RU2453313C1 - Pharmaceutical composition preventing development of preexcitation syndrome - Google Patents
Pharmaceutical composition preventing development of preexcitation syndrome Download PDFInfo
- Publication number
- RU2453313C1 RU2453313C1 RU2011103516/15A RU2011103516A RU2453313C1 RU 2453313 C1 RU2453313 C1 RU 2453313C1 RU 2011103516/15 A RU2011103516/15 A RU 2011103516/15A RU 2011103516 A RU2011103516 A RU 2011103516A RU 2453313 C1 RU2453313 C1 RU 2453313C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- patients
- pharmaceutical composition
- syndrome
- dpp
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 208000008376 Pre-Excitation Syndromes Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 title claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 131
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 31
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 31
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- NMGLVHXJOMBIJW-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2NC=NC2=C1 NMGLVHXJOMBIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- DXYGGAIEWQXKGY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butyl-3h-imidazo[1,2-a]benzimidazol-4-ium-4-yl)ethyl-diethylazanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CCN(CC)CCN1C2=CC=CC=C2N2C1=NC(C(C)(C)C)=C2 DXYGGAIEWQXKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 45
- 201000008803 Wolff-Parkinson-white syndrome Diseases 0.000 description 44
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 43
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 34
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 31
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 26
- 210000001992 atrioventricular node Anatomy 0.000 description 22
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 22
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 22
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 21
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- 208000008058 Reciprocating Tachycardia Diseases 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 6
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 6
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 5
- 206010049761 Ventricular pre-excitation Diseases 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 4
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000000718 qrs complex Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003677 Atrioventricular block second degree Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003459 anti-dromic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001191 orthodromic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000014526 Conduction disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 206010029458 Nodal arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 208000008510 paroxysmal tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- HQCVFLWSWFXEKC-UHFFFAOYSA-N CC1=CN2c(cccc3)c3N(C)C2N1 Chemical compound CC1=CN2c(cccc3)c3N(C)C2N1 HQCVFLWSWFXEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001055071 Peperomia marmorata Species 0.000 description 1
- 206010065342 Supraventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001778 cardiodepressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000661 pacemaking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004213 regulation of atrial cardiomyocyte membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам для лечения и профилактики синдрома предвозбуждения (WPW-синдрома).The present invention relates to medicine, namely to medicines for the treatment and prevention of pre-excitation syndrome (WPW-syndrome).
Синдром WPW - врожденное заболевание, связанное с наличием добавочных путей проводящих путей сердца (аномальных мышечных путей - остатков эмбриональных AB-соединений) и выражающееся симптомами предвозбуждения (Кушаковский М.С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение). Руководство для врачей. - СПб.: ИКФ «Фолиант». - 1999. - 640 с.). Если не восстановить нормальное проведение импульса по миокарду, то возможно развитие такого серьезного осложнения, как нарушение ритма: реципрокные (круговые) АВ пароксизмальные тахикардии, фибрилляции и трепетания предсердий (Шевченко Н. М., Гросу А.А. Синдром преждевременного возбуждения желудочков // Кардиология. - 1988. - т.28. - №3. - с.114-116; Wellens Y.J.J. et al. The Wolff-Parkinson-White syndrome // Cardial arrhethmias, their mechanisms, diagnosis, management / Ed. By W.J.Mandel. - Philadelphia; Toronto, 1980 - p.342-365.).WPW syndrome is a congenital disease associated with the presence of additional pathways of the cardiac conduction pathways (abnormal muscle pathways - residues of embryonic AB compounds) and expressed by symptoms of pre-excitation (Kushakovsky MS Heart arrhythmias (Heart rhythm and conduction disorders. Causes, mechanisms, electrocardiographic and electrophysiological diagnostics, clinic, treatment). A guide for doctors. - St. Petersburg: IKF "Foliant". - 1999. - 640 p.). If normal impulse conduction along the myocardium is not restored, then a serious complication such as rhythm disturbance may develop: reciprocal (circular) AV paroxysmal tachycardia, atrial fibrillation and flutter (Shevchenko N.M., Grosu A.A. Syndrome of premature ventricular excitation // Cardiology. - 1988. - V. 28. - No. 3. - p. 114-116; Wellens YJJ et al. The Wolff-Parkinson-White syndrome // Cardial arrhethmias, their mechanisms, diagnosis, management / Ed. By WJMandel . - Philadelphia; Toronto, 1980 - p. 342-365.).
Специфических средств для лечения больных с синдромом WPW не существует. В настоящее время для медикаментозной терапии пациентов с синдромом WPW используются препараты, подавляющие проведение через дополнительный путь, в основном - противоаритмический препарат I класса новокаинамид (Бокерия Л.А. Тахиаритмии: клиника, диагностика, хирургическое лечение. - Л..: Медицина, 1989. - 296 с.).There are no specific agents for the treatment of patients with WPW syndrome. Currently, for the drug therapy of patients with WPW syndrome, drugs are used that suppress the passage through an additional pathway, mainly the class I anti-arrhythmic drug procainamide (Bokeria L.A. Tachyarrhythmias: clinic, diagnosis, surgical treatment. - L ..: Medicine, 1989 . - 296 p.).
Однако по данным многоцентровых исследований препараты 1А класса обладают выраженными кардиодепрессивным и аритмогенным эффектами, увеличивают смертность больных с инфарктом миокарда (Мазур Н.А. Сравнительная оценка эффективности лечения антиаритмическими препаратами. // Тер. архив. - 1994. - Т.66, №12. - С.3-6; The CASCADE investigators. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (the CASCADE study) // Am. J. Cardiol. - 1993. - Vol.72. - P.280-287). Поэтому поиск новых препаратов для лечения синдрома WPW остается перспективным и значимым.However, according to multicenter studies, class 1A drugs have pronounced cardiodepressive and arrhythmogenic effects, increase mortality in patients with myocardial infarction (Mazur N.A. Comparative evaluation of the effectiveness of treatment with antiarrhythmic drugs. // Ter. Archive. - 1994. - T.66, No. 12 .- C.3-6; The CASCADE investigators. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (the CASCADE study) // Am. J. Cardiol. - 1993. - Vol. 72. - P.280-287). Therefore, the search for new drugs for the treatment of WPW syndrome remains promising and significant.
Техническим результатом изобретения является повышение эффективности устранения синдрома предвозбуждения (WPW-синдром) и предупреждение развития его осложнений - приступов аритмий.The technical result of the invention is to increase the effectiveness of eliminating the pre-excitation syndrome (WPW syndrome) and preventing the development of its complications - attacks of arrhythmias.
Технический результат достигается фармацевтической композицией, препятствующей развитию синдрома предвозбуждения (WPW-синдрома) и содержащей в качестве действующего начала дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-трет-бутил-имидазо[1,2-α]бензимидазола формулы I:The technical result is achieved by a pharmaceutical composition that prevents the development of a pre-excitation syndrome (WPW syndrome) and containing 9-diethylaminoethyl-2-tert-butyl-imidazo [1,2-α] benzimidazole dihydrochloride of the formula I as an active principle:
взятый в эффективном количестве.taken in effective amount.
Дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-трет-бутил-имидазо[1,2-α]бензимидазола известен как соединение, обладающее антиаритмической активностью (Патент РФ №2068261, A61K 31/41, 1996).9-Diethylaminoethyl-2-tert-butyl-imidazo [1,2-α] benzimidazole dihydrochloride is known as a compound having antiarrhythmic activity (RF Patent No. 2068261, A61K 31/41, 1996).
Способ его получения описан там же.The method of obtaining it is described there.
Соединение может быть использовано в виде водного раствора при следующем соотношении компонентов, г/мл:The compound can be used in the form of an aqueous solution in the following ratio of components, g / ml:
или в виде водного раствора, содержащего вспомогательные вещества для создания изотоничной среды при следующем соотношении компонентов, г/мл:or in the form of an aqueous solution containing auxiliary substances to create an isotonic medium in the following ratio of components, g / ml:
Соединение может быть использовано в виде таблеток или капсул и может содержать вспомогательные вещества для достижения необходимого веса таблетки, а также для придания таблетируемой массе необходимых технологических свойств, обеспечивающих точность дозирования, должную прочность и распадаемость таблеток (в качестве наполнителя и связывающего компонента при изготовлении лекарственной формы и разрыхлителя для улучшения биодоступности - лактоза и/или микрокристаллическая целлюлоза и/или лудипресс, в качестве антифрикционного компонента - стеариновая кислота и/или ее соли) при следующем соотношении компонентов, мас.%.The compound can be used in the form of tablets or capsules and may contain excipients to achieve the required tablet weight, as well as to give the tablet mass necessary technological properties that ensure the dosage accuracy, proper strength and disintegration of the tablets (as a filler and binding component in the manufacture of the dosage form and a baking powder to improve bioavailability - lactose and / or microcrystalline cellulose and / or ludipress, as an anti-friction component cient - stearic acid and / or salts thereof) in the following ratio, wt.%.
Соединение может быть использовано в виде таблеток или капсул и содержать вспомогательные вещества: крахмал, поливинилпирролидон, кальция фосфат двузамещенный - в качестве наполнителя и связывающего компонента при изготовлении лекарственной формы, а также крахмал - в качестве разрыхлителя для улучшения биодоступности и стеариновую кислоту и/или ее соли - в качестве антифрикционного компонента при следующем соотношении компонентов, мас.%:The compound can be used in the form of tablets or capsules and contain excipients: starch, polyvinylpyrrolidone, calcium phosphate disubstituted as a filler and a binding component in the manufacture of the dosage form, and starch as a disintegrant to improve bioavailability and stearic acid and / or its salts - as an antifriction component in the following ratio of components, wt.%:
Соединение может быть использовано в виде таблеток или капсул и может содержать вспомогательные вещества: лактозу и/или лудипресс, и/или производные целлюлозы - в качестве наполнителя и связывающего компонента при изготовлении лекарственной формы и разрыхлителя для улучшения биодоступности; стеариновую кислоту и/или ее соли - в качестве антифрикционного компонента; ацетилфталилцеллюлозу или метилцеллюлозу или оксипропилметилцеллюлозу или поливинилпирролидон, а также стеариновую кислоту и/или ее соли и лактозу для получения дражированных, прессованных и пленочных покрытий при следующем соотношении компонентов, мас.%:The compound can be used in the form of tablets or capsules and may contain excipients: lactose and / or ludipress, and / or cellulose derivatives - as a filler and a binding component in the manufacture of a dosage form and disintegrant to improve bioavailability; stearic acid and / or its salts as an anti-friction component; acetylphthalyl cellulose or methyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose or polyvinyl pyrrolidone, as well as stearic acid and / or its salts and lactose to obtain coated, pressed and film coatings in the following ratio, wt.%:
Ниже приведены примеры осуществления изобретения.The following are examples of the invention.
Пример 1. Получение композиции в виде водных растворов.Example 1. Obtaining the composition in the form of aqueous solutions.
