RU2450007C2 - Производные камптотецина с противоопухолевой активностью - Google Patents
Производные камптотецина с противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2450007C2 RU2450007C2 RU2009102241/04A RU2009102241A RU2450007C2 RU 2450007 C2 RU2450007 C2 RU 2450007C2 RU 2009102241/04 A RU2009102241/04 A RU 2009102241/04A RU 2009102241 A RU2009102241 A RU 2009102241A RU 2450007 C2 RU2450007 C2 RU 2450007C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- camptothecin
- nmr
- cdcl
- mhz
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title abstract description 29
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 abstract description 46
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 16
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 11
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 11
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 Himetecan Chemical compound 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 3
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSBLTNPMIGYQGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;boric acid Chemical compound OB(O)O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O OSBLTNPMIGYQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNNFZGDBUXWMV-ZUWDIFAMSA-N 581079-18-7 Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(OC(=O)[C@H](C)NC(=O)COCCOCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)O[C@@]3(CC)C5=C(C(N6CC7=CC8=CC=CC=C8N=C7C6=C5)=O)COC3=O)CC)C4=NC2=C1 DZNNFZGDBUXWMV-ZUWDIFAMSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000007035 DNA breakage Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008051 TBE buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- IRJKSAIGIYODAN-ISLYRVAYSA-N benzyl (ne)-n-phenylmethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)/N=N/C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IRJKSAIGIYODAN-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N cositecan Chemical compound C1=CC=C2C(CC[Si](C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229950009797 pegamotecan Drugs 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000005353 silylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным 5-замещенного камптотецина формулы I, где R представляет собой F, R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; и R3 представляет собой водород; его фармацевтически приемлемым солям, диастереомерам и соответствующим смесям, которые обладают противоопухолевой активностью. Изобретение также относится к способу получения этих соединений, их применению в качестве противоопухолевых лекарственных средств и фармацевтическим композициям, их содержащим. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 22 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным камптотецина, обладающим противоопухолевой активностью, способам их получения, их применению в качестве противоопухолевых лекарственных средств и фармацевтическим композициям, их содержащим.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Камптотецин является алкалоидом, экстрагированным из Camptotheca acuminata (Nyssaceae), впервые описанным Wall и Wani в 1966 г. (J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3888-3890). Камптотецин, хотя и обладает широким спектром противоопухолевой активности, особенно против опухоли толстой кишки и других сòлидных опухолей и лейкозов, не применяют в терапии из-за его высокой токсичности, которая, в частности, проявляется в форме геморрагического цистита, желудочно-кишечной токсичности и миелосупрессии.
Ряд аналогов камптотецина был синтезирован с целью получения соединений, обладающих низкой токсичностью и высокой растворимостью. В настоящее время в клинической практике применяют два лекарственных средства, а именно СРТ-11 и топотекан. Другие производные, такие как белотекан, рубитекан, эксатекан, гиматекан, пегамотекан, луртотекан, каренитецин, афелетекан, гомокамптотецин, дифломотекан и многие другие, проходят клинические испытания. Соединение СРТ-11 является хорошо растворимым пролекарством для 10-гидрокси-7-этилкамптотецина (общеизвестного как SN-38), разрешенного для лечения многих солидных опухолей и асцитов (толстой и прямой кишки, кожи, желудка, легкого, шейки матки, яичников, неходжкинской лимфомы).
Топотекан является соединением, растворимым в физиологическом растворе, активным против опухолей легкого, желудка, печени, яичника, груди, простаты, пищевода, прямой кишки, сарком мягких тканей, головы и шеи, глиобластомы, хронических и острых миелоцитарных лейкозов. Однако топотекан показывает важные побочные эффекты, такие как нейтропения и тромбоцитопения.
Луртотекан является более растворимым производным, обладающим активностью в отношении опухолей шеи, яичника, груди, толстой и прямой кишки и легочной микроцитомы. Однако луртотекан также обладает гематотоксичностью.
Рубитекан является пролекарстом для перорального применения, эффективным против опухолей поджелудочной железы, яичника и груди.
Камптотецин и его аналоги, как это имеет место со всеми ингибиторами топоизомеразы I, эффективны против опухолей, невосприимчивых к традиционным лекарственным средствам, включая ингибиторы топоизомеразы II; поддерживают высокие уровни топоизомеразы в течение всего клеточного цикла, не вызывая множественной лекарственной резистентности (Pgo или MRP) или метаболизма детоксификации, опосредуемого ферментом.
В настоящее время исследования сфокусированы на новых ингибиторах топоизомеразы I, обладающих более низкой токсичностью, чем лекарственные средства, применяемые в настоящее время.
Производные камптотецина с открытым кольцом показывают высокое белковое связывание (в частности, с альбумином) и низкое распределение в опухолевых тканях. Вследствие этого продукт накапливается в организме и на опухоли оказывается лишь слабое воздействие.
Напротив, высокая липофильность лактоновой формы способствует адгезии производных камптотецина к клеточным мембранам, в частности эритроцитов, что влияет на отношение распределения между тканями и плазмой. По этой причине исследования фокусируют на двух альтернативных подходах: а) создание продуктов с низким белковым связыванием, но еще обладающих хорошей растворимостью; b) создание высокоэффективных продуктов, обладающих терапевтическим эффектом даже в крайне малых дозах.
Модификации в положениях 7, 9, 10 и 11 обычно оказываются хорошо переносимыми и не влияющими на стабильность тройного комплекса ДНК-топоизомераза-I-камптотецин, образование которого отвечает за противоопухолевую активность данных соединений.
Продукты с 20R-конфигурацией оказались либо неактивными, либо значительно менее активными, чем продукты с 20S-конфигурацией, которая совпадает с естественной конфигурацией.
Как правило, модификации в положении 5 считают неблагоприятными для образования тройного комплекса, тогда как модификации в пиридоновых кольцах D и E, согласно некоторым сообщениям, вредны для активности продукта.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящее изобретение относится к производным камптотецина общей формулы I:
где
R представляет собой F, Cl, Br, I, -N3, NH2, -NR'R", -COOR', -CONR'R", -NHR'"-NR'R", в котором R', R" и R'" могут представлять собой H, алкил, арил, арилалкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил;
R1 представляет собой алкил, аминоалкил, гидроксиалкил, нитрил, алкоксиминогруппу, арилоксиминогруппу, силилалкил;
R2 представляет собой водород, гидроксил, алкоксигруппу, аминоалкил;
R3 представляет собой водород, необязательно защищенный гидроксил, алкоксигруппу, аминоалкил;
где алкил, ацил, алкоксигруппа, аминоалкил или алкоксиминогруппа могут содержать от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи, и арил и арилоксигруппа могут содержать от 5 до 10 атомов углерода;
их фармацевтически приемлемым солям, изомерам, энантиомерам, диастереомерам и соответствующим смесям.
Соединения согласно настоящему изобретению показывают низкое белковое связывание и обладают хорошей растворимостью и высокой эффективностью даже в очень малых дозах.
Предпочтительный путь синтеза для получения соединений согласно настоящему изобретению иллюстрирован на схеме и включает в себя следующие стадии:
a) защиту гидроксигрупп предшественника;
b) дериватизацию в положении 5 посредством образования карбаниона и реакции с электрофильным реагентом;
c) снятие защиты с гидроксигрупп.
