RU2443704C1 - 2-ARYL-4-DIALKYLAMINOETHYL-3-PHENYLPYRROLO[1,2-a]-BENZIMIDAZOLE SULPHATES, HAVING ANTIOXIDANT AND ANTIRADICAL PROPERTIES - Google Patents
2-ARYL-4-DIALKYLAMINOETHYL-3-PHENYLPYRROLO[1,2-a]-BENZIMIDAZOLE SULPHATES, HAVING ANTIOXIDANT AND ANTIRADICAL PROPERTIES Download PDFInfo
- Publication number
- RU2443704C1 RU2443704C1 RU2010144482/04A RU2010144482A RU2443704C1 RU 2443704 C1 RU2443704 C1 RU 2443704C1 RU 2010144482/04 A RU2010144482/04 A RU 2010144482/04A RU 2010144482 A RU2010144482 A RU 2010144482A RU 2443704 C1 RU2443704 C1 RU 2443704C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antioxidant
- benzimidazole
- compounds
- activity
- antiradical
- Prior art date
Links
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- CTTMASDELHSUQP-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrrolo[1,2-a]benzimidazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2N2C1=CC=C2 CTTMASDELHSUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical group CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 21
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 12
- -1 4-substituted phenacylbromides Chemical class 0.000 description 11
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N dpph Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1[N]N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 4
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- ZUVBWFAMMXEMNB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-a]benzimidazol-4-yl]-n,n-diethylethanamine Chemical class C=12N(CCN(CC)CC)C3=CC=CC=C3N2C=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 ZUVBWFAMMXEMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 101150059062 apln gene Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPYEHYJJVRSFB-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-1-ium;bromide Chemical class Br.C1=CC=C2NC=NC2=C1 IAPYEHYJJVRSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLARNFUTJISNHU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzylbenzimidazol-1-yl)-n,n-diethylethanamine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCN(CC)CC)C=1CC1=CC=CC=C1 SLARNFUTJISNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCVXPECGMMSMNT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-benzylbenzimidazol-1-yl)ethyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1CCN(C1=CC=CC=C1N=1)C=1CC1=CC=CC=C1 HCVXPECGMMSMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVDKJPETCFDNC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-a]benzimidazol-4-yl]ethyl]morpholine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN(C=2C(=CC=CC=2)N2CCN3CCOCC3)C2=C1C1=CC=CC=C1 XXVDKJPETCFDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010021079 Hypopnoea Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008322 Trichosanthes cucumerina Nutrition 0.000 description 1
- 244000078912 Trichosanthes cucumerina Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда пирроло-[1,2-а]бензимидазола, а именно к сульфатам 2-арил-4-диалкиламиноэтил-3-фенилпирроло[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I:The invention relates to new chemical compounds of a series of pyrrolo- [1,2-a] benzimidazole, namely to sulfates of 2-aryl-4-dialkylaminoethyl-3-phenylpyrrolo [1,2-a] benzimidazoles of the general formula I:
где NR2 принимает значения морфолино или диэтиламино, а Ar - 4-метоксифенил или 4-хлорфенил, которые обладают антиоксидантными и антирадикальными свойствами и могут найти применение в медицине.where NR 2 takes the values of morpholino or diethylamino, and Ar - 4-methoxyphenyl or 4-chlorophenyl, which have antioxidant and antiradical properties and can find application in medicine.
Свободнорадикальное окисление играет важную роль как в нормальной жизнедеятельности клеток, так и в развитии патологических процессов. Лечение антиоксидантными средствами широко используется при патологии сердечно-сосудистой системы (А.П.Голиков, С.А.Бойцов и др. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами. Лечащий врач: Журнал для практикующего врача, 2003, №4, с.70-74; О.Н.Ковалева, А.Н.Беловол, М.В.Заика. Роль оксидативного стресса в кардиоваскулярной патологии. Журнал АМН України, 2005, т.11, №4, с.660-670), неврологических заболеваниях (Ю.А.Зозуля, В.А.Барабой, Д.А.Сутковой. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М.: Знание-М, 2000, 344 с.; А.Н.Дзюба, Ю.Н.Сорокин. Про- и антиоксидантные механизмы при рассеянном склерозе. Украиїнський медичний часопис., 2004, №5 (43), с.30-35), сахарном диабете (М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, В.М.Креминская. Лечение сахарного диабета и его осложнений. М.: Медицина, 2005, 512 с.; Т.П.Бардымова, Л.И.Колесникова, М.И.Долгих. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная система у больных сахарным диабетом и факторы внешней среды. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН, 2006, №1 (47), с.116-119), панкреатите (В.Г.Артюхов, Ю.Н.Чернов и др. Влияние кваматела на свойства нейтрофилов, показатели пероксидного окисления липидов и антиоксидантной защиты в крови больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и панкреатитом. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2003, т.66, №6, с.59-63), облучении (Ю.Н.Шанин, В.Ю.Шанин, Е.В.Зиновьев. Антиоксидантная терапия в клинической практике (теоретическое обоснование и стратегия проведения). СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003, 128 с.) и т.д.Free radical oxidation plays an important role both in the normal functioning of cells and in the development of pathological processes. Antioxidant treatment is widely used in the pathology of the cardiovascular system (A.P. Golikov, S.A. Boytsov and others. Free radical oxidation and cardiovascular pathology: correction by antioxidants. Attending physician: Journal for the Practitioner, 2003, No. 4, p.70-74; O.N. Kovaleva, A.N. Belovol, M.V. Zaika. The role of oxidative stress in cardiovascular pathology. Journal of the Academy of Medical Sciences of Ukraine, 2005, v.11, No. 4, p.660-670) , neurological diseases (Y. A. Zozulya, V. A. Baraboy, D. A. Sutkova. Free radical oxidation and antioxidant protection in patol gii of the brain. M: Knowledge-M, 2000, 344 pp .; A.N. Dzyuba, Yu.N. Sorokin. Pro- and antioxidant mechanisms in multiple sclerosis. Ukrainian Medical Chronicle., 2004, No. 5 (43) , p.30-35), diabetes mellitus (M.I. Balabolkin, E.M. Klebanova, V.M. Kreminskaya. Treatment of diabetes and its complications. M: Medicine, 2005, 512 p .; T.P Bardymova, LI Kolesnikova, MI Dolgikh Lipid peroxidation, antioxidant system in patients with diabetes mellitus and environmental factors. Bulletin of the All-Russian Scientific Research Center SB RAMS, 2006, No. 1 (47), pp. 116-119), pancreatitis (V. G. Artyukhov, Yu. N. Chernov and others. The effect of the quamate on the properties of neutrophils, lipid peroxidation and antioxidant protection in of blood of patients with duodenal ulcer and pancreatitis. Experimental and Clinical Pharmacology, 2003, v.66, No. 6, p. 59-63), irradiation (Yu.N. Shanin, V.Yu. Shanin, E.V. Zinoviev. Antioxidant therapy in clinical practice (theoretical basis and implementation strategy). St. Petersburg: ELBI-St. Petersburg, 2003, 128 pp.), Etc.
