RU2448961C1 - Pharmaceutical composition possessing antiinflammatory, broncholytic, anti-tuberculosis activity - Google Patents
Pharmaceutical composition possessing antiinflammatory, broncholytic, anti-tuberculosis activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2448961C1 RU2448961C1 RU2011103810/04A RU2011103810A RU2448961C1 RU 2448961 C1 RU2448961 C1 RU 2448961C1 RU 2011103810/04 A RU2011103810/04 A RU 2011103810/04A RU 2011103810 A RU2011103810 A RU 2011103810A RU 2448961 C1 RU2448961 C1 RU 2448961C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- lht
- ethyl
- salts
- inflammatory
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 title abstract 3
- SVGYDZRJUXYOOI-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-nitrobenzamide Chemical compound S1C(CC)=NN=C1NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SVGYDZRJUXYOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims abstract 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamic acid Chemical class CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical class CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000000377 silicon dioxide Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 26
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 26
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 17
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 16
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 16
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 14
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 14
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 13
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QXTRPGAMVIONMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CCC1=NN=C(N)S1 QXTRPGAMVIONMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 8
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 7
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 7
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 6
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000000178 bronchoprotective effect Effects 0.000 description 5
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 4
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- -1 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound 0.000 description 3
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ZESWUEBPRPGMTP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZESWUEBPRPGMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 2
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010006049 Bovine Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной, бронхолитической и противотуберкулезной активностью, представляющей собой N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамид.The invention relates to medicine, specifically to a pharmaceutical composition having anti-inflammatory, bronchodilator and anti-tuberculosis activity, which is N- (5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide.
Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения предлагаемой фармацевтической композиции на основе нового соединения для профилактики и лечения воспалительных, бронхолегочных (бронхиты, пневмонии, бронхиальная астма) заболеваний, туберкулеза.These properties suggest the possibility of using the proposed pharmaceutical composition based on the new compound for the prevention and treatment of inflammatory, bronchopulmonary (bronchitis, pneumonia, bronchial asthma) diseases, tuberculosis.
Известным противовоспалительным средством, широко применяемым в медицинской практике для лечения бронхолегочных заболеваний, является кортикостероид будесонид. Однако этот популярный препарат, как и все кортикостероидные лекарственные средства, обладает существенными нежелательными побочными реакциями (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, М., ООО "Новая волна", 2004, т.II, стр.26, 33; РЛС, Энциклопедия лекарств, 2007, стр.162-163).A well-known anti-inflammatory agent widely used in medical practice for the treatment of bronchopulmonary diseases is the corticosteroid budesonide. However, this popular drug, like all corticosteroid drugs, has significant undesirable side reactions (M.D. Mashkovsky, Medicines, M., New Wave LLC, 2004, vol. II, p. 26, 33; radar, Encyclopedia of Medicines, 2007, pp. 162-163).
Популярными средствами лечения туберкулеза являются такие препараты, как изониазид, пиразинамид, этамбутол и др., которые обладают комплексом нежелательных побочных реакций (РЛС, Энциклопедия лекарств, 2007 г., стр.349, 697, 1051).Popular drugs for treating tuberculosis are drugs such as isoniazid, pyrazinamide, ethambutol, etc., which have a complex of undesirable side reactions (Radar, Drug Encyclopedia, 2007, pp. 349, 697, 1051).
Целью изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной, бронхолитической и противотуберкулезной активностью, представляющей собой N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамид (1), а также возможность применения предлагаемой фармацевтической композиции на основе данного соединения для профилактики и лечения воспалительных, бронхолегочных (бронхиты, пневмонии, бронхиальная астма) заболеваний, туберкулеза.The aim of the invention is a pharmaceutical composition having anti-inflammatory, bronchodilator and anti-tuberculosis activity, representing N- (5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide (1), as well as the possibility of using the proposed pharmaceutical composition based on this compound for the prevention and treatment of inflammatory, bronchopulmonary (bronchitis, pneumonia, bronchial asthma) diseases, tuberculosis.
Данное соединение зарегистрировано в CAS Registry под №313662-95-2, однако никаких сведений о его биологической активности и способах получения не выявлено. Заявитель считает, что выявленная им фармакологическая активность делает соединение 1 перспективным для создания лекарственного средства, обладающего противовоспалительной, бронхолитической и противотуберкулезной активностью, поэтому были разработаны способы получения соединения 1 и фармацевтической композиции на его основе.This compound is registered in the CAS Registry under No. 313662-95-2, however, no information on its biological activity and methods of preparation has been identified. The applicant believes that the pharmacological activity revealed by him makes compound 1 promising for the creation of a drug with anti-inflammatory, bronchodilator and anti-tuberculosis activity, therefore, methods have been developed to obtain compound 1 and a pharmaceutical composition based on it.
Соединение 1 получают реакцией ацилирования 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола 4-нитробензоилхлоридом в различных условиях: в апротонных растворителях при нагревании без акцепторов гидрохлорида, а также в присутствии акцепторов гидрохлорида.Compound 1 is obtained by the acylation reaction of 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole 4-nitrobenzoyl chloride under various conditions: in aprotic solvents, when heated without hydrochloride acceptors, and also in the presence of hydrochloride acceptors.
Твердая дозированная фармацевтическая композиция в виде таблеток, капсул, порошков для приготовления суспензий, содержащая активное вещество - N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамид - и целевые добавки, получают как путем смешения и гомогенизации сухих порошков, так и путем предварительного гранулирования с последующим таблетированием, заполнением капсул и других контейнеров.A solid dosage pharmaceutical composition in the form of tablets, capsules, and powders for the preparation of suspensions containing the active substance N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide and the target additives are obtained by mixing and homogenizing dry powders, and by preliminary granulation, followed by tableting, filling capsules and other containers.
При этом соотношение активного вещества и целевых добавок составляет, мас.%:The ratio of active substance and target additives is, wt.%:
В качестве целевых добавок фармацевтическая композиция содержит не обязательно одновременно крахмал, натрия кроскармеллозу, поливинилпирролидоны, сахара, производные целлюлозы, органические и неорганические соли цинка и кальция, кремния диоксид, соли бензойной кислоты, соли стеариновой кислоты, 2-(диметиламино)этанол, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, коррегирующие вещества, при следующем соотношении компонентов, мас.%:As target additives, the pharmaceutical composition does not necessarily contain simultaneously starch, croscarmellose sodium, polyvinylpyrrolidones, sugars, cellulose derivatives, organic and inorganic zinc and calcium salts, silicon dioxide, benzoic acid salts, stearic acid salts, 2- (dimethylamino) ethanol, N- acetyl-L-glutamic acid, corrective substances, in the following ratio of components, wt.%:
Заявляемые соотношения компонентов найдены экспериментальным путем, являются оптимальными и позволяют получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: новое вещество и твердую фармацевтическую композицию на его основе, выполненную в виде таблеток, капсул, порошков, суспензий и растворов, соответствующих требованиям Государственной Фармакопеи XI и XII изд., имеющих срок годности не менее 2-х лет и обеспечивающих высокий фармакотерапевтический эффект активного вещества.The claimed ratios of the components are found experimentally, they are optimal and allow you to get a technical result that matches the task: a new substance and a solid pharmaceutical composition based on it, made in the form of tablets, capsules, powders, suspensions and solutions that meet the requirements of the State Pharmacopoeia XI and XII ed . having a shelf life of at least 2 years and providing a high pharmacotherapeutic effect of the active substance.
