RU2457832C2

RU2457832C2 - Troventol-based composition

Info

Publication number: RU2457832C2
Application number: RU2008115918/15A
Authority: RU
Inventors: Амар ЛУЛЛА (IN); Амар Лулла; Гина МАЛХОТРА (IN); Гина Малхотра
Original assignee: Сипла Лимитед
Priority date: 2005-09-25
Filing date: 2006-09-25
Publication date: 2012-08-10
Also published as: WO2007034207A2; RU2008115918A; WO2007034207A3

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to aerosol composition, suitable for application for treatment of bronchospasms and associated with them disorders, which contains therapeutically efficient amount of troventol, microground together with propellant and one or more pharmaceutically acceptable carrier. Composition preferably contains 40-640 mcg of troventol and carrier can be selected from surface-active substance, co-solvent, antioxidant and/or filling agent.

EFFECT: invention also relates to dosing inhalator which contains aerosol composition for treatment of bronchospasms and associated with them disorders.

22 cl, 6 tbl, 2 ex

Description

Область техникиTechnical field

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество вводимого путем ингаляции бронхорасширяющего агента, возможно, в комбинации с одним или более терапевтическими агентами для лечения бронхоспазмов и связанных с ними нарушений.The invention relates to pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a bronchodilator agent administered by inhalation, possibly in combination with one or more therapeutic agents for treating bronchospasm and related disorders.

Предпосылки создания изобретения и уровень техникиBACKGROUND OF THE INVENTION AND BACKGROUND

Астму описывают как хроническое заболевание, которое включает воспаление легочных путей и бронхиальную гиперчувствительность, которые приводят к клиническому проявлению обструкции нижних дыхательных путей, которая обычно является необратимой. Патофизиология астмы или связанных с ней расстройств включает бронхостеноз, возникающий вследствие спазма бронхиальных гладких мышц и воспаления дыхательных путей и отека слизистой. Лечение астмы и других связанных с ней расстройств, как известно, проводится с применением β-2 агонистов, известных так же как агонисты β-2 адренорецепторов. Такие агонисты β-2 адренорецепторов, как известно, оказывают бронходилататорное действие на пациентов, приводя к ослаблению симптомов одышки. Более конкретно, как было показано, агонисты β-2 адренорецепторов повышают проводимость калиевых каналов к клеткам мышц дыхательных путей, что вызывает гиперполяризацию и релаксацию мембраны. β-2 адренорецепторы короткого действия, такие как сальбутамол и тербуталин, рекомендуются для облегчения хронических симптомов, в то время как агенты длительного действия, такие как сальметерол, формотерол и бамбутерол, предпочтительно, применяют в комбинации с другими лекарствами для длительного контроля за астмой.Asthma is described as a chronic disease that includes pneumonia and bronchial hypersensitivity, which lead to the clinical manifestation of lower airway obstruction, which is usually irreversible. The pathophysiology of asthma or related disorders includes bronchostenosis resulting from spasm of bronchial smooth muscles and inflammation of the airways and swelling of the mucosa. The treatment of asthma and other related disorders is known to be carried out using β-2 agonists, also known as β-2 adrenergic agonists. Such β-2 adrenoreceptor agonists are known to exert a bronchodilatory effect on patients, leading to a weakening of the symptoms of shortness of breath. More specifically, as shown, β-2 adrenoreceptor agonists increase the conductivity of potassium channels to muscle cells of the respiratory tract, which causes hyperpolarization and relaxation of the membrane. Short-acting β-2 adrenergic receptors such as salbutamol and terbutaline are recommended for the relief of chronic symptoms, while long-acting agents such as salmeterol, formoterol and bambuterol are preferably used in combination with other medications for long-term asthma control.

Хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) представляет собой предотвращаемое и излечиваемое болезненное состояние, характеризующееся ограничением проходимости дыхательных путей, которое является не полностью обратимым. COPD (хроническое обструктивное заболевание легких) является «зонтичным» термином, описывающим болезни легких, связанные с непроходимостью дыхательных путей. Ограничение проходимости дыхательных путей обычно прогрессирует и связано с аномальным воспалительным ответом легких на ядовитые частицы или газы, появляющиеся, в основном, при курении сигарет.Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a preventable and treatable disease condition characterized by airway restriction that is not completely reversible. COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) is an umbrella term for lung diseases associated with obstruction of the airways. Airway restriction usually progresses and is associated with an abnormal inflammatory response of the lungs to poisonous particles or gases, which appear mainly when smoking cigarettes.

Бронхорасширяющие средства (бронходилататоры) являются главной опорой терапии больных с установленной хронической обструктивной болезнью легких (COPD), но в настоящее время большинство пациентов используют β-агонисты.Bronchodilators (bronchodilators) are the mainstay of therapy for patients with established chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but currently most patients use β-agonists.

В международной заявке № РСТ/ЕР98/03533 описаны составы растворов для применения в аэрозольном ингаляторе, содержащие активное вещество, диспергатор (пропеллент), включающий гидрофторалкан (HFA), сорастворитель, а также низколетучий компонент для увеличения массового медианного аэродинамического диаметра (ММАД) частиц аэрозоля при работе ингалятора.International application No. PCT / EP98 / 03533 describes solution compositions for use in an aerosol inhaler containing an active substance, a dispersant (propellant), including hydrofluoroalkane (HFA), a cosolvent, and a low-volatility component to increase the mass median aerodynamic diameter (MAD) of aerosol particles when using an inhaler.

В заявке WO 94/13262 предложено применение органических и неорганических кислот в качестве стабилизаторов, предотвращающих химическое разложение активного ингредиента в растворе аэрозоля, содержащем HFAs. Среди применяемых лекарственных веществ, которые описаны во многих примерах композиции, находится ипратропий бромид.WO 94/13262 proposes the use of organic and inorganic acids as stabilizers to prevent chemical decomposition of the active ingredient in an aerosol solution containing HFAs. Among the medicinal substances used, which are described in many examples of the composition, is ipratropium bromide.

В заявках WO 96/32099, WO 96/32150, WO 96/32151 и WO 96/32345 описаны дозирующие ингаляторы для введения различных активных ингредиентов в суспензии в диспергаторе, при этом внутренние поверхности ингалятора полностью или частично покрыты одним или несколькими полимерами фторуглеводородов, возможно, в комбинации с нефторуглеводородными полимерами.WO 96/32099, WO 96/32150, WO 96/32151 and WO 96/32345 disclose metered dose inhalers for administering various active ingredients in suspension in a dispersant, while the inner surfaces of the inhaler are completely or partially coated with one or more polymeric fluorocarbons, possibly , in combination with hydrocarbon polymers.

