RU2441654C2 - Pharmaceutical composition having anti-obesity activity containing the premix of pure orlistat and the way of its manufacturing - Google Patents
Pharmaceutical composition having anti-obesity activity containing the premix of pure orlistat and the way of its manufacturing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2441654C2 RU2441654C2 RU2010105796/15A RU2010105796A RU2441654C2 RU 2441654 C2 RU2441654 C2 RU 2441654C2 RU 2010105796/15 A RU2010105796/15 A RU 2010105796/15A RU 2010105796 A RU2010105796 A RU 2010105796A RU 2441654 C2 RU2441654 C2 RU 2441654C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- premix
- orlistat
- pharmaceutical composition
- total mass
- composition according
- Prior art date
Links
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 title claims abstract description 113
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 title claims abstract description 101
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 75
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 16
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 14
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 14
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 10
- 239000000686 essence Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 claims description 3
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 claims description 3
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XINCECQTMHSORG-UHFFFAOYSA-N Isoamyl isovalerate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)CC(C)C XINCECQTMHSORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 claims 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 claims 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 claims 1
- POJOORKDYOPQLS-UHFFFAOYSA-L barium(2+) 5-chloro-2-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)diazenyl]-4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Ba+2].C1=C(Cl)C(C)=CC(N=NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2O)=C1S([O-])(=O)=O.C1=C(Cl)C(C)=CC(N=NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2O)=C1S([O-])(=O)=O POJOORKDYOPQLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 claims 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 claims 1
- 239000001046 green dye Substances 0.000 claims 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 claims 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 claims 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 23
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 13
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 8
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 4
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- -1 carboxyl ester Chemical class 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000009500 colour coating Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 239000006115 industrial coating Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940006347 orlistat 120 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940026547 orlistat 60 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N rac-1-monomyristoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101001064310 Rattus norvegicus Gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000946767 Streptomyces toxytricini Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 1
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 1
- 235000020845 low-calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113164 trimyristin Drugs 0.000 description 1
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с активностью против ожирения, которые действуют периферически и включают премикс, изготовленный из чистого орлистата в качестве активного ингредиента и других компонентов, которые придают премиксу стабильность и соответствующие физические свойства для простоты изготовления пероральных композиций с подходящей гибкостью дозировки; и необходимых загущающих, корригирующих и окрашивающих агентов.The present invention relates to pharmaceutical compositions with anti-obesity activity that act peripherally and include a premix made of pure orlistat as an active ingredient and other components that give the premix stability and appropriate physical properties for ease of preparation of oral compositions with suitable dosage flexibility; and necessary thickening, corrective and coloring agents.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND
Приблизительно треть американцев в возрасте от 20 до 70 лет страдает ожирением, а приблизительно половина популяции американцев в указанной возрастной категории имеет избыточный вес. Ожирение также считается проблемой, приобретающей все возрастающее значение, в других промышленно развитых странах, а также в развивающихся странах, в которых большое количество людей потребляют высококалорийную пищу под влиянием Запада. Было установлено, что ожирение вносит свой вклад почти в 50% хронических заболеваний в западном сообществе и является ответственным приблизительно за 70% ожидаемых смертей в Соединенных Штатах.About a third of Americans aged 20 to 70 are obese, and about half of the American population in this age category is overweight. Obesity is also considered a problem of increasing importance in other industrialized countries, as well as in developing countries where a large number of people consume high-calorie foods under the influence of the West. It has been found that obesity contributes to nearly 50% of chronic diseases in the Western community and is responsible for approximately 70% of expected deaths in the United States.
Ожирение и расстройства, которые оно вызывает, создают серьезные проблемы, касающиеся здоровья, которые являются распространенными в Соединенных Штатах и во всем мире. Ожирение в абдоминальной области является наиболее важным известным фактором риска развития сахарного диабета 2-го типа, и представляет собой важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Ожирение является признанным фактором риска гипертензии, артериосклероза, застойной сердечной недостаточности, цереброваскулярных событий, холецистита, остеоартрита, синдрома апноэ во сне, репродуктивных расстройств, таких как синдром поликистозных яичников, рак молочной железы, предстательной железы и толстого кишечника, а также является признанным фактором риска или большей частоты осложнений общего наркоза. Также оно включает в себя серьезный риск сопутствующих заболеваний, обусловленных заболеваниями, описанными выше, и таких нарушений, как инфекции, варикозное расширение вен, Acantosis nigricans, экземы, непереносимость физических нагрузок, резистентность к инсулину, гипертензия, гиперхолестеринемия, камни желчного пузыря. ортопедические повреждения и тромбоэмболические заболевания. Ожирение также является фактором риска группы заболеваний, называемых «синдромом резистентности к инсулину» или «Х-синдромом».Obesity and the disorders it causes pose serious health problems that are common in the United States and around the world. Abdominal obesity is the most important known risk factor for type 2 diabetes and is an important risk factor for cardiovascular disease. Obesity is a recognized risk factor for hypertension, arteriosclerosis, congestive heart failure, cerebrovascular events, cholecystitis, osteoarthritis, sleep apnea, reproductive disorders such as polycystic ovary syndrome, breast, prostate and colon cancer, and is also a recognized risk factor. or a greater frequency of complications of general anesthesia. It also includes a serious risk of concomitant diseases caused by the diseases described above, and such disorders as infections, varicose veins, Acantosis nigricans, eczema, exercise intolerance, insulin resistance, hypertension, hypercholesterolemia, gall bladder stones. orthopedic injuries and thromboembolic diseases. Obesity is also a risk factor for a group of diseases called "insulin resistance syndrome" or "X-syndrome."