Синтез нового вещества, состав и способы получения заявляемых фармацевтических композиций приведены в следующих примерах.The synthesis of a new substance, the composition and methods for producing the claimed pharmaceutical compositions are given in the following examples.
Пример 1. Получение N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида.Example 1. Obtaining N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide.
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, заливают 600 мл ацетонитрила, загружают 38,4 г 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола. Реакционную массу перемешивают, затем при температуре 20-25°С загружают 55,8 г 4-нитробензоилхлорида. Реакционную массу нагревают на водяной бане до температуры кипения и выдерживают в течение 1-2 часов, далее реакционную массу охлаждают до 20-25°С. Выпавший осадок отфильтровывают, на фильтре его промывают сначала ацетонитрилом, затем дистиллированной водой до рН в промывной воде 3,5-4,0. Получают 103,2 г влажного осадка, который загружают в колбу с мешалкой, заливают 750 мл дистиллированной воды, массу нагревают при перемешивании до 90-95°С и выдерживают в течение 1 часа. Осадок отфильтровывают и промывают дистиллированной водой до отсутствия Сl- ионов, сушат при 50-70°С до постоянного веса600 ml of acetonitrile are poured into a three-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a refrigerator, 38.4 g of 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole are charged. The reaction mass is stirred, then at a temperature of 20-25 ° C download 55.8 g of 4-nitrobenzoyl chloride. The reaction mass is heated in a water bath to a boiling point and incubated for 1-2 hours, then the reaction mass is cooled to 20-25 ° C. The precipitated precipitate is filtered off, on the filter it is washed first with acetonitrile, then with distilled water to a pH in washing water of 3.5-4.0. Get 103.2 g of wet sediment, which is loaded into a flask with a stirrer, pour 750 ml of distilled water, the mass is heated with stirring to 90-95 ° C and incubated for 1 hour. The precipitate is filtered off and washed with distilled water to the absence of Cl - ions, dried at 50-70 ° C to constant weight
Получают 78,46 г N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида с выходом 94,29%, считая на исходный 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазол, т.пл. 283-285°С.78.46 g of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide are obtained in a yield of 94.29%, based on the starting 2-amino-5-ethyl-1,3, 4-thiadiazole, mp 283-285 ° C.
Найдено %: С 47,48; Н 3,57; N 20,31; S 11,49Found%: C 47.48; H 3.57; N, 20.31; S 11.49
С11Н10N4O3S, М.м 278,31C 11 H 10 N 4 O 3 S, M.m 278.31
Вычислено %: С 47,43; Н 3,59; N 20,22; S 11,51Calculated%: C 47.43; H 3.59; N, 20.22; S 11.51
ИК-спектр, ν см-1: 3400 (NH), 1790 (-N=C), 1605 (-C=С ар.),IR spectrum, ν cm -1 : 3400 (NH), 1790 (-N = C), 1605 (-C = С ar.),
1520 (СО NН амид)1520 (CO NH Amide)
УФ-спектр: 0,001% раствор в 0,1 М растворе натрия гидроксида имеет максимум поглощения при 262±2 нм.UV spectrum: a 0.001% solution in a 0.1 M sodium hydroxide solution has a maximum absorption at 262 ± 2 nm.
Пример 2. Аналогично примеру 1 вместо ацетонитрила загружают 600 мл ацетона, перемешивают при 55-60°С 3-4 ч. Получают 72,93 г N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида с т.пл. 284-286°С.Example 2. Analogously to example 1, instead of acetonitrile, 600 ml of acetone are loaded, stirred at 55-60 ° C for 3-4 hours. 72.93 g of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) - are obtained 4-nitrobenzamide with so pl. 284-286 ° C.
ИК-спектр, ν см-1: 3400 (NH), 1790 (-N=C), 1605 (-С=С ар.), 1520 (CO NH амид)IR spectrum, ν cm -1 : 3400 (NH), 1790 (-N = C), 1605 (-С = С ar.), 1520 (CO NH amide)
УФ-спектр: 0,001% раствор в 0,1М растворе натрия гидроксида имеет максимум поглощения при 262±2 нм.UV spectrum: a 0.001% solution in a 0.1 M sodium hydroxide solution has a maximum absorption at 262 ± 2 nm.
Пример 3. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 25,6 г 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола, приливают 150 мл ацетона, смесь нагревают до 40°С. В стакане растворяют 18,6 г 4-нитробензоилхлорида в 40 мл ацетона, раствор постепенно добавляют к полученной массе в колбе. Реакционную массу выдерживают при перемешивании и температуре 56-57°С в течение 2 часов. Окончание реакции определяют методом ТСХ (на хроматограмме не должно быть пятна 4-нитробензоилхлорида).Example 3. In a three-necked flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser, 25.6 g of 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole are charged, 150 ml of acetone are added, the mixture is heated to 40 ° C. 18.6 g of 4-nitrobenzoyl chloride in 40 ml of acetone are dissolved in a glass, the solution is gradually added to the resulting mass in a flask. The reaction mass is maintained with stirring and a temperature of 56-57 ° C for 2 hours. The end of the reaction is determined by TLC (there should be no 4-nitrobenzoyl chloride spot on the chromatogram).
Полученный осадок отделяют на фильтре, промывают горячим ацетоном и сушат при 50°С до постоянной массы. Получают 23,52 г N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида с выходом 84,6%, считая на исходный 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазол, т.пл. 283-285°С.The resulting precipitate was separated on a filter, washed with hot acetone and dried at 50 ° C to constant weight. 23.52 g of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide are obtained in 84.6% yield, based on the starting 2-amino-5-ethyl-1,3, 4-thiadiazole, mp 283-285 ° C.
ИК-спектр, ν см-1: 3400 (NH), 1790 (-N=C), 1605 (-С=С ар.), 1520 (СО NH амид)IR spectrum, ν cm -1 : 3400 (NH), 1790 (-N = C), 1605 (-С = С ar.), 1520 (СО NH amide)
УФ-спектр: 0,001% раствор в 0,1 М растворе натрия гидроксида имеет максимум поглощения при 262±2 нм.UV spectrum: a 0.001% solution in a 0.1 M sodium hydroxide solution has a maximum absorption at 262 ± 2 nm.