Тем не менее, некоторые исследователи описали составы, которые не требуют применения никакого поверхностно-активного вещества или сорастворителя. В заявке WO 93/11743 описаны составы, содержащие фторуглеводород или водородсодержащий фторуглеводородный диспергатор в сочетании с сальметеролом, сальбутамолом, пропионатом флутиказона или дипропионатом беклометазона. В этой заявке описаны также составы, содержащие фторуглеводород или водородсодержащий фторуглеводород в качестве диспергатора, которые не содержат никаких поверхностно-активных веществ и могут применяться почти с любым лекарством. Однако такие составы не подходят для некоторых лекарств, в частности, для ипратропия бромида.However, some researchers have described formulations that do not require the use of any surfactant or cosolvent. WO 93/11743 describes compositions containing a fluorocarbon or hydrogen-containing fluorocarbon dispersant in combination with salmeterol, salbutamol, fluticasone propionate or beclomethasone dipropionate. This application also describes compositions containing fluorocarbon or hydrogen-containing fluorocarbon as a dispersant, which do not contain any surfactants and can be used with almost any medicine. However, such formulations are not suitable for certain drugs, in particular for ipratropium bromide.

Тровентол известен из советского патента №1532047.Troventol is known from Soviet patent No. 1532047.

Данное изобретение предусматривает активные, эффективные и стабильные фармацевтические композиции, содержащие только тровентол или тровентол в сочетании с одним или несколькими терапевтическими агентами, предпочтительно, для дозирующего ингалятора.The present invention provides active, effective and stable pharmaceutical compositions containing only troventol or troventol in combination with one or more therapeutic agents, preferably for a metered dose inhaler.

Цель данного изобретения состоит в создании фармацевтической композиции, содержащей тровентол и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и, возможно, один или несколько терапевтических агентов. An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising troventol and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient and optionally one or more therapeutic agents.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа получения фармацевтической композиции, содержащей тровентол.Another objective of the present invention is to provide a method for producing a pharmaceutical composition containing troventol.

Еще одной целью данного изобретения является создание способа лечения млекопитающего, такого как человек, страдающего от заболеваний дыхательных путей и расстройств, таких как бронхоспазм и связанные с ним нарушения, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению.Another objective of the present invention is to provide a method of treating a mammal, such as a person suffering from diseases of the respiratory tract and disorders, such as bronchospasm and related disorders, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition according to the invention.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

В соответствии с данным изобретением предусмотрена композиция аэрозоля, пригодная для лечения бронхоспазма и связанных с ним расстройств, включающая терапевтически эффективное количество тровентола, или одного, или в сочетании с одним или несколькими подходящими терапевтическими агентами и одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.In accordance with this invention, there is provided an aerosol composition suitable for treating bronchospasm and related disorders, comprising a therapeutically effective amount of troventol, or one, or in combination with one or more suitable therapeutic agents and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

Согласно данному изобретению предусмотрен также способ подготовки дозирующего ингалятора, содержащего композицию аэрозоля согласно изобретению, при этом способ включает стадии:The invention also provides a method for preparing a metered dose inhaler containing an aerosol composition according to the invention, the method comprising the steps of:

а) добавления активных ингредиентов в контейнер;a) adding the active ingredients to the container;

б) добавления фармацевтических носителей к смеси по п. а);b) adding pharmaceutical carriers to the mixture according to a);

в) запрессовку контейнера с дозирующим клапаном и загрузку в контейнер диспергатора (пропеллента).c) pressing the container with the metering valve and loading the dispersant (propellant) into the container.

Данное изобретение предусматривает также способ лечения млекопитающего, такого как человек, от заболеваний дыхательных путей, таких как бронхоспазм, нарушений, приводящих к бронхостенозу, при этом этот способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению.The invention also provides a method for treating a mammal, such as a human, from respiratory diseases such as bronchospasm, disorders leading to bronchostenosis, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of the invention.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Данное изобретение относится к тровентолу, холинолитическому веществу. Тровентол представляет собой с точки зрения химии 8-азониабицикло[3.2.1]октан или 3-[2-(гидроксиметил)-1-оксо-2-фенилбутокси]-8,8-диметилйодид. Он доступен в виде белого микрокристаллического порошка и по своей природе не имеет запаха.This invention relates to troventol, an anticholinergic substance. From the point of view of chemistry, troventol is 8-azoniabicyclo [3.2.1] octane or 3- [2- (hydroxymethyl) -1-oxo-2-phenylbutoxy] -8,8-dimethyl iodide. It is available as a white microcrystalline powder and is odorless in nature.

Молекулярный вес этого соединения равен 459,3 и точка плавления составляет 253-255°С.The molecular weight of this compound is 459.3 and the melting point is 253-255 ° C.

Бронхолитическое действие тровентола выражается при различных методах введения - внутривенном, подкожном, оральном или при помощи ингаляции. Однако действие лекарства является более сильным и продолжительным при введении ингаляцией по сравнению с другими методами введения.The bronchodilator effect of troventol is expressed with various methods of administration - intravenous, subcutaneous, oral or by inhalation. However, the effect of the drug is stronger and longer with the introduction of inhalation compared to other methods of administration.

По сравнению с ипратропием тровентол приводит только к легкой форме мидриаза, и его действие на секрецию слюнных желез и мышцы кишечника является менее выраженным, и он не действует на холинореактивные системы ЦНС. Тровентол обладает слабыми периферическими н-холинолитическими свойствами, незначительным адренолитическим, антигистаминным и антисеротоническим действием. Даже при дозах, превышающих обычные терапевтические дозы, он является менее вредным для сердечно-сосудистой системы и дыхательной системы. Атропин является одним из антихолинергических лекарств, но приводит к некоторым вредным реакциям, некоторые из которых представляют собой сухость во рту, затруднение при проглатывании, лихорадку, запор, пелену перед глазами, задержку мочи у пожилых людей.Compared with ipratropium, troventol only leads to a mild form of mydriasis, and its effect on the secretion of the salivary glands and intestinal muscles is less pronounced, and it does not affect the cholinergic systems of the central nervous system. Troventol has weak peripheral n-cholinolytic properties, insignificant adrenolytic, antihistamine and anti-serotonic effects. Even at doses exceeding the usual therapeutic doses, it is less harmful to the cardiovascular system and respiratory system. Atropine is one of the anticholinergic drugs, but leads to some harmful reactions, some of which are dry mouth, difficulty swallowing, fever, constipation, veil in front of the eyes, and urinary retention in the elderly.