Схема
На схеме R, R1, R2 и R3 имеют значения, описанные выше, и PG представляет собой защитную группу гидроксила.
Предшественники могут быть доступными коммерчески или их можно получить, как описано в литературе.
Карбанионы в положении 5 можно получить обработкой предшественника сильным органическим основанием, предпочтительно LiHMDS.
Карбанион реагирует in situ с электрофильным реагентом, таким как источник галогена или азадикарбоксилат, изоцианат, хлоркарбонильное производное, тозилазид.
В качестве защитных групп гидроксилов предпочтительны силилы и карбаматы или их комбинации.
Соединения согласно настоящему изобретению испытывали в тестах на цитотоксичность в широкой группе опухолевых клеток. В качестве примера сообщают данные о цитотоксичности на линии клеток NCI-H460 (рак NSCL), относящиеся к двум соединениям формулы (I), с использованием камптотецина и препаратов топотекана и SN-38 в качестве сравнительных веществ:
| Название | Формула | NCI-H460 IC50 (мкг/мл) Количество клеток |
| Камптотецин | мол.м.=348,36 C20H16N2O4 |
0,115±0,0174 |
| Топотекан | мол.м.=421 C23H23N3O5 |
0,63±0,44 |
| SN38 | мол.м.=392,42 C22H20N2O5 |
0,0865±0,0049 |
| 5-F-камптотецин | мол.м.=366 C20H15FN2O4 |
Изомер 1: 20,6±6,8 Изомер 2: 20±5,1 |
| 5-N3-камптотецин | мол.м.=389 C20H15N5O4 |
Изомер 1: 4,18±1,2 Изомер 2: 2,59±0,7 |
| 5-ди-трет-бутоксикарбонил-гидразинокамптотецин | мол.м.=578,63 C30H34N4O8 |
Изомер 1: 50±16 Изомер 2: >100 |
| 5-NH2-камптотецин | мол.м.=363,38 C20H17N3O4 |
11±3,1 |
| 5-ди-трет-бутоксикарбонил-гидразинокамптотецин | мол.м.=646,66 C36H30N4O8 |
Изомеры 1: 55±15 Изомеры 2: 39±9,7 |
Наиболее активные соединения оценивали в исследовании расщепления ДНК, измеряя активную концентрацию и устойчивость к повреждению (см. раздел “Примеры”). Производные формулы (I) демонстрируют удивительно более высокую устойчивость в блокировании репликации ДНК, чем сравнительные стандарты (особенно топотекан и камптотецин), сохраняя при этом эффективную цитотоксическую активность.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами. Фармацевтические формы, подходящие для перорального или парентерального введения соединений (I), могут быть твердыми, предпочтительно капсулами, таблетками и гранулами, или жидкими, предпочтительно растворами для инъекций или инфузий.
Подходящим образом разработанные рецептуры соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения солидных опухолей и лейкозов, в частности опухолей легкого, яичника, груди, желудка, печени, простаты, сарком мягких тканей, головы и шеи, пищевода, поджелудочной железы, толстой кишки, прямой кишки, глиобластомы, хронических и острых миелоцитарных лейкозов.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР I - 20-OTES-камптотецин
Камптотецин (0,100 г, 0,287 ммоль) суспендировали в безводном диметилформамиде (3 мл) в инертной атмосфере и к полученной суспензии добавляли имидазол (0,980 г, 1,44 ммоль). Смесь перемешивали 10 минут, затем в нее по каплям добавляли триэтилсилилхлорид (TES-Cl) (0,193 мл, 1,15 ммоль), с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (DMAP) (0,040 г 0,287 ммоль). Спустя 46 ч реакционную смесь выпаривали в вакууме (контролируя с помощью ТСХ полное исчезновение реагента, элюент CH2Cl2/MeOH=30/1). Твердое вещество затем снова растворяли в CH2Cl2 и промывали H2O и насыщенным NH4Cl. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2SО4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт (0,133 г, 0,287 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,37 (с, 1H, Ar, H-7), 8,25 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,92 (д, 1H, J=8,0 Гц, Ar), 7,82 (т, 1H, J=8,0 Гц, Ar), 7,65 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,57 (с, 1H, H-14), 5,67 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,29 (с, 2H, H-5), 5,25 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 2,00-1,84 (м, 2H, H-19), 1,03-0,93 (м, 12H), 0,80-0,71 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,7, 157,6, 152,5, 151,5, 149,0, 145,9, 130,9, 130,4, 130,0, 128,4, 128,1, 128,0, 127,9, 118,9, 94,4, 75,3, 66,0, 50,0, 33,2, 7,9, 7,2, 6,4.
ПРИМЕР II - 20-OTES SN-38
SN-38 (0,100 г, 0,255 ммоль) суспендировали в безводном диметилформамиде (5 мл) в инертной атмосфере и к полученной суспензии добавляли имидазол (0,087 г, 1,28 ммоль). Смесь перемешивали 10 минут, затем в нее по каплям добавляли триэтилсилилхлорид (TES-Cl) (0,171 мл, 1,02 ммоль), с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (DMAP) (0,031 г 0,255 ммоль). Спустя 52 ч реакционную смесь выпаривали в вакууме, контролируя с помощью ТСХ (CH2Cl2/MeOH=10/1) полное исчезновение реагента. Твердое вещество затем снова растворяли в CH2Cl2 и промывали H2O и насыщенным NH4Cl. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2SО4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт (0,121 г, 0,240 ммоль, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,26 (ушир.с, 1H, OH), 8,14 (д, 1H, J=9,2 Гц, Ar, H-12), 7,58 (с, 1H, H-14), 7,49 (дд, 1H, J1=9,2 Гц, J2=2,2 Гц, H-11), 7,46 (д, 1H, J=2,2 Гц, H-9), 5,70 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,28 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,23 (с, 2H, H-5), 3,05 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 1,97-1,81 (м, 2H, H-19), 1,32 (т, 3H, J=7,5 Гц, Me), 0,98-0,88 (м, 12H), 0,77-0,68 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,1, 157,9, 156,6, 152,1, 149,0, 146,7, 144,6, 143,6, 131,9, 128,7, 126,9, 122,8, 117,9, 105,5, 98,5, 75,4, 65,9, 49,5, 32,9, 23,2, 13,5, 7,8, 7,2, 6,4.