Пример 4. Аналогично примеру 3 смешивают 100 мл ацетона, 25 мл пиридина и 6,4 г 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола. Реакционную массу охлаждают до 5-10°С, загружают 9,3 г 4-нитробензоилхлорида, массу нагревают до 56-57°С и выдерживают в течение 1 часа. Конец реакции оценивают хроматографически по отсутствию на хроматограмме пятна 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола. Массу охлаждают до 18-20°С, приливают 50 мл воды, перемешивают 5-10 мин, осадок отделяют, на фильтре промывают водой до отсутствия Cl-ионов, сушат до постоянной массы при 50-70°С.Example 4. Analogously to example 3, 100 ml of acetone, 25 ml of pyridine and 6.4 g of 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole are mixed. The reaction mass is cooled to 5-10 ° C, 9.3 g of 4-nitrobenzoyl chloride are charged, the mass is heated to 56-57 ° C and incubated for 1 hour. The end of the reaction is evaluated chromatographically by the absence of 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole spots on the chromatogram. The mass is cooled to 18-20 ° C, poured 50 ml of water, stirred for 5-10 minutes, the precipitate is separated, the filter is washed with water until there are no Cl ions, dried to constant weight at 50-70 ° C.
Получают 9,2 г N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида с выходом 85,4%, считая на исходный 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазол, т.пл. 283-285°С.9.2 g of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide are obtained in 85.4% yield, based on the starting 2-amino-5-ethyl-1,3, 4-thiadiazole, mp 283-285 ° C.
ИК-спектр, ν см-1: 3400 (NH), 1790 (-N=C), 1605 (-С=С ар.), 1520 (СО NН амид)IR spectrum, ν cm -1 : 3400 (NH), 1790 (-N = C), 1605 (-С = С ar.), 1520 (СО НН amide)
УФ-спектр: 0,001% раствор в 0,1 М растворе натрия гидроксида имеет максимум поглощения при 262±2 нм.UV spectrum: a 0.001% solution in a 0.1 M sodium hydroxide solution has a maximum absorption at 262 ± 2 nm.
Пример 5. Аналогично примеру 4 получают из 6,4 г 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола, 9,3 г 4-нитробензоилхлорида в присутствии 30 мл триэтиламина и 100 мл ацетона 9,1 г N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида с выходом 85,13%, считая на исходный 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазол, т.пл. 283-285°С.Example 5. Analogously to example 4, 6.4 g of 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole, 9.3 g of 4-nitrobenzoyl chloride in the presence of 30 ml of triethylamine and 100 ml of acetone are obtained from 9.1 g of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide with a yield of 85.13%, counting on the starting 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole, mp . 283-285 ° C.
ИК-спектр, ν см-1: 3400 (NH), 1790 (-N=C), 1605 (-C=С ар.),IR spectrum, ν cm -1 : 3400 (NH), 1790 (-N = C), 1605 (-C = С ar.),
1520 (СО NН амид)1520 (CO NH Amide)
УФ-спектр: 0,001% раствор в 0,1 М растворе натрия гидроксида имеет максимум поглощения при 262±2 нм.UV spectrum: a 0.001% solution in a 0.1 M sodium hydroxide solution has a maximum absorption at 262 ± 2 nm.
Пример 6. В аппарат с мешалкой загружают 170,0 г 1,5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы, к раствору при перемешивании постепенно добавляют 266,0 г N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида, 16,0 г кальция дигидрофосфата. Смесь тщательно перемешивают до образования равномерно увлажненной массы, которую гранулируют до размера гранул 1,5-2,0 мм. Гранулы сушат при 50-60°С (гранулят №1). Высушенные гранулы измельчают на грануляторе до размера гранул 0,6-0,07 мм. Гранулы в смесителе смешивают с 3,0 г талька (гранулят №2). Полученный гранулят №2 заполняют в капсулы.Example 6. 170.0 g of a 1.5% aqueous hydroxypropyl cellulose solution are loaded into a stirrer, 266.0 g of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) - are gradually added to the solution with stirring 4-nitrobenzamide, 16.0 g of calcium dihydrogen phosphate. The mixture is thoroughly mixed until a uniformly moistened mass is formed, which is granulated to a particle size of 1.5-2.0 mm. The granules are dried at 50-60 ° C (granulate No. 1). The dried granules are crushed on a granulator to a granule size of 0.6-0.07 mm. The granules in the mixer are mixed with 3.0 g of talc (granulate No. 2). The resulting granulate No. 2 is filled into capsules.
В одной капсуле содержится 250,0 мг N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида.One capsule contains 250.0 mg of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide.
Капсулы соответствуют требованиям Госфармакопеи XI и XII изд.Capsules meet the requirements of the State Pharmacopoeia XI and XII ed.
Пример 7. Аналогично примеру 6 гранулят №1 получают исходя из 170,0 г 2,0% водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, 266,0 г N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида, 15,0 г цинка сернокислого, 5,0 г маннита, 5,0 г натрия бензоата. Гранулят №2 получают, добавляя к грануляту №1 3,0 г магния стеарата и 3,0 г ароматизатора.Example 7. Analogously to example 6, granulate No. 1 is obtained from 170.0 g of a 2.0% aqueous solution of hydroxypropyl methylcellulose, 266.0 g of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4- nitrobenzamide, 15.0 g of zinc sulfate, 5.0 g of mannitol, 5.0 g of sodium benzoate. Granulate No. 2 is obtained by adding to the granulate No. 1 3.0 g of magnesium stearate and 3.0 g of flavoring.
Массу таблетируют, получая в одной таблетке 250,0 мг N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида.The mass is tabletted to give 250.0 mg of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide in one tablet.
Таблетки соответствуют требованиям Госфармакопеи XI и XII изд.Tablets comply with the requirements of the Gosfarmakopeia XI and XII ed.
Пример 8. Аналогично примеру 7 гранулят №1 получают, исходя из 150,0 г 10,0% водного раствора поливинилпирролидона, 266,0 г N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида, 5,0 г сорбита, 5,0 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты, 4,0 г 2-(диметиламино)этанола, 3,0 г целлюлозы микрокристаллической. Гранулят №2 получают, добавляя к грануляту №1 5,0 г натрия кроскармеллозы, 3,0 г кремния диоксида и 3,0 г ароматизатора.Example 8. Analogously to example 7, granulate No. 1 is obtained on the basis of 150.0 g of a 10.0% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone, 266.0 g of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4 -nitrobenzamide, 5.0 g sorbitol, 5.0 g N-acetyl-L-glutamic acid, 4.0 g 2- (dimethylamino) ethanol, 3.0 g microcrystalline cellulose. Granulate No. 2 is obtained by adding to the granulate No. 1 5.0 g of croscarmellose sodium, 3.0 g of silicon dioxide and 3.0 g of flavoring.