Дозирующие ингаляторы оказались эффективными системами для оральной и назальной доставки, которые широко применялись для доставки бронхорасширяющих и стероидных соединений астматикам, а также для доставки других соединений, таких как пентамидин и небронхорасширяющие противовоспалительные лекарства. Быстрое начало действия соединений, введенных таким способом, и отсутствие значительных побочных эффектов привели к получению составов, включающих большое число соединений, для введения таким способом.Dosing inhalers have proven to be effective systems for oral and nasal delivery, which have been widely used for the delivery of bronchodilator and steroid compounds to asthmatics, as well as for the delivery of other compounds, such as pentamidine and non-bronchodilator anti-inflammatory drugs. The rapid onset of action of the compounds administered in this way and the absence of significant side effects led to the preparation of formulations comprising a large number of compounds for administration in this way.

Обычно лекарство доставляется пациенту при помощи диспергирующей системы, обычно включающей один или несколько пропеллентов, которые имеют соответствующее давление паров и которые пригодны для орального или назального введения.Typically, the drug is delivered to the patient using a dispersing system, usually including one or more propellants that have the appropriate vapor pressure and which are suitable for oral or nasal administration.

Соответственно, данное изобретение предусматривает аэрозольные составы, которые содержат два или более лекарств в виде частиц, которые могут быть выбраны из подходящих комбинаций, упомянутых в данной заявке, или могут быть выбраны из любых других подходящих лекарств, применяемых в терапии при помощи ингаляторов. Лекарства, предпочтительно, представлены в форме, которая практически полностью не растворима в выбранном пропелленте.Accordingly, this invention provides aerosol formulations that contain two or more particulate drugs that can be selected from suitable combinations mentioned in this application, or can be selected from any other suitable drugs used in inhaler therapy. The drugs are preferably presented in a form that is almost completely insoluble in the selected propellant.

Подходящие лекарства могут быть выбраны, например, из анальгетиков, например кодеина, дигидроморфина, эрготамина, фентанила или морфина; ангинальных препаратов, например дилтиазема, антиаллергенов, например кромогликата, кетотифена или недокромила; противоинфекционных средств, например цефалоспоринов, пенициллинов, стрептомицина, сульфонамидов, тетрациклинов и пентамидина; антигистаминных средств, например метапирилена; противовоспалительных средств, например флунизолида, будесонида, типредана или триамцинолона ацетонида; противокашлевых препаратов, например носкапина; бронхорасширяющих средств, например эфедрина, адреналина, фенотерола, формотерола, изопреналина, метапротеренола фенилэфрина, фенилпропаноламина, пирбутерола, репротерола, римитерола, тербуталина, изоэтарина, тулобутерола, изоэтарина, тулобутерола орципреналина или (-)-амино-3,5-дихлор-[альфа]-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]амино]- метил]бензолметанола; диуретиков, например амилорида; антихолинергических средств, например ипратропия, атропина или окситропия; гормонов, например кортизона, гидрокортизона или преднизолона; ксантинов, например аминофиллина, холина теофиллината, лизина теофиллината или теофиллина; и терапевтических белков и пептидов, например инсулина или глюкагона. Для специалистов в данной области очевидно, что где это подходит, лекарства могут применяться в виде солей (например, в виде солей щелочных металлов или аминов или солей присоединения к кислотам) или в виде сложных эфиров (например, низших алкиловых эфиров) или в виде сольватов (например, гидратов) для оптимизации активности и/или стабильности лекарства и/или для минимизации растворимости лекарства в пропелленте.Suitable drugs may be selected, for example, from analgesics, for example codeine, dihydromorphine, ergotamine, fentanyl or morphine; anginal preparations, for example diltiazem, anti-allergens, for example cromoglycate, ketotifen or nedocromil; anti-infectious agents, for example cephalosporins, penicillins, streptomycin, sulfonamides, tetracyclines and pentamidine; antihistamines, for example metapyrene; anti-inflammatory drugs, for example flunisolid, budesonide, tipredan or triamcinolone acetonide; antitussive drugs, such as noscapine; bronchodilators, for example ephedrine, adrenaline, fenoterol, formoterol, isoprenaline, metaproterenol phenylephrine, phenylpropanolamine, pirbuterol, reproterol, rimeterol, terbutaline, isoetarin, tulobuterol, isoeterin-alul-aluline-d-aluline-d-aluline ] - [[[6- [2- (2-pyridinyl) ethoxy] hexyl] amino] methyl] benzenemethanol; diuretics, for example amiloride; anticholinergics, for example ipratropium, atropine or oxytropy; hormones such as cortisone, hydrocortisone or prednisone; xanthines, for example aminophylline, choline theophyllinate, lysine theophyllinate or theophylline; and therapeutic proteins and peptides, for example, insulin or glucagon. It will be apparent to those skilled in the art that, where appropriate, drugs can be used in the form of salts (for example, as alkali metal salts or amines or acid addition salts) or as esters (e.g. lower alkyl esters) or as solvates (e.g. hydrates) to optimize the activity and / or stability of the drug and / or to minimize the solubility of the drug in the propellant.

Следовательно, данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую тровентол, которая не приводит к появлению побочных эффектов, характерных для атропина.Therefore, this invention provides a pharmaceutical composition containing troventol, which does not lead to the appearance of side effects characteristic of atropine.

Таким образом, данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую тровентол и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и, возможно, один или несколько других терапевтических агентов.Thus, the invention provides a pharmaceutical composition comprising troventol and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient and, optionally, one or more other therapeutic agents.

Данное изобретение предусматривает состав, содержащий тровентол, предпочтительно, в виде состава в дозирующем ингаляторе (MDI), который может быть применен для лечения заболеваний дыхательных путей. Контейнеры для аэрозольных составов обычно включают емкость (резервуар или контейнер), соединяющуюся с клапаном. Клапан содержит клапанный шток, через который распределяются составы. Обычно клапан содержит прокладку из каучука, предназначенную для возвратно-поступательного движения штока клапана, которая предохраняет от утечки пропеллента из контейнера. Дозирующие ингаляторы содержат клапан, который устроен так, чтобы доставлять дозированное количество аэрозольного состава реципиенту при запуске. Клапаны для MDIs доступны от производителей, хорошо известных в области получения аэрозолей, например, от Valois, France, Bespak pic, United Kingdom и 3M-Neotechnic Limited, United Kingdom.The present invention provides a composition containing troventol, preferably in the form of a composition in a metered dose inhaler (MDI), which can be used to treat respiratory diseases. Containers for aerosol formulations typically include a container (reservoir or container) that connects to the valve. The valve comprises a valve stem through which the compositions are distributed. Typically, the valve comprises a rubber gasket intended for reciprocating movement of the valve stem, which prevents leakage of propellant from the container. Dosing inhalers contain a valve that is configured to deliver a metered amount of aerosol composition to the recipient at startup. Valves for MDIs are available from manufacturers well known in the aerosol industry, such as Valois, France, Bespak pic, United Kingdom and 3M-Neotechnic Limited, United Kingdom.