1.1. Состав композиции в г/мл:1.1. The composition in g / ml:
Использовали композиции, содержащие в г/мл: соединение I - 0,01, вода - 99,99. Аналогичные результаты получены при использовании композиций, содержащих в г/мл: соединение I - 0,05, вода - 99,95; соединение I - 0,1, вода - 99,9.Used compositions containing in g / ml: compound I - 0.01, water - 99.99. Similar results were obtained using compositions containing in g / ml: compound I - 0.05, water - 99.95; compound I is 0.1, water is 99.9.
Растворяют в воде для инъекций определенное количество соединения I. Полученный раствор фильтруют, разливают в ампулы и запаивают.A certain amount of compound I is dissolved in water for injection. The resulting solution is filtered, poured into ampoules and sealed.
1.2. Состав композиции, в г/мл:1.2. The composition, in g / ml:
Использовали композиции, содержащие в г/мл: соединение I - 0,01, натрия хлорид - 0,001, вода - 99,89Used compositions containing in g / ml: compound I - 0.01, sodium chloride - 0.001, water - 99.89
Аналогичные результаты получены при использовании композиций, содержащих в г/мл: соединение I - 0,1, натрия хлорид - 0,009, вода - 99,945; соединение I - 0,1, натрия хлорид - 0,005, вода - 99,891.Similar results were obtained using compositions containing in g / ml: compound I — 0.1, sodium chloride — 0.009, water — 99.945; compound I - 0.1, sodium chloride - 0.005, water - 99.891.
Растворяют в воде для инъекций определенное количество соединения I и хлорида натрия.Dissolve a certain amount of compound I and sodium chloride in water for injection.
Полученный раствор фильтруют, разливают в ампулы и запаивают.The resulting solution is filtered, poured into ampoules and sealed.
Пример 2. Получение композиции в виде таблеток.Example 2. Obtaining the composition in the form of tablets.
2.1. Состав композиции, мас.%:2.1. The composition, wt.%:
Использовали композиции, содержащие в мас.%: соединение I - 30,0, стеариновая кислота - 1,0, лактоза - 69,0.Used compositions containing in wt.%: Compound I - 30.0, stearic acid - 1.0, lactose - 69.0.
Аналогичные результаты получены при использовании композиций, мас.%:Similar results were obtained using the compositions, wt.%:
соединение I - 50,0, стеариновая кислота - 1,2, лактоза - 38,8.Compound I - 50.0, stearic acid - 1.2, lactose - 38.8.
соединение I - 70,0, стеариновая кислота - 1,3, лактоза - 28,7.Compound I - 70.0, stearic acid - 1.3, lactose - 28.7.
соединение I - 30,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,0, лудипресс - 69,0.compound I - 30.0, the sodium salt of stearic acid - 1.0, ludipress - 69.0.
соединение I - 50,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,2, лудипресс - 38,8.compound I - 50.0, sodium salt of stearic acid - 1.2, ludipress - 38.8.
соединение I - 70,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,3, лудипресс - 28,7.compound I - 70.0, sodium salt of stearic acid - 1.3, ludipress - 28.7.
соединение I - 30,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,0, микрокристаллическая целлюлоза - 69,0.compound I - 30.0, the sodium salt of stearic acid - 1.0, microcrystalline cellulose - 69.0.
соединение I - 50,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,2, микрокристаллическая целлюлоза - 38,8.compound I - 50.0, sodium salt of stearic acid - 1.2, microcrystalline cellulose - 38.8.
соединение I - 70,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,3, микрокристаллическая целлюлоза - 28,7.compound I - 70.0, sodium salt of stearic acid - 1.3, microcrystalline cellulose - 28.7.
Просеивают сухие компоненты фармацевтической композиции, смешивают, опудривают просеянной сухой стеариновой кислотой и/или ее солями и проводят таблетирование на ротационном прессе с определенным диаметром пуансонов.The dry components of the pharmaceutical composition are sieved, mixed, dusted with sifted dry stearic acid and / or its salts and tabletted on a rotary press with a certain diameter of punches.
2.2. Состав композиции, мас.%:2.2. The composition, wt.%:
Использовали композиции, содержащие, мас.%: соединение I - 30,0, стеариновая кислота - 1,0, крахмал - 10, поливинилпирролидон - 0,8, кальция фосфат двузамещенный - 58,2Used compositions containing, wt.%: Compound I - 30.0, stearic acid - 1.0, starch - 10, polyvinylpyrrolidone - 0.8, calcium phosphate disubstituted - 58.2
Аналогичные результаты получены при использовании композиций, мас.%:Similar results were obtained using the compositions, wt.%:
соединение I - 50,0, стеариновая кислота - 1,2, крахмал - 20, поливинилпирролидон - 0,9, кальция фосфат двузамещенный - 27,9compound I - 50.0, stearic acid - 1.2, starch - 20, polyvinylpyrrolidone - 0.9, calcium phosphate disubstituted - 27.9
соединение I - 70,0, стеариновая кислота - 1,5, крахмал - 27, поливинилпирролидон - 1,0, кальция фосфат двузамещенный - 0,5compound I - 70.0, stearic acid - 1.5, starch - 27, polyvinylpyrrolidone - 1.0, calcium phosphate disubstituted - 0.5
Просеивают сухие компоненты фармацевтической композиции в определенном мас.%, перемешивают в течение 5-10 минут, смесь увлажняют, перемешивая 5-10 минут приготовленным 3% раствором поливиниллирролидона до получения равномерной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 3-3,5 мм, сушат на лотках в слое 1-1,5 см до остаточной влажности 6-7% (при 50±5°C). Высушенный гранулят пропускают через гранулятор с размером отверстий 1,0-1,5 мм. К полученному грануляту добавляют просеянную сухую стеариновую кислоту или ее соли и перемешивают 5-10 минут.Sieve the dry components of the pharmaceutical composition in a certain wt.%, Mix for 5-10 minutes, moisten the mixture, mixing for 5-10 minutes with the prepared 3% solution of polyvinylpyrrolidone until a uniform moistened mass is obtained. The moistened mass is passed through a granulator with a hole diameter of 3-3.5 mm, dried on trays in a layer of 1-1.5 cm to a residual moisture content of 6-7% (at 50 ± 5 ° C). The dried granulate is passed through a granulator with a hole size of 1.0-1.5 mm. Sifted dry stearic acid or its salts are added to the obtained granulate and mixed for 5-10 minutes.
Таблетирование проводят на ротационном прессе с определенным диаметром пуансонов. Например, для таблеток соединения I (формула I) 25, 50 и 100 мг диаметр пуансонов составляет 7 или 8 мм, а для таблеток с содержанием соединения I 200 мг диаметр пуансонов может быть 9-10 мм. Таблетки полностью должны соответствовать требованиям ГФ XI издания.Tableting is carried out on a rotary press with a certain diameter of the punches. For example, for tablets of compound I (formula I) 25, 50 and 100 mg, the diameter of the punches is 7 or 8 mm, and for tablets with a content of compound I of 200 mg, the diameter of the punches can be 9-10 mm. Tablets must fully comply with the requirements of the Global Fund XI edition.
2.3. Состав композиции, мас.%:2.3. The composition, wt.%:
Использовали композиции, содержащие в мас.%: соединение I - 30,0, стеариновая кислота - 1,0, ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон - 3,0, лактоза - 66,0.Used compositions containing in wt.%: Compound I - 30.0, stearic acid - 1.0, acetylphthalyl cellulose, or methyl cellulose, or hydroxypropyl methyl cellulose, or polyvinylpyrrolidone - 3.0, lactose - 66.0.
Аналогичные результаты получены при использовании композиций:Similar results were obtained using the compositions:
соединение I - 50,0, стеариновая кислота - 1,2, ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон - 7,0, лактоза - 41,8.compound I - 50.0, stearic acid - 1.2, acetylphthalyl cellulose, or methyl cellulose, or hydroxypropyl methyl cellulose, or polyvinylpyrrolidone - 7.0, lactose - 41.8.
соединение I - 70,0, стеариновая кислота - 1,3, ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон - 10,0, лактоза - 18,7.compound I - 70.0, stearic acid - 1.3, acetylphthalyl cellulose, or methyl cellulose, or hydroxypropyl methyl cellulose, or polyvinylpyrrolidone - 10.0, lactose - 18.7.
соединение I - 30,0, натриевая соль стеариновой кислоты - 1,0, ацетилфталилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон - 3,0, лудипресс - 66,0.compound I - 30.0, the sodium salt of stearic acid - 1.0, acetylphthalyl cellulose, or methyl cellulose, or hydroxypropyl methyl cellulose, or polyvinylpyrrolidone - 3.0, ludipress - 66.0.
Полученные по ранее описанному способу таблетки покрывают методом двойного прессования или сухим покрытием, или суспензионным покрытием, или пленочным покрытием с использованием ацетилфталилцеллюлозы, поливинилпирролидона и др. в количестве до 10%, считая от веса ядра таблетки.The tablets obtained by the previously described method are coated by double pressing either with a dry coating, or a suspension coating, or a film coating using acetylphthalyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, etc. in an amount up to 10%, based on the weight of the tablet core.
Изучение биодоступности фармацевтической композицииStudy of the bioavailability of a pharmaceutical composition
Исследование биодоступности фармацевтической композиции в соответствии с «Методическими рекомендациями по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств» (Фирсов А.А. Методические указания по проведению доклинических исследований фармакокинетики фармакологических веществ и лекарственных средств. /А.А.Фирсов, В.П.Жердев и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общ. ред. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.217-229).The study of the bioavailability of the pharmaceutical composition in accordance with the “Methodological recommendations for the preclinical study of the pharmacokinetics of drugs” (A. Firsov. Methodological guidelines for the preclinical studies of the pharmacokinetics of pharmacological substances and drugs. / A.A. Firsov, V.P. Zherdev, etc. // Guidance on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Under the general editorship of R.U. Khabriev. - 2-ed., Revised and supplemented. - Moscow: Publishing House "Medicine", 2005. - S.217-229).
Изучение биологической доступности таблеток соединения проводилось на 10 кроликах-самцах породы шиншилла массой 2,7-3,7 кг, содержавшихся в условиях вивария на стандартной диете. Накануне эксперимента кролики голодали в течение 12 часов без ограничения доступа к воде. Таблетки и субстанции вводили животным внутрижелудочно через зонд. Субстанцию вводили в аналогичной дозе, содержащейся в таблетированных лекарственных формах. Кровь забирали из ушной вены самотеком перед введением препарата и затем через определенные временные интервалы после введения. Между экспериментами делался двухнедельный перерыв.The study of the bioavailability of the compound tablets was carried out on 10 male chinchilla rabbits weighing 2.7-3.7 kg, kept in vivarium on a standard diet. On the eve of the experiment, rabbits starved for 12 hours without limiting access to water. Tablets and substances were administered to animals intragastrically through a tube. The substance was administered in a similar dose contained in tablet dosage forms. Blood was taken from the ear vein by gravity before administration of the drug and then at certain time intervals after administration. A two-week break was taken between the experiments.
