RU2445959C2 - Новый лейкопластырный препарат - Google Patents
Новый лейкопластырный препарат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2445959C2 RU2445959C2 RU2008152758/15A RU2008152758A RU2445959C2 RU 2445959 C2 RU2445959 C2 RU 2445959C2 RU 2008152758/15 A RU2008152758/15 A RU 2008152758/15A RU 2008152758 A RU2008152758 A RU 2008152758A RU 2445959 C2 RU2445959 C2 RU 2445959C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adhesive
- glycol
- acid
- adhesive layer
- antipsychotic
- Prior art date
Links
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title claims abstract description 154
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 title claims abstract description 153
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims abstract description 150
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 107
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 107
- -1 acryl Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 56
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 56
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 claims description 55
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 45
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N Blonanserin Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(CCCCCC2)C2=N1 XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 25
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 25
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 25
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 17
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 16
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 10
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 9
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 claims description 8
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 8
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 claims description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims description 8
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 8
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 claims description 7
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XJNUECKWDBNFJV-UHFFFAOYSA-N hexadecyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(CC)CCCC XJNUECKWDBNFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 7
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N nonoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 48
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 24
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 12
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 133
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 34
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 31
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 30
- 229950002871 blonanserin Drugs 0.000 description 23
- JAUFWPNLLLUYNV-UHFFFAOYSA-N 3-(16-methylheptadecoxy)propane-1,2-diol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO JAUFWPNLLLUYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 8
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000306 component Substances 0.000 description 5
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 5
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 3
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N glyceric acid Chemical compound OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXEDXHIBHVMDST-UHFFFAOYSA-N 12Z-octadecenoic acid Natural products CCCCCC=CCCCCCCCCCCC(O)=O OXEDXHIBHVMDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDWYGWMSVGVBCG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C(=C)C(O)=O UDWYGWMSVGVBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920002402 Oppanol® B 100 Polymers 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UTOVMEACOLCUCK-PLNGDYQASA-N butyl maleate Chemical compound CCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O UTOVMEACOLCUCK-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- NYMPGSQKHIOWIO-UHFFFAOYSA-N hydroxy(diphenyl)silicon Chemical class C=1C=CC=CC=1[Si](O)C1=CC=CC=C1 NYMPGSQKHIOWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- NFLGAXVYCFJBMK-UHFFFAOYSA-N isomenthone Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1=O NFLGAXVYCFJBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019719 rose oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010666 rose oil Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229920006132 styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical class [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, конкретно к лейкопластырному препарату для введения через поверхность кожи 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридина (соединения А). Препарат включает адгезивный слой, сформированный на одной поверхности подложки, где адгезивный слой содержит (1) соединение А или его физиологически приемлемую соль, образованную присоединением кислоты, и (2) акриловый адгезив, или (1) соединение А или его физиологически приемлемую соль, образованную присоединением кислоты, (2) акриловый адгезив и (3) усилитель проницаемости. Препарат ингибирует генерацию метаболита и способен непрерывно поддерживать уровень лекарственного средства в крови. 18 з.п. ф-лы, 7 табл., 1 ил., 63 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лейкопластырному препарату, предназначенного для всасывания через поверхность кожи. Более конкретно, оно относится к лейкопластырному препарату, включающему 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридин в качестве активного ингредиента, который может непрерывно поддерживать концентрацию соединения в крови, когда лейкопластырный препарат нанесен на поверхность кожи.
Уровень техники
2-(4-Этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридин (далее называемый как «блонансерин»), который представляет собой антагонист серотонина и допамина (SDA), был раскрыт в патенте JP-B-7(1995)-47574. Блонансерин применяется как антипсихотическое средство, поскольку он обладает более высокой аффинностью к допаминовому D2-рецептору и серотониновому 5-НТ2-рецептору, чем галоперидол, который представляет собой существующий антипсихотическое препарат.
Относительно орального введения блонансерина животным, авторы статьи Michiaki Matsuda, et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 15, 1449-1456, 1997 (далее называемой как «Ссылка 1») описывают профиль уровня блонансерина в крови во времени и его метаболизм, где представлено, что блонансерин, введенный орально животным, таким как крыса, метаболируется до своего метаболита ввиду эффекта первого прохождения.
В общем, введение всасыванием через поверхность кожи известно как введение, которое характеризуется поддержанием концентрации лекарственного средства в крови на более постоянном уровне, чем путь орального введения, и исключением эффекта первого прохождения. В дополнение, введение всасыванием через поверхность кожи также имеет то преимущество, что оно не зависит от режима питания. В частности, лейкопластырный препарат, который представляет собой один из вариантов трансдермального способа введения, применим из тех соображений, что его легко контролировать в плане введения и прерывания введения.
В качестве состава для всасывания через поверхность кожи, включающего антипсихотическое средство, уже были известны состав для трансдермального введения, включающий оланзапин (заявка WO 97/09985), состав для трансдермального введения, включающий рисперидон (заявка WO 96/31201), и состав для трансдермального введения, включающий пероспирон (заявка WO 2006/025516).
В общем, необычным является то, что всасывание через поверхность кожи может обеспечить проникновение через кожу такого количества лекарственного средства, которое достаточно для того, чтобы лекарственное средство проявило свою активность. Поэтому необходимо исследовать проникающую способность самого лекарственного препарата, или предусматривать добавление средства, которое может ускорить проникновение лекарственного препарата через кожу. Однако предсказать такую проникающую способность лекарственного препарата или действие такого добавочного средства затруднительно, поскольку характеристики могут легко меняться в зависимости от типа лекарственного препарата. Поэтому представляется, что невозможно или очень трудно разработать состав для всасывания через поверхность кожи с использованием лекарственного препарата, применимого в качестве орального средства. В дополнение, по тем же соображениям, также затруднительно спрогнозировать, может ли быть исключен эффект первого прохождения благодаря способу введения через поверхность кожи.
Поэтому с точки зрения медицинских потребностей и фармакокинетического эффекта является весьма желательным, что вышеупомянутый полезный антипсихотический препарат: блонансерин будет разработан в качестве состава для всасывания через поверхность кожи. Однако представлялось, что разработка такого состава затруднительна, так как вопросы, связанные с проницаемостью блонансерина через кожу или исключением эффекта первого прохождения благодаря способу введения через поверхность кожи не были в достаточной мере разрешены.
С другой стороны, в качестве некоторых примеров комбинации антипсихотического препарата и еще одного лекарственного средства, заявка WO 2002/053140 раскрывает композицию, включающую ингибитор обратного захвата норэпинефрина и нейролептический препарат (антипсихотическое средство), патент JP-A-2002-308801 представляет композицию, включающую ингибитор обратного захвата серотонина и атипичный антипсихотический препарат, и патент JP-A-2006-505489 представляет одновременное введение производного вальпроевой кислоты и атипичного антипсихотического средства, в которых в каждой из публикаций блонансерин упомянут в качестве примера антипсихотического препарата, и применение через поверхность кожи описывается как один из способов введения.
Однако эти публикации направлены на лечение психоза комбинацией из 2 типов лекарственных препаратов, и блонансерин представляет собой лишь один пример антипсихотического средства, который может быть добавлен в комбинацию, и в дальнейшем его пример не приводится. Более того, эти публикации не представляют какого-либо практического описания композиции или эффекта в качестве препарата для всасывания через поверхность кожи. В конце концов, эти публикации не раскрывают ничего из того, что подтверждало бы применение блонансерина в составе препарата для всасывания через поверхность кожи. Поэтому на основе этих публикаций действительно невозможно разработать препарат для всасывания через поверхность кожи, включающий блонансерин.
Описание изобретения
Проблемы, решаемые изобретением
Настоящее изобретение представляет препарат для введения через поверхность кожи, включающий блонансерин, который может ингибировать образование метаболита, непрерывно поддерживая концентрацию лекарственного средства в крови.