ПРИМЕР III - 10-OTBDMS-20-OTES SN-38
20-OTES SN-38 (0,121 г, 0,240 ммоль) растворяли в безводной смеси CH2Cl2/THF = 1:1 (8 мл) в инертной атмосфере. Туда же добавляли имидазол (0,081 г, 1,20 ммоль), с последующим добавлением через 10 минут трет-бутилдиметилсилилхлорида (TBDMS-Cl) (0,144 мг, 0,957 ммоль) и затем 4-диметиламинопиридина (DMAP) (0,029 г, 0,240 ммоль). Спустя 18 ч реакционную смесь выпаривали в вакууме, контролируя с помощью ТСХ (гексан/AcOEt = 1/1) исчезновение реагента. Затем твердое вещество снова растворяли в CH2Cl2 и промывали H2O и насыщенным NH4Cl. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл) и органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiО2, гексан/AcOEt = 1/1), таким образом получая желаемый продукт (0,127 г, 0,205 ммоль, 85%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,14 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-12), 7,49 (с, 1H, H-14), 7,40 (д, 1H, J=2,2 Гц, H-9), 7,38 (дд, 1H, J1=8,8 Гц J2=2,5 Гц, H-11), 5,67 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,25 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,23 (с, 2H, H-5), 3,11 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 1,99-1,82 (м, 2H, H-19), 1,38 (т, 3H, J=7,6 Гц, Me), 1,04 (с, 9H), 1,00-0,92 (м, 12H), 0,78-0,69 (м, 6H), 0,30 (с, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,9, 157,7, 155,1, 151,5, 150,1, 146,8, 145,6, 143,5, 132,2, 128,2, 126,9, 125,9, 118,0, 110,5, 97,7, 75,4, 66,0, 49,3, 33,2, 25,6, 23,1, 18,3, 13,7, 7,9, 7,2, 6,4, 4,3.
ПРИМЕР IV - 20-OTES топотекан
Топотекан (0,100 г, 0,238 ммоль) суспендировали в безводном диметилформамиде (5 мл) в инертной атмосфере и к полученной суспензии добавляли имидазол (0,081 г, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали 10 минут, затем в нее по каплям добавляли триэтилсилилхлорид (TES-Cl) (0,160 мл, 0,952 ммоль), с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (DMAP) (0,029 г, 0,238 ммоль). Спустя 52 ч реакционную смесь выпаривали в вакууме, контролируя с помощью ТСХ (CH2Cl2/MeOH = 10/1) полное исчезновение реагента. Твердое вещество затем снова растворяли в CHCl3 и H2O и насыщенном NH4Cl, водную фазу экстрагировали CHCl3 (2×15 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2SО4, фильтровали и концентрировали в вакууме, таким образом получая желаемый продукт (0,120 г, 0,224 ммоль, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,65 (ушир.с, 1H), 8,26 (с, 1H, Ar, H-7), 8,14 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-12), 7,80 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-11), 7,58 (с, 1H, H-14), 5,67 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,25 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,20 (с, 2H, H-5), 4,71 (с, 2H), 2,81 (с, 6H, 2 Me), 1,97-1,81 (м, 2H, H-19), 0,98-0,88 (м, 12H), 0,77-0,68 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,1, 157,9, 156,6, 152,1, 150,8, 146,8, 144,3, 134,3, 131,2, 129,9, 127,9, 123,0, 118,9, 110,1, 98,5, 75,4, 65,9, 51,1, 50,0, 43,1, 32,9, 7,8, 7,2, 6,4.
ПРИМЕР V - 10-OTBDMS 20-OTES топотекан
20-OTES топотекан (0,120 г, 0,224 ммоль) растворяли в безводной смеси CH2Cl2/THF = 1:1 (8 мл) в инертной атмосфере. Добавляли имидазол (0,076 г, 1,12 ммоль), с последующим добавлением через 10 минут трет-бутилдиметилсилилхлорида (TBDMS-Cl), (0,135 мг, 0,896 ммоль), а затем 4-диметиламинопиридина (DMAP), (0,027 г, 0,224 ммоль). Спустя 21 ч реакционную смесь выпаривали в вакууме, контролируя с помощью ТСХ (гексан/AcOEt = 1/1) исчезновение реагента. Затем твердое вещество снова растворяли в CHCl3 и H2O и насыщенном NH4Cl, водную фазу экстрагировали CHCl3 (2×15 мл). Органические фазы объединяли и сушили над Na2SО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiО2, гексан/AcOEt = 1/1), таким образом получая желаемый продукт (0,116 г, 0,179 ммоль, 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,26 (с, 1H, Ar, H-7), 8,14 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-12), 7,81 (д, 1H, J=8,8 Гц, Ar, H-11), 7,59 (с, 1H, H-14), 5,64 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,22 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,19 (с, 2H, H-5), 4,71 (с, 2H), 2,81 (с, 6H, 2 Me), 1,97-1,81 (м, 2H, H-19), 1,04 (с, 9H), 0,98-0,88 (м, 12H), 0,77-0,68 (м, 6H), 0,30 (с, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,7, 157,7, 155,1, 151,5, 150,0, 146,8, 144,3, 134,3, 131,2, 129,9, 127,9, 123,0, 118,9, 110,1, 98,5, 75,4, 65,9, 51,1, 50,0, 43,9, 32,9, 25,6, 18,3, 7,8, 7,2, 6,4, -4,3.
ПРИМЕР VI - Получение 20-OTES 10-гидроксикамптотецина
10-Гидроксикамптотецин (0,100 г, 0,275 ммоль) суспендировали в безводном диметилформамиде (5 мл) в инертной атмосфере и к полученной суспензии добавляли имидазол (0,225 г, 3,31 ммоль). Смесь перемешивали 10 минут, затем в нее по каплям добавляли триэтилсилилхлорид (TES-Cl) (0,460 мл, 2,75 ммоль), с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (DMAP) (0,068 г, 0,550 ммоль). Спустя 24 ч реакционную смесь выпаривали в вакууме, контролируя с помощью ТСХ полное исчезновение реагента (CH2Cl2/MeOH = 20/1). Твердое вещество затем снова растворяли в CH2Cl2 и промывали H2O и насыщенным NH4Cl. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2SО4, фильтровали и концентрировали в вакууме, таким образом получая желаемый продукт (0,124 г, 0,259 ммоль, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3 + 5% CD3OD, 400 МГц) δ 8,10 (с, 1H, Ar, H-7), 8,05 (д, 1H, J=9,2 Гц, Ar), 7,50 (с, 1H, H-14), 7,39 (дд, 1H, J1=9,2 Гц, J2=2,4 Гц, H-11), 7,11 (д, 1H, J=2,2 Гц, H-9), 5,60 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,21 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,15 (с, 2H, H-5), 1,97-1,81 (м, 2H, H-19), 0,98-0,88 (м, 12), 0,76-0,68 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3 + 5% CD3OD, 100 МГц) δ 172,2, 157,8, 156,7, 151,8, 149,2, 146,1, 144,1, 130,9, 129,8, 129,0, 128,6, 123,2, 117,8, 108,8, 98,1, 75,4, 65,8, 50,0, 32,9, 7,7, 7,1, 6,3.