Фармакокинетика соединения I изучалась при пероральном введении субстанций, ядра таблеток и таблеток композиции по 0,1 г, покрытых оболочкой. В данном исследовании использовались таблетки соединения I четырех видов с различными по составу и методу нанесения покрытиями: пленочное покрытие, покрытие, нанесенное методом двойного прессования (МДП), сухое покрытие, суспензионное покрытие. В качестве стандарта вводили субстанцию в дозе 30 мг/кг. Исследования таблеток проводились в дозе, эквивалентной дозе субстанции 30 мг/кг.The pharmacokinetics of compound I was studied with the oral administration of substances, tablet cores, and coated tablets of 0.1 g each. In this study, four types of Compound I tablets were used with coatings of various compositions and application methods: film coating, double-press coating (MPE), dry coating, suspension coating. As a standard, a substance of 30 mg / kg was administered. Studies of tablets were carried out in a dose equivalent to a dose of a substance of 30 mg / kg.
Пробы крови забирали через 30 мин и через 1, 2, 4, 6, 8 часов после введения препарата.Blood samples were taken after 30 minutes and 1, 2, 4, 6, 8 hours after drug administration.
Кровь стабилизировали 5% раствором цитрата натрия. Содержание соединения I определяли методом ВЭЖХ на жидкостном хромотографе «HEWLETT PACKARD» (США) серии 1050 с колонкой Separon SGX С 18 (4×100 мм), размером частиц 5 мкм фирмы «Элсико» при помощи элюента, содержащего 30% ацетатного буфера с pH 5.0 и 70% ацетонитрила, со скоростью потока 0,5 мл/мин. Детекритирование проводили на УФ-детекторе при длине волны 280 нм. При этих условиях время удержания препарата 15 минут. Чувствительность 0,5 мкг/мл. Фармакокинетические параметры рассчитывались методом статистических моментов.Blood was stabilized with a 5% sodium citrate solution. The content of compound I was determined by HPLC on a HEWLETT PACKARD liquid chromatograph (USA) 1050 series with a Separon SGX C 18 (4 × 100 mm) column, particle size 5 μm from Elsiko firm using an eluent containing 30% acetate buffer with pH 5.0 and 70% acetonitrile, with a flow rate of 0.5 ml / min. Detection was carried out on a UV detector at a wavelength of 280 nm. Under these conditions, the retention time of the drug is 15 minutes. Sensitivity 0.5 μg / ml. Pharmacokinetic parameters were calculated by the method of statistical moments.
Фармакокинетические параметры действующего компонента при введении ядра таблеток и таблеток, покрытых оболочкой, представлены в сравнении с фармакокинетическими показателями, полученными при введении субстанции (табл.1, 2).The pharmacokinetic parameters of the active ingredient when introducing the core of tablets and coated tablets are presented in comparison with the pharmacokinetic parameters obtained with the introduction of the substance (table 1, 2).
При введении внутрь (30 мг/кг) соединение I обнаруживается в крови кроликов с 30-й мин, повышение концентрации происходит быстро и к 1-му часу достигается максимальная концентрация 0,288 мкг/мл. Ко 2-му часу концентрация препарата быстро снижается до 0,1824 мкг/мл и удерживается на этом уровне до 4-го часа. Затем происходит плавное снижение концентрации препарата к 8-му часу. После 8-го часа соединение I в крови кроликов не обнаруживается. Величина AUC при введении субстанции составляет 1,684 мкг/(мл·час).When administered orally (30 mg / kg), compound I is found in the blood of rabbits from the 30th minute, the concentration increases rapidly and by the 1st hour a maximum concentration of 0.288 μg / ml is reached. By the 2nd hour, the concentration of the drug rapidly decreases to 0.1824 mcg / ml and remains at this level until the 4th hour. Then there is a gradual decrease in the concentration of the drug by the 8th hour. After 8 hours, compound I is not detected in rabbit blood. The value of AUC with the introduction of the substance is 1,684 μg / (ml · hour).
Фармакокинетическая кривая при введении ядра таблеток (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) не имеет существенных отличий от фармакокинетической кривой при введении субстанции. Всасывание ядра происходит быстро и к 1-му часу достигается максимальная концентрация 0,264 мкг/мл, более низкая, чем при введении субстанции. Затем концентрация соединения I в крови кроликов плавно снижается к 8-му часу. И с 8-го часа препарат в крови кроликов не определяется. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=1,148 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность ядра таблеток по отношению к раствору субстанции составляет 68%.The pharmacokinetic curve with the introduction of the tablet core (oral, 30 mg / kg in terms of pure substance) does not differ significantly from the pharmacokinetic curve with the introduction of the substance. Absorption of the nucleus occurs quickly and by the 1st hour a maximum concentration of 0.264 μg / ml is reached, lower than when the substance is introduced. Then, the concentration of compound I in the blood of rabbits gradually decreases by the 8th hour. And from the 8th hour, the drug in the blood of rabbits is not determined. The area under the pharmacokinetic curve is AUC = 1.148 μg / (ml · h). The relative bioavailability of the tablet core with respect to the substance solution is 68%.
При введении таблеток с покрытием МДП (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) повышение концентрации начинается с 30-й мин и к 1-му часу достигает максимального значения 0,176 мкг/мл, что существенно ниже максимальной концентрации субстанции. Затем концентрация плавно понижается к 4-му часу до 0,078 мкг/мл. Однако с 4-го часа фармакокинетическая кривая имеет плато и к 8-му часу препарат еще определяется в концентрации 0,066 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=0,8754 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность таблеток соединения I с покрытием МДП по отношению к субстанции составляет 52%.With the introduction of MDP coated tablets (orally, 30 mg / kg in terms of pure substance), the concentration begins to increase from the 30th minute and by the 1st hour reaches a maximum value of 0.176 μg / ml, which is significantly lower than the maximum concentration of the substance. Then the concentration gradually decreases by the 4th hour to 0.078 mcg / ml. However, from the 4th hour the pharmacokinetic curve has a plateau and by the 8th hour the drug is still determined at a concentration of 0.066 μg / ml. The area under the pharmacokinetic curve is AUC = 0.8754 μg / (ml · h). The relative bioavailability of the tablets of compound I with TIR coating in relation to the substance is 52%.
Изучение фармакокинетической кривой при введении таблеток соединения I с сухим покрытием (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) позволило сделать вывод, что повышение концентрации препарата в крови кроликов начинается с 30-й мин, к 1-му часу достигается максимальная концентрация 0,159 мкг/мл, ко 2-му часу содержание соединения I снижается до 0,101 мкг/мл, а затем к 8-му часу происходит более плавное снижение концентрации препарата. На 8-м часу соединение I в крови еще обнаруживается в концентрации 0,024 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=0,852 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность таблеток с сухим покрытием по отношению к субстанции составляет 50%.A study of the pharmacokinetic curve with the administration of dry-coated Compound I tablets (oral, 30 mg / kg in terms of pure substance) allowed us to conclude that an increase in the concentration of the drug in the blood of rabbits begins from the 30th minute, by the 1st hour the maximum concentration is reached 0.159 μg / ml, by the 2nd hour the content of compound I is reduced to 0.101 μg / ml, and then by the 8th hour there is a more gradual decrease in the concentration of the drug. At the 8th hour, compound I in the blood is still detected at a concentration of 0.024 μg / ml. The area under the pharmacokinetic curve is AUC = 0.852 μg / (ml · h). The relative bioavailability of dry-coated tablets with respect to the substance is 50%.
При введении таблеток соединения I с суспензионным покрытием (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) препарат всасывается медленнее и достигает максимальной концентрации только ко 2-му часу. Максимальная концентрация имеет наименьшее значение 0,156 мкг/мл. Затем содержание в крови кроликов плавно уменьшается. К 8-му часу препарат в крови еще определяется в концентрации 0,021 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=0,9015 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность таблеток соединения I с суспензионным покрытием по отношению к субстанции составляет 53%.With the introduction of tablets of compound I with a suspension coating (orally, 30 mg / kg in terms of pure substance), the drug is absorbed more slowly and reaches a maximum concentration only by the 2nd hour. The maximum concentration has the lowest value of 0.156 μg / ml. Then the content in the blood of rabbits gradually decreases. By the 8th hour, the drug in the blood is still determined at a concentration of 0.021 mcg / ml. The area under the pharmacokinetic curve is AUC = 0.9015 μg / (ml · h). The relative bioavailability of the suspension-coated tablets of compound I with respect to the substance is 53%.
При введении таблеток с пленочным покрытием (перорально, 30 мг/кг в пересчете на чистую субстанцию) препарат быстро всасывается и к 1-му часу достигается максимальная концентрация 0,333 мкг/мл. Затем концентрация соединения I снижается ко 2-му часу до 0,22 мкг/мл и более плавно происходит понижение концентрации препарата до 8-го часа. К 8-му часу препарат еще определяется в крови кроликов в концентрации 0,057 мкг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой составляет AUC=1,474 мкг/(мл·час). Относительная биодоступность таблеток соединения I с пленочным покрытием по отношению к субстанции составляет 87%.With the introduction of film-coated tablets (orally, 30 mg / kg in terms of pure substance), the drug is rapidly absorbed and by the 1st hour a maximum concentration of 0.333 μg / ml is reached. Then the concentration of compound I decreases by the 2nd hour to 0.22 μg / ml and the drug concentration decreases more smoothly to the 8th hour. By the 8th hour, the drug is still determined in the blood of rabbits at a concentration of 0.057 μg / ml. The area under the pharmacokinetic curve is AUC = 1.474 μg / (ml · h). The relative bioavailability of the film-coated tablets of compound I with respect to the substance is 87%.
Таким образом были оценены основные фармакокинетические параметры при введении пероральных лекарственных форм (табл.1) и биодоступность таблетированных лекарственных форм по отношению к субстанции (табл.2) в дозах, эквивалентных дозе субстанции 30 мг/кг. Периоды полувыведения при введении таблетированных лекарственных форм значительно не отличаются друг от друга. Ненамного больше значение T1/2 у таблеток с напрессованными покрытиями. Также у данных таблеток выше значения клиренса и кажущегося объема распределения. Кроме того, было обнаружено, что при введении таблеток, покрытых оболочкой, препарат циркулирует в крови дольше. Таблетки соединения I с покрытием МДП обеспечивают поддержание концентрации препарата в крови к 8-му часу на наиболее высоком уровне. Наибольшую биодоступность имеют таблетки с пленочным покрытием, а время достижения максимальной концентрации у данного вида таблеток минимальное. Наименьшей биодоступностью обладают таблетки с сухим покрытием.Thus, the main pharmacokinetic parameters were assessed with the introduction of oral dosage forms (Table 1) and the bioavailability of tablet dosage forms with respect to the substance (Table 2) in doses equivalent to a substance dose of 30 mg / kg. The half-lives with the introduction of tablet dosage forms do not significantly differ from each other. The T 1/2 value of tablets with pressed-on coatings is not much higher. Also, these tablets have higher clearance values and an apparent distribution volume. In addition, it was found that with the introduction of coated tablets, the drug circulates in the blood longer. Compound I tablets coated with MDP ensure that the concentration of the drug in the blood is maintained at the highest level by the 8th hour. Film-coated tablets have the highest bioavailability, and the time to reach the maximum concentration for this type of tablet is minimal. The lowest bioavailability is possessed by tablets with a dry coating.
При проведении биофармацевтического анализа установлено, что разрабатываемые лекарственные формы являются биоэквивалентными по отношению к субстанции и не препятствуют высвобождению и всасыванию лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте.When conducting biopharmaceutical analysis, it was found that the developed dosage forms are bioequivalent with respect to the substance and do not interfere with the release and absorption of drugs in the gastrointestinal tract.