Средство решения проблемы
Авторы настоящего изобретения провели обстоятельное исследование, чтобы решить вышеупомянутые проблемы, и нашли, что введение блонансерина с помощью лейкопластырного препарата, включающего акриловый адгезив в качестве базового материала, может ингибировать генерацию метаболита блонансерина, и непрерывно поддерживать концентрацию блонансерина в крови. Далее, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что проницаемость кожи в отношении блонансерина может быть повышена за счет применения специального усилителя проницаемости, и количество блонансерина, выделяющегося из лейкопластырного препарата, включающего акриловый адгезив в качестве базового материала, может контролироваться, и тем самым они выполнили настоящее изобретение.
А именно, настоящее изобретение относится к лейкопластырному препарату, включающему адгезивный слой, сформированный на одной поверхности подложки, и представляет лейкопластырный препарат, отличающийся тем, что адгезивный слой включает (1) блонансерин или его физиологически приемлемую соль, образованную присоединением кислоты, и (2) полимерный адгезив; или (1) блонансерин или его физиологически приемлемую соль, образованную присоединением кислоты, (2) полимерный адгезив, и (3) усилитель проницаемости. Более подробно, настоящее изобретение представляет следующие варианты осуществления изобретения.
[1] Лейкопластырный препарат, включающий адгезивный слой, сформированный на одной поверхности подложки, где адгезивный слой включает (1) 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридин (далее называемый как «Соединение А») или его физиологически приемлемую соль, образованную присоединением кислоты, и (2) акриловый адгезив.
[2] Лейкопластырный препарат, включающий адгезивный слой, сформированный на одной поверхности подложки, в котором адгезивный слой включает (1) соединение А или его физиологически приемлемую соль, образованную присоединением кислоты, (2) акриловый адгезив и (3) усилитель проницаемости.
[3] Лейкопластырный препарат по пп.[1] или [2], в котором адгезивный слой включает ингредиент (1) в концентрации от около 0,1% до около 50% вес. соединения А.
[4] Лейкопластырный препарат по любому из пп.[1]-[3], в котором акриловый адгезив (2) представляет собой по меньшей мере одного соединения, выбранное из группы, состоящей из (со)полимера, главным образом содержащего алкил(мет)акрилат, и сополимер алкил(мет)акрилата и функционализированного мономера.
[5] Лейкопластырный препарат по любому из пп.[2]-[4], в котором усилитель проницаемости (3) представляет собой по меньшей мере один усилитель, выбранный из группы, состоящей из насыщенного или ненасыщенного алифатического С7-22-спирта, диизопропиладипата, триглицерида жирных кислот со средней длиной цепей, пропиленгликоля, олеиновой кислоты, кротамитона, N-метил-2-пирролидона, оливкового масла, соевого масла, миристиновой кислоты, глицерина, макрогола 200, сквалана, жидкого парафина, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(40)гликоля, полиоксиэтилен-нонилфенилового простого эфира, лауромакрогола, α-моноизостеарилового простого эфира глицерина, производного полиоксиэтилена и гидрированного касторового масла 10, изопропилмиристата, диэтилсебацината, сорбитансесквиолеата, полиоксилстеарата 40, монолаурата полиэтиленгликоля, смешанного воска цетанола и моностеарата полиэтиленгликоля, жидкого ланолина, молочной кислоты, уксусной кислоты, цетиллактата, олеилолеата, цетил-2-этилгексаноата, н-бутилацетата, 1-ментола, метилизобутилкетона и триацетина.
[6] Лейкопластырный препарат по п.[5], в котором усилитель проницаемости (3) включает молочную кислоту.
[7] Лейкопластырный препарат по любому из пп.[2]-[6], в котором адгезивный слой включает усилитель проницаемости (3) в концентрации от около 0,01% до около 50% вес.
[8] Лейкопластырный препарат по любому из пп.[1]-[7], целевым заболеванием которого является шизофрения.
[9] Лейкопластырный препарат по любому из пп.[1]-[8], в котором поверхность адгезивного слоя, которая является противоположной стороной относительно подложки, покрыта защитной покровной пленкой.
[10] Лейкопластырный препарат по любому из пп.[1]-[9], в котором акриловый адгезив состоит из 2 или более типов акриловых адгезивов.
[11] Лейкопластырный препарат по любому из пп.[1]-[10], дополнительно включающий полимерный адгезив, иной, нежели акриловый адгезив.
[12] Лейкопластырный препарат по любому из пп.[1]-[11], в котором адгезивный слой дополнительно включает антипсихотическое средство, иное, нежели соединение А.
Эффект изобретения
За счет применения лейкопластырного препарата для всасывания через поверхность кожи согласно настоящему изобретению возможно ингибировать генерацию метаболита, непрерывно поддерживать концентрацию блонансерина в крови и дополнительно усиливать проницаемость блонансерина через поверхность кожи с помощью специального усилителя проницаемости.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 показывает результат изменения концентрации в крови со временем после применения лейкопластырного препарата согласно настоящему изобретению.
Наилучший вариант осуществления изобретения
Термин «лейкопластырный препарат», применяемый здесь, представляет собой синоним «пластырного препарата».
Термин «адгезивный слой», применяемый здесь, означает слой, сформированный на подложке, который включает лекарственное средство.
Термин «% вес.», который приводится в настоящих пунктах формулы изобретения и описании, означает проценты (%) вес. на 100% общего веса адгезивного слоя без какого-либо растворителя, который получается определением по сухому состоянию или иным методом.
(1) Соединение А или его физиологически приемлемая соль, образованная присоединением кислоты
Соединение А согласно изобретению 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридин (общее наименование «блонансерин»), которое представляет собой антагонист серотонина и допамина, как упомянуто выше, и разработано в качестве антипсихотического средства имеет следующую химическую формулу:
Соединение А может быть получено как свободное основание или его физиологически приемлемая соль, образованная присоединением кислоты. Соль, образованная присоединением органической кислоты, включает, например, формиат, ацетат, лактат, адипат, цитрат, тартрат, метансульфонат, фумарат и малеат, и соль, образованная присоединением неорганической кислоты, включает, например, гидрохлорид, сульфат, нитрат, и фосфат, но не ограничивается ими. Далее, соединение А или его физиологически приемлемая соль, образованная присоединением кислоты, может представлять собой сольват, то есть гидрат или сольват, иной, нежели гидрат.
Соединение А или его физиологически приемлемая соль, образованная присоединением кислоты, упомянутые выше, могут быть получены согласно, например, способу, раскрытому в патенте JP-B-7(1995)-47574, или подобным ему способом. Полученное соединение А или его физиологически приемлемая соль, образованная присоединением кислоты, может быть необязательно измельчена с помощью общеизвестного способа.
«Соединение А или его физиологически приемлемая соль, образованная присоединением кислоты», которое содержится в лейкопластырном препарате согласно настоящему изобретению, может содержаться, на 100% вес. адгезивного слоя, в общем, в количестве от около 0,1% до около 50% вес. соединения А, предпочтительно от около 0,1% до около 40% вес. соединения А, и более предпочтительно от около 0,1% до около 30% вес. соединения А; или предпочтительно в количестве от около 0,5% до около 50% вес. соединения А, более предпочтительно от около 0,5% до около 40% вес. соединения А, и еще более предпочтительно от около 0,5% до около 30% вес. соединения А; но это зависит от площади поверхности лейкопластырного препарата. Термин «% вес. соединения А», применяемый здесь, означает, что вес ингредиента (1) не включает веса кислотного остатка в соли кислоты или кристаллизационной воды в случае, если соединение А приготовлено в солевой форме или гидратной форме.