ПРИМЕР VII - 10-OTBDMS-20-OTES камптотецин
10-Гидрокси-20-OTES-камптотецин (0,105 г, 0,219 ммоль) растворяли в безводной смеси CH2Cl2/THF = 1:1 (4 мл) и в инертной атмосфере. Добавляли имидазол (0,097 г, 1,42 ммоль), с последующим добавлением через 10 минут трет-бутилдиметилсилилхлорида (TBDMS-Cl), (0,164 мг, 1,10 ммоль), а затем 4-диметиламинопиридина (DMAP), (0,040 г, 0,329 ммоль). Спустя 18 ч реакционную смесь выпаривали в вакууме, контролируя с помощью ТСХ (циклогексан/AcOEt = 1/3) исчезновение реагента. Затем твердое вещество снова растворяли в CH2Cl2 и промывали H2O и насыщенным NH4Cl, водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл). Органические фазы объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiО2, циклогексан/AcOEt = 1/3), таким образом получая желаемый продукт (0,117 г, 0,197 ммоль, 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,22 (с, 1H, Ar, H-7), 8,13 (д, 1H, J=9,2 Гц, Ar, H-12), 7,51 (с, 1H, H-14), 7,39 (дд, 1H, J1=9,2 Гц, J2=2,8 Гц, H-11), 7,22 (д, 1H, J=2,8 Гц, H-9), 5,66 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 5,25 (с, 2H, H-5), 5,24 (д, 1H, J=16,5 Гц, H-17), 1,99-1,82 (м, 2H, H-19), 1,03 (с, 9H), 1,00-0,92 (м, 12H), 0,78-0,69 (м, 6H), 0,29 (с, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 172,0, 157,7, 155,1, 151,5, 150,6, 146,1, 145,1, 131,4, 129,4, 129,3, 128,7, 126,7, 118,3, 114,5, 97,7, 75,3, 66,0, 49,9, 33,1, 25,6, 18,3, 7,9, 7,2, 6,4, -4,3.
ПРИМЕР VIII - 5-F-20-OTES-камптотецин
Камптотецин 20-OTES (0,100 г, 0,216 ммоль) растворяли в безводном THF (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем охлаждали до температуры -78°C и по каплям добавляли 1,0M раствор LiHMDS в THF (0,260 мл, 0,260 ммоль). Через 20 минут добавляли NFSI (0,089 г, 0,281 ммоль) в безводном THF (2 мл). После инкубирования при -78°C в течение 2 ч температуре давали подняться до 25°C и исчезновение реагента контролировали с помощью ТСХ (гексан/AcOEt = 1/2). Наблюдали образование двух диастереомеров. После инкубирования при комнатной температуре в течение 3 ч реакцию гасили добавлением насыщенного NH4Cl. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл) и органические фазы объединяли, сушили над Na2SО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiО2, гексан/AcOEt = 3/1, затем 2/1 и окончательно 1/1), таким образом получая смесь двух изомеров (0,101 г, 0,210 ммоль, 97%) (отношение изомеров 1:1) в виде бледно-желтого твердого вещества. Два изомера разделяли дополнительной хроматографией. В порядке элюции:
Первый диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,52 (с, 1H, Ar, H-7), 8,25 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,96 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,87 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,69 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,47 (д, 1H, 1JHF=61,2 Гц, H-5), 7,45 (с, 1H, H-14), 5,62 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,22 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 2,02-1,84 (м, 2H, H-19), 1,03-0,93 (м, 12H), 0,80-0,71 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,4, 157,5, 152,3, 151,1, 150,2 (д, J=1,5 Гц), 150,3 (д, J=1,5 Гц), 143,6 (д, J=5,3 Гц), 133,7, 131,7, 130,2, 128,9, 128,4, 127,9 (д, J=15,0 Гц), 126,3 (д, J=15,0 Гц), 121,8, 98,9, 93,8 (д, 1JCF = 213,2 Гц, C-5), 75,1, 65,7, 33,1, 7,8, 7,2, 6,4.
Второй диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,51 (с, 1H, Ar, H-7), 8,25 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,96 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,87 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,68 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,51 (д, 1H, 1JHF=60,8 Гц, H-5), 7,42 (с, 1H, H-14), 5,62 (д, 1H, J=17,2 Гц, H-17), 5,20 (д, 1H, J=17,2 Гц, H-17), 2,02-1,82 (м, 2H, H-19), 1,04-0,93 (м, 12H), 0,80-0,71 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,2, 157,8, 152,5, 151,2, 150,3, 143,7, 133,7 (д, J=2,4 Гц), 131,7, 130,2, 128,9, 128,3, 127,9 (д, J=2,3 Гц), 126,3 (д, J=16,7 Гц), 121,8 (д, J=1,5 Гц), 99,0, 93,8 (д, 1JCF=214,8 Гц, C-5), 75,0, 65,8, 33,3, 7,9, 7,1, 6,4.
ПРИМЕР IX - Получение первого диастереомера 5-F-камптотецина
Первый диастереомер 5-F-20-OTES-камптотецина (0,025 г, 0,052 ммоль) растворяли в безводном THF (5 мл) при перемешивании в инертной атмосфере. Затем по каплям добавляли Et3N·3HF (0,060 мл, 0,368 ммоль). Реакционной смеси давали реагировать в течение 28 ч при комнатной температуре, контролируя с помощью ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/2). Растворитель выпаривали в вакууме и остаток хроматографировали (SiO2, гексан/AcOEt=1/1), таким образом получая желаемый продукт (0,019 г, 0,051 ммоль, 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,52 (с, 1H, Ar, H-7), 8,25 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,96 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,87 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,69 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,59 (с, 1H, H-14), 7,46 (д, 1H, 1JHF=61,2 Гц, H-5), 5,69 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,26 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 3,87 (ушир.с, 1H, OH), 2,01-1,81 (м, 2H, H-19), 1,05 (т, 3H, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,5, 157,6, 151,1, 151,0, 150,2, 144,1, 133,9, 131,9, 130,0, 129,0, 128,5, 127,8, 126,4, 121,7, 98,8, 93,8 (д, 1JCF=214,0 Гц, C-5), 72,5, 66,0, 31,5, 7,8.
ПРИМЕР X - Получение второго диастереомера 5-F-камптотецина
Второй диастереомер 5-F-20-OTES-камптотецина (0,025 г, 0,052 ммоль) растворяли в безводном THF (5 мл) при перемешивании в инертной атмосфере. Затем по каплям добавляли Et3N·3HF (0,060 мл, 0,368 ммоль). Реакционной смеси давали реагировать в течение 28 ч при комнатной температуре, контролируя с помощью ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/2). Растворитель выпаривали в вакууме и остаток хроматографировали (SiO2, гексан/AcOEt = 1/1), таким образом получая желаемый продукт (0,018 г, 0,050 ммоль, 97%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,52 (с, 1H, Ar, H-7), 8,24 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,96 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,88 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,69 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,56 (с, 1H, H-14), 7,51 (д, 1H, 1JHF=60,4 Гц, H-5), 5,69 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,25 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 3,87 (ушир.с, 1H, OH), 1,98-1,78 (м, 2H, H-19), 1,04 (т, 3H, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,3, 157,7, 151,2, 151,2, 150,2, 144,2, 133,8, 131,9, 130,0, 129,0, 128,5, 127,8, 126,4, 121,6, 98,9, 93,7 (д, 1JCF=214,0 Гц, C-5), 72,5, 66,1, 31,6, 7,8.