Массу таблетируют, получая в одной таблетке 250,0 мг N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида.The mass is tabletted to give 250.0 mg of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide in one tablet.
Таблетки соответствуют требованиям Госфармакопеи XI и XII изд.Tablets comply with the requirements of the Gosfarmakopeia XI and XII ed.
Пример 9. Аналогично примеру 8 гранулят №1 получают исходя из 160,0 г 5,0% водного раствора крахмала, 266,0 г N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида, 5,0 г цинка сернокислого, 15,0 г натрия бензоата, 5,0 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты, 4,0 г 2-(диметиламино)этанола, 5,0 г целлюлозы микрокристаллической. Гранулят №2 получают, добавляя к грануляту №1 3,0 г кремния диоксида, 1,0 г магния стеарата.Example 9. Analogously to example 8, granulate No. 1 is obtained from 160.0 g of a 5.0% aqueous solution of starch, 266.0 g of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4- nitrobenzamide, 5.0 g of zinc sulfate, 15.0 g of sodium benzoate, 5.0 g of N-acetyl-L-glutamic acid, 4.0 g of 2- (dimethylamino) ethanol, 5.0 g of microcrystalline cellulose. Granulate No. 2 is obtained by adding to the granulate No. 1 3.0 g of silicon dioxide, 1.0 g of magnesium stearate.
Массу таблетируют и покрывают пленочной оболочкой, используя раствор гидроксипропилметилцеллюлозы.The mass is tabletted and film-coated using a hydroxypropyl methylcellulose solution.
Получают таблетки, содержащие по 250,0 мг N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида.Get tablets containing 250.0 mg of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide.
Таблетки соответствуют требованиям Госфармакопеи XI и XII изд.Tablets comply with the requirements of the Gosfarmakopeia XI and XII ed.
Пример 10. Аналогично примеру 7 гранулят №1 получают исходя из 160,0 г 5,0% водного раствора крахмала, 266,0 г N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида, 15,0 г цинка сернокислого, 10,0 г маннита, 10,0 г натрия бензоата. Гранулят №2 получают, добавляя к грануляту №1 5,0 г натрия кроскармеллозы, 3,0 г кремния диоксида и 3,0 г ароматизатора.Example 10. Analogously to example 7, granulate No. 1 is obtained from 160.0 g of a 5.0% aqueous solution of starch, 266.0 g of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4- nitrobenzamide, 15.0 g of zinc sulfate, 10.0 g of mannitol, 10.0 g of sodium benzoate. Granulate No. 2 is obtained by adding to the granulate No. 1 5.0 g of croscarmellose sodium, 3.0 g of silicon dioxide and 3.0 g of flavoring.
Полученный гранулированный порошок рассыпают в ламинированные пакеты.The resulting granular powder is scattered in laminated bags.
В одной дозе порошка, используемого в виде суспензии, содержится 250,0 мг N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида.One dose of the powder used as a suspension contains 250.0 mg of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide.
Порошок соответствует требованиям Госфармакопеи XI и XII изд.The powder meets the requirements of the State Pharmacopoeia XI and XII ed.
Пример 11. В смеситель-гомогенизатор загружают 100,0 г N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида, 10,0 г маннита, 100,0 г натрия бензоата, массу тщательно гомогенизируют. Полученный порошок рассыпают в многодозовые дозированные ингаляторы, однодозовые контейнеры или готовят суспензии и растворы для ингаляции через небулайзер.Example 11. In the mixer-homogenizer load 100.0 g of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide, 10.0 g of mannitol, 100.0 g of sodium benzoate, mass thoroughly homogenized. The resulting powder is poured into multi-dose metered-dose inhalers, single-dose containers, or suspensions and solutions for inhalation are prepared through a nebulizer.
Полученные порошки для ингаляции соответствуют требованиям Госфармакопеи XI и XII изд.The obtained powders for inhalation meet the requirements of the State Pharmacopoeia XI and XII ed.
Показатели качества фармацевтических композиций приведены в таблице 1.The quality indicators of the pharmaceutical compositions are shown in table 1.
Биологические и фармакологические исследованияBiological and pharmacological studies
1. Изучение противовоспалительной и бронхолитической активностей N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида (далее ЛХТ-15-06)1. The study of anti-inflammatory and bronchodilator activities of N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide (hereinafter LHT-15-06)
В экспериментах были использованы морские свинки обоего пола массой 400-600 г, крысы-самцы Wistar массой 200-250 г, нелинейные белые мыши-самцы массой 20-25 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария ОАО «ВНЦ БАВ» при 12-часовом режиме освещения, доступе к воде и корму - ad libitum.In the experiments we used guinea pigs of both sexes weighing 400-600 g, Wistar male rats weighing 200-250 g, nonlinear white male mice weighing 20-25 g. Animals were kept under standard vivarium conditions of VNC BAV OJSC at 12-hour lighting mode, access to water and feed - ad libitum.
Экспериментальные исследования проведены в соответствии с «Руководством по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ» (М., 2005).Experimental studies were carried out in accordance with the "Guidelines for the experimental preclinical study of new pharmacological substances" (M., 2005).
В качестве референтных препаратов использовали кромогликат натрия и будесонид.Sodium cromoglycate and budesonide were used as reference preparations.
1.1. Бронхорасширяющее действие ЛХТ 15-06 на модели гистамин-индуцированного бронхоспазма in vivo у ненаркотизированной морской свинки с аэрозольным воздействием бронхоконстриктора.1.1. The bronchodilating effect of LHT 15-06 on an in vivo histamine-induced bronchospasm model in a non-narcotic guinea pig with aerosol exposure to a bronchoconstrictor.
У морских свинок индуцировали бронхоспазм аэрозольным введением гистамина (1000 мкг/кг) с помощью небулайзера ("Amron"). Через сутки превентивно (за 1 час до повторного введения гистамина) аэрозольным способом животным однократно вводили тестируемое вещество в виде 1%-ного водного раствора и ингаляционный кортикостероид будесонид в виде референтного препарата в терапевтической дозе 30 мкг/кг. Полученные данные представлены в таблице 2.In guinea pigs, bronchospasm was induced by aerosol administration of histamine (1000 μg / kg) using a nebulizer (Amron). A day later, the test substance in the form of a 1% aqueous solution and the inhaled corticosteroid budesonide in the form of a reference drug in a therapeutic dose of 30 μg / kg were injected into animals in a preventive way (1 hour before the repeated administration of histamine). The data obtained are presented in table 2.