(2) Акриловый адгезив
Полимерный адгезив, который, в общем, используется как базовый материал лейкопластырного препарата, включает, например, силиконовый адгезив, каучуковый адгезив, акриловый адгезив и т.д. Силиконовый адгезив здесь включает клеевое средство, включающее в качестве основного ингредиента силиконовый каучук, такой как полидиметилсилоксан и дифенилсилоксан, и каучуковый адгезив здесь включает, например, натуральный каучук, полиизопропиленовый каучук, полиизобутилен, бутадиен-стирольный сополимер, изопропилен-стирольный сополимер, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимер и т.д.
Настоящее изобретение отличается тем, что было найдено, что лейкопластырный препарат, использующий акриловый адгезив, выбранный из вышеупомянутых полимерных адгезивов, может ингибировать образование метаболита соединения А и непрерывно поддерживать концентрацию соединения А в крови.
Акриловый адгезив включает (со)полимер, состоящий главным образом из алкил(мет)акрилата; например, полимер, состоящий главным образом из алкилакрилата, полимер, состоящий главным образом из алкил(мет)акрилата, сополимер, состоящий главным образом из алкилакрилата, сополимер, состоящий главным образом из алкил(мет)акрилата, сополимер, состоящий главным образом из алкилакрилата и алкил(мет)акрилата. (Со)полимер здесь может представлять собой сополимер, состоящий из 2 или более типов вышеупомянутого алкил(мет)акрилата, или сополимер, состоящий из алкил(мет)акрилата и функционализированного мономера, который может быть вовлечен в сополимеризацию с алкил(мет)акрилатом.
Термин «(мет)акрилат» здесь означает «акрилат или метакрилат», или «акрилат и/или метакрилат», и термин «(со)полимер» означает «полимер или сополимер», или «полимер и/или сополимер».
Алкил(мет)акрилат означает, например, алкил(мет)акрилат, который получается этерификацией (мет)акриловой кислоты спиртом с линейной или разветвленной С1-18-алкильной цепью, и включает, например, метил(мет)акрилат, бутил(мет)акрилат, гексил(мет)акрилат, октил(мет)акрилат, нонил(мет)акрилат, децил(мет)акрилат, и т.д. Функционализированный мономер включает, например, мономер, имеющий гидроксильную группу (например, гидроксиэтил(мет)акрилат), мономер, имеющий карбоксильную группу (например, бутилмалеат и кротоновая кислота), мономер, имеющий амидную группу (например, (мет)акриламид), мономер, имеющий аминогруппу (например, диметиламиноакрилат), мономер, имеющий пирролидоновый цикл (например, N-винил-2-пирролидон), и т.д.
Акриловый адгезив согласно настоящему изобретению может представлять собой либо одиночное клеевое средство, либо комбинацию из 2 или более клеевых средств. В дополнение, он может быть смесью с еще одним адгезивом. Термин «еще один адгезив» включает, например, силиконовый адгезив, каучуковый адгезив и т.д.
Примеры акрилового адгезива включают, но не ограничиваются ими, имеющиеся в продаже средства “POLYTHICK 410-SA” фирмы Sanyo Chemical Industries, Ltd., “Oribain BPS-4849-40” фирмы TOYO INK, “DURO-TAK 87-2194” и “DURO-TAK 387-2516” фирмы National Starch and Chemical Co., и т.д.
Количество добавляемого акрилового адгезива составляет остальную часть адгезивного слоя, за вычетом из него соединения А или его физиологически приемлемой соли, образованной присоединением кислоты, последующего усилителя проницаемости и каждого из необязательных дополнительных компонентов состава, которая представляет собой обязательную составную часть всего адгезивного слоя в целом. Например, когда адгезивный слой включает соединение А в количестве 10% вес. и усилитель проницаемости в количестве 10% вес., то содержание акрилового адгезива составляет около 80% вес.
Способность акрилового адгезива прилипать означает силу сцепления, вполне достаточную для использования в качестве фармацевтического лейкопластырного препарата, то есть это предполагает, что он легко размещается на коже и не создает проблем при его удалении. Дополнительно, есть возможность необязательного добавления к нему отверждающего средства, чтобы обеспечить надлежащую способность прилипать к коже. Отверждающее средство включает, например, имеющиеся в продаже продукты “POLYTHICK SC-75” фирмы Sanyo Chemical Industries, Ltd., “BHS8515” фирмы TOYO INK, и т.д. Количество добавляемого отверждающего средства должно выбираться именно таким, чтобы быть приспособленным к свойствам адгезива, например, от около 0,001 части до около 0,05 частей вес. на 1 часть вес. адгезива.
(3) Усилитель проницаемости
В настоящем изобретении было найдено, что добавление специального усилителя проницаемости к вышеупомянутому акриловому адгезиву может еще больше увеличить проницаемость соединения А через поверхность кожи.
Предпочтительный усилитель проницаемости, применяемый здесь, включает, но не ограничивается ими, насыщенный или ненасыщенный алифатический С7-22-спирт, такой как олеиловый спирт, лауриловый спирт и деканол, диизопропиладипат, триглицерид жирных кислот со средней длиной цепей, пропиленгликоль, олеиновую кислоту, кротамитон, N-метил-2-пирролидон (NMP), оливковое масло, соевое масло, миристиновую кислоту, глицерин, макрогол 200, сквалан, жидкий парафин, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(40)гликоль, полиоксиэтилен-нонилфениловый простой эфир, лауромакрогол, α-моноизостеариловый простой эфир глицерина, производное полиоксиэтилена и гидрированного касторового масла 10, изопропилмиристат, диэтилсебацинат, сорбитансесквиолеат, полиоксилстеарат 40, монолаурат полиэтиленгликоля, смешанный воск цетанола и моностеарата полиэтиленгликоля, жидкий ланолин, молочную кислоту, уксусную кислоту, цетиллактат, олеилолеат, цетил-2-этилгексаноат, н-бутилацетат, 1-ментол, метилизобутилкетон и триацетин и т.д., и в особенности предпочтительной является молочная кислота.
Усилитель проницаемости согласно настоящему изобретению может быть либо одиночным, либо комбинацией из 2 или более усилителей проницаемости, и в особенности предпочтительным является усилитель проницаемости, включающий молочную кислоту. Усилитель проницаемости, который включен в лейкопластырный препарат согласно настоящему изобретению, содержится, в расчете на 100% вес. адгезивного слоя, в общем в количестве от около 0,01% до около 50% вес., предпочтительно от около 0,1% до около 40% вес., и более предпочтительно от около 0,3% до около 40% вес.
Адгезивный слой
Адгезивный слой настоящего лейкопластырного препарата может содержать фармацевтически приемлемый компонент для фармацевтического препарата, который обычно применяется для приготовления лейкопластырного препарата в такой мере, чтобы не создавать особенного неудобства. Что касается такого компонента для фармацевтического препарата, применимы любые ингредиенты, которые не оказывают вредного действия на препарат и должны быть приготовлены, которые включают, например, стабилизатор, средство для усиления липкости, пластификатор, вкусо-ароматическую добавку, наполнитель и т.д.
В дополнение, в адгезивном слое может содержаться любой другой фармацевтический компонент, иной, нежели соединение А, который включает, например, антипсихотическое средство, такое как галоперидол, клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон и арипипразол.
Стабилизатор включает, но не ограничивается ими, например, аскорбиновую кислоту, альгинат натрия, пропиленгликольальгинат, дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, токоферолацетат, токоферол, пропилгаллат, этил-пара-гидроксибензоат, бутил-пара-гидроксибензоат, пропил-пара-гидроксибензоат, метил-пара-гидроксибензоат, 2-меркаптобензимидазол и т.д.
Средство для усиления липкости включает, но не ограничивается ими, например, сложный эфир глицерина и смоляных кислот, глицерин, сложный эфир глицерина и гидрированной канифоли, нефтяную смолу, канифоль, полибутен и т.д. Пластификатор здесь включает, но не ограничивается ими, например, полибутен, жидкий парафин, глицерин, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, и т.д. Вкусо-ароматическая добавка здесь включает, но не ограничивается ими, например, dl-ментол, апельсиновое масло, масло мяты, лимонное масло, розовое масло и т.д. Наполнитель включает, но не ограничивается ими, например, оксид титана, оксид цинка, привитый крахмалом акрилат 100, и т.д.