Композиция по изобретению вводится путем ингаляции с целью обеспечения эффективного местного действия и предотвращения возникновения нежелательных системных эффектов. Терапевтически эффективная доза тровентола при введении путем ингаляции предпочтительно составляет 40-640 мкг. Композиция по изобретению может также содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты для получения подходящего состава и может быть получена в виде состава для дозирующего ингалятора.The composition of the invention is administered by inhalation in order to provide an effective local action and to prevent the occurrence of undesired systemic effects. The therapeutically effective dose of troventol when administered by inhalation is preferably 40-640 mcg. The composition of the invention may also contain pharmaceutically acceptable excipients to obtain a suitable composition and may be prepared as a composition for a metered dose inhaler.

Аэрозольный состав по изобретению может включать в дополнение к тровентолу один или более терапевтических агентов и, по меньшей мере, один пропеллент, другие фармацевтически приемлемые агенты, такие как сорастворители, антиоксиданты или поверхностно-активные вещества.The aerosol composition of the invention may include, in addition to troventol, one or more therapeutic agents and at least one propellant, other pharmaceutically acceptable agents, such as cosolvents, antioxidants, or surfactants.

Пропеллент по данному изобретению включает, по меньшей мере, один пропеллент, выбранный из пропеллента 11 (дихлордифторметан), пропеллента 12 (монофтортрихлорметан), пропеллента 114 (дихлортетрафторэтан), 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (HFA 227) или смесей двух или более таких галогензамещенных углеводородов.The propellant of this invention includes at least one propellant selected from propellant 11 (dichlorodifluoromethane), propellant 12 (monofluorotrichloromethane), propellant 114 (dichlorotetrafluoroethane), 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a) and 1,1 1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFA 227) or mixtures of two or more of these halogenated hydrocarbons.

Однако были проблемы, связанные со стабилизацией фармацевтических аэрозольных составов, полученных с применением нового класса пропеллентов HFA. Фармацевтические аэрозольные составы обычно представляют собой раствор или суспензию. Возможна также смесь суспензии и некоторого количества (возможно следов) растворенного лекарства, но это обычно нежелательно. Некоторые составы в виде растворов имеют недостаток, состоящий в том, что лекарство, содержащееся в них, более подвержено разложению. Далее, могут быть проблемы, связанные с регулированием размера капель, который влияет на терапевтический профиль. По этой причине обычно предпочтительными являются суспензии.However, there were problems associated with the stabilization of pharmaceutical aerosol formulations obtained using a new class of HFA propellants. Pharmaceutical aerosol formulations are usually a solution or suspension. A mixture of a suspension and a certain amount (possibly traces) of a dissolved drug is also possible, but this is usually undesirable. Some formulations in the form of solutions have the disadvantage that the drug contained in them is more susceptible to degradation. Further, there may be problems associated with adjusting the size of the drops, which affects the therapeutic profile. For this reason, suspensions are generally preferred.

Составы по изобретению могут быть получены путем диспергирования лекарственного вещества в выбранном пропелленте в соответствующем контейнере, например, с помощью ультразвука. Процесс желательно проводить в безводных условиях, чтобы избежать каких-либо вредных воздействий влаги на стабильность суспензии.The compositions of the invention can be prepared by dispersing a drug substance in a selected propellant in an appropriate container, for example using ultrasound. The process is preferably carried out in anhydrous conditions in order to avoid any harmful effects of moisture on the stability of the suspension.

Составы по изобретению образуют слабо флоккулированные суспензии при стоянии, но неожиданно обнаружили, что эти суспензии могут быть легко редиспергированы при умеренном перемешивании с получением суспензий с прекрасными характеристиками доставки, пригодных для применения в ингаляторах под давлением, даже после продолжительного хранения. Минимизация или, предпочтительно, исключение применения эксципиентов, например, поверхностно-активных веществ, сорастворителей и т.п. в аэрозольных составах по изобретению также предпочтительно, так как составы получаются без вкуса и запаха, меньше раздражают и менее токсичны, чем обычные составы.The compositions of the invention form weakly flocculated suspensions when standing, but unexpectedly found that these suspensions can be easily redispersed with moderate stirring to obtain suspensions with excellent delivery characteristics suitable for use in pressure inhalers, even after prolonged storage. Minimization or, preferably, elimination of the use of excipients, for example, surfactants, cosolvents, etc. in aerosol formulations according to the invention it is also preferable since the formulations are tasteless and odorless, less irritating and less toxic than conventional formulations.

В суспензиях по изобретению размер частиц обычно регулируется во время получения размером твердых частиц лекарственного вещества, обычно путем микронизации. Однако, когда суспендированное лекарство имеет достаточную растворимость в пропелленте, процесс, известный как «созревание Оствальда», может привести к росту размера частиц. Кроме того, частицы могут иметь тенденцию к агрегации или прилипанию к частям MDI, например резервуару или клапану. Кроме того, лекарство может иметь тенденцию быть абсорбированными любыми не обработанными и/или не содержащими покрытия каучуковыми компонентами клапана, особенно, во время хранения в течение длительного времени. В частности, предпочтительно абсорбируются мелкие частицы. Эффект созревания Оствальда и, особенно, осаждение лекарства могут особенно сказываться в случае активных лекарств, которые обычно содержатся в составах в небольших дозах.In the suspensions of the invention, the particle size is usually controlled during the preparation of the solid particle size of the drug substance, usually by micronization. However, when the suspended drug has sufficient solubility in the propellant, a process known as Ostwald ripening can lead to an increase in particle size. In addition, particles may tend to aggregate or adhere to parts of the MDI, such as a reservoir or valve. In addition, the drug may tend to be absorbed by any untreated and / or non-coating rubber components of the valve, especially during storage for a long time. In particular, fine particles are preferably absorbed. Ostwald's ripening effect and, especially, drug precipitation can be especially pronounced in the case of active drugs, which are usually contained in small doses.

Согласно предпочтительному варианту изобретения аэрозоль может содержать терапевтически эффективное количество тровентола с одним или более терапевтическими агентами и/или пропеллентом 11, или пропеллентом 114, или их комбинацией, и/или пропеллентом 12.According to a preferred embodiment of the invention, the aerosol may contain a therapeutically effective amount of troventol with one or more therapeutic agents and / or propellant 11, or propellant 114, or a combination thereof, and / or propellant 12.