Среди изучаемых таблетированных лекарственных форм соединения I наиболее эффективной являются таблетки с пленочным покрытием.Among the studied tablet dosage forms of compound I, film-coated tablets are the most effective.
Фармакологические свойства композицииPharmacological properties of the composition
Лекарственная терапия больных с WPW-синдромом направлена на подавления проведения через ДПП. Блокирование импульса на одном из участков петли повторного входа волны возбуждения препятствует развитию осложнений WPW-синдрома - приступов реципрокной тахиаритмии. Увеличение эффективного рефрактерного периода одного из звеньев цепи циркуляции импульса также приводит к предупреждению и купированию подобных осложнений (Bavernfeind P.A., Wyndham C.R., Dhyngra R.C. et al. Serial testing of multiple drugs in patients with atrioventricular nodal reentrant paroxysmal tachycardia. // Circulation. - 1980. - v.62. - p.1341-1348.). Поэтому необходимо изучение электрофизиологических эффектов препаратов и механизмов их действия при WPW-синдроме.Drug therapy for patients with WPW syndrome is aimed at suppressing conduction through DPP. Blocking the pulse on one of the sections of the loop of the re-entry of the excitation wave prevents the development of complications of the WPW syndrome - attacks of reciprocal tachyarrhythmia. An increase in the effective refractory period of one of the links in the pulse circulation chain also leads to the prevention and relief of such complications (Bavernfeind PA, Wyndham CR, Dhyngra RC et al. Serial testing of multiple drugs in patients with atrioventricular nodal reentrant paroxysmal tachycardia. // Circulation. - 1980 . - v.62. - p.1341-1348.). Therefore, it is necessary to study the electrophysiological effects of drugs and their mechanisms of action in WPW syndrome.
Все исследования проводились в Волгоградском кардиологическом центре в рамках II этапа клинических испытаний (согласно постановлению Фармкомитета МЗ РФ (протокол №6 от 29.03.92 г.) «Разрешение расширенных клинических испытаний»). Подбор больных и методов исследования осуществлялся в соответствии с результатами 1 этапа клинических испытаний и задачами, поставленными Фармкомитетом МЗ РФ. При остром тестировании препаратов регистрация ЭКГ и ЧПЭГ проводилась до, в процессе и после введения (непрерывно в течение 15 минут, затем на 20, 25, 30, 45 и 60 минутах).All studies were carried out in the Volgograd Cardiology Center as part of the II stage of clinical trials (according to the resolution of the Pharmaceutical Committee of the Ministry of Health of the Russian Federation (protocol No. 6 dated 03/29/92) “Permission for extended clinical trials”). The selection of patients and research methods was carried out in accordance with the results of the 1st stage of clinical trials and the tasks set by the Pharmaceutical Committee of the Ministry of Health of the Russian Federation. In acute drug testing, ECG and CPEG were recorded before, during and after administration (continuously for 15 minutes, then for 20, 25, 30, 45 and 60 minutes).
Соединение I вводилось в/в в диапазоне доз 200-400 мг за 1-5 мин. Препарат сравнения новокаинамид - 1000-1500 мг со скоростью 50 мг/мин.Compound I was administered iv in a dose range of 200-400 mg in 1-5 minutes. Comparison drug novocainamide - 1000-1500 mg at a rate of 50 mg / min.
I. Влияние соединения I на электрофизиологические показатели сердцаI. The effect of compound I on electrophysiological parameters of the heart
1. Электрокардиографические методы.1. Electrocardiographic methods.
Регистрация ЭКГ проводилась на трехканальном самописце FX-236 фирмы «Fucuda Denshi» в 12 общепринятых отведениях при усилении сигнала 1 мВ = 10 мм.ECG was recorded on a Fucuda Denshi three-channel recorder FX-236 in 12 common leads with a signal gain of 1 mV = 10 mm.
Для изучения влияния соединения I и препарата сравнения на проводящую систему сердца сравнивали продолжительность интервалов PQ, QT, RR и комплекса QRS до и после введения препарата у 33 больных.To study the effect of compound I and the reference drug on the cardiac conduction system, the duration of the intervals PQ, QT, RR and the QRS complex was compared before and after drug administration in 33 patients.
Соединение I вводили в диапазоне доз 200-400 мг/кг.Compound I was administered in a dose range of 200-400 mg / kg.
В таблице 3 представлены результаты, полученные при введении в дозе 300 мг/кг внутривенно. В диапазоне доз 200-400 мг/кг получен позитивный дозозависимый эффект.Table 3 presents the results obtained when administered at a dose of 300 mg / kg intravenously. In the dose range of 200-400 mg / kg, a positive dose-dependent effect was obtained.
Большее или меньшее участие ДПП в проведении импульса к желудочкам зависит от длительности эффективного рефракторного периода (ЭРП) в ДПП и в АВ узле и скорости проведения импульса в этих структурах. Поэтому одним из критериев эффективности препаратов у больных с синдромом WPW является увеличение эффективного рефракторного периода. Косвенно о способности влиять на ЭРП свидетельствует увеличение интервала QT на ЭКГ.A greater or lesser involvement of DPP in the conduction of an impulse to the ventricles depends on the duration of the effective refractory period (ERP) in the DPP and in the AV node and the speed of impulse conduction in these structures. Therefore, one of the criteria for the effectiveness of drugs in patients with WPW syndrome is an increase in the effective refractory period. Indirectly, the ability to influence ERP is evidenced by an increase in the QT interval on the ECG.
Соединение I в позитивной дозозависимости с высокой степенью достоверности удлиняло продолжительность интервала QT в дозе 300 мг/кг (внутривенно) в среднем на 15,90%.Compound I in a positive dose dependence with a high degree of confidence lengthened the duration of the QT interval at a dose of 300 mg / kg (intravenously) by an average of 15.90%.
Кроме того, соединение I вызывало снижение ЧСС (достоверно удлиняло продолжительность кардиоцикла (RR) на 14,53%), что уменьшает вероятность развития суправентрикулярных тахикардий.In addition, compound I caused a decrease in heart rate (significantly extended the duration of the cardiocycle (RR) by 14.53%), which reduces the likelihood of developing supraventricular tachycardia.
Соединение I незначительно изменяет продолжительность интервала PQ, ширину комплекса QRS. Прогностическое значение изменения комплекса QRS при WPW-синдроме связано с тем, что степень расширения QRS зависит от того, какая доля миокарда, желудочков возбуждается через ДП.Compound I slightly changes the duration of the PQ interval, the width of the QRS complex. The prognostic value of changes in the QRS complex in WPW syndrome is due to the fact that the degree of expansion of QRS depends on how much myocardium and ventricles are excited through DP.
Величины RR, PQ и QT после введения новокаинамида изменились незначительно.The values of RR, PQ and QT after administration of procainamide have changed slightly.
При проведении сравнительного анализа изменений показателей ЭКГ соединения I и новокаинамида показано, что по степени воздействия на величину продолжительности кардиоцикла (RR), интервала QT, соединение I выраженно превосходило новокаинамид (табл.3).When conducting a comparative analysis of changes in the ECG indices of compound I and procainamide, it was shown that, in terms of its effect on the duration of the cardiocycle (RR), QT interval, compound I was significantly superior to procainamide (Table 3).
Таким образом, по результатам исследования соединение I угнетает проводимость и увеличивает продолжительность сердечного цикла, превосходя препарат сравнения новокаинамид.Thus, according to the results of the study, compound I inhibits conduction and increases the duration of the cardiac cycle, superior to the comparison drug novocainamide.
2. Для изучения функции проводящей системы сердца используется чреспищеводное электрофизиологическое исследование (ЧПЭФИ) сердца.2. For the study of the function of the conduction system of the heart, a transesophageal electrophysiological study (CPEE) of the heart is used.
При проведении чреспищеводных электрофизиологических исследований проводилась одновременная регистрация ЭКГ и чреспищеводной электрограммы (ЧПЭГ). Стерильный электрод ПЭДСП-2 через нос после местной анестезии 2% раствором лидокаина вводился на глубину 45 см. Один из наружных его контактов подключался к кабелю грудного отведения V2, после чего регистрировалась ЧПЭГ. Под контролем ЧПЭГ по регистрации зубца Р с наибольшей положительной амплитудой определялась оптимальная для проведения исследования локализация электрода. Регистрация ЭКГ и ЧПЭГ проводилась на трехканальном самописце FX-236 фирмы «Fucuda Denshi». Исследования проводились с использованием кардиостимулятора УЭКС «Восток». При остром тестировании препаратов регистрация ЭКГ и ЧПЭГ проводилась до, в процессе и после введения (непрерывно в течение 15 минут, затем на 20, 25, 30, 45 и 60 минутах). Соединение I вводилось в/в в диапазоне доз 200-400 мг за 1-5 мин. Новокаинамид - 1000-1500 мг со скоростью 50 мг/мин.When conducting transesophageal electrophysiological studies, the ECG and transesophageal electrogram (CTEG) were simultaneously recorded. A sterile PEDSP-2 electrode was inserted through the nose after local anesthesia with a 2% lidocaine solution to a depth of 45 cm. One of its external contacts was connected to the chest cable V 2 , after which CPEG was recorded. Under the control of CPEG, registration of the P wave with the highest positive amplitude determined the optimal localization of the electrode for the study. ECG and CPEG were recorded on a Fucuda Denshi three-channel recorder FX-236. The studies were carried out using a pacemaker UEKS "East". In acute drug testing, ECG and CHPEG were recorded before, during and after administration (continuously for 15 minutes, then for 20, 25, 30, 45 and 60 minutes). Compound I was administered iv in a dose range of 200-400 mg in 1-5 minutes. Novocainamide - 1000-1500 mg at a rate of 50 mg / min.
Учащающая ЧПЭС проводилась с частотой 100, 120, 140, 160 импульсов в минуту. Длительность периода стимуляции 30 секунд. После прекращения периода стимуляции проводится измерение постстимуляционной паузы.Increasing NPES was carried out with a frequency of 100, 120, 140, 160 pulses per minute. The duration of the stimulation period is 30 seconds. After the termination of the stimulation period, a post-stimulation pause is measured.
Регистрировали основные показатели ЧПЭГ: интервалы RP', P'R, RR.We recorded the main indicators of CPEG: intervals RP ', P'R, RR.
А. Изучение влияния соединения I на функцию атриовентрикулярного узла, левого предсердия.A. The study of the effect of compound I on the function of the atrioventricular node, left atrium.
Определение антеградной проводимости AB-узла (по атриовентрикулярному узлу из предсердия в желудочки) изучали с помощью кардиостимуляции. Кардиостимуляцию начинали с частоты, на 10 ударов в минуту превышающей частоту спонтанного ритма. Постепенно увеличивая, навязывают ритм до появления периодики Самойлова-Венкебаха. Точкой Венкебаха считали минимальную частоту стимуляции, обеспечивающую нарушение антеградной проводимости 1:1.The determination of the antegrade conductivity of the AB node (from the atrioventricular node from the atrium to the ventricles) was studied using pacemaking. Pacing began with a frequency of 10 beats per minute higher than the frequency of spontaneous rhythm. Gradually increasing, they impose a rhythm until the appearance of the Samoilov-Wenckebach periodical. The Wenckebach point was considered the minimum frequency of stimulation, providing a violation of antegrade conductivity 1: 1.