Антиоксиданты по своему происхождению разделяются на две основные группы: природные и синтетические (Н.В.Верещагин, М.М.Танашян и др. Антиоксиданты в ангионеврологии. АтмосферА. Нервные болезни, 2004, №3, с.8-12). Наиболее часто применяемыми природными антиоксидантами являются α-токоферол (витамин E) и аскорбиновая кислота (витамин C) (А.И.Федин, Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии. АтмосферА. Нервные болезни, 2002, №1, с.15-18). α-Токоферол в организме выполняет несколько функций, дающих в совокупности антиоксидантный эффект (В.В.Ляхович, В.А.Вавилин и др. Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях. Бюллетень СО РАМН, 2005, №4 (118), с.7-12). Однако действие жирорастворимого витамина несколько отсрочено по времени, что обусловлено необходимостью его встраивания в структуру клеточной мембраны (Н.В.Верещагин и др., 2004). Кроме того, применяемый в клинической практике α-токоферол допустимо вводить только внутрь или внутримышечно (но не внутривенно). Данные обстоятельства существенно ограничивают возможности применения препарата в практике интенсивной терапии.Antioxidants by their origin are divided into two main groups: natural and synthetic (N.V. Vereshchagin, M.M. Tanashyan and others. Antioxidants in angioneurology. Atmosphere A. Nervous diseases, 2004, No. 3, pp. 8-12). The most commonly used natural antioxidants are α-tocopherol (vitamin E) and ascorbic acid (vitamin C) (A.I. Fedin, Oxidative stress and the use of antioxidants in neurology. Atmosphere A. Nervous diseases, 2002, No. 1, pp. 15-18 ) α-Tocopherol in the body performs several functions that together give an antioxidant effect (V.V. Lyakhovich, V. A. Vavilin and others. Activated oxygen metabolites in monooxidase reactions. Bulletin of RAMS, 2005, No. 4 (118), p. 7-12). However, the action of the fat-soluble vitamin is somewhat delayed in time, due to the need to incorporate it into the structure of the cell membrane (N.V. Vereshchagin et al., 2004). In addition, α-tocopherol used in clinical practice can be administered only orally or intramuscularly (but not intravenously). These circumstances significantly limit the possibilities of using the drug in intensive care practice.
Водорастворимый антиоксидант аскорбиновая кислота снижает уровень супероксиданион-радикала, синглетного кислорода, гидроксильного, перекисного и некоторых органических радикалов, гипогалоидов, а также восстанавливает окисленные формы витамина Е и глутатиона, возвращая им антиоксидантные свойства (Ю.Н.Шанин и др., 2003). Однако в ряде случаев (применение высоких доз, недостаток α-токоферола и глутатиона) препарат способен индуцировать генерацию активных форм кислорода (АФК) и способствует протеканию свободнорадикальных реакций (М.И.Балаболкин и др., 2005).The water-soluble antioxidant ascorbic acid reduces the level of superoxide anion radical, singlet oxygen, hydroxyl, peroxide and some organic radicals, hypogaloids, and also restores the oxidized forms of vitamin E and glutathione, restoring their antioxidant properties (Yu.N. Shanin et al., 2003). However, in some cases (the use of high doses, the lack of α-tocopherol and glutathione), the drug is able to induce the generation of reactive oxygen species (ROS) and promotes free radical reactions (M.I. Balabolkin et al., 2005).
В настоящее время в клинической практике широко применяются синтетические антиоксидантные препараты (А.И.Федин, 2002). Один из них - дибунол (ионол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол) - жирорастворимый препарат, относящийся к классу экранированных фенолов. По своим антиоксидантным свойствам дибунол сходен с α-токоферолом, хотя антирадикальная активность препарата ниже, чем у витамина E [Шанин Ю.Н. и др., 2003]. Дибунол сначала был предложен для местного применения при лечении рака и папилломатоза мочевого пузыря. В настоящее время его применяют также при циститах, ожогах, отморожениях, длительно незаживающих трофических и лучевых язвах, вяло гранулирующих ранах.Currently, synthetic antioxidant drugs are widely used in clinical practice (A.I. Fedin, 2002). One of them is dibunol (ionol, 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol) - a fat-soluble drug belonging to the class of screened phenols. By its antioxidant properties, dibunol is similar to α-tocopherol, although the antiradical activity of the drug is lower than that of vitamin E [Yu.N. Shanin et al., 2003]. Dibunol was first proposed for topical use in the treatment of cancer and bladder papillomatosis. At present, it is also used for cystitis, burns, frostbite, long-term non-healing trophic and radiation ulcers, sluggishly granulating wounds.
Широкое применение в настоящее время нашел и синтетический водорастворимый антиоксидант мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат). Он является ингибитором свободнорадикальных процессов, повышает активность антиоксидантных ферментов, улучшает энергетический обмен в клетке и защищает структуру мембраны (В.А.Крайнева, Особенности и механизм нейропротекторного действия препарата мексидол при геморрагическом инсульте в эксперименте. Бюл. эксперим. биологии и медицины, 2006, Приложение 1, с.40-44). Благодаря своему механизму действия, мексидол является эффективным средством противоишемической защиты мозга (Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения Мексидол (основные эффекты, механизм действия, применение), М., 2005, 20 с). Однако, в результате экспериментальные исследований установлено, что антиоксидантная активность препарата все же является невысокой (Косолапов, В.А. Антиоксидантные средства: стратегия отбора, перспективы применения: Дисс… д-ра мед. наук, Волгоград, 2005. - 303 с).The synthetic water-soluble antioxidant Mexidol (2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate) is currently widely used. It is an inhibitor of free radical processes, increases the activity of antioxidant enzymes, improves energy metabolism in the cell and protects the membrane structure (V.A. Kraineva, Features and mechanism of neuroprotective action of the drug mexidol in hemorrhagic stroke in the experiment. Bull. Experiment. Biology and medicine, 2006, Appendix 1, p.40-44). Due to its mechanism of action, Mexidol is an effective means of anti-ischemic brain protection (T. Voronina. Domestic drug of the new generation Mexidol (main effects, mechanism of action, use), M., 2005, 20 s). However, as a result of experimental studies, it was found that the antioxidant activity of the drug is still low (Kosolapov, V.A. Antioxidant agents: selection strategy, application prospects: Diss ... Dr. med. Sciences, Volgograd, 2005. - 303 s).