ПРИМЕР XI - Получение 5-N
3
-20-OTES-камптотецина
Камптотецин 20-OTES (0,100 г, 0,216 ммоль) растворяли в безводном THF (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем охлаждали до температуры -78°C и по каплям добавляли 1,0M раствор LiHMDS в THF (0,260 мл, 0,260 ммоль). Через 20 минут добавляли тозилазид (TsN3) (0,055 г, 0,281 ммоль) в безводном THF (2 мл). После инкубирования при -78°C в течение 2 ч температуре давали подняться до 25°C и исчезновение реагента контролировали с помощью ТСХ (гексан/AcOEt = 2/1). Наблюдали образование двух диастереомеров. После инкубирования при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин реакцию гасили добавлением насыщенного NH4Cl. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл) и органические фазы объединяли, сушили над Na2SО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток, состоящий из двух диастереомеров, очищали флэш-хроматографией (SiО2, гексан/AcOEt = 3/1, затем 2/1 и окончательно 1/1), таким образом получая (0,106 г, 0,210 ммоль, 97%) смесь двух изомеров (отношение изомеров 1:1) в виде бледно-желтого твердого вещества. Два изомера разделяли дополнительной хроматографией. В порядке элюции:
Первый диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,45 (с, 1H, Ar, H-7), 8,25 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,95 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,86 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,68 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,49 (с, 1H, H-14), 6,97 (с, 1H, H-5), 5,65 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,26 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 2,01-1,84 (м, 2H, H-19), 1,03-0,94 (м, 12H), 0,80-0,71 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,6, 158,3, 152,2, 150,8, 150,0, 144,0, 132,9, 131,4, 130,1, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1, 120,8, 98,7, 75,4, 75,2, 65,7, 33,1, 7,9, 7,2, 6,4.
Второй диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,45 (с, 1H, Ar, H-7), 8,24 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,95 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,86 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,68 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,46 (с, 1H, H-14), 6,99 (с, 1H, H-5), 5,66 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,22 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 2,02-1,84 (м, 2H, H-19), 1,03-0,94 (м, 12H), 0,80-0,71 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,4, 158,4, 152,3, 150,9, 150,0, 144,0, 132,9, 131,4, 130,1, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1, 120,8, 98,7, 75,3, 75,1, 65,8, 33,3, 7,9, 7,2, 6,4.
ПРИМЕР XII - Получение первого диастереомера 5-N
3
-камптотецина
Диастереомер 1 5-N3-20-OTES-камптотецина (0,070 г, 0,139 ммоль) растворяли в безводном THF (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем по каплям добавляли Et3N·3HF (0,170 мл, 1,016 ммоль). Реакционной смеси давали реагировать в течение 26 ч при комнатной температуре, контролируя с помощью ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/1). Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 1/1), таким образом получая желаемый продукт (0,053 г, 0,136 ммоль, 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,44 (с, 1H, Ar, H-7), 8,24 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,93 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,85 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,67 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,63 (с, 1H, H-14), 6,97 (с, 1H, H-5), 5,70 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,29 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 3,99 (ушир.с, 1H, OH), 2,00-1,84 (м, 2H, H-19), 1,04 (т, 3H, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,6, 158,3, 150,8, 150,7, 149,8, 144,4, 133,1, 131,5, 129,9, 128,6, 128,3, 128,3, 128,1, 120,6, 98,6, 75,4, 72,7, 66,0, 31,5, 7,8.
ПРИМЕР XIII - Получение второго диастереомера 5-N
3
-камптотецина
Диастереомер 2 5-N3-20-OTES-камптотецина (0,055 г, 0,109 ммоль) растворяли в безводном THF (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем по каплям добавляли Et3N·3HF (0,135 мл, 0,820 ммоль). Реакционной смеси давали реагировать в течение 26 ч при комнатной температуре, контролируя с помощью ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/1). Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, гексан/AcOEt = 1/1), таким образом получая желаемый продукт (0,042 г, 0,107 ммоль, 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,45 (с, 1H, Ar, H-7), 8,23 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,95 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,85 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,68 (т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,60 (с, 1H, H-14), 7,00 (с, 1H, H-5), 5,74 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,28 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 3,86 (ушир.с, 1H, OH), 1,98-1,82 (м, 2H, H-19), 1,04 (т, 3H, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,4, 158,4, 150,9, 150,7, 149,8, 144,5, 133,0, 131,5, 129,9, 128,6, 128,4, 128,3, 128,1, 120,6, 98,6, 75,3, 72,6, 66,1, 31,6, 7,8.
ПРИМЕР XIV - Получение 5-NH
2
-камптотецина
Диастереомер 2 5-N3-20-OH-камптотецина (0,050 г, 0,129 ммоль) растворяли в смеси безводного THF (1,5 мл) и безводного MeOH (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, после чего добавляли Pd/C (14 мг, ~10%) и проводили два цикла вакуум/H2 (H2 при давлении баллона). Реакционной смеси давали реагировать в течение 3 ч при комнатной температуре, контролируя с помощью ТСХ (гексан/AcOEt = 1/3) исчезновение реагента, затем фильтровали через целит и промывали CH2Cl2 (2×15 мл). Растворитель выпаривали в вакууме. 1H-ЯМР-спектроскопия неочищенной реакционной смеси выявляла присутствие желаемого продукта в виде 1:1-смеси двух эпимеров в положении С5. Флэш-хроматография (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 35/1, затем 25/1) позволяла получить смесь двух диастереомеров (0,046 г, 0,126 ммоль, 98%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,48 (с, 1H, Ar, H-7), 8,22-8,17 (м, 1H, Ar), 7,95-7,90 (м, 1H, Ar), 7,85-7,78 (м, 1H, Ar), 7,68-7,60 (м, 1H, Ar), 7,58 (с, 0,5H, H-14), 7,54 (с, 0,5H, H-14), 6,50 (с, 0,5H, H-5), 6,47 (с, 0,5H, H-5), 5,74-5,64 (м, 1H, H-17), 5,28-5,22 (м, 1H, H-17), 4,00-2,40 (ушир.с, 3H, OH + NH2), 1,98-1,82 (м, 2H, H-19), 1,07-1,01 (м, 3H, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,8 (2C), 158,5 (2C), 151,2 (2C), 150,4 (2C), 149,7 (2C), 144,5 (2C), 132,7 (2C), 131,0 (2C), 129,8 (2C), 128,5 (2C), 128,3 (2C), 128,0 (2C), 127,8 (2C), 120,2 (2C), 113,8 (2C), 97,7 (2C), 72,7 (2C), 66,3, 66,0, 31,5 (2C), 7,8, 7,8.
ПРИМЕР XV - 5-ди-трет-бутоксикарбонилгидразино-20-OTES-камптотецин
Камптотецин 20-OTES (0,100 г, 0,216 ммоль) растворяли в безводном THF (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем охлаждали до температуры -78°C и по каплям добавляли 1,0M раствор LiHMDS в THF (0,281 мл, 0,281 ммоль). Спустя 20 минут добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (DTBAC) (0,075 г, 0,324 ммоль) в безводном THF (2 мл). После инкубирования в течение 4 ч при -78°C контролировали исчезновение реагента с помощью ТСХ (гексан/AcOEt = 3/1). Наблюдали образование двух диастереомеров. Реакцию гасили добавлением насыщенного NH4Cl. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл) и органические фазы объединяли, сушили над Na2SО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiО2, гексан/AcOEt = 3/1), таким образом получая смесь двух изомеров (0,145 г, 0,210 ммоль, 97%). Два изомера разделяли дополнительной хроматографией. В порядке элюции:
Первый диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,80 (ушир.с, 1H, Ar), 8,23 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 8,01 (ушир.д, 1H, Ar), 7,90-7,71 (м, 2H, Ar), 7,70-7,45 (м, 2H, Ar + H-14), 6,52 (ушир.с, 1H, H-5), 5,61 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,23 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 2,03-1,81 (м, 2H, H-19), 1,79-1,08 (ушир.с, 18H), 1,06-0,92 (м, 12H), 0,80-0,70 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,7, 157,8, 155,5, 155,5, 152,0, 152,0, 151,2, 149,4, 145,0, 132,1, 130,6, 130,0, 128,7, 128,4, 127,9, 119,9, 98,2, 82,7, 81,5, 79,7, 75,2, 65,7, 33,2, 28,3, 27,6, 7,7, 7,2, 6,4.