Лейкопластырный препарат согласно настоящему изобретению
Лейкопластырный препарат согласно настоящему изобретению имеет вышеупомянутый адгезивный слой, сформированный на одной стороне (поверхности) подложки и, необязательно, имеет защитную покровную пленку, покрывающую поверхность адгезивного слоя, которая является стороной, противоположной подложке. Во время применения лейкопластырного препарата покровную пленку снимают, и лейкопластырный препарат накладывают адгезивным слоем на кожу для всасывания через поверхность кожи.
Подложка лейкопластырного препарата не является особенно ограниченной в такой мере, насколько лекарственное средство незначительно или совсем не проникает в его материал, и не оказывает никакого или оказывает небольшое влияние на высвобождение лекарственного средства, и приемлемым является либо эластичная подложка, либо неэластичная подложка. Подложка включает, но не ограничивается ими, например, полимерную пленку, такую как этилцеллюлоза, нейлон, полиэтилентерефталат (РЕТ), сложный полиэфир, полипропилен и т.д., или их комбинацию. И полотно из нетканого материала, такого как полиэтилентерефталат (РЕТ), может быть нанесено в виде покрытия с одной стороны, где адгезивный слой не формируется.
Поверхность подложки, где сформирован адгезивный слой, может быть предпочтительно обработана, например, коронным разрядом, плазмой, подвергнута окислительному воздействию, обработке с нанесением тонкой штриховки, матированию с помощью пескоструйной обработки.
Лейкопластырный препарат согласно настоящему изобретению может быть приготовлен с помощью общепринятого способа. Например, он может быть получен согласно «Инструкции для разработки трансдермального состава», изданной под редакцией Mitsuo Matsumoto (1985 год, см. раздел приготовления состава пластыря). Состав для пластыря, описанный в тексте, означает то же самое, что и лейкопластырный препарат, как определено здесь.
Например, настоящий лейкопластырный препарат может быть получен следующим образом: смесь раствора соединения А или его соли, образованной присоединением кислоты, и акрилового адгезива; необязательного компонента для состава, такого как усилитель проницаемости и отверждающее средство; и органический растворитель смешивают для получения смеси адгезивного слоя. Смесь наносят на одну поверхность подложки или защитной покровной пленки, которую высушивают для удаления органического растворителя и формирования адгезивного слоя. И покровную пленку или подложку накладывают на противоположную сторону адгезивного слоя до/после высушивания.
Толщина данного адгезивного слоя составляет от около 10 мкм до около 400 мкм, и предпочтительно от около 20 мкм до около 200 мкм. Однако толщина адгезивного слоя не ограничивается вышеупомянутым диапазоном, то есть значение за пределами выше или ниже диапазона также предполагается входящим в область настоящего изобретения.
Защитная покровная пленка, покрывающая поверхность адгезивного слоя, может быть выбрана из множества материалов, и которая представляет собой удаляемый слой, поверхность которого имеет способность отделяться от подложки, и включает, например, бумажную пленку, полимерную пленку и т.д., которая обработана силиконовым полимером или подвергнута иной обработке, но не ограничивается ими.
Лейкопластырный препарат согласно настоящему изобретению может быть получен вышеупомянутым образом так, чтобы регулировать его размер сообразно желаемой дозировке, или он может быть разрезан для соответствия желаемым размеру/форме.
Лейкопластырный препарат может быть больше желательного размера, который реально применяется для пациентов, или может быть меньше его. В этом случае есть возможность по необходимости разрезать лейкопластырный препарат или накладывать должное число лейкопластырных препаратов на кожу при применении лейкопластырного препарата. Место нанесения на теле включает, но не ограничивается ими, например, руку, плечо, шею, спину, талию, живот, грудную клетку, бедро, ногу и т.д. Лейкопластырный препарат согласно настоящему изобретению может быть упакован с инструкцией, в которой приведена информация о лейкопластырном препарате, и выставлен на продажу. Инструкция может быть размещена на упаковке или может быть включена в упаковку в качестве вкладыша. «Информация о лейкопластырном препарате» включает, например, такие сведения, как «это может быть использовано для лечения шизофрении», и «это следует использовать для лечения шизофрении».
ПРИМЕР
Далее настоящее изобретение подробнее иллюстрируется Примерами, Сравнительными Примерами, Экспериментами и т.д., но не должно толковаться как ограничение заявленного изобретения. Знак «%», приведенный в последующих примерах и далее, означает «% вес.», если не оговорено иное.
В качестве подложки согласно изобретению использовали полиэтилентерефталатную пленку, имеющую толщину 25 мкм (изготовленную фирмой FUJIMORI KOGYO CO., LTD.). В качестве защитной покровной пленки применяли продукт Bynasheet 64S-018B (изготовленный фирмой FUJIMORI KOGYO CO., LTD.).
Пример 1
Лейкопластырный препарат согласно настоящему изобретению
Смешали 22,018 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd. (остаток после испарения: 38% вес.)), 0,044 г отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd. (остаток после испарения: 75% вес.)) и 6 мл этилацетата. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 16% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Эксперимент 1
Эксперимент, демонстрирующий всасывание через поверхность кожи
Анестезировали самца крысы SD (Sprague Dawley, СД) шестинедельного возраста, и депилировали его спинку. Лейкопластырный препарат примера 1, который имел вид квадрата с размерами 5 см × 5 см, наложили на депилированную спинку крысы, и кровь хронологически отбирали и отделяли сыворотку. Сыворотку анализировали методом LC/MS/MS (ЖХ/MC/MC, жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии), и тем самым хронологически измеряли концентрации в сыворотке соединения А и последующих N-оксидной формы и N-дезэтилированной формы, которые представляют собой его метаболиты. Результаты представлены на фиг.1. Было найдено, что введенное количество составляло около 6,5 мг/кг по анализу остаточного количества соединения А в лейкопластырном препарате после применения.
Профиль изменения уровня в крови соединения А и N-оксидной формы и N-дезэтилированной формы, которые являются его метаболитами, в случае, когда соединение А было введено крысе орально, уже был описан (ссылка 1). Согласно фиг.5 в этом документе, отношение каждого метаболита (приблизительно в Cmax) к соединению А (3 мг/кг, перорально), рассчитано как составляющее около 0,40 для N-оксидной формы и около 0,10 для N-дезэтилированной формы.
Из значения концентрации соединения А в крови через 10 часов после введения в примере 1, которое было вблизи максимума его концентрации в крови, было найдено, что отношение количества каждого метаболита к количеству соединения А составляло 0,029 для N-оксидной формы и 0,043 для N-дезэтилированной формы (см. фиг.1). Из этого результата было найдено, что введение соединения А через поверхность кожи с помощью лейкопластырного препарата согласно настоящему изобретению может сделать продуцирование обоих метаболитов заметно сниженным по сравнению с оральным введением. Результат показывает, что настоящий лейкопластырный препарат имеет активность в плане заметного ингибирования образования метаболитов (заметно избегая эффекта первого прохождения), сравнительно с оральным введением.