Таким образом, можно предположить, что антигипоксическое и противоишемическое действия мексидола обусловлены не столько его антиоксидантными свойствами, сколько входящим в его состав сукцинатом, который в условиях гипоксии и ишемии, поступая во внутриклеточное пространство, способен окисляться дыхательной цепью.Thus, it can be assumed that the antihypoxic and anti-ischemic actions of Mexidol are due not so much to its antioxidant properties as to its constituent succinate, which, under conditions of hypoxia and ischemia, entering the intracellular space is capable of being oxidized by the respiratory chain.
Следует отметить, что, несмотря на наличие широкого спектра препаратов для подавления реакций свободнорадикального окисления, арсенал применяемых в современной медицине антиоксидантных средств довольно ограничен. Кроме того, описаны проблемы, связанные с их использованием, в частности, невозможность назначения при оказании неотложной помощи (витамин E), узкий спектр показаний (дибунол), недостаточно высокая антиоксидантная активность (мексидол) и т.д.It should be noted that, despite the presence of a wide range of drugs to suppress free radical oxidation reactions, the arsenal of antioxidant agents used in modern medicine is quite limited. In addition, problems associated with their use are described, in particular, the impossibility of prescribing for emergency care (vitamin E), a narrow range of indications (dibunol), insufficient antioxidant activity (mexidol), etc.
В связи с этим поиск новых соединений, обладающих антиоксидантными свойствами, на основе которых могут быть созданы лекарственные препараты для лечения заболеваний, сопровождающихся избыточной активацией процессов пероксидации, является весьма актуальным.In this regard, the search for new compounds with antioxidant properties, on the basis of which drugs can be created for the treatment of diseases accompanied by excessive activation of peroxidation processes, is very important.
В ряду производных трициклических бензимидазольных систем с мостиковым атомом азота наибольшей π-избыточностью, а следовательно, и способностью ингибировать свободнорадикальные процессы обладают производные пирроло[1,2-а]бензимидазола (В.А.Анисимова, Н.И.Авдюнина, А.Ф.Пожарский и др., Химия гетероцикл. соединений, 1980, №4, с.528-537; А.Ф.Пожарский. Теоретические основы химии гетероцикло. М., Химия, 1985, с.528-537).Among the derivatives of tricyclic benzimidazole systems with a bridging nitrogen atom, the most π-redundancy and, consequently, pyrrolo [1,2-a] benzimidazole derivatives (V.A. Anisimova, N.I. Avdyunina, A.F., have the ability to inhibit free radical processes Pozharsky et al., Chemistry of heterocycle compounds, 1980, No. 4, pp. 528-537; A.F. Pozharsky. Theoretical foundations of the chemistry of heterocycle. M., Chemistry, 1985, p. 528-537).
Учитывая вышесказанное, была проведена работа по выявлению антиоксидантных и антирадикальных свойств у новых соединений, относящихся к производным пирроло[1,2-а]бензимидазола.Considering the above, work was carried out to identify antioxidant and antiradical properties in new compounds related to pyrrolo [1,2-a] benzimidazole derivatives.
Наиболее близкими по структуре к заявляемым соединениям являются дигидрохлориды 2-(4-метоксифенил)-4-морфолиноэтил-3-фенил-(IIа) и 4-(2-диэтиламиноэтил)-2-(4-хлорфенил)-3-фенилпирроло[1,2-а]бензимидазолов (IIб), проявляющие антиоксидантную активность (В.А.Анисимова, А.А.Спасов и др. Синтез и фармакологическая активность солей 4-(2-диалкиламиноэтил)пирроло[1,2-а]бензимидазолов. Хим.-фарм. журнал, 1996, т.30. №1, с.22-25). Однако их активность все же недостаточно высока.The closest in structure to the claimed compounds are dihydrochlorides 2- (4-methoxyphenyl) -4-morpholinoethyl-3-phenyl- (IIa) and 4- (2-diethylaminoethyl) -2- (4-chlorophenyl) -3-phenylpyrrolo [1 , 2-a] benzimidazoles (IIb), exhibiting antioxidant activity (V.A. Anisimova, A.A. Spasov and others. Synthesis and pharmacological activity of salts of 4- (2-dialkylaminoethyl) pyrrolo [1,2-a] benzimidazoles. Chem.-Pharm. Journal, 1996, T. 30. No. 1, pp. 22-25). However, their activity is still not high enough.
Задачей изобретения является выявление антиоксидантных и антирадикальных свойств у новых производных пирроло[1,2-а]бензимидазола.The objective of the invention is the identification of antioxidant and antiradical properties in new derivatives of pyrrolo [1,2-a] benzimidazole.
Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду пирроло[1,2-а]бензимидазолов, которые обладают высокой антиоксидантной активностью, превышающей активность препаратов, применяемых в медицинской практике (ионол, мексидол) и известных соединений вышеуказанного ряда IIа,б, а также проявляют антирадикальные свойства.The technical result of the invention is new compounds in the pyrrolo [1,2-a] benzimidazole series, which have high antioxidant activity exceeding the activity of drugs used in medical practice (ionol, mexidol) and known compounds of the above series IIa, b, and also exhibit antiradical properties.
Технический результат достигается сульфатами 2-арил-4-диалкиламино-этил-3-фенилпирроло[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I.The technical result is achieved by sulfates of 2-aryl-4-dialkylamino-ethyl-3-phenylpyrrolo [1,2-a] benzimidazoles of the general formula I.
Синтез соединений I заключается в циклизации в щелочной среде бромидов 2-бензил-3-ароилметил-1-(2-диалкиламиноэтил)бензимидазолия, полученных в результате действия 4-замещенных фенацилбромидов на 2-бензил-1-диалкиламиноэтилбензимидазола в среде ацетона или ацетонитрила, и последующем переводе полученных трициклических оснований в сульфаты с помощью ацетонового раствора серной кислоты:The synthesis of compounds I consists in cyclization in an alkaline medium of 2-benzyl-3-aroylmethyl-1- (2-dialkylaminoethyl) benzimidazolium bromides obtained by the action of 4-substituted phenacylbromides on 2-benzyl-1-dialkylaminoethylbenzimidazole in acetone or acetonitrile, and the subsequent translation of the obtained tricyclic bases into sulfates using an acetone solution of sulfuric acid:
где NR2 и Ar принимают вышеуказанные значения.where NR 2 and Ar take the above values.