Второй диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,79 (ушир.с, 1H, Ar), 8,23 (д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 8,01 (ушир.д, 1H, Ar), 7,85-7,76 (м, 2H, Ar), 7,65 (ушир.т, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,52 (с, 1H, H-14), 6,54 (ушир.с, 1H, H-5), 5,61 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,22 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 2,03-1,82 (м, 2H, H-19), 1,76-1,08 (ушир.с, 18H), 1,04-0,92 (м, 12H), 0,80-0,70 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,5, 157,9, 155,5, 155,5, 152,3, 152,0, 151,2, 149,4, 145,1, 132,1, 130,6, 130,0, 128,7, 128,4, 127,9, 119,9, 98,2, 82,9, 81,5, 79,6, 75,2, 65,8, 33,3, 28,3, 27,4, 7,8, 7,2, 6,4.
ПРИМЕР XVI - Получение первого диастереомера 5-ди-трет-бутоксикарбонилгидразинокамптотецина
Первый диастереомер 5-ди-трет-бутоксикарбонилгидразино-20-OTES-камптотецина (0,050 г, 0,072 ммоль) растворяли в безводном THF (4 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, после чего по каплям добавляли Et3N·3HF (0,088 мл, 0,542 ммоль). Реакционной смеси давали реагировать в течение 35 ч при комнатной температуре, контролируя с помощью ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 3/2). Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (SiО2, гексан/AcOEt = 3/2), таким образом получая желаемое соединение (0,041 г, 0,071 ммоль, 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Продукт дополнительно очищали кристаллизацией из смеси CH2Cl2/пентан = 1/50.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,77 (ушир.с, 1H, Ar), 8,16 (ушир.д, 1H, J=8,0 Гц, Ar), 7,97 (ушир.с, 1H, Ar), 7,86-7,50 (м, 4H, Ar), 6,51 (ушир.с, 1H, H-5), 5,66 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,24 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 3,86 (ушир.с, 1H, OH), 2,00-1,80 (м, 2H, H-19), 1,79-1,13 (ушир.с, 18H), 1,03 (т, 3H, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,7, 157,9, 155,5, 155,5, 152,1, 151,3, 150,7, 149,6, 145,7, 132,3, 130,7, 129,9, 128,7, 127,9, 127,6, 120,0, 97,9, 82,8, 81,6, 79,7, 72,7, 66,1, 31,8, 28,3, 27,7, 7,7.
ПРИМЕР XVII - Получение второго диастереомера 5-ди-трет-бутоксикарбонилгидразинокамптотецина
Второй диастереомер 5-ди-трет-бутоксикарбонилгидразино-20-OTES-камптотецина (0,050 г, 0,072 ммоль) растворяли в безводном THF (4,5 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, после чего по каплям добавляли Et3N·3HF (0,088 мл, 0,542 ммоль). Реакционной смеси давали реагировать в течение 35 ч при комнатной температуре, контролируя с помощью ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 3/2). Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (SiО2, гексан/AcOEt = 3/2), таким образом получая желаемое соединение (0,040 г, 0,069 ммоль, 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали кристаллизацией из смеси CH2Cl2/пентан = 1/50.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,79 (ушир.с, 1H, Ar), 8,22 (ушир.д, 1H, J=8,4 Гц, Ar), 7,99 (ушир.с, 1H, Ar), 7,88-7,50 (м, 4H, Ar), 6,53 (ушир.с, 1H, H-5), 5,65 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,26 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 3,80 (ушир.с, 1H, OH), 2,00-1,80 (м, 2H, H-19), 1,79-1,13 (ушир.с, 18H), 1,03 (т, 3H, J=7,2 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,6, 157,9, 155,4, 155,4, 152,1, 151,3, 150,8, 149,5, 145,6, 132,3, 130,8, 129,8, 128,7, 127,9, 127,8, 119,8, 98,0, 83,0, 81,5, 79,7, 72,7, 66,3, 31,8, 28,3, 27,7, 7,8.
ПРИМЕР XVIII - Получение 5-дибензилоксикарбонилгидразино-20-OTES-камптотецина
Камптотецин 20-OTES (0,100 г, 0,216 ммоль) растворяли в безводном THF (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, затем охлаждали до температуры -78°C и по каплям добавляли 1,0M раствор LiHMDS в THF (0,281 мл, 0,281 ммоль). Спустя 20 минут добавляли дибензилазодикарбоксилат (0,097 г, 0,324 ммоль) в безводном THF (2 мл). После инкубирования при -78°C в течение 3 ч температуре давали подняться до 25°С и исчезновение реагента контролировали с помощью ТСХ (гексан/AcOEt = 3/1). Наблюдали образование двух диастереомеров. После инкубирования при комнатной температуре в течение 90 мин реакцию гасили добавлением насыщенного NH4Cl. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл) и органические фазы объединяли, сушили над Na2SО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiО2, гексан/AcOEt = 4/1, затем 7/2), таким образом получая бледно-желтое твердое вещество (0,161 г, 0,212 ммоль, 98%). Два изомера разделяли дополнительной хроматографией. В порядке элюции:
Первый диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,70 (ушир.с, 1H, Ar), 8,39 (ушир.с, 1H, Ar), 8,22 (ушир.д, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,95 (ушир.д, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,83 (ушир.т, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,65 (ушир.т, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,64-7,00 (м, 11H, Ar + H-14), 6,49 (ушир.с, 1H, H-5), 5,57 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,47-4,44 (м, 5H), 1,98-1,82 (м, 2H, H-19), 1,02-0,89 (м, 12H), 0,80-0,70 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,6, 158,0, 156,3, 156,3, 153,0, 152,2, 151,0, 149,6, 144,8, 135,3, 132,1, 130,6, 130,0, 128,6-127,8 (11C), 119,9, 98,4, 79,5, 75,2, 68,4, 67,9, 65,6, 33,0, 7,9, 7,2, 6,4.
Второй диастереомер: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,85 (ушир.с, 1H, Ar), 8,58 (ушир.с, 1H, Ar), 8,20 (ушир.с, 1H, Ar), 7,93 (ушир.с, Ar), 7,81 (ушир.т, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,63 (ушир.т, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,56-6,90 (м, 11H, Ar + H-14), 6,52 (ушир.с, 1H, H-5), 5,55 (д, 1H, J=16,8 Гц, H-17), 5,44-4,71 (м, 5H), 1,98-1,80 (м, 2H, H-19), 1,05-0,90 (м, 12H), 0,81-0,70 (м, 6H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 171,5, 157,9, 156,4, 156,4, 152,9, 152,4, 150,9, 149,4, 144,8, 135,3, 132,1, 130,6, 129,9, 128,6-127,8 (11C), 119,9, 98,5, 79,3, 75,2, 68,4, 67,8, 65,6, 32,9, 7,8, 7,2, 6,4.