| Таблица 1 | ||
| Оральное введение (ссылка 1) | Лейкопластырный препарат согласно настоящему изобретению из примера 1 | |
| N-оксидная форма/соединение А | 0,40 | 0,029 |
| N-дезэтилированная форма/соединение А | 0,10 | 0,043 |
Пример 2
Смешали 4,77 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 10,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 3
Смешали 4,48 г акрилового адгезива (Oribain BPS-4849-40, фирма TOYO INK (остаток после испарения: 40% вес.)), 0,16 г отверждающего средства (Oribain BHS-8515, фирма TOYO INK (остаток после испарения: 30% вес.)) и 1,2 мл этилацетата. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 4
Смешали 4,04 г акрилового адгезива (DURO-TAK 87-2194, фирма National Starch and Chemical Co. (остаток после испарения: 45% вес.)) и 1,2 мл этилацетата. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 5
Смешали 4,39 г акрилового адгезива (DURO-TAK 387-2516, фирма National Starch and Chemical Co. (остаток после испарения: 41,5% вес.)) и 1,2 мл этилацетата. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Сравнительный пример 1
0,50 г стирол-изопрен-стирольного блок-сополимера (QUINTAC 3421, фирма ZEON CORPORATION), 0,42 г жидкого парафина, 0,40 г полибутена (HV-300, фирма NIPPON OIL CORPORATION), 0,50 г алициклического насыщенного углеводородного полимера (ARKON P-100, фирма ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) и 3,0 мл этилацетата добавили так, что бы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Сравнительный пример 2
Смешали 0,50 г полиизобутилена (Oppanol B-100, фирма BASF), 0,42 г жидкого парафина, 0,40 г полибутена (HV-300, фирма NIPPON OIL CORPORATION), 0,50 г алициклического насыщенного углеводородного полимера (ARKON P-100, фирма ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) и 10 мл гексана. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Эксперимент 2
Эксперимент проницаемости кожи у крысы
С использованием кожи брюшной стенки безволосой крысы шестинедельного возраста испытали каждую проницаемость кожи для лейкопластырных препаратов из примеров 2-5 и сравнительных примеров 1-2. А именно, кожу безволосой крысы поместили в горизонтальную in vitro диффузионную ячейку, имеющую проницаемую площадь 1,33 см2, и в приемный отсек загрузили 3 мл смеси полиэтиленгликоля 200 (макрогол 200) и раствора фосфатного буфера (2:1), в то время как каждый препарат поместили в донорный отсек (n=4). Приемный раствор нагрели до температуры 37°С и перемешивали с помощью мешалки. Через 24 часа после начала эксперимента соединение А в приемном растворе проанализировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: YMC A312 ODS 5 мкм (колонка YMC; 6 мм φ × 150 мм), подвижная фаза: раствор с концентрацией 0,01 моль/л додецилсульфата натрия в воде (величина рН 2,4, регулирование фосфорной кислотой):ацетонитрил:метанол (2:5:3), температура колонки: 40°С, скорость потока: 1,0 мл/мин) для измерения прошедшего через кожу количества каждого препарата. Результаты были показаны в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Количество проникшего соединения А в 24-часовом эксперименте на проницаемость | ||
| Пример/сравнительный пример | Адгезив | (мкг/см 2 /24 часа) |
| Пример 2 | Акриловый адгезив | 0,280 |
| Пример 3 | Акриловый адгезив | 0,214 |
| Пример 4 | Акриловый адгезив | 0,276 |
| Пример 5 | Акриловый адгезив | 0,250 |
| Сравнительный пример 1 | Стирол-изопрен-стирольный блок-сополимер | 0,115 |
| Сравнительный пример 2 | Полиизобутилен | 0,162 |
Все лейкопластырные препараты (примеры 2-5), которые включали акриловый адгезив, проявили превосходную проникающую способность через кожу, по сравнению с препаратами, включающими каучуковый адгезив (стирол-изопрен-стирольный блок-сополимер (сравнительный пример 1) и полиизобутилен (сравнительный пример 2).
Пример 6
В сосуд добавили 4,25 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также олеиловый спирт в качестве усилителя проницаемости так, чтобы адгезивный слой содержал 10% олеилового спирта, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Примеры 7-42
Лейкопластырные препараты, показанные в таблице 3, были приготовлены с использованием разнообразных усилителей проницаемости, показанных в таблице 3, вместо олеилового спирта в примере 6.
| Таблица 3 | ||
| Усилитель проницаемости (содержание в адгезивном слое: % вес.) | ||
| Пример 7 | Лауриловый спирт (10) | |
| Пример 8 | Деканол (10) | |
| Пример 9 | Диизопропиладипат (10) | |
| Пример 10 | Триглицерид жирных кислот со средней длиной цепей (10) | |
| Пример 11 | Пропиленгликоль (10) | |
| Пример 12 | Олеиновая кислота (10) | |
| Пример 13 | Кротамитон (10) | |
| Пример 14 | N-Метил-2-пирролидон (NMP) (10) | |
| Пример 15 | Оливковое масло (10) | |
| Пример 16 | Соевое масло (10) | |
| Пример 17 | Миристиновая кислота (10) | |
| Пример 18 | Глицерин (10) | |
| Пример 19 | Макрогол 200 (10) | |
| Пример 20 | Сквалан (10) | |
| Пример 21 | Жидкий парафин (10) | |
| Пример 22 | Полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(40)гликоль (10) | |
| Пример 23 | Полиоксиэтилен-нонилфениловый простой эфир (10) | |
| Пример 24 | Лауромакрогол (10) | |
| Пример 25 | α-Моноизостеариловый простой эфир глицерина (10) | |
| Пример 26 | Производное полиоксиэтилена и гидрированного касторового масла 10 | |
| Пример 27 | Изопропилмиристат (10) | |
| Пример 28 | Диэтилсебацинат (10) | |
| Пример 29 | Сорбитансесквиолеат (10) | |
| Пример 30 | Полиоксилстеарат 40 (10) | |
| Пример 31 | Монолаурат полиэтиленгликоля (10) | |
| Пример 32 | Смешанный воск цетанола и моностеарата полиэтиленгликоля (10) | |
| Пример 33 | Жидкий ланолин (10) | |
| Пример 34 | Молочная кислота (10) | |
| Пример 35 | Уксусная кислота (10) | |
| Пример 36 | Цетиллактат (10) | |
| Пример 37 | Олеилолеат (10) | |
| Пример 38 | Цетил-2-этилгексаноат (10) | |
| Пример 39 | н-Бутилацетат (10) | |
| Пример 40 | 1-Ментол (10) | |
| Пример 41 | Метилизобутилкетон (10) | |
| Пример 42 | Триацетин (10) | |
Пример 43
В сосуд добавили 3,72 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 7,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также олеиловый спирт и N-метил-2-пирролидон так, чтобы адгезивный слой содержал 10% олеилового спирта, и 10% N-метил-2-пирролидона, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 44
В сосуд добавили 4,72 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 1% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 45
В сосуд добавили 4,51 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 5% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 46
В сосуд добавили 3,88 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 8,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 10% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 16% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Контрольный пример 1
К 90 мг соединения А добавили раствор фосфатного буфера (величина рН 7,2) так, чтобы концентрация соединения А была бы 18% вес., для получения их смеси.