Контрольные морские свинки реагировали на аэрозольное воздействие гистамина выраженной бронхоспастической реакцией, проявляющейся в тихипноэ и падении животного на бок. Длительность острой фазы бронхоспазма составляла в среднем 190±10 секунд, а затем после возвращения животного в нормальное положение учащение дыхания сохранялось еще на протяжении 300±15 секунд. В группе морских свинок, получавших ингаляционно через небулайзер ЛХТ 15-06, острая фаза бронхоспастической реакции на гистамин либо практически не развивалась (у 90% животных), либо значительно сокращалась продолжительность острой и подострой фаз бронхоспастической реакции (на 43±4,0% и 58±8,8%, соответственно). При применении препарата сравнения будесонида регистрировалась гибель 40,0±10,0% животных от острого удушья, в 40,0±5,5% случаев препарат полностью предотвращал бронхоспазм, а в 20,0±2,0% сокращал продолжительность острой и подострой фаз (на 27,5±3,0% и 40,0±4,5%, соответственно). Таким образом, протективный эффект ЛХТ 15-06 соответствовал уровню активности референтного препарата будесонида. Кроме того, в данной группе, в отличие от всех остальных групп, не отмечалось гибели животных от острого удушья.Control guinea pigs responded to the aerosol effect of histamine with a pronounced bronchospastic reaction, manifested in typhpnoea and the fall of the animal on its side. The duration of the acute phase of bronchospasm averaged 190 ± 10 seconds, and then after the animal returned to its normal position, the increased breathing rate continued for another 300 ± 15 seconds. In the group of guinea pigs that were inhaled through LHT 15-06 nebulizer, the acute phase of the bronchospastic reaction to histamine either did not develop practically (in 90% of animals), or the duration of the acute and subacute phases of the bronchospastic reaction was significantly reduced (by 43 ± 4.0% and 58 ± 8.8%, respectively). When using the comparison drug budesonide, the death of 40.0 ± 10.0% of animals from acute asphyxiation was recorded, in 40.0 ± 5.5% of cases the drug completely prevented bronchospasm, and in 20.0 ± 2.0% it reduced the duration of acute and subacute phases (by 27.5 ± 3.0% and 40.0 ± 4.5%, respectively). Thus, the protective effect of LHT 15-06 corresponded to the level of activity of the reference drug budesonide. In addition, in this group, unlike all other groups, there was no death of animals from acute asphyxiation.
Аналогичный результат выявлен при ингаляционном введении ЛХТ 15-06 в концентрации в 10 раз меньшей (0,1%-ный р-р): ингаляция вещества в данной концентрации вызывала полную профилактику развития бронхоспазма в 33% случаев. У остальных 67% животных острая фаза не развивалась и отмечалось значительное сокращение продолжительности подострой фазы бронхоспастической реакции - на 60,9%, соответственно. Важно отметить, что в отличие от контрольной группы, в которой от бронхоспазма погибло 65% животных, в группе, получавшей ингаляции ЛХТ 15-06, гибель животных от острого бронхоспазма не была зарегистрирована (таблица 3).A similar result was found with the inhalation of LHT 15-06 at a concentration 10 times lower (0.1% solution): inhalation of a substance at this concentration caused complete prevention of bronchospasm in 33% of cases. In the remaining 67% of the animals, the acute phase did not develop and there was a significant reduction in the duration of the subacute phase of the bronchospastic reaction - by 60.9%, respectively. It is important to note that in contrast to the control group, in which 65% of the animals died from bronchospasm, in the group receiving inhalation of LHT 15-06, the death of animals from acute bronchospasm was not recorded (table 3).
Таким образом, ингаляционное применение ЛХТ 15-06 в обеих концентрациях (1%-ный и 0,1%-ный раствор) вызывало сопоставимые бронхопротективные эффекты и не уступало по эффективности референтному препарату будесонид, что свидетельствует о высокой специфической фармакологической активности ЛХТ 15-06.Thus, the inhaled use of LHT 15-06 in both concentrations (1% and 0.1% solution) caused comparable bronchoprotective effects and was not inferior in effectiveness to the reference drug budesonide, which indicates a high specific pharmacological activity of LHT 15-06 .
1.2. Изучение бронхопротективного действия ЛХТ 15-06 на модели гистамин-индуцированного бронхоспазма по методу Konzett et Rossler (1940)1.2. The study of the bronchoprotective effect of LHT 15-06 on a model of histamine-induced bronchospasm according to the method of Konzett et Rossler (1940)
У наркотизированной морской свинки (этаминал натрий 70 мг/кг, интраперитонеально) выделяли трахею, вставляли ее в канюлю, которую подсоединяли с помощью системы полихлорвиниловых трубочек к датчику бронхоспазма и аппарату искусственного дыхания (Ugo Basile). В течение эксперимента поддерживали определенный режим дыхания. В качестве индуктора бронхоспазма вводили гистамин (10 мкг/кг). ЛХТ 15-06 и препарат сравнения вводили однократно интраперитонеально в дозе 10 мг/кг. С помощью самописца, присоединенного к датчику, регистрировали изменения сопротивления дыхательных путей воздушному потоку (величину бронхоконстрикторной реакции). Эффект изучаемого вещества оценивали по степени торможения бронхоконстрикторной реакции, выраженной в процентах по отношению к максимальной. Максимальный бронхоспазм вызывали полным пережатием трубочки, соединенной с трахеальной канюлей (принимали за 100%). Полученные результаты представлены в таблице 4.In an anesthetized guinea pig (etaminal sodium 70 mg / kg, intraperitoneally), the trachea was isolated, inserted into the cannula, which was connected using a system of polyvinyl chloride tubes to the bronchospasm sensor and respirator (Ugo Basile). During the experiment, a certain breathing pattern was maintained. Histamine (10 μg / kg) was administered as an inducer of bronchospasm. LHT 15-06 and the reference drug were administered once intraperitoneally at a dose of 10 mg / kg. Using a recorder attached to the sensor, changes in airway resistance (airflow bronchoconstrictor reaction) were recorded. The effect of the studied substance was evaluated by the degree of inhibition of the bronchoconstrictor reaction, expressed as a percentage relative to the maximum. The maximum bronchospasm was caused by complete compression of the tube connected to the tracheal cannula (taken as 100%). The results are presented in table 4.