Согласно другому предпочтительному варианту данного изобретения аэрозоль может содержать терапевтически эффективное количество тровентола с одним или более терапевтическими агентами и/или пропеллентом 11, или пропеллентом 114, или их комбинацией, и/или пропеллентом 12 с одним или более поверхностно-активными веществами.According to another preferred embodiment of the present invention, the aerosol may contain a therapeutically effective amount of troventol with one or more therapeutic agents and / or propellant 11, or propellant 114, or a combination thereof, and / or propellant 12 with one or more surfactants.

Фармацевтические аэрозольные составы обычно представляют собой суспензию лекарственного вещества, одного или более жидких пропеллентов, возможно, сопропеллента и, возможно, адъюванта, такого как растворитель или поверхностно-активные вещества, и/или других эксципиентов. Аэрозольный состав находится в резервуаре под давлением. Проблемы, упомянутые выше, были вызваны добавлением одного или более адъювантов, таких как спирты, алканы, диметиловый эфир, поверхностно-активные вещества (например, включая фторированные и нефторированные поверхностно-активные вещества, карбоновые кислоты, полиэтоксилаты и т.д.), и даже обычных хлорфторуглеводородных пропеллентов в небольших количествах для минимизации возможного повреждения слоя озона.Pharmaceutical aerosol formulations are usually a suspension of a drug substance, one or more liquid propellants, possibly a co-propellant and, optionally, an adjuvant, such as a solvent or surfactants, and / or other excipients. The aerosol composition is under pressure in the tank. The problems mentioned above were caused by the addition of one or more adjuvants such as alcohols, alkanes, dimethyl ether, surfactants (e.g. including fluorinated and non-fluorinated surfactants, carboxylic acids, polyethoxylates, etc.), and even conventional chlorofluorocarbon propellants in small quantities to minimize possible damage to the ozone layer.

Пробовали вводить различные поверхностно-активные вещества, такие как масло, в том числе кукурузное масло, оливковое масло, масло хлопковых семян и подсолнечное масло, минеральные масла типа жидкого парафина, олеиновой кислоты, а также фосфолипиды, такие как лецитин или эфиры сорбитана и жирных кислот, например, сорбитана олеат. Лецитин при применении в составе приводит к получению довольно хорошего качества суспензий.They tried to inject various surfactants, such as oil, including corn oil, olive oil, cottonseed oil and sunflower oil, mineral oils such as liquid paraffin, oleic acid, and phospholipids such as lecithin or sorbitan fatty acid esters for example, sorbitan oleate. Lecithin when used in the composition leads to a fairly good quality of suspensions.

Поверхностно-активное вещество можно применять в концентрации от 0,001 до 100% от веса лекарства, предпочтительно, в количестве 1-50%, более предпочтительно, в концентрации 5-30%. Концентрация поверхностно-активного вещества по изобретению может быть равна, например, примерно 10%.The surfactant can be used in a concentration of from 0.001 to 100% by weight of the drug, preferably in an amount of 1-50%, more preferably in a concentration of 5-30%. The concentration of the surfactant according to the invention may be equal to, for example, about 10%.

Предпочтительно, чтобы каждая доставляемая из MDI доза была близка к переносимым дозам. Следовательно, предпочтительно, чтобы состав был практически гомогенным при введении дозы во время запуска дозирующего клапана. Предпочтительно также, чтобы концентрация суспензии не менялась значительно при хранении в течение длительного времени.Preferably, each dose delivered from MDI is close to tolerated doses. Therefore, it is preferable that the composition is substantially homogeneous when the dose is administered during the start of the metering valve. It is also preferred that the concentration of the suspension does not change significantly during storage for a long time.

Таким образом, в композициях для ингаляции очень важен размер частиц. Предпочтительный размер частиц находится в пределах от 2 мкм до 5 мкм. Было также установлено, что размер частиц оказывает значительное влияние на количество активного вещества в аэрозоле, которое доставляется при ингаляции.Thus, in the compositions for inhalation, particle size is very important. A preferred particle size is in the range of 2 μm to 5 μm. It was also found that particle size has a significant effect on the amount of active substance in the aerosol that is delivered by inhalation.

По одному варианту лекарства смешивали с пропеллентом 11, или с пропеллентом 114, или с их комбинацией, смесью заполняли контейнеры, обжимали их и загружали пропеллент 12. Было установлено, что эта методика обеспечивала получение низких доз мелких частиц. Затем повторяли опыты, когда и лекарства и/или поверхностно-активное вещество измельчали до микрочастиц с пропеллентом 11, или с пропеллентом 114, или с их комбинацией с получением суспензии, затем заполняли суспензией резервуары и загружали пропеллент 12. Это приводило к получению дозы с более мелкими частицами по сравнению с CFC аэрозолями, где не производили микроизмельчения, описанного выше. Следовательно, микроизмельчение можно осуществлять для получения дозы с более мелкими частицами.In one embodiment, the drugs were mixed with propellant 11, or with propellant 114, or a combination thereof, filled the containers with a mixture, squeezed them, and loaded propellant 12. It was found that this technique provided low doses of fine particles. Then the experiments were repeated, when both the drugs and / or surfactant were pulverized to microparticles with propellant 11, or with propellant 114, or with a combination of them to obtain a suspension, then the tanks were filled with suspension and the propellant 12 was loaded. This resulted in a dose with more fine particles compared to CFC aerosols, where they did not produce the micronization described above. Therefore, micronisation can be carried out to obtain a dose with smaller particles.

По другому варианту данного изобретения предусмотрен способ получения аэрозольного состава по изобретению, при этом способ включает: (а) добавление лекарств и/или поверхностно-активного вещества вместе с пропеллентом 11, или пропеллентом 114, или с их смесью; (б) заполнение резервуара суспензией; (в) запрессовку подходящего клапана и (г) загрузку пропеллента 12 через клапан.In another embodiment of the present invention, there is provided a method for producing an aerosol composition according to the invention, the method comprising: (a) adding drugs and / or surfactant together with propellant 11 or propellant 114, or with a mixture thereof; (b) filling the reservoir with a suspension; (c) fitting a suitable valve; and (d) loading propellant 12 through the valve.

Согласно еще одному предпочтительному варианту данного изобретения композиция аэрозоля может содержать терапевтически эффективное количество тровентола вместе с одним или более терапевтическими агентами и/или 1,1,1,2-тетрафторэтаном (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтаном (HFA 227) или их комбинацией.According to another preferred embodiment of the invention, the aerosol composition may contain a therapeutically effective amount of troventol together with one or more therapeutic agents and / or 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a), or 1,1,1,2,3, 3,3-heptafluoroethane (HFA 227) or a combination thereof.