Ниже приведены примеры методик синтеза и исследований биологической активности предлагаемых соединений.The following are examples of synthesis methods and studies of the biological activity of the proposed compounds.
Пример 1. Сульфат 2-(4-метоксифенил-4-(2-морфолиноэтил)-3-фенил-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Iа). Раствор 3,21 г (10 ммоль) 2-бензил-1-(2-морфолиноэтил)бензимидазола (В.А.Анисимова и др. Хим.-фарм. журнал, 1996, т.30, №1, с.22-26) и 2,3 г (10 ммоль) 4-метоксифенацилбромида (В.А.Анисимова и др. Хим.-фарм. журнал, 2005, Т.39, №9, С.26-32) в 30 мл ацетона или ацетонитрила кипятят 5-10 мин и оставляют на сутки при комнатной температуре. Выпавший белоснежный осадок бромида 2-бензил-3-(4-метоксифенацил)-1-(2-морфолиноэтил)бензимидазолия отфильтровывают, промывают горячим ацетоном. Выход 4,6 г (88,6%), т.пл. 209-210°C (разл., из EtOH). Найдено, %: C 63,2; H 5,9; Br 14,2; N 7,8. C28H32BrN3O3. Вычислено, %: C 63,3; H 5,9; Br 14,5; N 7,6. ИК спектр (вазелин, масло), ν, см-1: 1695 (C=O).EXAMPLE 1 2- (4-Methoxyphenyl-4- (2-morpholinoethyl) -3-phenyl-pyrrolo [1,2-a] benzimidazole (Ia) sulfate Solution 3.21 g (10 mmol) 2-benzyl-1 - (2-morpholinoethyl) benzimidazole (V.A. Anisimova et al. Chemical-Pharmaceutical Journal, 1996, v.30, No. 1, p.22-26) and 2.3 g (10 mmol) of 4-methoxyphenacyl bromide (V.A. Anisimova et al. Chem.-Pharm. Journal, 2005, T.39, No. 9, P.26-32) in 30 ml of acetone or acetonitrile is boiled for 5-10 minutes and left for a day at room temperature. The precipitated snow-white precipitate of 2-benzyl-3- (4-methoxyphenacyl) -1- (2-morpholinoethyl) benzimidazolium bromide is filtered off, washed with hot acetone. 4.6 g (88.6%) yield. , mp 209-210 ° C (decomp., from EtOH). Found,%: C 63.2; H 5.9; Br 14.2; N 7.8. C 28 H 32 BrN 3 O 3 Calculated,%: C 63.3; H 5.9; Br 14.5; N 7.6. IR spectrum (petrolatum, oil), ν, cm -1 : 1695 (C = O).
Кипятят в среде инертного газа 2,2 г (4 ммоль) полученного бромида и 0,7 г (8,5 ммоль) NaHCO3 в 50 мл воды до полного протекания реакции (контроль - ТСХ). После охлаждения без доступа воздуха выделившееся в результате реакции светло-желтое масло застывает. Его отделяют и перекристаллизовывают из изооктана, получая основание - 2-(4-метоксифенил)-4-(2-морфолиноэтил)-3-фенилпирроло[1,2-а]бензимидазол в виде слегка бежеватых сильно электризующихся кристаллов с т.пл. 63-64°C. Выход 1,73 г (96%). Найдено, %: C 77,0; H 6,6; N 9,6. C29H29N3O2. Вычислено, %: C 77,1; H 6,5; N 9,5. ИК спектр (вазелин, масло), ν, см-1: 1600, 1605, 1620 (C=C, C=N).2.2 g (4 mmol) of the obtained bromide and 0.7 g (8.5 mmol) of NaHCO 3 are boiled in inert gas and in 50 ml of water until the reaction proceeds (control - TLC). After cooling without access to air, the light yellow oil released as a result of the reaction solidifies. It is separated and recrystallized from isooctane to give a base of 2- (4-methoxyphenyl) -4- (2-morpholinoethyl) -3-phenylpyrrolo [1,2-a] benzimidazole as slightly beige, highly electrifying crystals, so pl. 63-64 ° C. Yield 1.73 g (96%). Found,%: C 77.0; H 6.6; N, 9.6. C 29 H 29 N 3 O 2 . Calculated,%: C 77.1; H 6.5; N, 9.5. IR spectrum (petrolatum, oil), ν, cm -1 : 1600, 1605, 1620 (C = C, C = N).
Сульфат Iа. Раствор 4 ммоль полученного трициклического основания в 50 мл ацетона подкисляют раствором конц. H2SO4 в ацетоне до pH 1-2. Выпавший осадок соли отфильтровывают, тщательно промывают на фильтре ацетоном (3×10 мл), перекристаллизовывают из ~80%-ного водного этилового спирта и сушат в вакуум-эксикаторе. Слегка зеленоватые кристаллы с т.пл. 213-215°C (разл., при внесении капилляра в нагретый до 195°C прибор для определения т.пл.). Выход 2,0 г (91%). Найдено, %: C 63,3; H 5,7; N 7,8; S 5,7. C29H29N3O2·H2SO4. Вычислено, %: C 63,4; H 5,7; N 7,6; S 5,8.Sulfate Ia. A solution of 4 mmol of the obtained tricyclic base in 50 ml of acetone is acidified with a solution of conc. H 2 SO 4 in acetone to a pH of 1-2. The precipitated salt precipitate is filtered off, washed thoroughly on the filter with acetone (3 × 10 ml), recrystallized from ~ 80% aqueous ethyl alcohol, and dried in a vacuum desiccator. Slightly greenish crystals with so pl. 213-215 ° C (decomp., When a capillary is introduced into a device for determining the melting point heated to 195 ° C). Yield 2.0 g (91%). Found,%: C 63.3; H 5.7; N, 7.8; S 5.7. C 29 H 29 N 3 O 2 · H 2 SO 4 . Calculated,%: C 63.4; H 5.7; N, 7.6; S 5.8.