Как видно из данных таблиц 4 и 5, гистамин вызывал развитие мощной бронхоконстрикторной реакции: амплитуда дыхания составляла 91,9% от максимальной. ЛХТ 15-06 значительно тормозил развитие гистамин-индуцированной бронхоспастической реакции (торможение составило 64,9%) у наркотизированных морских свинок. Препарат сравнения - кромогликат натрий - оказывал менее выраженный эффект, составивший 54,8%. Следовательно, не только при ингаляционном, но и интраперитонеальном введении ЛХТ 15-06 существенно редуцировал бронхоспазм у морских свинок, вызванный гистамином.As can be seen from the data of tables 4 and 5, histamine caused the development of a powerful bronchoconstrictor reaction: the amplitude of respiration was 91.9% of the maximum. LHT 15-06 significantly inhibited the development of histamine-induced bronchospastic reaction (inhibition was 64.9%) in anesthetized guinea pigs. Comparison drug - cromolyn sodium - had a less pronounced effect, amounting to 54.8%. Therefore, not only with inhalation, but also with intraperitoneal administration, LHT 15-06 significantly reduced the bronchospasm in guinea pigs caused by histamine.
1.3. Изучение бронхопротективного действия ЛХТ 15-06 на модели антиген-индуцированного бронхоспазма у активно сенсибилизированных ненаркотизированных морских свинок1.3. The study of the bronchoprotective effect of LHT 15-06 on the model of antigen-induced bronchospasm in actively sensitized non-narcotic guinea pigs
Бронхоспастическую реакцию у активно сенсибилизированных морских свинок вызывали разрешающей дозой овальбумина (ОА), который вводили в виде аэрозоля (0,5%-ного в 0,9%-ном растворе NaCl) с помощью небулайзера до появления признаков анафилактического бронхоспазма с регистрацией экспозиции, длительности острой и подострой фаз удушья. ЛХТ 15-06 вводили однократно путем небулизации в виде 0,1%-ного раствора в течение 3 минут. Была использована именно эта концентрация вещества, поскольку ранее было показано, что в данной концентрации на модели гистамин-вызванного бронхоспазма у неиммунных морских свинок препарат высоко активен именно в этой концентрации. Через 60 минут после запыления исследуемого вещества животным таким же способом вводили раствор овальбумина.The bronchospastic reaction in actively sensitized guinea pigs was caused by a resolving dose of ovalbumin (OA), which was administered as an aerosol (0.5% in 0.9% NaCl solution) using a nebulizer until signs of anaphylactic bronchospasm with exposure registration, duration acute and subacute phases of suffocation. LHT 15-06 was administered once by nebulization in the form of a 0.1% solution for 3 minutes. This concentration of the substance was used, since it was previously shown that in this concentration on the model of histamine-induced bronchospasm in non-immune guinea pigs, the drug is highly active in this concentration. 60 minutes after dusting the test substance, the animals were injected with an ovalbumin solution in the same manner.
В контрольной группе после ингаляции разрешающей дозы антигена (овальбумина) у морских свинок развивалась сильная бронхоспастическая реакция, от которой погибло 50% животных.In the control group, after inhalation of the resolving dose of antigen (ovalbumin), the guinea pigs developed a strong bronchospastic reaction, from which 50% of the animals died.
При ингаляционном введении 1%-ного ЛХТ 15-06 достоверно сокращалась продолжительность острой и подострой фаз бронхоспазма, кроме того, в 50% случаев острая фаза отсутствовала, что говорит о высокой активности тестируемого вещества, способного в ряде случаев полностью предотвращать ОА-ндуцированный бронхоспазм. В условиях данной модели ЛХТ 15-06 несколько уступал по своей эффективности референтному препарату - будесониду (30 мкг/кг).The inhalation administration of 1% LHT 15-06 significantly reduced the duration of the acute and subacute phases of bronchospasm, in addition, in 50% of cases the acute phase was absent, which indicates a high activity of the test substance, which in some cases can completely prevent OA-induced bronchospasm. Under the conditions of this model, LHT 15-06 was somewhat inferior in its effectiveness to the reference drug budesonide (30 μg / kg).
Таким образом, результаты изучения ЛХТ 15-06 на моделях бронхоспазма in vivo при ингаляционном и интраперитонеальном введении показали его высокую бронхопротективную активность, по степени выраженности которой он либо сопоставим с препаратом сравнения, либо превосходит его.Thus, the results of the study of LHT 15-06 on in vivo models of bronchospasm during inhalation and intraperitoneal administration showed its high bronchoprotective activity, in terms of the severity of which it is either comparable to or superior to the comparison drug.
1.4. Изучение противовоспалительной активности ЛХТ 15-06 на модели сефадекс-индуцированного бронхоальвеолита у крыс1.4. Study of the anti-inflammatory activity of LHT 15-06 on a model of Sephadex-induced bronchoalveolitis in rats
Для постановки эксперимента были сформированы следующие группы: 1) интактный контроль; 2) контроль, крысы, получавшие только сефадекс (модель); 3) крысы, получавшие ЛХТ 15-06 на фоне индукции бронхоальвеолита; 4) животные, получавшие будесонид в качестве референтного препарата. ЛХТ 15-06 в разовой дозе 10 мг/кг вводили интраперитонеально за 30 минут до введения сефадекса. Инсуффляцию сефадекса повторяли на следующие (вторые) сутки эксперимента. Тестируемые препараты вводили на протяжении 7 суток.The following groups were formed for the experiment: 1) intact control; 2) control, rats that received only Sephadex (model); 3) rats treated with LHT 15-06 against the background of induction of bronchoalveolitis; 4) animals treated with budesonide as a reference drug. LHT 15-06 in a single dose of 10 mg / kg was administered intraperitoneally 30 minutes before the administration of Sephadex. Sephadex insufflation was repeated on the next (second) day of the experiment. Test drugs were administered for 7 days.
Курсовое внутрибрюшинное введение ЛХТ 15-06 в дозе 10 мг/кг вызывает выраженное противовоспалительное действие в отношении развития сефадекс-индуцированного бронхоальвеолита.The course intraperitoneal administration of LHT 15-06 at a dose of 10 mg / kg causes a pronounced anti-inflammatory effect in relation to the development of Sephadex-induced bronchoalveolitis.
Данные цитологического исследования БАЛ представлены таблице 7.Data cytological examination of BAL are presented in table 7.
Показатель цитологического исследования БАЛ представляется крайне важным, поскольку воспаление, индуцированное сефадексом, имеет прежде всего, нейтрофильный характер. А противовоспалительное действие нового препарата может играть важную роль в терапии ассоциированных с воспалением, в том числе и нейтрофильной его составляющей, бронхолегочных заболеваний (бронхиальной астмы, ХОБЛ).The indicator of the cytological study of BAL seems to be extremely important, since the inflammation induced by Sephadex is primarily neutrophilic. And the anti-inflammatory effect of the new drug can play an important role in the therapy associated with inflammation, including its neutrophil component, bronchopulmonary diseases (bronchial asthma, COPD).