ПРИМЕР XIX - Получение первого диастереомера 5-дибензилоксикарбонилгидразинокамптотецина
Первый диастереомер 5-дибензилоксикарбонилгидразино-20-OTES-камптотецина (0,140 г, 0,184 ммоль) растворяли в безводном THF (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, после чего по каплям добавляли Et3N·3HF (0,225 мл, 1,380 ммоль). Реакционной смеси давали реагировать в течение 52 ч при комнатной температуре, контролируя с помощью ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 1/3). Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (SiО2, гексан/AcOEt = 1/1, затем 2/3), таким образом получая желаемое соединение (0,113 г, 0,175 ммоль, 95%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали кристаллизацией из смеси CH2Cl2/пентан = 1/50.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,67 (ушир.с, 1H, Ar), 8,39 (ушир.с, 1H, Ar), 8,12 (ушир.д, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,95 (ушир.с, 1H, Ar), 7,74 (ушир.т, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,65-6,66 (м, 12H, Ar + H-14), 6,48 (ушир.с, 1H, H-5), 5,55 (д, 1H, J=16,0 Гц, H-17), 5,42-4,44 (м, 5H), 3,86 (ушир.с, 1H, OH), 1,92-1,72 (м, 2H, H-19), 0,95 (т, 3H, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,5, 158,0, 156,2, 156,0, 153,0, 150,9, 150,9, 149,5, 145,3, 135,4, 132,2, 130,7, 129,8, 128,7-127,8 (11C), 119,9, 98,2, 79,6, 72,7, 68,5, 68,0, 65,9, 31,6, 7,8.
ПРИМЕР XX - Получение второго диастереомера 5-дибензилоксикарбонилгидразинокамптотецина
Второй диастереомер 5-дибензилоксикарбонилгидразино-20-OTES-камптотецина (0,140 г, 0,184 ммоль) растворяли в безводном THF (6 мл) при перемешивании в инертной атмосфере, после чего по каплям добавляли Et3N·3HF (0,150 мл, 0,921 ммоль). Реакционной смеси давали реагировать в течение 55 ч при комнатной температуре, контролируя с помощью ТСХ исчезновение реагента (гексан/AcOEt = 3/2). Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (SiО2, гексан/AcOEt = 1/1), таким образом получая желаемое соединение (0,113 г, 0,175 ммоль, 95%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали кристаллизацией из смеси CH2Cl2/пентан = 1/50.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,71 (ушир.с, 1H, Ar), 8,34 (ушир.с, 1H, Ar), 8,18 (ушир.с, 1H, Ar), 7,94 (ушир.с, 1H, Ar), 7,79 (ушир.т, 1H, J=7,6 Гц, Ar), 7,70-6,70 (м, 12H, Ar + H-14), 6,52 (ушир.с, 1H, H-5), 5,53 (д, 1H, J=16,4 Гц, H-17), 5,44-4,48 (м, 5H), 3,87 (ушир.с, 1H, OH), 1,90-1,70 (м, 2H, H-19), 0,99 (т, 3H, J=7,6 Гц, Me). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 173,4, 158,0, 156,3, 156,1, 153,0, 151,0, 150,9, 149,6, 145,3, 135,5, 132,3, 130,8, 129,8, 128,7-127,8 (11C), 119,8, 98,4, 79,5, 72,7, 68,5, 67,8, 66,0, 31,6, 7,7.
ПРИМЕР XXI - Исследование ингибирования роста клеток
Клетки H460 из крупноклеточной опухоли легкого человека культивировали в среде RPMI-1640, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки. Чувствительность клеток определяли, анализируя ингибирование роста клеток после 1 или 72 часов воздействия лекарственного средства. Клетки в логарифмической фазе роста собирали и высевали в дупликатах в 6-луночные планшеты. Через двадцать четыре часа после посева клетки подвергали воздействию лекарственных средств и подсчитывали с помощью счетчика Coulter conter через 72 часа после воздействия лекарственного средства для определения значений IC50. IC50 определяли как концентрацию, ингибирующую рост клеток на 50% по сравнению с ростом в необработанном контроле.
ПРИМЕР XXII - Исследование разрывов ДНК, зависимых от топоизомеразы I
Разрывы ДНК определяли с использованием очищенного геля BamHI-EcoRI-фрагмента (длиной 751 п.о.) ДНК SV40 (Beretta GL, Binaschi M, Zagni AND, Capuani L, Capranico G. Tethering a type IB topoisomerase to a DNA site by enzyme fusion to a heterologous site-selective DNA-binding protein domain. Cancer Res 1999; 59:3689-97). Фрагменты ДНК были мечеными только на 3'-конце. Реакцию разрыва (20000 импульсов в минуту в образце) проводили в 20 мл 10 мМ Трис-HCl (pH 7,6), 150 мМ KCl, 5 мМ MgCl2, 15 мкг/мл BSA, 0,1 мМ тиотреитола и с человеческим рекомбинантным ферментом (для топов полной длины) в течение 30 мин при 37°C. Реакцию блокировали, применяя 0,5% SDS и 0,3 мг/мл K-протеиназы в течение 45 мин при 42°C. Устойчивость ДНК к повреждениям испытывали в течение различных периодов времени, добавляя 0,6M NaCl после 30 мин инкубирования с 10 мкМ лекарственного средства. После осаждения ДНК снова суспендировали в буфере денатурации (80% формамида, 10 мМ NaOH, 0,01 M EDTA и 1 мг/мл красителя) перед посевом в денатурирующий гель (7% полиакриламида в буфере TBE). Все уровни разрыва ДНК измеряли с помощью Phospholmager model 425 (Molecular Dynamics) (Dallavalle S, Ferrari A, Biasotti B, et al. Novel 7-oxyiminomethyl camptothecin derivatives with potent in vitro и in vivo antitumor activity. J Med Chem 2001; 44:3264-74).
| Устойчивость к повреждению ДНК (%) | ||||
| Соединения | Время (мин) | |||
| 0 | 1 | 5 | 10 | |
| Топотекан | 100 | 65 | 20 | 10 |
| Камптотецин | 100 | 58 | 23 | 20 |
| SN38 | 100 | 60 | 33 | 28 |
| Изомеры 1 5-F CPT | 100 | 18 | 18 | 10 |
| Изомеры 2 5-F CPT | 100 | 10 | 10 | 13 |
| 5-N3 CPT | 100 | 50 | 30 | 15 |
Claims (6)
1. Соединение общей формулы I:
где R представляет собой F,
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород;
его фармацевтически приемлемые соли, диастереомеры и
соответствующие смеси.
где R представляет собой F,
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород;
его фармацевтически приемлемые соли, диастереомеры и
соответствующие смеси.
2. Способ получения соединения формулы (I), по существу, включающий стадии, показанные на следующей схеме, где
a) защита гидроксигрупп предшественника;
b) дериватизация в положении 5 посредством образования карбаниона и реакции с электрофильным реагентом;
c) снятие защиты с гидроксигрупп;
Схема
где R, R1, R2 и R3 имеют значения, описанные выше, и PG представляет собой защитную группу для ОН.
a) защита гидроксигрупп предшественника;
b) дериватизация в положении 5 посредством образования карбаниона и реакции с электрофильным реагентом;
c) снятие защиты с гидроксигрупп;
Схема
где R, R1, R2 и R3 имеют значения, описанные выше, и PG представляет собой защитную группу для ОН.