Пример 2. Сульфат 4-(2-диэтиламиноэтил)-3-фенил-2-(4-хлорфенил)-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Iб). Смесь 3,1 г (10 ммоль) 2-бензил-1-(2-диэтиламиноэтил)бензимидазола (В.А.Анисимова и др. Хим.-фарм. журнал, 1996, т.30, №1, с.22-26) и 2,34 г (10 ммоль) 4-хлорацетофенона в 20 мл ацетона кипятят 2 ч. Выпавший обильный осадок бромида 2-бензил-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-(4-хлорфенацил)бензимидазолия отфильтровывают после охлаждения, промывают ацетоном. Выход 4,75 г (87,8%), т.пл. 167-168°C (разл., из ЕtOН с эфиром). Найдено, %: C 62,0; H 5,9; N 8,0.Example 2. 4- (2-Diethylaminoethyl) -3-phenyl-2- (4-chlorophenyl) pyrrolo [1,2-a] benzimidazole sulfate (IB). A mixture of 3.1 g (10 mmol) of 2-benzyl-1- (2-diethylaminoethyl) benzimidazole (V.A. Anisimova et al. Chem.-Pharm. Journal, 1996, vol. 30, No. 1, p.22- 26) and 2.34 g (10 mmol) of 4-chloroacetophenone in 20 ml of acetone are boiled for 2 hours. A heavy precipitate of 2-benzyl-1- (2-diethylaminoethyl) -3- (4-chlorophenacyl) benzimidazole bromide is filtered off after cooling, washed with acetone. Yield 4.75 g (87.8%), mp. 167-168 ° C (decomp., From EtOH with ether). Found,%: C 62.0; H 5.9; N, 8.0.
C28H31BrClN3O. Вычислено, %: C 62,2; H 5,8; N 7,8. ИК спектр (вазелин, масло), ν, см-1: 1700 (C=O).C 28 H 31 BrClN 3 O. Calculated,%: C 62.2; H 5.8; N, 7.8. IR spectrum (petrolatum, oil), ν, cm -1 : 1700 (C = O).
Смесь 2,72 г (5 ммоль) полученного бромида, 0,84 г (10 ммоль) гидрокарбоната натрия и 50 мл воды кипятят в инертной атмосфере до полного протекания реакции (контроль - ТСХ, 1-1,5 ч), при этом осадок соли постепенно переходит в светло-желтое масло. По окончании реакции колбу закрывают, чтобы исключить доступ воздуха в нее и оставляют смесь охлаждаться. На следующий день затвердевшее масло отделяют и, тщательно растерев, сушат в эксикаторе над P2O5. После перекристаллизации из бензола получают 4-(2-диэтиламиноэтил)-3-фенил-2-(4-хлорфенил)пирроло[1,2-а]бензимидазол в виде белоснежных или слегка зеленоватых кристаллов с т.пл. 82-84°C. Выход 2,05 г (93%). Найдено, %: C 76,0; H 6,2; Cl 8,2; N 9,8. C28H28ClN3. Вычислено, %: C 76,1; H 6,4; Cl 8,0; N 9,5. ИК спектр (вазелин. масло), ν, см-1: 1595, 1605, 1618 (C=C, C=N).A mixture of 2.72 g (5 mmol) of the resulting bromide, 0.84 g (10 mmol) of sodium bicarbonate and 50 ml of water is boiled in an inert atmosphere until the reaction is complete (control - TLC, 1-1.5 h), with a precipitate salt gradually turns into a light yellow oil. At the end of the reaction, the flask is closed to prevent air from entering it and the mixture is allowed to cool. The next day, the hardened oil is separated and, thoroughly grinding, dried in a desiccator over P 2 O 5 . Recrystallization from benzene gives 4- (2-diethylaminoethyl) -3-phenyl-2- (4-chlorophenyl) pyrrolo [1,2-a] benzimidazole in the form of white or slightly green crystals with mp. 82-84 ° C. Yield 2.05 g (93%). Found,%: C 76.0; H 6.2; Cl 8.2; N, 9.8. C 28 H 28 ClN 3 . Calculated,%: C 76.1; H 6.4; Cl 8.0; N, 9.5. IR spectrum (petrolatum. Oil), ν, cm -1 : 1595, 1605, 1618 (C = C, C = N).
Сульфат Iб. Получен аналогично описанному в примере 1 сульфату Iа с выходом 89,5%. Т.пл. 231-233°C (разд., при внесении капилляра в нагретый до 210°С прибор для определения т.пл.). Найдено, %: C 62,4; H 5,7; Cl 6,5; N 7,9; S 5,8. C28H28ClN3·H2SO4. Вычислено, %: C 62,3; H 5,6; Cl 6,6; N 7,8; S 6,6.Sulfate Ib. Obtained analogously to sulfate Ia described in Example 1 with a yield of 89.5%. Mp 231-233 ° C (sect., When a capillary is introduced into a device for determining mp. Heated to 210 ° C). Found,%: C 62.4; H 5.7; Cl 6.5; N, 7.9; S 5.8. C 28 H 28 ClN 3 · H 2 SO 4 . Calculated,%: C 62.3; H 5.6; Cl 6.6; N, 7.8; S 6.6.
Пример 3. Исследование антиоксидантной активности соединений Iа,б. Антиоксидантную активность веществ изучали в экспериментах in vitro на модели аскорбат-зависимого перекисного окисления липидов (ПОЛ) гомогенатов печени (В.З.Ланкин и др. Изучение аскорбат-зависимого перекисного окисления липидов тканей при помощи теста с 2-тиобарбитуровой кислотой. Труды московского общества испытателей природы. М., 1975, т.52, с.73-78). Соединения исследовали в диапазоне концентраций 0,1-100 мкмоль/л. Величину ингибирующей концентрации ИК50 рассчитывали методом регрессионных уравнений в программе Statistica 6.0 (StatSoft, США).Example 3. The study of the antioxidant activity of compounds Ia, b. The antioxidant activity of substances was studied in vitro on the model of ascorbate-dependent lipid peroxidation (LPO) of liver homogenates (V.Z. Lankin et al. Study of ascorbate-dependent lipid peroxidation of tissues using a 2-thiobarbituric acid test. Proceedings of the Moscow Society Naturalists. M., 1975, v. 52, pp. 73-78). Compounds were investigated in a concentration range of 0.1-100 μmol / L. The inhibitory concentration of IC 50 was calculated by the method of regression equations in the program Statistica 6.0 (StatSoft, USA).