Согласно другому аспекту данного изобретения предусмотрен способ получения указанной выше композиции аэрозоля, при этом способ включает: (а) добавление терапевтически эффективного количества тровентола вместе с одним или более терапевтическими агентами в контейнер; (б) запрессовку дозирующего клапана в контейнер; (в) загрузку в контейнер или 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтана (HFA 227) или их комбинации.According to another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing the aerosol composition described above, the method comprising: (a) adding a therapeutically effective amount of troventol together with one or more therapeutic agents to a container; (b) pressing the metering valve into the container; (c) loading into a container either 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a) or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoroethane (HFA 227), or a combination thereof.

Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного изобретения композиция аэрозоля может содержать терапевтически эффективное количество тровентола вместе с одним или более терапевтическими агентами и/или 1,1,1,2-тетрафторэтаном (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтаном (HFA 227), или их комбинацией и сорастворитель. В этом случае сорастворитель предпочтительно имеет большую полярность, чем пропеллент.According to another preferred aspect of the present invention, the aerosol composition may contain a therapeutically effective amount of troventol together with one or more therapeutic agents and / or 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a), or 1,1,1,2,3, 3,3-heptafluoroethane (HFA 227), or a combination thereof and a cosolvent. In this case, the co-solvent preferably has a greater polarity than the propellant.

Обычно сорастворитель содержится в количестве от 0,01 до 5% (от веса состава). Используемый сорастворитель может быть выбран из группы гликолей, в частности, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и глицерина, или из спиртов, таких как этанол. Обычно сорастворителем является этанол.Typically, the co-solvent is contained in an amount of from 0.01 to 5% (by weight of the composition). The co-solvent used may be selected from the group of glycols, in particular propylene glycol, polyethylene glycol and glycerol, or from alcohols such as ethanol. Typically, the co-solvent is ethanol.

Согласно предпочтительному аспекту данного изобретения предусмотрен способ получения указанной выше композиции, при этом способ включает: (а) добавление лекарств в контейнер, (б) добавление сорастворителя к лекарствам и воздействие ультразвука, (в) запрессовку дозирующего клапана в контейнер, (г) загрузку в контейнер или 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтана (HFA 227) или их комбинации.According to a preferred aspect of the present invention, there is provided a method for preparing the above composition, the method comprising: (a) adding drugs to the container, (b) adding a co-solvent to the drugs and applying ultrasound, (c) pressing the metering valve into the container, (d) loading a container or 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a), or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoroethane (HFA 227), or a combination thereof.

Согласно еще одному предпочтительному варианту композиция аэрозоля может содержать терапевтически эффективное количество тровентола вместе с одним или более терапевтическими агентами и/или 1,1,1,2-тетрафторэтаном (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтаном (HFA 227) или их комбинацией, поверхностно- активное вещество и указанный выше сорастворитель.According to another preferred embodiment, the aerosol composition may contain a therapeutically effective amount of troventol together with one or more therapeutic agents and / or 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a), or 1,1,1,2,3,3, 3-heptafluoroethane (HFA 227) or a combination thereof, a surfactant and the above co-solvent.

Поверхностно-активный агент стабилизирует состав и способствует смазке системы клапана в ингаляторе. Поверхностно-активные агенты могут быть выбраны, например, из Polysorbate 20. Polysorbate 80, Myvacet 9-54, Myvacet 9-08, изопропилмиристата, олеиновой кислоты, Brij, этилолеата, глицерилтриолеата, глицерилмонолаурата, глицерилмоноолеата, глицерилмоностеарата, глицерил-монорицинолеата, цетилового спирта, стеарилового спирта, цетилпиридиний- хлорида, блок-полимеров, натуральных масел, поливинилпирролидона, эфиров сорбитана и жирных кислот, таких как триолеат сорбитана, полиэтоксилированные эфиры сорбитана и жирных кислот (например, полиэтоксилированный триолеат сорбитана), олеат сорбимакроголя, синтетических амфотензидов (тритонов), эфиров окиси этилена и продуктов конденсации октилфенола с формальдегидом, фосфатидов, таких как лецитин, полиэтоксилированных жиров, полиэтоксилированных олеотриглицеридов и полиэтоксилированных жирных спиртов.A surfactant stabilizes the composition and helps lubricate the valve system in the inhaler. Surfactants can be selected, for example, from Polysorbate 20. Polysorbate 80, Myvacet 9-54, Myvacet 9-08, isopropyl myristate, oleic acid, Brij, ethyl oleate, glyceryl trioleate, glyceryl monolaurate, glyceryl mono-olerate, glyceryl mono-ole-olerate, , stearyl alcohol, cetylpyridinium chloride, block polymers, natural oils, polyvinylpyrrolidone, sorbitan esters and fatty acids such as sorbitan trioleate, polyethoxylated sorbitan and fatty acid esters (e.g. polyethoxylated trioleate sorbitan), oleate of sorbimacrogol, synthetic amphotenzides (tritons), ethylene oxide esters and condensation products of octylphenol with formaldehyde, phosphatides such as lecithin, polyethoxylated fats, polyethoxylated oleotriglycerides and polyethoxylated fatty alcohols.

Поверхностно-активные агенты предпочтительно применяют в количестве 0,02-50% от веса тровентола.Surfactants are preferably used in an amount of 0.02-50% by weight of troventol.

Согласно другому аспекту данного изобретения предусмотрен способ получения описанной выше композиции, при этом способ включает: (а) добавление лекарств в контейнер, (б) добавление сорастворителя к лекарствам, а также раствора поверхностно-активного вещества и воздействие ультразвуком, (в) запрессовку дозирующего клапана в контейнер, (г) загрузку в контейнер или 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтана (HFA 227) или их комбинации.According to another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing the composition described above, the method comprising: (a) adding drugs to the container, (b) adding a co-solvent to the drugs, as well as a surfactant solution and sonication, (c) pressing the metering valve into the container, (d) loading into the container either 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a), or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoroethane (HFA 227), or a combination thereof.

Согласно другому аспекту данного изобретения композиция аэрозоля может содержать терапевтически эффективное количество тровентола, наполнитель и указанный выше пропеллент. Наполнитель действует как носитель для лекарства для доставки в легкие. Наполнитель может содержаться в концентрации 10-500% от веса лекарства, более предпочтительно, в пределах от 10 до 300%. Наполнитель может быть выбран из класса сахаридов, включая моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, тергалоза, лактоза, мальтоза, крахмалы, декстран или маннит.According to another aspect of the present invention, the aerosol composition may contain a therapeutically effective amount of troventol, a filler and the above propellant. The excipient acts as a vehicle for delivery to the lungs. The filler may be contained in a concentration of 10-500% by weight of the drug, more preferably in the range of 10 to 300%. The filler may be selected from the class of saccharides, including monosaccharides, disaccharides, polysaccharides and sugar alcohols such as arabinose, glucose, fructose, ribose, mannose, sucrose, tergalose, lactose, maltose, starches, dextran or mannitol.