При помощи программированной ЧПЭС определяли ЭРП АВ узла и левого предсердия (ЛП). При проведении программированной ЧПЭС изменяется (уменьшается) интервал сцепления спонтанного ритма с электростимулом. ЭРП AB-узла считается наиболее продолжительный интервал сцепления, при котором после нанесения электростимула не возникало деполяризации желудочков через AB-узел. ЭРП ЛП считается наиболее продолжительный интервал сцепления, при котором после нанесения электростимула не возникало деполяризации предсердий.Using a programmed NPES, the ERP of the AV node and left atrium (LP) was determined. During the programmed NPES, the interval of coupling of the spontaneous rhythm with the electrical stimulus changes (decreases). ERP of the AB-node is considered the longest cohesion interval, in which, after applying the stimulus, there was no depolarization of the ventricles through the AB-node. ERP LP is considered the longest adhesion interval at which atrial depolarization did not occur after application of the electrical stimulus.
При введении соединения I в диапазоне доз 200-400 мг/кг получен позитивный дозозависимый эффект. В таблице 4 представлены результаты, полученные при введении в дозе 300 мг/кг внутривенно.With the introduction of compound I in the dose range of 200-400 mg / kg, a positive dose-dependent effect was obtained. Table 4 presents the results obtained when administered at a dose of 300 mg / kg intravenously.
Антеградная проводимость АВ узла уменьшилась у 24 пациентов на 6-38 импульсов в минуту, у остальных не изменилась (6 человек). В среднем достоверно уменьшилась на 17,8 импульсов в минуту, что составляет 10,5%.Antegrade conductivity of the AV node decreased in 24 patients by 6-38 pulses per minute, the rest did not change (6 people). On average, it significantly decreased by 17.8 pulses per minute, which is 10.5%.
Эффективный рефракторный период АВ узла увеличился у 23 пациентов на 10-70 мс, у остальных не изменился (7 человек). В среднем достоверно увеличился на 28,3 мс, что составляет 9,8%.The effective refractory period of the AV node increased in 23 patients by 10-70 ms, the rest did not change (7 people). On average, it significantly increased by 28.3 ms, which is 9.8%.
Эффективный рефракторный период левого предсердия увеличился у 24 пациентов на 10-60 мс, у остальных не изменился (6 человек). В среднем достоверно увеличился на 28,3 мс, что составляет 10%.The effective refractory period of the left atrium increased in 24 patients by 10-60 ms, the rest did not change (6 people). On average, it significantly increased by 28.3 ms, which is 10%.
Таким образом, соединение I в диапазоне доз 200-400 мг/кг уменьшает антеградную проводимость АВ узла, увеличивает ЭРП АВУ и левого предсердия.Thus, compound I in the dose range of 200-400 mg / kg reduces the antegrade conductivity of the AV node, increases the ERP of the AVU and the left atrium.
Изучение влияния новокаинамида на функцию атриовентрикулярного узла левого предсердия проведено в диапазоне доз 1000-1500 мг/кг. Получен позитивный дозозависимый эффект. Результаты исследования в дозе 1200 мг/кг представлены в таблице 4.The effect of novocainamide on the function of the atrioventricular node of the left atrium was studied in the dose range of 1000-1500 mg / kg. Received a positive dose-dependent effect. The results of the study at a dose of 1200 mg / kg are presented in table 4.
Антеградная проводимость АВ узла уменьшилась у 13 пациентов на 10-38 импульсов в минуту, уменьшилась у 8 на 10-26 в минуту, у остальных не изменилась. В среднем уменьшилась на 9,7 импульсов в минуту, что составляет 5,4%.Antegrade conductivity of the AV node decreased in 13 patients by 10-38 pulses per minute, decreased in 8 by 10-26 pulses per minute, the rest did not change. On average, it decreased by 9.7 pulses per minute, which is 5.4%.
Эффективный рефракторный период АВ узла в среднем увеличился на 10,5 мс, что составляет 4%. Эффективный рефракторный период левого предсердия увеличился в среднем 14 мс, что составляет 5,1%.The effective refractory period of the AV node increased on average by 10.5 ms, which is 4%. The effective refractory period of the left atrium increased on average by 14 ms, which is 5.1%.
При проведении сравнительного анализа изменений электрофизиологических показателей при введении изучаемых препаратов показано, что соединение I превосходило новокаинамид по всем показателям (табл.4).When conducting a comparative analysis of changes in electrophysiological parameters with the introduction of the studied drugs, it was shown that compound I exceeded novocainamide in all indicators (Table 4).
Б. У больных с синдромом WPW электрофизиологические исследования проводились для подтверждения диагноза, диагностики локализация ДПП, их электрофизиологических свойств, вовлечения ДПП в круг реципрокной тахикардии, реакции на фармакологические средства.B. In patients with WPW syndrome, electrophysiological studies were carried out to confirm the diagnosis, diagnose the localization of DPP, their electrophysiological properties, involvement of DPP in the circle of reciprocal tachycardia, reaction to pharmacological agents.
Критерии эффективности препаратов у больных с синдромом WPW: увеличение эффективного рефракторного периода АВУ и/или ДПП; невозможность индуцирования тахиаритмий чреспищеводной электростимуляцией; эффективность протекторного эффекта (оценивается по невозможности индуцирования тахиаритмий чреспищеводной электростимуляцией при предварительном профилактическом введении изучаемого препарата); уменьшение зоны тахикардии на 50% и более; увеличение ЭРП ЛП (поскольку этот параметр имеет принципиальное значение при таком осложнении WPW-синдрома, как приступы фибрилляций предсердий).Criteria for the effectiveness of drugs in patients with WPW syndrome: an increase in the effective refractory period of AVU and / or DPP; the impossibility of inducing tachyarrhythmias with transesophageal electrical stimulation; the effectiveness of the protective effect (assessed by the impossibility of inducing tachyarrhythmias with transesophageal electrostimulation with the preliminary preventive administration of the studied drug); a decrease in the tachycardia zone by 50% or more; an increase in the ERP of PL (since this parameter is of fundamental importance for such a complication of WPW syndrome as atrial fibrillation attacks).
Влияние соединения I на электрофизиологические параметры миокарда изучено у 14 больных с синдромом WPW. Антеградная проводимость ДПП определялась по минимальной частоте стимуляции, обеспечивающей антеградную блокаду ДПП. На ЭКГ наблюдались скачкообразное увеличение интервала «электрический стимул - R» и исчезновение признаков предвозбуждения желудочков. Изучены ЭРП ДПП, зона тахикардии. Во время приступов ортодромной АВ реципрокной тахикардии (ПОАВРТ) и антидромной АВ реципрокной тахикардии (ПААВРТ) на ЧПЭГ определялись интервалы RP', P'R, продолжительность кардиоцикла (RR) и ЧСС. По последнему кардиоциклу тахикардии на ЧПЭГ определяли электрофизиологический механизм восстановления синусового ритма. Вышеперечисленные показатели определялись до и после введения ААП.The effect of compound I on the electrophysiological parameters of the myocardium was studied in 14 patients with WPW syndrome. The antegrade conductivity of the DPP was determined by the minimum frequency of stimulation, providing antegrade blockade of the DPP. On the ECG there was a spasmodic increase in the interval “electric stimulus - R” and the disappearance of signs of ventricular pre-excitation. Studied ERP DPP, tachycardia zone. During bouts of orthodromic AV reciprocal tachycardia (POAVRT) and antidromic AV reciprocal tachycardia (PAAVRT), the intervals RP ', P'R, the duration of the cardiocycle (RR) and heart rate were determined on the CTEG. The electrophysiological mechanism of restoration of sinus rhythm was determined by the latest tachycardia cardiocycle on CTEG. The above indicators were determined before and after the introduction of AAP.
Средние величины до и после приема соединения I (300 мг/кг) и препарата сравнения (1200 мг/кг) представлены в табл.5.The average values before and after taking compound I (300 mg / kg) and the reference drug (1200 mg / kg) are presented in Table 5.
Антеградная проводимость ДПП и ЭРП ДПП до и после введения соединения I изучена у 9 больных с манифестирующей и латентной формой синдрома WPW. Под воздействием соединения I проводимость ДПП уменьшалась у всех пациентов на 12-30 импульсов в минуту, в среднем на 17.2 импульса в минуту (10, 33%), а ЭРП ДПП увеличился у всех больных на 10-80 мс, в среднем - на 35 мс (11.32%), разница статистически достоверна (табл.5). Следует отметить, что длительность ЭРП ДПП значительно превышала критический показатель 270 мс, при котором по данным литературы (Klein G.J. et al. Surgery for tachycardia: indications and electrophysiologic assessment // Circulation. - 1987. - Vol.75. - Suppl. - Pt.II. - p.111-189) резко повышается вероятность развития тяжелых нарушений ритма у больных с синдромом WPW.Antegrade conductivity of DPP and ERP of DPP before and after administration of compound I was studied in 9 patients with manifesting and latent form of WPW syndrome. Under the influence of compound I, the conductivity of DPP decreased in all patients by 12-30 pulses per minute, on average by 17.2 pulses per minute (10, 33%), and the ERP of DPP increased in all patients by 10-80 ms, on average by 35 ms (11.32%), the difference is statistically significant (Table 5). It should be noted that the duration of the ERP of the DPP significantly exceeded the critical indicator of 270 ms, at which according to the literature (Klein GJ et al. Surgery for tachycardia: indications and electrophysiologic assessment // Circulation. - 1987. - Vol.75. - Suppl. - Pt .II. - p.111-189), the likelihood of developing severe rhythm disturbances in patients with WPW syndrome increases sharply.
Зона тахикардии под воздействием соединения I существенно уменьшилась у всех 12 больных с приступами АВ реципрокной тахикардии (ПАВРТ), из них у 9 - до 0 мс, у 3 - на 60-80 мс и составила у 2 больных 10 мс и у 1 - 50 мс. В среднем - на 62,4 мс (на 87,89%), разница статистически достоверна.The tachycardia zone under the influence of compound I significantly decreased in all 12 patients with bouts of AV reciprocal tachycardia (PAVRT), of which in 9 - up to 0 ms, in 3 - for 60-80 ms, and in 2 patients it was 10 ms and in 1 - 50 ms On average - by 62.4 ms (by 87.89%), the difference is statistically significant.
При проведении ЧПЭГ наблюдалось увеличение продолжительности кардиоцикла (интервал RR), интервалов RP', P'R (табл.5). Интервал RR у больных с ПАВРТ увеличивался на 30-80 мс, в среднем на 48,3 мс (на 15,58%). Различия статистически значимы. При этом длительность интервала RR значительно превышала критический показатель 220 мс, при котором по данным литературы резко повышается вероятность развития тяжелых нарушений ритма у больных с синдромом WPW (Klein G.J. et al. Surgery for tachycardia: indications and electrophysiologic assessment // Circulation. - 1987. - Vol.75. - Suppl. - Pt.II. - p.111-189).When conducting CPEG, an increase in the duration of the cardiocycle (interval RR), intervals RP ', P'R (table 5) was observed. The RR interval in patients with PAVRT increased by 30-80 ms, an average of 48.3 ms (15.58%). The differences are statistically significant. Moreover, the duration of the RR interval significantly exceeded the critical value of 220 ms, at which, according to the literature, the probability of developing severe rhythm disturbances in patients with WPW syndrome sharply increases (Klein GJ et al. Surgery for tachycardia: indications and electrophysiologic assessment // Circulation. - 1987. - Vol. 75. - Suppl. - Pt.II. - p.111-189).