Эксперимент 3
С использованием такого же подхода, как в эксперименте 2, испытали каждую проницаемость кожи для лейкопластырных препаратов примеров 6-46 и смеси контрольного примера 1. Результаты были показаны в таблице 4.
| Таблица 4 | |||
| Количество проникшего соединения А в 24-часовом эксперименте на проницаемость | |||
| Контрольный пример/пример (усилитель проницаемости) | (мкг/см2/24 часа) | Сравнительный пример/пример (усилитель проницаемости) | (мкг/см2/24 часа) |
| Контрольный пример 1 | 0,082 | Пример 26 (производное полиоксиэтилена и гидрированного касторового масла 10) |
0,477 |
| Пример 6 (олеиловый спирт) | 0,601 | Пример 27 (изопропилмиристат) | 0,578 |
| Пример 7 (лауриловый спирт) | 0,603 | Пример 28 (диэтилсебацинат) | 0,432 |
| Пример 8 (деканол) | 0,370 | Пример 29 (сорбитансесквиолеат) | 0,445 |
| Пример 9 (диизопропиладипат) | 0,504 | Пример 30 (полиоксилстеарат 40) | 0,420 |
| Пример 10 (триглицерид жирных кислот со средней длиной цепей) | 0,367 | Пример 31 (монолаурат полиэтиленгликоля) | 0,436 |
| Пример 11 (пропиленгликоль) | 0,537 | Пример 32 (смешанный воск цетанола и моностеарата полиэтиленгликоля) | 0,480 |
| Пример 12 (олеиновая кислота) | 0,427 | Пример 33 (жидкий ланолин) | 0,400 |
| Пример 13 (кротамитон) | 1,218 | Пример 34 (молочная кислота) | 8,100 |
| Пример 14 (N-метил-2-пирролидон) | 0,406 | Пример 35 (уксусная кислота) | 0,588 |
| Пример 15 (оливковое масло) | 0,931 | Пример 36 (цетиллактат) | 0,574 |
| Пример 16 (соевое масло) | 0,560 | Пример 37 (олеилолеат) | 0,565 |
| Пример 17 (миристиновая кислота) | 0,446 | Пример 38 (цетил-2-этилгексаноат) | 0,345 |
| Пример 18 (глицерин) | 0,455 | Пример 39 (н-бутилацетат) | 0,408 |
| Пример 19 (макрогол 200) | 0,290 | Пример 40 (1-ментол) | 0,886 |
| Пример 20 (сквалан) | 0,386 | Пример 41 (метилизобутилкетон) | 0,289 |
| Пример 21 (жидкий парафин) | 0,296 | Пример 42 (триацетин) | 0,379 |
| Пример 22 (полиоксиэтилен(160)-полиоксипропилен(40)гликоль) | 0,412 | Пример 43 (олеиловый спирт + N-метил-2-пирролидон (NMP)) | 0,696 |
| Пример 23 (полиоксиэтилен-нонилфениловый простой эфир) | 0,406 | Пример 44 (молочная кислота 1%) | 0,734 |
| Пример 24 (лауромакрогол) | 0,545 | Пример 45 (молочная кислота 5%) | 1,396 |
| Пример 25 (α-моноизостеариловый простой эфир глицерина) | 0,522 | Пример 46 (молочная кислота 10% + соединение А 16%) | 3,121 |
Все лейкопластырные препараты, показанные в таблице 4, которые включали специальный усилитель проницаемости, в каждом примере проявили превосходную проницаемость через кожу по сравнению с лейкопластырным препаратом примера 2, который был приготовлен таким же образом, кроме недостающего усилителя проницаемости (см. Таблицу 2, количество проникновения: 0,280 мкг/см2/24 часа). В особенности при использовании молочной кислоты в качестве усилителя проницаемости, было показано, что проницаемость кожи для соединения А была заметно улучшена. Далее влияние, которое количества соединения А и усилителя проницаемости оказывают на проницаемость и так далее, были исследованы с использованием молочной кислоты в качестве усилителя проницаемости.
Пример 47
В сосуд добавили 4,46 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 10% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 5% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 48
В сосуд добавили 4,19 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 8,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 10% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 10% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 49
В сосуд добавили 3,67 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 7,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 10% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 20% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 50
В сосуд добавили 3,15 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 6,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 10% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 30% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 51
В сосуд добавили 2,62 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 5,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 10% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 40% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 52
В сосуд добавили 2,10 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 4,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 10% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 50% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Эксперимент 4
С использованием такого же подхода, как в эксперименте 2, испытали каждую проницаемость кожи для составов примеров 47-52. Результаты были показаны в таблице 5.
| Таблица 5 | |
| Количество проникшего соединения А в 24-часовом эксперименте на проницаемость | |
| Пример (концентрация соединения А) | (мкг/см2/24 часа) |
| Пример 47 (5%) | 2,547 |
| Пример 48 (10%) | 4,341 |
| Пример 49 (20%) | 6,108 |
| Пример 50 (30%) | 5,512 |
| Пример 51 (40%) | 5,729 |
| Пример 52 (50%) | 5,325 |
Все лейкопластырные препараты, приготовленные в каждом примере, в котором содержание соединения А составляет от 5% до 50%, показали превосходную проницаемость через кожу, и высокая способность усиливать проницаемость поддерживалась усилителем проницаемости.
Пример 53
В сосуд добавили 4,70 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 0,3% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 10% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 54
В сосуд добавили 4,70 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 0,5% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 10% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 55
В сосуд добавили 4,46 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 5% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 10% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 56
В сосуд добавили 4,19 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 8,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 10% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 10% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 57
В сосуд добавили 3,67 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 7,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 20% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 10% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 58
В сосуд добавили 3,15 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 6,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 30% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 10% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 59
В сосуд добавили 2,62 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 5,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 40% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 10% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 60
В сосуд добавили 2,10 г акрилового адгезива (POLYTHICK 410-SA, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 4,0 мг отверждающего средства (POLYTHICK SC-75, фирма Sanyo Chemical Industries, Ltd.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 50% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 10% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Эксперимент 5
С использованием такого же подхода, как в эксперименте 2, испытали каждую проницаемость кожи для составов примеров 53-60. Результаты были показаны в таблице 6.
| Таблица 6 | |
| Количество проникшего соединения А в 24-часовом эксперименте на проницаемость | |
| Пример (концентрация молочной кислоты) | (мкг/см2/24 часа) |
| Пример 53 (0,3%) | 0,404 |
| Пример 54 (0,5%) | 0,499 |
| Пример 55 (5%) | 1,788 |
| Пример 56 (10%) | 4,546 |
| Пример 57 (20%) | 9,607 |
| Пример 58 (30%) | 14,411 |
| Пример 59 (40%) | 20,474 |
| Пример 60 (50%) | 14,549 |
Все лейкопластырные препараты, приготовленные в каждом примере, в котором содержание усилителя проницаемости: молочной кислоты составляет от 0,3% до 50%, показали превосходную проницаемость через кожу.
Пример 61
В сосуд добавили 3,99 г акрилового адгезива (Oribain BPS-4849-40, фирма TOYO INK), 0,14 г отверждающего средства (Oribain BHS-8515, фирма TOYO INK) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 10% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 62
В сосуд добавили 3,60 г акрилового адгезива (DURO-TAK 87-2194, фирма National Starch and Chemical Co.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 10% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Пример 63
В сосуд добавили 3,90 г акрилового адгезива (DURO-TAK 387-2516, фирма National Starch and Chemical Co.) и 1,2 мл этилацетата. К этому добавили также молочную кислоту так, чтобы адгезивный слой содержал 10% молочной кислоты, и смесь перемешали. К смеси добавили соединение А так, чтобы адгезивный слой содержал 9% соединения А, и данную смесь тщательно перемешали. Смесь нанесли ровным слоем на подложку так, чтобы толщина адгезивного слоя после высушивания составляла бы около 50 мкм. И затем ее высушили при комнатной температуре в течение недели. Затем нанесли слой защитной покровной пленки на противоположную от подложки сторону адгезивного слоя для получения лейкопластырного препарата.
Эксперимент 6
С использованием такого же подхода, как в эксперименте 2, испытали каждую проницаемость кожи для составов примеров 61-63. Результаты были показаны в таблице 7.
| Таблица 7 | |
| Количество проникшего соединения А в 24-часовом эксперименте на проницаемость | |
| Пример | (мкг/см2/24 часа) |
| Пример 61 | 5,256 |
| Пример 62 | 3,632 |
| Пример 63 | 3,996 |
Все лейкопластырные препараты, приготовленные в примерах 61-63, в которых количества соединения А и усилителя проницаемости сохраняли на постоянном уровне, и варьировали тип акрилового адгезива, показали превосходную проницаемость через кожу, и, далее, проницаемость кожи для соединения А была повышена путем добавления усилителя проницаемости, даже при широкой вариации акрилового адгезива.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Лейкопластырный препарат согласно настоящему изобретению может открыть возможность подавлять генерацию метаболита, непрерывно поддерживать концентрацию блонансерина в крови, и, в дополнение, увеличивать проницаемость блонансерина через поверхность кожи с помощью специального усилителя проницаемости. Поэтому настоящее изобретение представляет практически предпочтительный лейкопластырный препарат.