В качестве субстрата использовали 4% гомогенат печени крыс. Реакцию инициировали 50 ммоль/л аскорбиновой кислоты. О скорости ПОЛ судили по накоплению малонового диальдегида (вторичного продукта ПОЛ) в реакции с ТБК. Оптическую плотность окрашенного продукта измеряли при длине волны 532 нм на спектрофотометре PD-303 UV (APEL, Япония) в кювете с длиной оптического пути 1 см.As a substrate, 4% rat liver homogenate was used. The reaction was initiated with 50 mmol / L ascorbic acid. The rate of LPO was judged by the accumulation of malondialdehyde (a secondary LPO product) in reaction with TBA. The optical density of the colored product was measured at a wavelength of 532 nm on a PD-303 UV spectrophotometer (APEL, Japan) in a cuvette with an optical path length of 1 cm.
Активность соединений выражали в процентах и рассчитывали по формуле:The activity of the compounds was expressed as a percentage and was calculated by the formula:
% ингибирования=100-(Eon/Eконтр×100),% inhibition = 100- (E on / E counter × 100),
где Eon - оптическая плотность пробы с веществом,where E on is the optical density of the sample with the substance,
Еконтр - оптическая плотность пробы, не содержащей вещества.E counter - the optical density of the sample containing no substance.
Препаратами сравнения служили антиоксиданты дибунол (Merck, Германия) и мексидол (НИИ фармакологии РАМН, Россия), а также гидрохлориды IIа,б. Все вещества, кроме дибунола применяли в виде водных растворов; для дибунола готовили спиртовой раствор.The comparison drugs were the antioxidants dibunol (Merck, Germany) and Mexidol (Research Institute of Pharmacology RAMS, Russia), as well as hydrochlorides IIa, b. All substances except dibunol were used in the form of aqueous solutions; an alcohol solution was prepared for dibunol.
В результате исследования было установлено, что сульфаты Iа,б в концентрации 1 мкмоль/л ингибируют реакцию аскорбат-зависимого ПОЛ на 94,4 и 93,8% соответственно. Соединение IIб обладает менее выраженными антиоксидантными свойствами (60,4%), в то время как дигидрохлорид IIб оказался низкоактивным (9,6%). Дибунол и мексидол в той же концентрации проявили активность на уровне 38,2 и 1,5%, соответственно.As a result of the study, it was found that sulfates Ia, b at a concentration of 1 μmol / L inhibit the reaction of ascorbate-dependent LPO by 94.4 and 93.8%, respectively. Compound IIb has less pronounced antioxidant properties (60.4%), while dihydrochloride IIb turned out to be low activity (9.6%). Dibunol and Mexidol at the same concentration showed activity at the level of 38.2 and 1.5%, respectively.
По величине ИК50 исследуемые соединения и вещества сравнения можно расположить в следующей последовательности по убыванию активности: Iа (0,32 мкмоль/л)=Iб (0,32 мкмоль/л)>IIб (1,20 мкмоль/л)>Дибунол (3,16 мкмоль/л)>Мексидол (480 мкмоль/л).In terms of IC 50, the studied compounds and comparison substances can be arranged in the following sequence in decreasing activity: Ia (0.32 μmol / L) = Ib (0.32 μmol / L)> IIb (1.20 μmol / L)> Dibunol ( 3.16 μmol / L)> Mexidol (480 μmol / L).
Пример 4. Изучение антирадикальных свойств соединений Iа,б.Example 4. The study of the antiradical properties of compounds Ia, b.
Антирадикальные свойства исследовали на модели (G.Glavind Antioxidants in animal tissue // Acta Chemica Scand. - 1963. - Vol.17, №6. - P.1635-1640) взаимодействия со стабильным свободным радикалом 2,2-дифенил-1-пикрилгидразилом (ДФПГ•). Использовали спиртовой раствор ДФПГ• в концентрации 1×10-5 моль/л при добавлении к нему изучаемых антиоксидантных веществ. Антирадикальную активность соединений регистрировали по падению оптической плотности с помощью спектрофотометра PD-303 UV (APEL, Япония) при длине волны 517 нм в кварцевых кюветах с длиной оптического пути 1 см.The antiradical properties were investigated on the model (G. Glavind Antioxidants in animal tissue // Acta Chemica Scand. - 1963. - Vol.17, No. 6. - P.1635-1640) interactions with the stable free radical 2,2-diphenyl-1- picrylhydrazyl (DPPH •). We used an alcohol solution of DPPH • at a concentration of 1 × 10 -5 mol / L with the addition of the studied antioxidant substances. The antiradical activity of the compounds was recorded by the decrease in optical density using a PD-303 UV spectrophotometer (APEL, Japan) at a wavelength of 517 nm in quartz cuvettes with an optical path length of 1 cm.
Активность веществ выражали в процентах и рассчитывали по формуле:The activity of substances was expressed as a percentage and was calculated by the formula:
% ингибирования=100-(ΔD1/ΔD2×100),% inhibition = 100- (ΔD 1 / ΔD 2 × 100),
где ΔD1 - изменение оптической плотности при добавлении вещества в исследуемой концентрации,where ΔD 1 is the change in optical density when adding substances in the studied concentration,
ΔD2 - изменение оптической плотности при добавлении пирогаллола в избытке.ΔD 2 - change in optical density with the addition of pyrogallol in excess.
Измерения проводили через 5 минут после начала реакции. В ходе изучения антирадикальных свойств соединений было выявлено, что в концентрации 1 мкмоль/л сульфаты Iа и Iб не проявляют активности в отношении стабильного свободного радикала ДФПГ•, в то время как дибунол (3,3%) и мексидол (4,3%) являются низкоактивными. Однако повышение концентрации исследуемых соединений до 100 мкмоль/л сопровождается полным обесцвечиванием раствора ДФПГ•. Среди веществ сравнения в тех же условиях наиболее эффективным оказался дибунол (% ингибирования реакции составил 83,9).Measurements were taken 5 minutes after the start of the reaction. During the study of the antiradical properties of the compounds, it was found that at a concentration of 1 μmol / L, sulfates Ia and IB do not show activity against the stable DPPH free radical •, while dibunol (3.3%) and mexidol (4.3%) are low active. However, an increase in the concentration of the test compounds to 100 μmol / L is accompanied by complete discoloration of the DPPH • solution. Among the reference substances, under the same conditions, dibunol was the most effective (% inhibition of the reaction was 83.9).
По величине ИК50 изучаемые соединения и препараты сравнения можно расположить в следующей последовательности по убыванию активности: Iб (7,28 мкмоль/л)>Iа (9,83 мкмоль/л)>Дибунол (15,56 мкмоль/л)>Мексидол (20,94 мкмоль/л).According to the IC 50 value, the studied compounds and comparison preparations can be arranged in the following sequence in decreasing activity: Ib (7.28 μmol / L)> Ia (9.83 μmol / L)> Dibunol (15.56 μmol / L)> Mexidol ( 20.94 μmol / L).