Интервал RP' увеличивался на 10-50 мс, в среднем на 21,6 мс (на 16,4%), интервал P'R увеличивался на 10-60 мс, в среднем на 26 мс (на 17,31%). Различия статистически достоверны.The RP 'interval increased by 10-50 ms, an average of 21.6 ms (16.4%), the P'R interval increased by 10-60 ms, an average of 26 ms (17.31%). The differences are statistically significant.
Синусовый ритм после введения соединения I восстановился у 6 из 9 больных с ПОАВРТ. У троих пациентов восстановление синусового ритма явилось результатом блокады импульса на антеградном участке петли повторного входа волны возбуждения (AB-узел). При этом на ЧПЭГ после последнего комплекса QRS тахикардии зафиксирован ретроградный зубец P', после которого следовала пауза и возобновлялся синусовый ритм (показатель P'R).After administration of compound I, the sinus rhythm was restored in 6 of 9 patients with POAWRT. In three patients, restoration of the sinus rhythm was the result of a blockade of the pulse on the antegrade section of the loop of re-entry of the excitation wave (AB-node). At the same time, after the last QRS tachycardia complex on the CTEG, a retrograde P wave was recorded, after which there was a pause and the sinus rhythm resumed (P'R indicator).
У остальных 3 больных ПОАВРТ купированы в результате блокады импульса на ретроградном участке после повторного входа волны возбуждения (ДПП). При этом на ЧПЭГ после последнего комплекса QRS отсутствовал ретроградный зубец P', следовала пауза и возобновлялся синусовый ритм (показатель RP').In the remaining 3 patients, POAWRTs were arrested as a result of impulse blockade in the retrograde region after re-entry of the excitation wave (DPP). At the same time, after the last QRS complex on the CTEG, there was no retrograde P wave, a pause followed and the sinus rhythm resumed (indicator RP ').
У больного с ПААВРТ синусовый ритм восстановлен в результате блокады импульса на антеградном участке петли повторного входа волны возбуждения. При этом у больных с ПААВРТ при блокаде импульса на антеградном участке петли повторного входа волны возбуждения (ДПП) на ЧПЭГ после последнего комплекса QRS тахикардии фиксируется ретроградный зубец P', после которого следует пауза, а затем возобновлялся синусовый ритм (показатель P'R).In a patient with PAAWRT, the sinus rhythm is restored as a result of the blockade of the pulse on the antegrade section of the loop of re-entry of the excitation wave. At the same time, in patients with PAAVRT, when the impulse is blocked on the antegrade section of the loop of re-entry of the excitation wave (DPP) on the CTEG after the last QRS tachycardia complex, the P 'retrograde tooth is fixed, followed by a pause, and then the sinus rhythm resumed (P'R indicator).
Как видно из представленных данных, соединение I у больных с синдромом WPW замедляло проводимость и увеличивало ЭРП ДПП. Во время ПАВРТ замедляло проводимость как в АВ узле, так и в ДПП. Копирующий эффект в ряде случаев обусловлен блокадой импульса в АВ узле, в ряде случаев - в ДПП.As can be seen from the data presented, compound I in patients with WPW syndrome slowed down conduction and increased ERP of DPP. During PAVRT, it slowed down the conductivity both in the AV unit and in the DFS. The copying effect in some cases is caused by the blockade of the pulse in the AV node, and in some cases in the DFS.
Новокаинамид вводился 14 больным с синдромом WPW. Из них у 10 наблюдались ПОАВРТ, у 1 - ПААВРТ, у 3 - ПФП.Novocainamide was administered to 14 patients with WPW syndrome. Of these, 10 were observed POAWRT, 1 - PAAWRT, 3 - PFP.
У всех пациентов после введения новокаинамида наблюдалось снижение антеградной проводимости ДПП (на 10-80 импульсов в минуту) и увеличение ЭРП ДПП (на 10-190 мс). У 2 больных развилась полная антеградная блокада ДПП с исчезновением признаков предвозбуждения желудочков на ЭКГ. В среднем антеградная проводимость ДПП снизилась на 23.9 импульсов в минуту (на 13,95%). ЭРП ДПП увеличился на 117.5 мс (37,4%).In all patients, after the administration of novocainamide, a decrease in the antegrade conductivity of the DPP (by 10-80 pulses per minute) and an increase in the ERP of the DPP (by 10-190 ms) were observed. 2 patients developed complete antegrade blockade of BPD with the disappearance of signs of ventricular pre-excitation on the ECG. On average, the antegrade conductivity of the DPP decreased by 23.9 pulses per minute (by 13.95%). ERP DPP increased by 117.5 ms (37.4%).
Зона тахикардии после введения новокаинамида уменьшилась у 10 из 11 больных с ПАВРТ. Из них у 3 пациентов зона тахикардии уменьшилась до 0 мс, у 2 - до 10 мс с сохранением возбудимости индуцирования ПАВРТ. У одной больной с латентной формой синдрома WPW и ПОАВРТ после введения препарата наблюдалось расширение зоны тахикардии с 10 до 240 мс. В среднем зона тахикардии уменьшилась на 56.7 мс.The tachycardia zone after administration of novocainamide decreased in 10 of 11 patients with PAVRT. Of these, in 3 patients the tachycardia zone decreased to 0 ms, in 2 - up to 10 ms, while the excitability of inducing PAVRT was preserved. In one patient with a latent form of WPW syndrome and POAWRT after administration of the drug, an expansion of the tachycardia zone from 10 to 240 ms was observed. On average, the tachycardia zone decreased by 56.7 ms.
Продолжительность кардиоцикла после введения новокаинамида увеличилась у всех больных с ПАВРТ на 25-60 мс, в среднем на 37.2 мс (11.76%). Увеличение интервала RR произошло за счет замедления проводимости на ретроградном участке петли повторного входа импульса ДПП при неизменной проводимости на антеградном ее участке - АВ узле. Интервал RP' увеличился у всех больных на 30-50 мс, в среднем - на 37 мс. Интервал P'R практически не изменился.The duration of the cardiocycle after the administration of novocainamide increased in all patients with PAVRT by 25-60 ms, on average by 37.2 ms (11.76%). The increase in the RR interval occurred due to a decrease in the conductivity in the retrograde section of the loop of the repeated input of the DPS pulse with constant conductivity in its antegrade section — the AV node. The RP 'interval increased in all patients by 30-50 ms, on average - by 37 ms. The P'R interval has not changed much.
Купирующий эффект новокаинамида при ПОАВРТ был обусловлен блокадой импульса на ретроградном участке петли циркуляции волны возбуждения (ДПП).The stopping effect of novocainamide during POAWRT was due to the blockade of the pulse in the retrograde section of the loop of the excitation wave circulation (DPP).
При проведении сравнительного анализа (табл.4) было показано, что по степени уменьшения зоны тахикардии соединение I с достоверной разницей превосходило новокаинамид, что объясняет его больший протекторный эффект у больных с ПОАВРТ. Это обусловлено тем, что соединение I в отличие от новокаинамида увеличивает и ЭРП АВ узла и ЭРП ДПП, замедляет проводимость и в АВ соединении, и в ДПП. Новокаинамид воздействовал в большей степени на ДПП, что в ряде случаев приводило к увеличению зоны тахикардии, что считается плохим прогностическим признаком (Кушаковский М.С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение). Руководство для врачей. - СПб.: ИКФ «Фолиант». - 1999. - 640 с.).When conducting a comparative analysis (Table 4), it was shown that Compound I, with a significant difference, exceeded novokainamid by the degree of reduction in the tachycardia zone, which explains its greater protective effect in patients with POAWRT. This is due to the fact that, in contrast to procainamide, compound I increases both the ERP of the AV node and the ERP of the DPP, and slows down the conductivity in both the AV compound and the DPP. Novocainamide affected to a greater extent on DPP, which in some cases led to an increase in the tachycardia zone, which is considered a poor prognostic sign (Kushakovsky M.S. Heart arrhythmias (Heart rhythm disorders and conduction disorders. Causes, mechanisms, electrocardiographic and electrophysiological diagnostics, clinic, treatment). A guide for doctors. - SPb .: IKF "Foliant". - 1999. - 640 p.).
По степени уменьшения частоты тахикардитического ритма и увеличения продолжительности кардиоцикла соединение I незначительно превосходило новокаинамид, однако разница недостоверна.Compound I was slightly superior to novocainamide in the degree of decrease in the frequency of the tachycarditis rhythm and the increase in the duration of the cardiocycle, however, the difference was not significant.
По степени замедления проводимости на антеградном участке (P'R) повторного входа импульса (АВ узел) у больных с ПОАВРТ соединение I с достоверной разницей превосходило новокаинамид.By the degree of deceleration of conductivity in the antegrade section (P'R) of the pulse re-entry (AV node) in patients with POAURT, compound I with a significant difference exceeded novocainamide.
По степени снижения антеградной проводимости ДПП соединение I не уступало новокаинамиду.Compound I was not inferior to procainamide in the degree of decrease in the antegrade conductivity of DPP.
Соединение I замедляло проводимость на ретроградном участке петли повторного входа импульса (показатель RP') у больных с ПОАВРТ, но уступало новокаинамиду.Compound I slowed down the conductivity in the retrograde section of the pulse reentry loop (RP 'parameter) in patients with POAURT, but was inferior to novokainamide.
Копирующий эффект соединения I при приступах АВ реципрокной тахикардии был обусловлен развитием блокады проведения на уровне АВ узла или ДПП, в то время как купирующий эффект новокаинамида был обусловлен его воздействием только на ДПП.The copying effect of compound I during attacks of AV reciprocal tachycardia was due to the development of a blockade of conduction at the level of the AV node or DPP, while the stopping effect of procainamide was due to its effect only on DPP.
II. Противоаритмическая активность соединения I при узловых реципрокных тахикардиях на фоне врожденных аномалий проводящей системы сердца.II. Antiarrhythmic activity of compound I with nodal reciprocal tachycardia against the background of congenital anomalies of the cardiac conduction system.
Соединение I эффективно при осложнении WPW-синдрома - узловых реципрокных тахикардиях на фоне врожденных аномалий проводящей системы сердца.Compound I is effective in the complication of WPW syndrome - reciprocal nodal tachycardia against congenital anomalies of the cardiac conduction system.