3. Фармацевтическая композиция для лечения опухолей, содержащая соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами.
4. Фармацевтическая композиция по п.3 в форме, подходящей для перорального или парентерального введения.
5. Применение соединения по п.1 или композиции по пп.3-4 для получения лекарственного средства для лечения опухолей.
6. Применение по п.5, при котором указанное лекарственное средство применяют для лечения солидных опухолей и лейкозов, в частности опухолей легкого, яичника, груди, желудка, печени, простаты, сарком мягких тканей, пищевода, поджелудочной железы, головы и шеи, глиобластомы, хронических и острых миелоцитарных лейкозов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001474A ITMI20061474A1 (it) | 2006-07-26 | 2006-07-26 | Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale |
| ITMI2006A001474 | 2006-07-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009102241A RU2009102241A (ru) | 2010-07-27 |
| RU2450007C2 true RU2450007C2 (ru) | 2012-05-10 |
Family
ID=38668855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009102241/04A RU2450007C2 (ru) | 2006-07-26 | 2007-07-16 | Производные камптотецина с противоопухолевой активностью |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8193210B2 (ru) |
| EP (1) | EP2044080B1 (ru) |
| JP (1) | JP5313895B2 (ru) |
| KR (1) | KR101496374B1 (ru) |
| CN (1) | CN101495485B (ru) |
| AU (1) | AU2007278509B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0714672B8 (ru) |
| CA (1) | CA2658902C (ru) |
| DK (1) | DK2044080T3 (ru) |
| ES (1) | ES2628022T3 (ru) |
| IL (1) | IL196652A0 (ru) |
| IT (1) | ITMI20061474A1 (ru) |
| MX (1) | MX2009000828A (ru) |
| NO (1) | NO342506B1 (ru) |
| PL (1) | PL2044080T3 (ru) |
| PT (1) | PT2044080T (ru) |
| RU (1) | RU2450007C2 (ru) |
| SI (1) | SI2044080T1 (ru) |
| WO (1) | WO2008012003A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9379559B2 (en) | 2012-02-03 | 2016-06-28 | International Business Machines Corporation | System and method of charging a vehicle using a dynamic power grid, and system and method of managing power consumption in the vehicle |
| PL235836B1 (pl) | 2012-10-25 | 2020-11-02 | Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk | Pochodne kamptotecyny, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| CN108690036B (zh) * | 2018-05-22 | 2021-05-25 | 北京海步医药科技股份有限公司 | 一种10-二氟甲基喜树碱类化合物及其制备方法和应用 |
| LU102067B1 (en) | 2020-09-17 | 2022-03-18 | Narodowy Inst Lekow | 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin derivatives for use in the treatment of cancer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5972955A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin |
| RU98117449A (ru) * | 1996-02-23 | 2000-09-10 | Институто Национале пер ло Студио э ла Кура деи Тумори | Производные каптотецина и их применение в качестве противоопухолевых агентов |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1282673B1 (it) * | 1996-02-23 | 1998-03-31 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali |
-
2006
- 2006-07-26 IT IT001474A patent/ITMI20061474A1/it unknown
-
2007
- 2007-07-16 PL PL07786096T patent/PL2044080T3/pl unknown
- 2007-07-16 EP EP07786096.3A patent/EP2044080B1/en active Active
- 2007-07-16 MX MX2009000828A patent/MX2009000828A/es active IP Right Grant
- 2007-07-16 ES ES07786096.3T patent/ES2628022T3/es active Active
- 2007-07-16 PT PT77860963T patent/PT2044080T/pt unknown
- 2007-07-16 RU RU2009102241/04A patent/RU2450007C2/ru active
- 2007-07-16 WO PCT/EP2007/006294 patent/WO2008012003A1/en not_active Ceased
- 2007-07-16 JP JP2009521140A patent/JP5313895B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-16 AU AU2007278509A patent/AU2007278509B2/en not_active Ceased
- 2007-07-16 CA CA2658902A patent/CA2658902C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-16 US US12/373,834 patent/US8193210B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-16 BR BRPI0714672A patent/BRPI0714672B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-07-16 KR KR1020097001596A patent/KR101496374B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-16 CN CN2007800281978A patent/CN101495485B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-16 DK DK07786096.3T patent/DK2044080T3/en active
- 2007-07-16 SI SI200731933A patent/SI2044080T1/sl unknown
-
2009
- 2009-01-16 NO NO20090252A patent/NO342506B1/no not_active IP Right Cessation
- 2009-01-22 IL IL196652A patent/IL196652A0/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5972955A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin |
| RU98117449A (ru) * | 1996-02-23 | 2000-09-10 | Институто Национале пер ло Студио э ла Кура деи Тумори | Производные каптотецина и их применение в качестве противоопухолевых агентов |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Brunin et al, Tetrahedron, 2006, v.62, №17, p.3959, 3960. Subrahmanyam D.D. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, v.10, №4, p.369-371. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8193210B2 (en) | 2012-06-05 |
| ES2628022T3 (es) | 2017-08-01 |
| KR101496374B1 (ko) | 2015-03-04 |
| BRPI0714672B8 (pt) | 2021-05-25 |
| AU2007278509A1 (en) | 2008-01-31 |
| CN101495485A (zh) | 2009-07-29 |
| AU2007278509B2 (en) | 2012-10-04 |
| PL2044080T3 (pl) | 2017-10-31 |
| PT2044080T (pt) | 2017-06-15 |
| NO342506B1 (no) | 2018-06-04 |
| BRPI0714672A2 (pt) | 2013-03-26 |
| WO2008012003A1 (en) | 2008-01-31 |
| RU2009102241A (ru) | 2010-07-27 |
| NO20090252L (no) | 2009-01-16 |
| SI2044080T1 (sl) | 2017-07-31 |
| CA2658902A1 (en) | 2008-01-31 |
| IL196652A0 (en) | 2009-11-18 |
| HK1135692A1 (en) | 2010-06-11 |
| JP5313895B2 (ja) | 2013-10-09 |
| DK2044080T3 (en) | 2017-07-17 |
| CN101495485B (zh) | 2012-04-11 |
| BRPI0714672B1 (pt) | 2020-10-20 |
| JP2010500971A (ja) | 2010-01-14 |
| MX2009000828A (es) | 2009-02-03 |
| EP2044080B1 (en) | 2017-05-10 |
| ITMI20061474A1 (it) | 2008-01-27 |
| CA2658902C (en) | 2014-09-23 |
| KR20090032100A (ko) | 2009-03-31 |
| US20100010032A1 (en) | 2010-01-14 |
| EP2044080A1 (en) | 2009-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2450008C2 (ru) | Производные камптотецина с противоопухолевой активностью | |
| RU2450007C2 (ru) | Производные камптотецина с противоопухолевой активностью | |
| JP5198447B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体 | |
| HK1135692B (en) | Camptothecin derivatives with antitumor activity | |
| HK1135693B (en) | Camptothecin derivatives with antitumor activity |