Claims (19)
1. Антипсихотический лейкопластырный препарат, включающий адгезивный слой, сформированный на одной поверхности подложки, в котором адгезивный слой включает (1) 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридин (далее называемый как «Соединение А») или его физиологически приемлемую соль, образованную присоединением кислоты, и (2) акриловый адгезив.
2. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.1, в котором адгезивный слой включает компонент (1) в концентрации от около 0,1 до около 50 вес.% соединения А.
3. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.1, в котором акриловый адгезив (2) представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из (со)полимера, главным образом содержащего алкил(мет)акрилат, и сополимер алкил(мет)акрилата и функционализированного мономера, имеющего гидроксильную группу, карбоксильную группу, амидную группу, аминогруппу или пирролидоновый цикл.
4. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.2, в котором акриловый адгезив (2) представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из (со)полимера, главным образом содержащего алкил(мет)акрилат, и сополимер алкил(мет)акрилата и функционализированного мономера, имеющего гидроксильную группу, карбоксильную группу, амидную группу, аминогруппу или пирролидоновый цикл.
5. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.1, в котором адгезивный слой дополнительно включает (3) усилитель проницаемости.
6. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.2, в котором адгезивный слой дополнительно включает (3) усилитель проницаемости.
7. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.3, в котором адгезивный слой дополнительно включает (3) усилитель проницаемости.
8. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.4, в котором адгезивный слой дополнительно включает (3) усилитель проницаемости.
9. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.5, в котором усилитель проницаемости (3) представляет собой по меньшей мере один усилитель, выбранный из группы, состоящей из насыщенного или ненасыщенного алифатического С7-22-спирта, диизопропиладипата, триглицерида жирных кислот со средней длиной цепей, пропиленгликоля, олеиновой кислоты, кротамитона, N-метил-2-пирролидона, оливкового масла, соевого масла, миристиновой кислоты, глицерина, макрогола 200, сквалана, жидкого парафина, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(40)гликоля, полиоксиэтилен-нонилфенилового простого эфира, лауромакрогола, α-моноизостеарилового простого эфира глицерина, производного полиоксиэтилена и гидрированного касторового масла 10, изопропилмиристата, диэтилсебацината, сорбитансесквиолеата, полиоксилстеарата 40, монолаурата полиэтиленгликоля, смешанного воска цетанола и моностеарата полиэтиленгликоля, жидкого ланолина, молочной кислоты, уксусной кислоты, цетиллактата, олеилолеата, цетил-2-этилгексаноата, н-бутилацетата, 1-ментола, метилизобутилкетона и триацетина.
10. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.6, в котором усилитель проницаемости (3) представляет собой по меньшей мере один усилитель, выбранный из группы, состоящей из насыщенного или ненасыщенного алифатического С7-22-спирта, диизопропиладипата, триглицерида жирных кислот со средней длиной цепей, пропиленгликоля, олеиновой кислоты, кротамитона, N-метил-2-пирролидона, оливкового масла, соевого масла, миристиновой кислоты, глицерина, макрогола 200, сквалана, жидкого парафина, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(40)гликоля, полиоксиэтилен-нонилфенилового простого эфира, лауромакрогола, α-моноизостеарилового простого эфира глицерина, производного полиоксиэтилена и гидрированного касторового масла 10, изопропилмиристата, диэтилсебацината, сорбитансесквиолеата, полиоксилстеарата 40, монолаурата полиэтиленгликоля, смешанного воска цетанола и моностеарата полиэтиленгликоля, жидкого ланолина, молочной кислоты, уксусной кислоты, цетиллактата, олеилолеата, цетил-2-этилгексаноата, н-бутилацетата, 1-ментола, метилизобутилкетона и триацетина.
11. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.7, в котором усилитель проницаемости (3) представляет собой по меньшей мере один усилитель, выбранный из группы, состоящей из насыщенного или ненасыщенного алифатического С7-22-спирта, диизопропиладипата, триглицерида жирных кислот со средней длиной цепей, пропиленгликоля, олеиновой кислоты, кротамитона, N-метил-2-пирролидона, оливкового масла, соевого масла, миристиновой кислоты, глицерина, макрогола 200, сквалана, жидкого парафина, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен (40)гликоля, полиоксиэтилен-нонилфенилового простого эфира, лауромакрогола, α-моноизостеарилового простого эфира глицерина, производного полиоксиэтилена и гидрированного касторового масла 10, изопропилмиристата, диэтилсебацината, сорбитансесквиолеата, полиоксилстеарата 40, монолаурата полиэтиленгликоля, смешанного воска цетанола и моностеарата полиэтиленгликоля, жидкого ланолина, молочной кислоты, уксусной кислоты, цетиллактата, олеилолеата, цетил-2-этилгексаноата, н-бутилацетата, 1-ментола, метилизобутилкетона и триацетина.
12. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.8, в котором усилитель проницаемости (3) представляет собой по меньшей мере один усилитель, выбранный из группы, состоящей из насыщенного или ненасыщенного алифатического С7-22-спирта, диизопропиладипата, триглицерида жирных кислот со средней длиной цепей, пропиленгликоля, олеиновой кислоты, кротамитона, N-метил-2-пирролидона, оливкового масла, соевого масла, миристиновой кислоты, глицерина, макрогола 200, сквалана, жидкого парафина, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(40)гликоля, полиоксиэтилен-нонилфенилового простого эфира, лауромакрогола, α-моноизостеарилового простого эфира глицерина, производного полиоксиэтилена и гидрированного касторового масла 10, изопропилмиристата, диэтилсебацината, сорбитансесквиолеата, полиоксилстеарата 40, монолаурата полиэтиленгликоля, смешанного воска цетанола и моностеарата полиэтиленгликоля, жидкого ланолина, молочной кислоты, уксусной кислоты, цетиллактата, олеилолеата, цетил-2-этилгексаноата, н-бутилацетата, 1-ментола, метилизобутилкетона и триацетина.
13. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.9, в котором усилитель проницаемости (3) включает молочную кислоту.
14. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.10, в котором усилитель проницаемости (3) включает молочную кислоту.
15. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.11, в котором усилитель проницаемости (3) включает молочную кислоту.
16. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.12, в котором усилитель проницаемости (3) включает молочную кислоту.
17. Антипсихотический лейкопластырный препарат по любому из пп.5-16, в котором адгезивный слой включает усилитель проницаемости (3) в концентрации от около 0,01 до около 50 вес.%.
18. Антипсихотический лейкопластырный препарат по любому из пп.1-16, целевым заболеванием которого является шизофрения.