С синдромом WPW обследован 21 больной. У 13 больных выявлена манифестирующая форма синдрома WPW, у 7 - скрытая форма, у 1 - латентная форма синдрома WPW. Количество приступов тахикардии варьировало от 1 приступа в год до непрерывного рецидивирующего течения (сотни нестойких приступов тахикардии в сутки). У 16 больных наблюдались приступы ортодромной АВ реципрокной тахикардии (ПОАВРТ), у 2 - приступы антидромной АВ реципрокной тахикардии (ПААВРТ), у 1 - сочетание ПААВРТ и приступов фибрилляции предсердий, у 2 - приступы фибрилляции предсердий с предвозбуждением желудочков.With WPW syndrome, 21 patients were examined. In 13 patients, the manifesting form of WPW syndrome was revealed, in 7 - the latent form, in 1 - the latent form of WPW syndrome. The number of tachycardia attacks varied from 1 attack per year to a continuous recurrent course (hundreds of unstable tachycardia attacks per day). In 16 patients, attacks of orthodromic AV reciprocal tachycardia (POAWRT) were observed, in 2 - attacks of antidromic AV reciprocal tachycardia (PAAWT), in 1 - a combination of PAAWT and atrial fibrillation attacks, in 2 - attacks of atrial fibrillation with ventricular pre-excitation.
В результате проведенного исследования установлено, что соединение I в дозе 200, 300 и 400 мг (внутривенно струйно) оказывало выраженное противоаритмическое действие при пароксизмальных А-В узловых реципрокных тахиаритмиях у больных с синдромом WPW.As a result of the study, it was found that compound I at a dose of 200, 300 and 400 mg (intravenous jet) had a pronounced antiarrhythmic effect in paroxysmal AB nodal reciprocal tachyarrhythmias in patients with WPW syndrome.
Соединение I вводилось 14 больным с устойчивыми формами индуцированных тахиаритмий. Из 9 больных с индуцированными ПОАВРТ синусовый ритм восстановился у 6 человек (66,7%), урежение частоты ритма тахикардии - у 8 человек (88,9%), протекторный эффект - у 7 человек (77,8%).Compound I was administered to 14 patients with resistant forms of induced tachyarrhythmias. Of 9 patients with induced POAWRT, sinus rhythm was restored in 6 people (66.7%), tachycardia rhythm frequency decreased in 8 people (88.9%), and the protective effect was in 7 people (77.8%).
Соединение I вводилось 4 больным с приступами ФП. Синусовый ритм восстановился у 2 человек, у 1 - исчезновение признаков предвозбуждения желудочков на ЭКГ и урежение ЧСС.Compound I was administered to 4 patients with AF attacks. Sinus rhythm was restored in 2 people, in 1 - the disappearance of signs of ventricular pre-excitation on the ECG and a decrease in heart rate.
Препаратом сравнения являлся новокаинамид, который вводился в дозе 1200 мг 10 больных с индуцированными ПОАВРТ, 3 - при индуцированных ПФП, 1 - со спонтанным ПААВРТ.The comparison drug was novocainamide, which was administered at a dose of 1200 mg in 10 patients with induced POAWRT, 3 in induced PFP, 1 in spontaneous PAAWT.
У больных с ПОАВРТ соединение I по купирующему эффекту незначительно уступало новокаинамиду. По протекторному действию превосходило препарат сравнения.In patients with POAWRT, compound I was slightly inferior to novokainamide in the stopping effect. The tread action exceeded the reference drug.
У больного с ПААВРТ новокаинамид и новое производное ИМБИ были одинаково эффективны.In a patient with PAAVRT, novocainamide and a new derivative of IMBI were equally effective.
У больных с приступами ФП соединение I не уступало по эффективности новокаинамиду. При этом в отличие от новокаинамида соединение I не проявляло аритмогенного эффекта.In patients with AF attacks, compound I was not inferior to novocainamide in effectiveness. Moreover, unlike procainamide, compound I did not exhibit an arrhythmogenic effect.
После обобщения исследований у больных (всего 37 больных) с нарушениями ритма на фоне синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW), проведенных еще в 3 клиниках (на кафедре клинической фармакологии ВолГМУ, на кафедре клинической фармакологии Кубанской медицинской академии, в Мордовском гос. Унивеситете), было показано, что при нарушениях ритма сердца (пароксизмальных А-В узловых реципрокных тахиаритмиях) у больных с синдромом WPW соединение I (300 мг внутривенно струйно) по эффективности соответствует новокаинамиду (1200 мг, внутривенно струйно) (табл.6) и не оказывает аритмогенного действия.After summarizing the studies in patients (37 patients in total) with rhythm disturbances on the background of Wolf-Parkinson-White syndrome (WPW), conducted in 3 more clinics (at the Department of Clinical Pharmacology of Volgograd State Medical University, at the Department of Clinical Pharmacology of the Kuban Medical Academy, at Mordovian State University ), it was shown that in case of cardiac arrhythmias (paroxysmal AB nodal reciprocal tachyarrhythmias) in patients with WPW syndrome, compound I (300 mg intravenously) corresponds to novokainamide (1200 mg, intravenously) (Table 6) and does not have an arrhythmogenic effect.
Аналогичные результаты получены для соединения I в дозе 200 и 400 мг/кг.Similar results were obtained for compound I at a dose of 200 and 400 mg / kg.
Таким образом, анализ результатов, полученных при клинических испытаниях, показал, что соединение I оказывает выраженное протекторное действие при синдроме WPW; соединение активно при осложнениях WPW-синдрома - комбинированных аритмиях. Эффективность обусловлена развитием блокады проведения на уровне АВ узла или ДПП.Thus, the analysis of the results obtained in clinical trials showed that compound I has a pronounced protective effect in WPW syndrome; the compound is active in the complications of WPW syndrome - combined arrhythmias. Efficiency is due to the development of the blockade at the level of the AV node or DFS.
III. ЗаключениеIII. Conclusion
Итак, по результатам исследования ЭКГ соединение I (в диапазоне доз 200-400 мг, внутривенно) угнетает проводимость и увеличивает продолжительность сердечного цикла, превосходя препарат сравнения новокаинамид. Соединение I уменьшает антеградную проводимость как АВ узла, так и ДПП, увеличивает ЭРП АВУ, ДПП и ЛП. Анализ результатов, полученных при клинических испытаниях, показал, что соединение I активно при комбинированных аритмиях на фоне синдрома WPW. Купирующий эффект соединение I в отличие от новокаинамида у больных с синдромом WPW в ряде случаев обусловлен блокадой импульса в АВ узле, в ряде случаев - в ДПП. Купирующий эффект новокаинамида при ПОАВРТ был обусловлен блокадой импульса на ретроградном участке петли циркуляции волны возбуждения (ДПП).So, according to the results of an ECG study, compound I (in a dose range of 200-400 mg, intravenously) inhibits conduction and increases the duration of the cardiac cycle, exceeding the comparison drug novocainamide. Compound I reduces the antegrade conductivity of both the AV node and the DPP, and increases the ERP of the AVU, DPP, and LP. Analysis of the results obtained in clinical trials showed that compound I is active in combined arrhythmias against the background of WPW syndrome. The stopping effect of compound I, in contrast to procainamide in patients with WPW syndrome, is in some cases due to impulse block in the AV node, and in a number of cases in DFS. The stopping effect of novocainamide during POAWRT was due to the blockade of the pulse in the retrograde section of the loop of the excitation wave circulation (DPP).
Соединение I у больных с синдромом предвозбуждения имеет ряд следующих преимуществ перед новокаинамидом - препаратом выбора при WPW-синдроме.Compound I in patients with pre-excitation syndrome has the following advantages over novocainamide, the drug of choice for WPW syndrome.
Во-первых, консервативная терапия WPW-синдрома проводится препаратами, которые непосредственно модифицируют проведение по АВУ и/или подавляющие проведение через ДПП. Большее или меньшее участие ДПП в проведении импульса к желудочкам зависит от длительности эффективного рефрактерного периода (ЭРП) в ДПП и в АВ узле и скорости проведения импульса в этих структурах. Поэтому одним из критериев эффективности препаратов у больных с синдромом WPW является увеличение эффективного рефрактерного периода, снижение антеградной проводимости АВУ и ДПП. Во-вторых, критерием эффективности препарата при WPW-синдроме является способность предотвращать вероятность развития суправентрикуляных тахикардий.Firstly, conservative treatment of WPW syndrome is carried out with drugs that directly modify the conduct of AVU and / or suppress conduction through DPP. A greater or lesser involvement of DPP in the conduction of an impulse to the ventricles depends on the duration of the effective refractory period (ERP) in the DPP and in the AV node and the speed of conduction of the impulse in these structures. Therefore, one of the criteria for the effectiveness of drugs in patients with WPW syndrome is an increase in the effective refractory period, a decrease in the antegrade conductivity of the AVU and DPP. Secondly, the criterion for the effectiveness of the drug in WPW syndrome is the ability to prevent the likelihood of supraventricular tachycardia.
Доказательством эффективности соединения I служит:The proof of the effectiveness of compound I is:
- Косвенно о способности влиять на ЭРП свидетельствует позитивное дозозависимое увеличение интервала QT на ЭКГ. Так, соединение I в дозе 300 мг (внутривенно) с высокой степенью достоверности удлиняло продолжительность интервала QT в среднем на 15,90% по отношению к исходу, что в 2.4 раза превосходит эффект новокаинамида.- Indirectly, the ability to influence ERP is evidenced by a positive dose-dependent increase in the QT interval on the ECG. Thus, compound I at a dose of 300 mg (intravenously) with a high degree of confidence extended the duration of the QT interval by an average of 15.90% with respect to the outcome, which is 2.4 times higher than the effect of procainamide.
- Антеградная проводимость АВ узла в среднем достоверно уменьшилась на 17,8 импульсов в минуту, что составляет 10,5% и почти в 2 раза превышает эффект новокаинамида (5,4%).- The antegrade conductivity of the AV node on average significantly decreased by 17.8 pulses per minute, which is 10.5% and almost 2 times higher than the effect of procainamide (5.4%).
- Эффективный рефракторный период АВ узла в среднем достоверно увеличился на 28,3 мс, что составляет 9,8% и в 1.9 раза превышает эффект новокаинамида (5,1%).- The effective refractory period of the AV node significantly increased on average by 28.3 ms, which is 9.8% and 1.9 times higher than the effect of procainamide (5.1%).
- Антеградная проводимость ДПП уменьшалась в среднем на 17.2 импульса в минуту (10, 33%) подобно новокаинамиду.- The antegrade conductivity of the DPP decreased on average by 17.2 pulses per minute (10, 33%) like novokainamide.
- ЭРП ДПП статистически достоверно увеличился в среднем на 35 мс (11.32%). Следует отметить, что длительность ЭРП ДПП значительно превышала критический показатель 270 мс, при котором по данным литературы резко повышается вероятность развития тяжелых нарушений ритма у больных с синдромом WPW.- ERP DPP statistically significantly increased by an average of 35 ms (11.32%). It should be noted that the duration of the ERP of the DPP significantly exceeded the critical indicator of 270 ms, at which, according to the literature, the probability of developing severe rhythm disturbances in patients with WPW syndrome sharply increases.