1.5. Противовоспалительное действие ЛХТ 15-06 при ингаляционном введении на модели бронхоальвеолита у крыс1.5. The anti-inflammatory effect of LHT 15-06 with inhalation in rats with bronchoalveolitis in rats
Животные были разделены на 5 групп: 1) контроль, интактные; 2) сефадекс (модель); 3) крысы, получавшие ЛХТ 15-06 на фоне индукции бронхоальвеолита; 4) животные, получавшие будесонид на фоне введения сефадекса. За один час до введения сефадекса животным ингаляционно через небулайзер ("Amron") вводили ЛХТ 15-06 в виде суспензии 5 мг/кг, будесонид в виде суспензии - 1 мг/кг. Сефадекс (5 мг/кг) вводили с помощью инсуффлятора под легким эфирным наркозом. Запыление сефадекса повторяли на следующие (вторые) сутки эксперимента. Изучаемые вещества ингалировали животным ежедневно на протяжении всего эксперимента (7 суток).Animals were divided into 5 groups: 1) control, intact; 2) Sephadex (model); 3) rats treated with LHT 15-06 against the background of induction of bronchoalveolitis; 4) animals treated with budesonide against the background of the introduction of Sephadex. One hour before the administration of Sephadex, the animals were inhaled through a nebulizer ("Amron") LXT 15-06 in the form of a suspension of 5 mg / kg, budesonide in the form of a suspension - 1 mg / kg. Sephadex (5 mg / kg) was administered using an insufflator under mild ether anesthesia. Sephadex dusting was repeated on the next (second) day of the experiment. The studied substances were inhaled to animals daily throughout the experiment (7 days).
Данные по влиянию ЛХТ 15-06 на цитологические характеристики БАЛ приведены в таблице 8.Data on the effect of LHT 15-06 on the cytological characteristics of BAL are given in table 8.
Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что ЛХТ 15-06 показал хорошую активность в условиях моделирования бронхоальвеолита у крыс, индуцированного инсуффляцией сефадекса. При его ингаляционном введении цитологические и гистологические характеристики практически отвечали параметрам нормы и эквивалентны таковым в группе интактного контроля. Лечение ЛХТ 15-06 способствовало более быстрому разрешению островоспалительного процесса в бронхах и паренхиме легкого, что подтвердилось данными цитологического исследования БАЛ.The obtained experimental data indicate that LHT 15-06 showed good activity in conditions of modeling bronchoalveolitis in rats induced by insufflation of Sephadex. With its inhalation administration, cytological and histological characteristics practically corresponded to normal parameters and are equivalent to those in the intact control group. Treatment of LHT 15-06 contributed to a faster resolution of the island-inflammatory process in the bronchi and lung parenchyma, which was confirmed by the results of the BAL cytological study.
Результаты экспериментального изучения фармакологической активности оригинального вещества N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида (ЛХТ 15-06) показали, что изучаемое оригинальное вещество проявляет существенное прямое бронхорелаксирующее действие в отношении всех видов контрактур гладкомышечного препарата изолированной трахеи, индуцированных гистамином, овальбумином. Бронхолитический эффект, выявленный in vitro, нашел свое подтверждение в условиях моделирования бронхоспазма in vivo, что подтверждает его антиастматическую эффективность. В проявлении бронхопротективных эффектов ЛХТ 15-06 не уступал референтным препаратам - кромогликату натрия и будесониду.The results of an experimental study of the pharmacological activity of the original substance N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide (LHT 15-06) showed that the studied original substance has a significant direct bronchorelaxating effect on all types of contractures of the smooth muscle preparation of an isolated trachea induced by histamine, ovalbumin. The bronchodilator effect detected in vitro was confirmed by in vivo modeling of bronchospasm, which confirms its anti-asthmatic effectiveness. In the manifestation of bronchoprotective effects, LHT 15-06 was not inferior to the reference drugs - sodium cromoglycate and budesonide.
2. Изучение противотуберкулезной активности2. The study of anti-tuberculosis activity
При проведении внеэкспериментального компьютерного прогноза структура-активность по базе данных фармакологически активных веществ установлено, что N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамида (ЛХТ 15-06) по своей структуре в высокой степени вероятности обладает противотуберкулезной активностью.When conducting an off-experimental computer prediction of the structure-activity using a database of pharmacologically active substances, it was found that N- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4-nitrobenzamide (LHT 15-06) in structure highly likely to have anti-tuberculosis activity.
Экспериментальное изучение ЛХТ 15-06 проведено на моделях in vitro и in vivo на культурах микобактерий туберкулеза человеческого и бычьего типов, свеже выделенных от больных туберкулезом легких.An experimental study of LHT 15-06 was carried out on in vitro and in vivo models on cultures of human and bovine tuberculosis mycobacteria freshly isolated from patients with pulmonary tuberculosis.
Микробиологические исследования свидетельствуют, что ЛХТ 15-06 в концентрации 40 мкг/мл обладает бактерицидным, а в концентрации 10 мкг/мл и 20 мкг/мл проявляет бактериостатическое действие в отношении чувствительных к противотуберкулезному препарату изониазид лабораторных штаммов клинических изолятов микобактерий туберкулеза (МБТ).Microbiological studies indicate that LHT 15-06 at a concentration of 40 μg / ml has a bactericidal effect, while at a concentration of 10 μg / ml and 20 μg / ml it exhibits a bacteriostatic effect against laboratory strains of clinical isolates of tuberculosis tuberculosis (MBT) that are sensitive to the anti-TB drug.
Изучение ингибирующей концентрации ЛХТ 15-06 определяли на лабораторных штаммах МБТ, используя плотную яичную среду Попеску. Препаратом сравнения выбран противотуберкулезный препарат изониазид. Результаты представлены в таблице 9.The study of the inhibitory concentration of LHT 15-06 was determined on laboratory MBT strains using Popescu's dense egg medium. The reference drug is the anti-TB drug isoniazid. The results are presented in table 9.
По минимальной ингибирующей концентрации ЛХТ 15-06 не уступает препарату сравнения изониазиду.According to the minimum inhibitory concentration, LHT 15-06 is not inferior to the reference drug isoniazid.
Изучение бактериостатической эффективности ЛХТ 15-06 в сравнении с изониазидом проводили на мышах-самцах линии CBA/L. Животных подвергали действию клинических изолятов микобактерий туберкулеза человеческого типа. Затем внутрибрюшинно в течение 30 дней ежедневно по 2 раза вводили в виде суспензии ЛХТ 15-06 5 мг/кг и изониазид 25 мг/кг. Данные представлены в таблице 10.The bacteriostatic efficacy of LHT 15-06 was compared with isoniazid in male CBA / L mice. The animals were exposed to clinical isolates of mycobacterium tuberculosis of the human type. Then, intraperitoneally for 30 days, 2 times daily were administered 2 times in the form of a suspension of LHT 15-06 5 mg / kg and isoniazid 25 mg / kg. The data are presented in table 10.