19. Антипсихотический лейкопластырный препарат по п.17, целевым заболеванием которого является шизофрения.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006161072 | 2006-06-09 | ||
| JP2006-161072 | 2006-06-09 | ||
| JP2006-232926 | 2006-08-30 | ||
| JP2006232926 | 2006-08-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008152758A RU2008152758A (ru) | 2010-07-20 |
| RU2445959C2 true RU2445959C2 (ru) | 2012-03-27 |
Family
ID=38801541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008152758/15A RU2445959C2 (ru) | 2006-06-09 | 2007-06-07 | Новый лейкопластырный препарат |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8354121B2 (ru) |
| EP (1) | EP2036559B1 (ru) |
| JP (1) | JP5001271B2 (ru) |
| KR (1) | KR101390012B1 (ru) |
| CN (1) | CN101500570B (ru) |
| AU (1) | AU2007255724B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0713104A2 (ru) |
| CA (1) | CA2653827C (ru) |
| ES (1) | ES2456328T3 (ru) |
| MX (1) | MX2008015794A (ru) |
| RU (1) | RU2445959C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007142295A1 (ru) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8815261B2 (en) * | 2009-06-19 | 2014-08-26 | Medrx Co., Ltd. | Composition for external application comprising aripiprazole and organic acid as active ingredients |
| JP5039871B2 (ja) * | 2010-12-22 | 2012-10-03 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出制御した経口液剤 |
| JP5900971B2 (ja) * | 2011-02-02 | 2016-04-06 | 大日本住友製薬株式会社 | 経皮吸収促進剤及びそれを含有する経皮吸収型製剤 |
| EP2671587B1 (en) * | 2011-02-02 | 2017-07-26 | Nitto Denko Corporation | Patch preparation |
| JP2012158572A (ja) * | 2011-02-02 | 2012-08-23 | Nitto Denko Corp | 貼付製剤の製造方法 |
| WO2012105623A1 (ja) * | 2011-02-02 | 2012-08-09 | 日東電工株式会社 | 貼付製剤の製造方法 |
| KR101868186B1 (ko) * | 2011-02-02 | 2018-06-15 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 경피 흡수용 첩부 제제 |
| KR101855549B1 (ko) * | 2011-02-02 | 2018-05-04 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 첩부 제제 |
| JP5913335B2 (ja) * | 2011-02-02 | 2016-04-27 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規外用製剤 |
| EP2599478A1 (de) * | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon |
| US20140093555A1 (en) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Nitto Denko Corporation | Patch preparation containing amine oxide |
| US9914848B1 (en) | 2016-10-31 | 2018-03-13 | Ppg Architectural Finishes, Inc. | Refinish coating composition |
| CA3047451A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
| CA3047354A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene |
| CN110799180A (zh) | 2017-06-26 | 2020-02-14 | 罗曼治疗系统股份公司 | 含阿塞那平和硅氧烷丙烯酸杂化聚合物的经皮治疗系统 |
| CN109516953A (zh) * | 2017-09-18 | 2019-03-26 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 布南色林工艺杂质的制备 |
| BR112020026099A2 (pt) | 2018-06-20 | 2021-03-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina |
| US12329862B2 (en) | 2018-06-20 | 2025-06-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
| WO2020047241A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
| WO2021157457A1 (ja) * | 2020-02-05 | 2021-08-12 | 株式会社カネカ | ブロナンセリン含有貼付剤、及びその製造方法 |
| JP7683987B2 (ja) * | 2020-05-14 | 2025-05-27 | 株式会社カネカ | ブロナンセリン含有貼付剤、及びその製造方法 |
| KR102373703B1 (ko) * | 2020-06-30 | 2022-03-11 | 최소영 | 수용성 점착제의 제조방법 |
| JP7585656B2 (ja) * | 2020-08-19 | 2024-11-19 | ａｒｔｉｅｎｃｅ株式会社 | 貼付剤 |
| KR102586379B1 (ko) | 2021-07-15 | 2023-10-06 | (주)켐코바이오 | 약물전달 조절이 가능한 패치용 점착제 조성물 및 그 조성물을 이용한 패치 |
| JP7640498B2 (ja) * | 2021-08-04 | 2025-03-05 | 久光製薬株式会社 | ブロナンセリン含有貼付剤 |
| JP7313644B1 (ja) * | 2021-11-15 | 2023-07-25 | 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 | セレキシパグを有効成分とする貼付剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2222330C2 (ru) * | 1997-03-27 | 2004-01-27 | Акцо Нобель Н.В. | Новые терапевтические комбинации миртазапина и антипсихотических средств для лечения или профилактики психотических расстройств |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5021421A (en) * | 1989-03-03 | 1991-06-04 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same |
| JPH0747574B2 (ja) * | 1989-03-03 | 1995-05-24 | 大日本製薬株式会社 | ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤 |
| JPH0499768A (ja) * | 1990-08-17 | 1992-03-31 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体 |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| TW592729B (en) | 1995-04-06 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rate-controlled transdermal administration of risperidone |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| EP1353675A2 (en) * | 2001-01-02 | 2003-10-22 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents |
| US20020123490A1 (en) | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Pfizer Inc. | Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis |
| CA2475839A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Abbott Laboratories | Combination therapy for treatment of schizophrenia |
| WO2005009510A2 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-03 | The Regents Of The University Of California | Penetration enhancer combinations for transdermal delivery |
| EP1787648A4 (en) | 2004-09-03 | 2010-06-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | MEDICAL COMPOSITION FOR PERCUTANEOUS PEROSPIRON MANAGEMENT |
| US7744918B2 (en) * | 2004-11-22 | 2010-06-29 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Drug-containing patch |
| US20070134310A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-06-14 | Nedberge Diane E | Transdermal risperidone delivery system |
-
2007
- 2007-06-07 US US12/308,099 patent/US8354121B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-07 CA CA2653827A patent/CA2653827C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-07 RU RU2008152758/15A patent/RU2445959C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-07 JP JP2008520617A patent/JP5001271B2/ja active Active
- 2007-06-07 MX MX2008015794A patent/MX2008015794A/es active IP Right Grant
- 2007-06-07 WO PCT/JP2007/061538 patent/WO2007142295A1/ja not_active Ceased
- 2007-06-07 BR BRPI0713104-6A patent/BRPI0713104A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-07 ES ES07744868.6T patent/ES2456328T3/es active Active
- 2007-06-07 CN CN2007800296920A patent/CN101500570B/zh active Active
- 2007-06-07 EP EP07744868.6A patent/EP2036559B1/en not_active Not-in-force
- 2007-06-07 AU AU2007255724A patent/AU2007255724B2/en not_active Ceased
- 2007-06-07 KR KR1020097000298A patent/KR101390012B1/ko active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2222330C2 (ru) * | 1997-03-27 | 2004-01-27 | Акцо Нобель Н.В. | Новые терапевтические комбинации миртазапина и антипсихотических средств для лечения или профилактики психотических расстройств |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2456328T3 (es) | 2014-04-22 |
| RU2008152758A (ru) | 2010-07-20 |
| CN101500570A (zh) | 2009-08-05 |
| EP2036559B1 (en) | 2014-03-19 |
| EP2036559A4 (en) | 2013-02-20 |
| WO2007142295A1 (ja) | 2007-12-13 |
| JPWO2007142295A1 (ja) | 2009-10-29 |
| CN101500570B (zh) | 2012-07-04 |
| EP2036559A1 (en) | 2009-03-18 |
| US8354121B2 (en) | 2013-01-15 |
| CA2653827A1 (en) | 2007-12-13 |
| AU2007255724A1 (en) | 2007-12-13 |
| JP5001271B2 (ja) | 2012-08-15 |
| MX2008015794A (es) | 2009-01-12 |
| KR20090031407A (ko) | 2009-03-25 |
| KR101390012B1 (ko) | 2014-04-29 |
| HK1137344A1 (en) | 2010-07-30 |
| BRPI0713104A2 (pt) | 2012-10-16 |
| CA2653827C (en) | 2014-04-08 |
| US20090169605A1 (en) | 2009-07-02 |
| AU2007255724B2 (en) | 2012-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2445959C2 (ru) | Новый лейкопластырный препарат | |
| EP2650019B1 (en) | Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant-containing transdermal patch | |
| CN103347522B (zh) | 透皮贴剂 | |
| JP5548329B2 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
| US20040209907A1 (en) | Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia | |
| WO2012105625A1 (ja) | 経皮吸収促進剤及びそれを含有する経皮吸収型製剤 | |
| WO2016080533A1 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
| US20070254887A1 (en) | Pharmaceutical Composition for Transdermal Administration of Perospirone | |
| HK1137344B (en) | Tape preparation | |
| JP2022113659A (ja) | クロニジン含有経皮吸収型貼付製剤 | |
| HK1186099B (en) | Transdermal patch | |
| WO2012105715A1 (en) | Novel external preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130608 |