- При проведении ЧПЭГ наблюдалось увеличение продолжительности кардиоцикла (интервал RR), интервалов RP', P'R (табл.5.). Интервал RR у больных с ПАВРТ увеличивался на 30-80 мс, в среднем на 48,3 мс (на 15,58%), незначительно превосходя новокаинамид. При этом длительность интервала RR значительно превышала критический показатель 220 мс, при котором по данным литературы резко повышается вероятность развития тяжелых нарушений ритма у больных с синдромом WPW.- When conducting CPEG, an increase in the duration of the cardiocycle (interval RR), intervals RP ', P'R (table 5.) was observed. The RR interval in patients with PAVRT increased by 30-80 ms, on average by 48.3 ms (15.58%), slightly exceeding procainamide. Moreover, the duration of the RR interval significantly exceeded the critical value of 220 ms, at which, according to the literature, the likelihood of developing severe rhythm disturbances in patients with WPW syndrome sharply increases.
- Интервал RP' увеличивался на 10-50 мс, в среднем на 21,6 мс (на 16,4%), интервал P'R увеличивался на 10-60 мс, в среднем на 26 мс (на 17,31%), что свидетельствует о блокаде проведения не только на антеградном, но и на ретроградном пути проведения. Различия статистически достоверны. По степени замедления проводимости на антеградном участке (P'R) повторного входа импульса (АВ узел) у больных с ПОАВРТ соединение I с достоверной разницей превосходило новокаинамид. Соединение I замедляло проводимость на ретроградном участке петли повторного входа импульса (показатель RP') у больных с ПОАВРТ, но уступало новокаинамиду.- The RP 'interval increased by 10-50 ms, an average of 21.6 ms (16.4%), the P'R interval increased by 10-60 ms, an average of 26 ms (17.31%), which indicates a blockade of the conduct not only on the antegrade, but also on the retrograde route. The differences are statistically significant. By the degree of deceleration of conductivity in the antegrade section (P'R) of the pulse re-entry (AV node) in patients with POAURT, compound I with a significant difference exceeded novocainamide. Compound I slowed down the conductivity in the retrograde section of the pulse reentry loop (RP 'parameter) in patients with POAURT, but was inferior to novokainamide.
- Соединение I вызывало снижение ЧСС (достоверно удлиняло продолжительность кардиоцикла (RR) на 14,53% по отношению к исходу) в отличие от новокаинамида, который этот показатель практически не изменял (0,76%).- Compound I caused a decrease in heart rate (significantly extended the duration of the cardiocycle (RR) by 14.53% with respect to the outcome), in contrast to novokainamide, which this indicator practically did not change (0.76%).
- увеличение ЭРП ЛП (поскольку одним из осложнений WPW синдрома являются приступы фибрилляций предсердий). Эффективный рефракторный период левого предсердия в среднем достоверно увеличился на 28,3 мс, что составляет 10% и почти в 2 раза превышает эффект новокаинамида (5,1%).- an increase in the ERP of PL (since one of the complications of the WPW syndrome is atrial fibrillation attacks). The effective refractory period of the left atrium significantly increased on average by 28.3 ms, which is 10% and almost 2 times the effect of procainamide (5.1%).
- Зона тахикардии под воздействием соединения I существенно уменьшилась в среднем на 62,4 мс (на 87,89%), разница статистически достоверна. Соединение превосходит на 15.57% новокаинамид. По степени уменьшения зоны тахикардии соединение I с достоверной разницей превосходило новокаинамид, что объясняет его больший протекторный эффект у больных с ПОАВРТ. Это обусловлено тем, что соединение I в отличие от новокаинамида увеличивает и ЭРП АВ узла и ЭРП ДПП, замедляет проводимость и в АВ соединении, и в ДПП. Новокаинамид воздействовал в большей степени на ДПП, что в ряде случаев приводило к увеличению зоны тахикардии, что считается плохим прогностическим признаком.- The tachycardia zone under the influence of compound I significantly decreased on average by 62.4 ms (by 87.89%), the difference is statistically significant. The compound is 15.57% superior to procainamide. Compound I with a significant difference was superior to novocainamide in the degree of reduction of the tachycardia zone, which explains its greater protective effect in patients with POAURT. This is due to the fact that, in contrast to procainamide, compound I increases both the ERP of the AV node and the ERP of the DPP, and slows down the conductivity in both the AV compound and the DPP. Novocainamide had a greater effect on DPP, which in some cases led to an increase in the tachycardia zone, which is considered a poor prognostic sign.
- По степени уменьшения частоты тахикардитического ритма и увеличения продолжительности кардиоцикла соединение I незначительно превосходило новокаинамид.- Compound I was slightly superior to procainamide in the degree of decrease in the frequency of tachycarditis rhythm and the increase in the duration of the cardiocycle.
- Невозможность индуцирования тахиаритмий чреспищеводной электростимуляцией; эффективность протекторного эффекта (оценивается по невозможности индуцирования тахиаритмий чреспищеводной электростимуляцией при предварительном профилактическом введении изучаемого препарата). Соединение I вводилось у больных с устойчивыми формами индуцированных ПОАВРТ, синусовый ритм восстановился у 66,7%, урежение частоты ритма тахикардии - у 88,9%, протекторный эффект - у 77,8%; с приступами ФП наблюдалось исчезновение признаков предвозбуждения желудочков на ЭКГ и урежение ЧСС.- The inability to induce tachyarrhythmias through transesophageal electrostimulation; the effectiveness of the protective effect (evaluated by the impossibility of inducing tachyarrhythmias with transesophageal electrostimulation with the preliminary preventive administration of the studied drug). Compound I was administered in patients with stable forms of induced POAWRT, the sinus rhythm recovered in 66.7%, the decrease in the frequency of the tachycardia rhythm in 88.9%, the protective effect in 77.8%; with AF attacks, disappearance of signs of ventricular pre-excitation on the ECG and a decrease in heart rate were observed.
Claims (6)
взятый в эффективном количестве.1. A pharmaceutical composition that prevents the development of pre-excitation syndrome (WPW syndrome), characterized in that it includes, as an active principle, 9-diethylaminoethyl-2-tert-butyl-imidazo [1,2-α] benzimidazole dihydrochloride of the formula I:
taken in effective amount.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011103516/15A RU2453313C1 (en) | 2011-02-01 | 2011-02-01 | Pharmaceutical composition preventing development of preexcitation syndrome |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011103516/15A RU2453313C1 (en) | 2011-02-01 | 2011-02-01 | Pharmaceutical composition preventing development of preexcitation syndrome |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2453313C1 true RU2453313C1 (en) | 2012-06-20 |
Family
ID=46680959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011103516/15A RU2453313C1 (en) | 2011-02-01 | 2011-02-01 | Pharmaceutical composition preventing development of preexcitation syndrome |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2453313C1 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU566588A1 (en) * | 1975-07-22 | 1977-07-30 | Ростовский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет | Hypotensive and antiinflammatory water-soluble salts of 2-substituted 9-diethyl amyno ethyl imydazo-1.2-a benzyimydazol |
| RU2068261C1 (en) * | 1983-11-03 | 1996-10-27 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | Antiarrythmic agent |
| RU2082420C1 (en) * | 1993-07-01 | 1997-06-27 | Василий Николаевич Дармограй | Agent for treatment of heart ischemic disease accompanying with the expressed neurotic reactions |
| RU2195983C2 (en) * | 1999-12-08 | 2003-01-10 | Медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий | Method for treating patients for paroxysmal reciprocal tachicardia on the background of wpw syndrome |
| WO2008103636A1 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Novartis Ag | Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mtor inhibitors |
-
2011
- 2011-02-01 RU RU2011103516/15A patent/RU2453313C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU566588A1 (en) * | 1975-07-22 | 1977-07-30 | Ростовский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет | Hypotensive and antiinflammatory water-soluble salts of 2-substituted 9-diethyl amyno ethyl imydazo-1.2-a benzyimydazol |
| RU2068261C1 (en) * | 1983-11-03 | 1996-10-27 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | Antiarrythmic agent |
| RU2082420C1 (en) * | 1993-07-01 | 1997-06-27 | Василий Николаевич Дармограй | Agent for treatment of heart ischemic disease accompanying with the expressed neurotic reactions |
| RU2195983C2 (en) * | 1999-12-08 | 2003-01-10 | Медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий | Method for treating patients for paroxysmal reciprocal tachicardia on the background of wpw syndrome |
| WO2008103636A1 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Novartis Ag | Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mtor inhibitors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dieks et al. | Adjunctive ivabradine in combination with amiodarone: a novel therapy for pediatric congenital junctional ectopic tachycardia | |
| Watt et al. | Intravenous adenosine in the treatment of supraventricular tachycardia: a dose‐ranging study and interaction with dipyridamole. | |
| JP6309454B2 (en) | Combined cancer treatment | |
| Newhouse et al. | Cardiovascular safety of high doses of inhaled fenoterol and albuterol in acute severe asthma | |
| Katapadi et al. | A review of erythromycin-induced malignant tachyarrhythmia—torsade de pointes: a case report | |
| Bashir et al. | Electrophysiologic profile and efficacy of intravenous dofetilide (UK-68,798), a new class III antiarrhythmic drug, in patients with sustained monomorphic ventricular tachycardia | |
| TW201002676A (en) | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of permanent atrial fibrillation | |
| US20170143759A1 (en) | Pharmaceutical formulations of nitrite and uses thereof | |
| Ikeda et al. | Efficacy and safety of the ultra-short-acting β1-selective blocker landiolol in patients with recurrent hemodynamically unstable ventricular tachyarrhymias―outcomes of J-Land II study― | |
| Bucknall et al. | Intravenous and oral amiodarone for arrhythmias in children. | |
| Hollowell et al. | Wide-complex tachycardia: beyond the traditional differential diagnosis of ventricular tachycardia vs supraventricular tachycardia with aberrant conduction | |
| Traill et al. | Delayed pneumothorax after CT-guided percutaneous fine needle aspiration lung biopsy. | |
| Sharpe et al. | Alfentanil-midazolam anaesthesia has no electrophysiological effects upon the normal conduction system or accessory pathways in patients with Wolff-Parkinson-White syndrome | |
| RU2453313C1 (en) | Pharmaceutical composition preventing development of preexcitation syndrome | |
| WO2014134419A1 (en) | Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases | |
| JP2018135278A (en) | Medicine for improving cardiovascular disease and / or mitochondrial disease | |
| Anastasiou-Nana et al. | Long-term experience with sotalol in the treatment of complex ventricular arrhythmias | |
| Saha et al. | Combined right ventricular outflow tract epicardial and endocardial late potential ablation for treatment of Brugada storm: a case report and review of the literature | |
| Rothbart et al. | Clinical electrophysiology, efficacy and safety of chronic oral cibenzoline therapy in refractory ventricular tachycardia | |
| KR0136787B1 (en) | Long lasting composition of propafenone and quinidine for treatment of cardiac conditions | |
| CA2879222A1 (en) | Nicotinamide derivate in the treatment of acute coronary syndrome | |
| Young et al. | Efficacy of sotalol guided by programmed electrical stimulation for sustained ventricular arrhythmias secondary to coronary artery disease | |
| Dimich et al. | Treatment of recurrent paroxysmal ventricular tachycardia | |
| JP6028983B2 (en) | Treatment of atrial fibrillation with vidarabine | |
| Morganroth | Short term evaluation of atenolol in hospitalised patients with chronic ventricular arrhythmias |