Пример 5. Определение острой токсичности и условного терапевтического индекса исследуемых соединений.Example 5. Determination of acute toxicity and conditional therapeutic index of the studied compounds.
Острую токсичность соединений определяли на 70 белых неинбредных мышах-самцах массой 18-26 г, содержащихся в условиях вивария (температура 22-24°C, относительная влажность воздуха 40-50%) с естественным световым режимом на стандартной диете (ГОСТ Р 50258-92). На момент проведения исследований животные были здоровыми, без изменений поведения, аппетита, режима сна и бодрствования.The acute toxicity of the compounds was determined on 70 white non-inbred male mice weighing 18-26 g contained in vivarium conditions (temperature 22-24 ° C, relative humidity 40-50%) with natural light on a standard diet (GOST R 50258-92 ) At the time of the study, the animals were healthy, without changes in behavior, appetite, sleep and wakefulness.
При изучении острой токсичности вещества вводили однократно внутрибрюшинно. За животными наблюдали в течение двух недель от момента введения. Для расчета величины токсикологического показателя LD50 использовали метод Личфилда-Вилкоксона в соответствии с требованиями и инструкциями Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, под общ. ред. Р.У.Хабриева, 2-е изд., М., Медицина, 2005, 832 с.).In the study of acute toxicity, substances were administered once intraperitoneally. Animals were observed for two weeks from the time of administration. To calculate the value of the toxicological index LD 50 , the Lichfield-Wilcoxon method was used in accordance with the requirements and instructions of the Federal Service for Supervision in Healthcare and Social Development (Methodological guidelines for studying the general toxic effects of pharmacological substances. A guide for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances, under general editorship of R.U. Khabriev, 2nd ed., M., Medicine, 2005, 832 pp.).
Условный терапевтический индекс рассчитывали как отношение показателя LD50 к величине ИК50.The conditional therapeutic index was calculated as the ratio of LD 50 to IC 50 .
При изучении острой токсичности характерными признаками отравления соединениями Iа, б были ограничение подвижности, частое поверхностное дыхание, снижение болевой и тактильной чувствительности. Непосредственной гибели животных предшествовали явления глубокой седации, угнетение дыхания, боковое положение с редкими клоническими судорогами.In the study of acute toxicity, the characteristic signs of poisoning with compounds Ia, b were limited mobility, frequent shallow breathing, and a decrease in pain and tactile sensitivity. The immediate death of animals was preceded by phenomena of deep sedation, respiratory depression, lateral position with rare clonic convulsions.
Исходя из полученных величин LD50, исследуемые сульфаты Iа, б и вещества сравнения можно расположить в следующей последовательности по убыванию токсичности: Iб (261,9 мг/кг)>IIб (350 мг/кг)>IIа (438 мг/кг)>Мексидол (475 мг/кг)>Дибунол (490 мг/кг)>Iа (792 мг/кг).Based on the obtained LD 50 values, the studied sulfates Ia, b and comparison substances can be arranged in the following sequence in decreasing toxicity: Ib (261.9 mg / kg)> IIb (350 mg / kg)> IIa (438 mg / kg)> Mexidol (475 mg / kg)> Dibunol (490 mg / kg)> Ia (792 mg / kg).
Таким образом, соединение Iа по показателю острой токсичности LD50 превосходит соединение Iб и все вещества сравнения.Thus, compound Ia in terms of acute toxicity LD 50 exceeds compound IB and all substances of comparison.
В соответствии с классификацией токсичности соединений (И.В.Березовская. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Хим.-фарм. журнал, 2003, т.37, №3, с.32-34) изучаемые производные пирроло[1,2-а]бензимидазола можно отнести к классу умеренно токсичных (3 класс).In accordance with the classification of toxicity of compounds (I.V. Berezovskaya. Classification of chemicals according to the parameters of acute toxicity for parenteral routes of administration. Chemical and Pharmaceutical Journal, 2003, v. 37, No. 3, p. 32-34) studied derivatives of pyrrolo [1,2-a] benzimidazole can be classified as moderately toxic (class 3).
Результаты расчета условного терапевтического индекса антиоксидантной активности веществ Iа и Iб представлены в табл.1.The results of the calculation of the conditional therapeutic index of antioxidant activity of substances Ia and Ib are presented in Table 1.
Из табл.1 видно, что по условному терапевтическому индексу на модели аскорбат-зависимого ПОЛ соединения Iа (4517,5) и Iб (1534,9) значительно превосходят дигидрохлорид IIб (566,5), а также препараты сравнения дибунол (701,0) и мексидол (3,9).From table 1 it can be seen that according to the conditional therapeutic index on the model of ascorbate-dependent lipid peroxidation, compounds Ia (4517.5) and Ib (1534.9) significantly exceed dihydrochloride IIb (566.5), as well as comparison drugs dibunol (701.0 ) and Mexidol (3.9).
Результаты расчета условного терапевтического индекса антирадикальной активности веществ Iа, б представлены в табл.2.The results of the calculation of the conditional therapeutic index of the antiradical activity of substances Ia, b are presented in Table 2.
Из табл.2 видно, что по условному терапевтическому индексу антирадикальной активности, полученной на модели взаимодействия со стабильным свободным радикалом ДФПГ•, соединение Iа (146,6) превосходит дибунол (142,5) и мексидол (89,0), а вещество Iб (66,7) уступает препаратам сравнения.From table 2 it can be seen that according to the conditional therapeutic index of antiradical activity obtained on the model of interaction with the stable DPPH free radical •, compound Ia (146.6) is superior to dibunol (142.5) and mexidol (89.0), and substance Ib (66.7) inferior to comparison drugs.
Таким образом, сульфаты 2-арил-4-диалкиламиноэтил-3-фенил-пирроло[1,2-a]бензимидазолов Iа, б превосходят по условному терапевтическому индексу антиоксидантной активности дигидрохлориды тех же оснований, а также препараты сравнения дибунол и мексидол. По условному терапевтическому индексу антирадикальной активности соединение Iа превосходит все препараты сравнения. Учитывая вышесказанное, исследуемые соединения, в первую очередь вещество Iа, могут быть рекомендованы к дальнейшему детальному изучению антиоксидантных и антирадикальных свойств на моделях in vitro и in vivo.Thus, sulfates of 2-aryl-4-dialkylaminoethyl-3-phenyl-pyrrolo [1,2-a] benzimidazoles Ia, b are superior in the conventional therapeutic index of antioxidant activity of dihydrochlorides of the same bases, as well as comparison drugs dibunol and mexidol. According to the conditional therapeutic index of antiradical activity, compound Ia is superior to all comparison preparations. Given the above, the studied compounds, primarily substance Ia, can be recommended for further detailed study of the antioxidant and antiradical properties in vitro and in vivo models.