Согласно предпочтительному аспекту изобретения предусмотрен способ получения описанной выше композиции аэрозоля, который включает: (а) добавление активных ингредиентов в контейнер, (б) добавление наполнителя к активным ингредиентам, (в) запрессовку дозирующего клапана в контейнер и (г) загрузку пропеллента в контейнер.According to a preferred aspect of the invention, there is provided a method for preparing the aerosol composition described above, which comprises: (a) adding the active ingredients to the container, (b) adding a filler to the active ingredients, (c) pressing the metering valve into the container, and (d) loading the propellant into the container.

Согласно предпочтительному аспекту данного изобретения композиция аэрозоля может содержать, по меньшей мере, один терапевтически эффективный изомер тровентола, поверхностно-активное вещество и/или 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтан (HFA 227), или их комбинацию. Поверхностно-активное вещество может быть выбрано из класса солей стеариновых кислот, предпочтительно, магниевой соли стеариновой кислоты, или из сложных эфиров, таких как аскорбилпальмитат, изопропилмиристат, Tween 20, Tagat TO V, Myvacet и сложных эфиров токоферола, предпочтительно, оно является изопропилмиристатом. Поверхностно-активное вещество применяют в концентрации от 0,01 до 5%.According to a preferred aspect of the present invention, the aerosol composition may contain at least one therapeutically effective isomer of troventol, a surfactant and / or 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a), or 1,1,1,2, 3,3,3-heptafluoroethane (HFA 227), or a combination thereof. The surfactant may be selected from the class of salts of stearic acids, preferably the magnesium salt of stearic acid, or from esters such as ascorbyl palmitate, isopropyl myristate, Tween 20, Tagat TO V, Myvacet and tocopherol esters, preferably it is isopropyl myristate. Surfactant is used in a concentration of from 0.01 to 5%.

Согласно предпочтительному аспекту данного изобретения предусмотрен также способ получения описанной выше композиции аэрозоля, который включает: (а) добавление лекарств в контейнер, (б) добавление к ним (а) поверхностно-активного вещества, (в) запрессовку дозирующего клапана в контейнер, (г) загрузку в контейнер или 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA 134а), или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтана (HFA 227) или их комбинации.According to a preferred aspect of the present invention, there is also provided a method for preparing the aerosol composition described above, which comprises: (a) adding drugs to the container, (b) adding to them (a) a surfactant, (c) pressing the metering valve into the container, (g ) loading into the container either 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a), or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoroethane (HFA 227), or a combination thereof.

Состав по изобретению может также содержать антиоксиданты, такие как лимонная кислота и бензалконийхлорид.The composition of the invention may also contain antioxidants such as citric acid and benzalkonium chloride.

Данное изобретение предусматривает также способ лечения у млекопитающего, такого как человек, заболеваний дыхательных путей, таких как астма, расстройства, приводящие к возникновению бронхостеноза, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению.The present invention also provides a method of treating in a mammal, such as a human, respiratory tract diseases such as asthma, disorders leading to bronchostenosis, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition according to this invention.

Специалисту в данной области очевидно, что можно осуществить различные замены и модификации изобретения, описанного в данной заявке, не выходя за рамки изобретения. Следовательно, должно быть ясно, что хотя настоящее изобретение было описано в отношении предпочтительных вариантов и возможных признаков, специалисты могут произвести модификацию и изменения общих понятий, описанных в данной заявке, и также модификации и изменения должны рассматриваться как входящие в объем изобретения.It will be apparent to those skilled in the art that various substitutions and modifications of the invention described in this application can be made without departing from the scope of the invention. Therefore, it should be clear that although the present invention has been described with respect to preferred options and possible features, those skilled in the art can make modifications and changes to the general concepts described in this application, and also modifications and changes should be considered as falling within the scope of the invention.

Следующие ниже примеры приведены только для иллюстрации изобретения и никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.The following examples are provided only to illustrate the invention and in no way limit the scope of this invention.

Пример 1: Ингалятор с CFC.Example 1: Inhaler with CFC.

А.BUT.

ИнгредиентыIngredients Колич-во/контейнерQuantity / container ТровентолTroventol 9,6 мг9.6 mg ЛецитинLecithin 0,96 мг0.96 mg Пропеллент 11Propellant 11 4,5 г4,5 g Пропеллент 12Propellant 12 11,6 г11.6 g

а) добавьте тровентол в контейнер,a) add troventol to the container,

б) добавьте Пропеллент 11 и раствор поверхностно-активного вещества к тровентолу и обработайте смесь ультразвуком,b) add Propellant 11 and a surfactant solution to troventol and treat the mixture with ultrasound,

в) осуществите запрессовку дозирующего клапана в контейнере и обработайте ультразвуком иc) press-fit the metering valve in the container and sonicate and

г) загрузите Пропеллент 12 при помощи клапана.d) load the Propellant 12 using the valve.

В.AT.

ИнгредиентыIngredients Колич-во/контейнерQuantity / container ТровентолTroventol 9,6 мг9.6 mg Триолеат сорбитанаSorbitan Trioleate 2,4 мг2.4 mg Пропеллент 11Propellant 11 4,5 г4,5 g Пропеллент 12Propellant 12 11,6 г11.6 g

в) осуществите запрессовку дозирующего клапана в контейнер и обработайте ультразвуком иc) press-fit the metering valve into the container and sonicate and

Пример 2: Ингалятор с HFA.Example 2: Inhaler with HFA.

А.BUT.

ИнгредиентыIngredients Колич-во/контейнерQuantity / container ТровентолTroventol 9,6 мг9.6 mg HFA 134аHFA 134a 18,2 г18.2 g ТровентолTroventol 19,2 мг19.2 mg HFA 134aHFA 134a 18,2 г18.2 g

а) добавьте лекарство в контейнер,a) add the medicine to the container,

б) осуществите запрессовку дозирующего клапана в контейнер,b) press-fit the metering valve into the container,

в) загрузите в контейнер 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134a).c) load 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a) into the container.

В.AT.