Таким образом, ЛХТ 15-06 по экспериментальным данным, по минимальной ингибирующей концентрации, индексу эффективности не уступает широко применяемому в медицине противотуберкулезному препарату изониазид.Thus, LHT 15-06 according to experimental data, according to the minimum inhibitory concentration, the efficiency index is not inferior to the isoniazid anti-TB drug widely used in medicine.
Полученные фармакологические данные позволяют предполагать возможность применения предлагаемой фармацевтической композиции на основе нового соединения для профилактики и лечения воспалительных, бронхолегочных (бронхиты, пневмонии, бронхиальная астма) заболеваний, туберкулеза.The obtained pharmacological data suggest the possibility of using the proposed pharmaceutical composition based on the new compound for the prevention and treatment of inflammatory, bronchopulmonary (bronchitis, pneumonia, bronchial asthma) diseases, tuberculosis.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011103810/04A RU2448961C1 (en) | 2011-02-03 | 2011-02-03 | Pharmaceutical composition possessing antiinflammatory, broncholytic, anti-tuberculosis activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011103810/04A RU2448961C1 (en) | 2011-02-03 | 2011-02-03 | Pharmaceutical composition possessing antiinflammatory, broncholytic, anti-tuberculosis activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2448961C1 true RU2448961C1 (en) | 2012-04-27 |
Family
ID=46297491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011103810/04A RU2448961C1 (en) | 2011-02-03 | 2011-02-03 | Pharmaceutical composition possessing antiinflammatory, broncholytic, anti-tuberculosis activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2448961C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2651572C2 (en) * | 2016-08-05 | 2018-04-23 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | 5-ethyl-2-amino-1,3,4-thiadiazole derivatives with anesthetic, anti-inflammatory, anti-allergic and analgetic activity |
| RU2672887C1 (en) * | 2018-03-13 | 2018-11-20 | Акционерное общество "Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ (АО "ВНЦ БАВ") | N-(5-ethyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-2-propylpentanamid, possessing antiepileptic and analgesic activities |
| RU2821098C1 (en) * | 2023-03-27 | 2024-06-17 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Тюменский государственный университет" | Pyridone derivatives 3-(5-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamoyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-, 3-(5)-((6-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamoyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- and 3-(5-((6)-methyl-2-oxo-4-(thiophen-2-yl)-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamoyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)propionic acid having antidiabetic activity and method obtaining thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU639451A3 (en) * | 1975-06-05 | 1978-12-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Method of obtaining derivatives of thia(oxa)diazole |
| SU1160932A3 (en) * | 1980-09-16 | 1985-06-07 | Эли Лилли Энд Компани (Фирма) | Method of obtaining derivatives of n-arylbenzamide or salts thereof |
| EP1064273B1 (en) * | 1998-03-19 | 2002-12-18 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 1,3,4-thiadiazoles useful for the treatment of cmv infections |
| EP2177521A1 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-21 | Almirall, S.A. | New 2-Amidothiadiazole Derivatives |
-
2011
- 2011-02-03 RU RU2011103810/04A patent/RU2448961C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU639451A3 (en) * | 1975-06-05 | 1978-12-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Method of obtaining derivatives of thia(oxa)diazole |
| SU1160932A3 (en) * | 1980-09-16 | 1985-06-07 | Эли Лилли Энд Компани (Фирма) | Method of obtaining derivatives of n-arylbenzamide or salts thereof |
| EP1064273B1 (en) * | 1998-03-19 | 2002-12-18 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 1,3,4-thiadiazoles useful for the treatment of cmv infections |
| EP2177521A1 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-21 | Almirall, S.A. | New 2-Amidothiadiazole Derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| STN on the Web, БД CHEMCATS, * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2651572C2 (en) * | 2016-08-05 | 2018-04-23 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | 5-ethyl-2-amino-1,3,4-thiadiazole derivatives with anesthetic, anti-inflammatory, anti-allergic and analgetic activity |
| RU2672887C1 (en) * | 2018-03-13 | 2018-11-20 | Акционерное общество "Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ (АО "ВНЦ БАВ") | N-(5-ethyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-2-propylpentanamid, possessing antiepileptic and analgesic activities |
| RU2821098C1 (en) * | 2023-03-27 | 2024-06-17 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Тюменский государственный университет" | Pyridone derivatives 3-(5-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamoyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-, 3-(5)-((6-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamoyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- and 3-(5-((6)-methyl-2-oxo-4-(thiophen-2-yl)-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamoyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)propionic acid having antidiabetic activity and method obtaining thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102946868B (en) | Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug | |
| CA2807256C (en) | Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor | |
| JP6612200B2 (en) | Choline salts of anti-inflammatory substituted cyclobutenedione compounds | |
| EA019590B1 (en) | P38 mapk kinase inhibitor | |
| US20110152294A1 (en) | Use of osmolytes obtained from extremophilic bacteria for the production of inhalable medicaments for the prophylaxis and treatment of pulmonary and cardiovascular diseases and an inhalation device comprising osmolyte as active agent component | |
| MX2012001542A (en) | Dp2 antagonist and uses thereof. | |
| EP0339484B1 (en) | 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful for treating skin and muco-epithelial diseases | |
| JPH02268178A (en) | Anti-inflammatory preparation containing 3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4h-1-benzopyran-4-one or its salt | |
| CN111635315B (en) | Antipyretic analgesic medicine and preparation method and application thereof | |
| CN111635309B (en) | Novel antipyretic analgesic medicine and preparation method and application thereof | |
| CN111388476A (en) | Application of dipyridamole or pharmaceutically acceptable salt thereof in preparation of medicine for preventing and/or treating pulmonary inflammation | |
| RU2448961C1 (en) | Pharmaceutical composition possessing antiinflammatory, broncholytic, anti-tuberculosis activity | |
| US9688624B2 (en) | DP2 antagonist and uses thereof | |
| JPWO2004096274A1 (en) | Intra-airway administration | |
| CN109200051A (en) | Purposes of the huperzine and the like as treatment diseases associated with inflammation drug | |
| JP2024170448A (en) | Polymorphs of Meisoindigo and Modified Formulations of Meisoindigo | |
| CN101926802A (en) | Application of quinazoline compounds | |
| BR112021009270A2 (en) | monohydrate potassium salt of a thienopyridone derivative and its preparation process | |
| WO2014037727A1 (en) | Carcainium salts | |
| US12338266B2 (en) | Montelukast esters and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CN1897952B (en) | neutropenia inhibitor | |
| WO2025218797A1 (en) | Capsule or solid formulation and use thereof | |
| RU2117482C1 (en) | Agent showing antiasthmatic and antiadhesion effect | |
| WO2025218795A1 (en) | Pharmaceutical composition and use thereof | |
| JP2021536467A (en) | Methods and compositions for the treatment of asthma or Parkinson's disease |