Claims (3)
где NR2 принимает значения морфолино или диэтиламино, а Ar - 4-метоксифенил или 4-хлорфенил.1. Sulfates of 2-aryl-4-dialkylaminoethyl-3-phenylpyrrolo [1,2-a] benzimidazoles of the general formula I:
where NR 2 is morpholino or diethylamino, and Ar is 4-methoxyphenyl or 4-chlorophenyl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010144482/04A RU2443704C1 (en) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | 2-ARYL-4-DIALKYLAMINOETHYL-3-PHENYLPYRROLO[1,2-a]-BENZIMIDAZOLE SULPHATES, HAVING ANTIOXIDANT AND ANTIRADICAL PROPERTIES |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010144482/04A RU2443704C1 (en) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | 2-ARYL-4-DIALKYLAMINOETHYL-3-PHENYLPYRROLO[1,2-a]-BENZIMIDAZOLE SULPHATES, HAVING ANTIOXIDANT AND ANTIRADICAL PROPERTIES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2443704C1 true RU2443704C1 (en) | 2012-02-27 |
Family
ID=45852280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010144482/04A RU2443704C1 (en) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | 2-ARYL-4-DIALKYLAMINOETHYL-3-PHENYLPYRROLO[1,2-a]-BENZIMIDAZOLE SULPHATES, HAVING ANTIOXIDANT AND ANTIRADICAL PROPERTIES |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2443704C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2545808C1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-04-10 | Антон Валерьевич Катаев | Preparation, inhibiting peroxide oxidation of lipids |
| RU2545816C1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-04-10 | Тагир Рафаилович Гизатуллин | Preparation, inhibiting peroxide oxidation of lipids |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1480770A3 (en) * | 1984-05-12 | 1989-05-15 | Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма) | Method of producing pyrrolobenzimidazoles or their physiologically compatible salts of inorganic acids |
| JP2003064359A (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-05 | Meiji Univ | Novel pyrrolopyrrole compounds and antioxidants containing pyrrolopyrrole compounds |
-
2010
- 2010-10-29 RU RU2010144482/04A patent/RU2443704C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1480770A3 (en) * | 1984-05-12 | 1989-05-15 | Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма) | Method of producing pyrrolobenzimidazoles or their physiologically compatible salts of inorganic acids |
| JP2003064359A (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-05 | Meiji Univ | Novel pyrrolopyrrole compounds and antioxidants containing pyrrolopyrrole compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Анисимова В.А. и др. Синтез и фармакологическая активность солей 4-(2-диалкиламиноэтил)пирроло[1,2-а]бензимидазолов, Химико-фармацевтический Журнал, 30(1), стр.22-25, 1996. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2545808C1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-04-10 | Антон Валерьевич Катаев | Preparation, inhibiting peroxide oxidation of lipids |
| RU2545816C1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-04-10 | Тагир Рафаилович Гизатуллин | Preparation, inhibiting peroxide oxidation of lipids |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Baldisserotto et al. | Benzofuran hydrazones as potential scaffold in the development of multifunctional drugs: Synthesis and evaluation of antioxidant, photoprotective and antiproliferative activity | |
| Yang et al. | Novel 8-hydroxyquinoline derivatives targeting β-amyloid aggregation, metal chelation and oxidative stress against Alzheimer’s disease | |
| JP6989505B2 (en) | MALT1 inhibitor and its use | |
| CA2444024A1 (en) | Thiohydantoins and use thereof for treating diabetes | |
| BR112020021569A2 (en) | FENYL TRIAZOL PROTEIN-PROTEIN INTERACTION INHIBITOR | |
| KR20150031481A (en) | Di- and tri-heteroaryl derivatives as inhibitors of protein aggregation | |
| Samshuddin et al. | Synthesis, characterization and biological evaluation of functionalized derivatives of versatile synthon 4, 4'-difluoro chalcone | |
| WO2011138409A1 (en) | Combretastatin analogs for use in the treatment of cancer | |
| US12458577B2 (en) | Photoprotective compositions containing Malassezia-derived compounds and/or chemical analogs thereof | |
| RU2443704C1 (en) | 2-ARYL-4-DIALKYLAMINOETHYL-3-PHENYLPYRROLO[1,2-a]-BENZIMIDAZOLE SULPHATES, HAVING ANTIOXIDANT AND ANTIRADICAL PROPERTIES | |
| EP1613311A2 (en) | Hif-1 inhibitors | |
| Mungroo et al. | Synthetic nanoparticle-conjugated bisindoles and hydrazinyl arylthiazole as novel antiamoebic agents against brain-eating amoebae | |
| KR20150002713A (en) | Phenyl-urea and phenyl-carbamate derivatives as inhibitors of protein aggregation | |
| EP3957639A1 (en) | Photoprotective compositions containing malassezia-derived compounds and/or chemical analogs thereof | |
| CN104326957B (en) | Aminoacetophenone thiosemicarbazone derivative and application thereof | |
| EP3978499A1 (en) | Photoprotective compositions containing malassezia-derived compounds and/or chemical analogs thereof | |
| Bayar et al. | Antibacterial Activities of Imidazole-Based Compounds (A Review) | |
| KR20210072062A (en) | Photoprotective compositions containing Malassezia-derived compounds and/or chemical analogs thereof | |
| WO2024124000A1 (en) | Treatment of myeloproliferative diseases and disorders with inhibitors of bet family bdii bromodomain | |
| CN110372614A (en) | A kind of tetrahydroquinoxaline class compound and preparation method and application | |
| CN105439926B (en) | Alkyl substituted benzene formaldehyde or acetophenone thiosemicarbazone derivative and its application as tyrosinase inhibitor | |
| WO2021145368A1 (en) | Photooxygenation catalyst compound having phenothiazine skeleton and medicine containing same | |
| CN108218807A (en) | A kind of sulfone amidine as indoles amine -2,3- dioxygenase inhibitors and its preparation method and application | |
| CN115677676B (en) | Medicine for treating psoriasis and preparation method thereof | |
| Zang et al. | Synthesis and protective effect of pyrazole conjugated imidazo [1, 2-a] pyrazine derivatives against acute lung injury in sepsis rats via attenuation of NF-κB, oxidative stress and apoptosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181030 |