ИнгредиентыIngredients Колич-во/контейнерQuantity / container ТровентолTroventol 9,6 мг9.6 mg Абс. Спирт 2%Abs. Alcohol 2% 0,364 г0.364 g Лецитин 0,02%Lecithin 0.02% 0,00192 мг0.00192 mg HFA 134aHFA 134a 17,83 г17.83 g

б) добавьте спирт и раствор поверхностно-активного вещества к (а) и включите ультразвук,b) add alcohol and a surfactant solution to (a) and turn on the ultrasound,

в) осуществите запрессовку дозирующего клапана в контейнер,c) press-fit the metering valve into the container,

г) загрузите в контейнер 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134a).d) load 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a) into the container.

С.FROM.

ИнгредиентыIngredients Колич-во/контейнерQuantity / container ТровентолTroventol 9,6 мг9.6 mg HFA 227HFA 227 20,6 г20.6 g

в) загрузите в контейнер 1,1,1,2,3,3,3-гептафторэтан (HFA 227).c) load 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoroethane (HFA 227) into the container.

Claims

1. The composition of the aerosol for the treatment of bronchospasm and related disorders, containing a therapeutically effective amount of troventol, propellant and one or more pharmaceutically acceptable carriers, characterized in that troventol is micronized together with the propellant.

2. The composition of the aerosol according to claim 1, characterized in that troventol is contained in an amount of 40-640 mcg.

3. The aerosol composition according to claim 1, characterized in that the propellant is selected from the group consisting of propellant 11 (dichlorodifluoromethane), propellant 12 (monofluorotrichloromethane), propellant 114 (dichlorotetrafluoroethane), 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a ) and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFA 227) or mixtures thereof.

4. The composition of the aerosol according to claim 1, characterized in that it further comprises one or more other therapeutic agents.

5. The aerosol composition according to claim 4, characterized in that said therapeutic agents are selected from the group consisting of analgesics, for example codeine, dihydromorphine, ergotamine, fentanyl or morphine; anginal preparations, for example diltiazem, anti-allergens, for example cromoglycate, ketotifen or nedocromil; anti-infectious agents, for example cephalosporins, penicillins, streptomycin, sulfonamides, tetracyclines and pentamidine; antihistamines, for example metapyrene; anti-inflammatory drugs, for example flunisolid, budesonide, tipredan or triamcinolone acetonide; antitussive drugs, such as noscapine; bronchodilators, for example ephedrine, adrenaline, fenoterol, formoterol, isoprenaline, metaproterenol phenylephrine, phenylpropanolamine, pirbuterol, reproterol, rimeterol, terbutaline, isoetarin, tulobuterol, isoeterin-alul-aluline-d-aluline-d-aluline ] - [[[6- [2- (2-pyridinyl) ethoxy] hexyl] amino] methyl] benzene-methanol; diuretics, for example amiloride; anticholinergics, for example ipratropium, atropine or oxytropy; hormones such as cortisone, hydrocortisone or prednisone; xanthines, for example aminophylline, choline theophyllinate, lysine theophyllinate or theophylline; and therapeutic proteins and peptides, for example, insulin or glucagon.

6. The aerosol composition according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical carrier is selected from the group consisting of cosolvents, antioxidants, surfactants, surfactants and excipients, used individually or in combination.

7. The aerosol composition according to claim 6, characterized in that it contains a surface-active agent selected from the group consisting of vegetable oils, such as corn oil, olive oil, cottonseed oil and sunflower oil; from mineral oils, such as liquid paraffin, oleic acid and phospholipids, such as lecithin or esters of sorbitan and fatty acids such as sorbitan oleate, or from mixtures of these substances.

8. The aerosol composition according to claim 7, characterized in that the surface-active agent is contained in an amount of from 0.001 to 100%, preferably in an amount of from 5 to 30%, based on the weight of troventol.

9. The aerosol composition according to claim 6, characterized in that it contains a co-solvent selected from the group of glycols, such as propylene glycol, polyethylene glycol and glycerin, or from the group of alcohols, such as ethanol.

10. The composition of the aerosol according to claim 9, characterized in that the cosolvent is contained in an amount of from 0.01 to 5% based on the weight of troventol.

11. The aerosol composition according to claim 6, characterized in that it contains a surfactant selected from Polysorbate 20, Polysorbate 80, Myvacet 9-54, Myvacet 9-08, isopropyl myristate, oleic acid, Brij, ethyl oleate, glyceryl trioleate , glyceryl mono-laurate, glyceryl monooleate, glyceryl monostearate, glyceryl mono-ricinoleate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetyl pyridinium chloride, block polymers, natural oils, polyvinyl pyrrolidone, sorbitan fatty acids, fatty acid esters of polyethylene sorbitan fatty acids (e.g. polyethoxylated sorbitan trioleate), sorbimacrogol oleate, synthetic amphotenzides (tritons), ethylene oxide esters and octylphenol-formaldehyde condensation products, phosphatides such as lecithin, polyethoxylated fats, polyethoxylated oleotriglycerides and ethylene ethoxylated mixtures thereof.

12. The aerosol composition according to claim 6, characterized in that it contains a surface-active agent in a concentration of from 0.02 to 50% based on the weight of the drug substance troventol.

13. The aerosol composition according to claim 6, characterized in that it contains an excipient selected from the class of saccharides, including monosaccharides, disaccharides, polysaccharides and sugar alcohols, such as arabinose, glucose, fructose, ribose, mannose, sucrose, tergalose, lactose, maltose, starches, dextran or mannitol.

14. The composition of the aerosol according to item 13, characterized in that it contains a filler in a concentration of 10-500% based on the weight of troventol.

15. The composition of the aerosol according to claim 1, characterized in that it consists of troventol and HFA 134a or HFA 227.

16. The composition of the aerosol according to claim 1, characterized in that it contains troventol, lecithin and propellant.

17. The aerosol composition according to claim 1, characterized in that it contains troventol, ethanol in an amount of from 1 to 3% by weight of the composition, lecithin in an amount of from 0.01 to 0.1% by weight of troventol and a propellant.

18. The composition of the aerosol for the treatment of bronchospasm and related disorders, containing troventol in an amount of 40-640 μg, a propellant, a surfactant and a co-solvent, characterized in that troventol is micronized together with the propellant.

19. The aerosol composition according to p. 18, characterized in that the surfactant is lecithin, oleic acid or sorbitan trioleate.

20. The aerosol composition according to p, characterized in that the co-solvent is ethanol.

21. The aerosol composition according to claims 18-20, characterized in that it contains troventol in an amount of 40-640 μg, a propellant that is P 11, P 12, P 114, HFA 134a or HFA 227 or a mixture thereof; co-solvent, in an amount of 0.01-5% by weight of troventol; surfactant in an amount of 0.001-100% by weight of troventol and a second active substance.

22. A metered-dose inhaler containing an aerosol composition for treating bronchospasm and related disorders according to any one of claims 1 to 21.