Расходы на медицинские нужды, связанные с ожирением, являются значительными. Как результат указанных факторов, разработка композиций, способствующих сокращению массы тела, представляет значительный коммерческий интерес.The medical costs associated with obesity are significant. As a result of these factors, the development of compositions that contribute to weight loss is of significant commercial interest.
Некоторые подходы к сокращению массы тела включают агенты, подавляющие аппетит, диеты с пониженной калорийностью, программы физических нагрузок, хирургические процедуры и т.п. Был разработан ряд композиций для контроля массы тела; желательные характеристики указанных продуктов включают отсутствие нежелательных побочных эффектов, высокую эффективность, удобные режимы дозирования и низкую стоимость. Лекарственные средства, разработанные для лечения ожирения, могут иметь нежелательные побочные эффекты, доступны только при медицинском наблюдении и могут быть относительно дорогостоящими. Другие продукты, такие как продукты с высоким содержанием волокон, могут требовать использования неудобных больших доз, чтобы быть эффективными.Some approaches to weight loss include appetite suppressants, low-calorie diets, exercise programs, surgical procedures, etc. A number of compositions have been developed to control body weight; desirable characteristics of these products include the absence of undesirable side effects, high efficacy, convenient dosage regimens, and low cost. Medicines designed to treat obesity can have unwanted side effects, are only available with medical supervision, and can be relatively expensive. Other foods, such as high fiber foods, may require the use of uncomfortable high doses to be effective.
Один способ ингибирования переваривания и/или метаболизма жиров, содержащихся в пище, представляет собой введение невсасывающихся материалов, которые способны связываться с жирами или устранять их. Другой подход к ингибированию переваривания и/или метаболизма жиров, содержащихся в пище, представляет собой использование соединений, которые ингибируют активность определенных ферментов, которые необходимы для переваривания жиров. Полимеры, которые ингибируют действие панкреатической липазы, описаны в патенте США № 3923976.One method of inhibiting the digestion and / or metabolism of fats found in food is the administration of non-absorbable materials that are capable of binding to or eliminating fats. Another approach to inhibiting the digestion and / or metabolism of fats found in food is the use of compounds that inhibit the activity of certain enzymes that are necessary for the digestion of fats. Polymers that inhibit the action of pancreatic lipase are described in US patent No. 3923976.
Другие ингибиторы липаз включают липстатин и орлистат. Последний известен также как (-) тетрагидролипстатин или THL, и является производным натурального продукта, экскретируемого Streptomyces toxytricini. Было установлено, что указанный класс соединений обладает активностью как in vitro, так и in vivo против различных липаз, таких как язычная липаза, панкреатическая липаза, желудочная липаза и карбоксильный эфир липазы.Other lipase inhibitors include lipstatin and orlistat. The latter is also known as (-) tetrahydrolipstatin or THL, and is a derivative of the natural product excreted by Streptomyces toxytricini . It was found that this class of compounds has activity both in vitro and in vivo against various lipases, such as lingual lipase, pancreatic lipase, gastric lipase and lipase carboxyl ester.
(-) Тетрагидролипстатин или орлистат (96829-58-2), определенный как ингибитор панкреатической липазы и агент против ожирения (Merck Index XIII Edition), упоминается в нескольких патентах, включая европейский патент ЕР 129748 (US 4598089/1986), выданный Hoffman La Roche, эквивалентный патенту Аргентины № AR 233709; американский патент US 6004996, эквивалентный патенту Аргентины AR 10704, и другие.(-) Tetrahydrolipstatin or orlistat (96829-58-2), defined as a pancreatic lipase inhibitor and anti-obesity agent (Merck Index XIII Edition), is mentioned in several patents, including European patent EP 129748 (US 4598089/1986), issued by Hoffman La Roche, equivalent to Argentina Patent No. AR 233709; US patent US 6004996, equivalent to the patent of Argentina AR 10704, and others.
Терапевтический эффект орлистата осуществляется в полости желудка и в тонком кишечнике посредством образования ковалентной связи в активном сайте серина желудочной и панкреатической липаз, которая блокирует гидролиз легко всасывающихся жиров или свободных жирных кислот и моноглицеридов.The therapeutic effect of orlistat is carried out in the stomach cavity and in the small intestine through the formation of a covalent bond in the active site of the serine of gastric and pancreatic lipases, which blocks the hydrolysis of easily absorbed fats or free fatty acids and monoglycerides.
Было доказано, что всасывание орлистата является минимальным, и что эффект является локальных и несистемным.It has been proven that the absorption of orlistat is minimal, and that the effect is local and non-systemic.
Рекомендуются дозы 120 мг орлистата с каждым основным приемом пищи, включая завтрак.Doses of 120 mg of orlistat with each main meal, including breakfast, are recommended.
Также рекомендуется сочетать его с диетой, которая поставляет менее 30% общего количества калорий с жирами, чтобы уменьшить неблагоприятные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.It is also recommended to combine it with a diet that supplies less than 30% of the total number of calories with fats in order to reduce the adverse effects of the gastrointestinal tract.
Наблюдающиеся неблагоприятные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта связаны со способностью (-) тетрагидролипстатина предотвращать всасывание жиров. Указанные эффекты, в частности, включают жирный стул и недержание кала, связанные с приемом жирной пищи.The observed gastrointestinal adverse effects are associated with the ability of (-) tetrahydrolipstatin to prevent fat absorption. These effects, in particular, include fatty stools and fecal incontinence associated with eating fatty foods.
Указанные вторичные эффекты часто приводят к тому, что пациент приостанавливает лечение. Особенно, когда фармацевтическую форму нельзя разделить на части, а врач не может предложить другие, более гибкие, альтернативные дозировки.These secondary effects often cause the patient to suspend treatment. Especially when the pharmaceutical form cannot be divided into parts, and the doctor cannot offer other, more flexible, alternative dosages.
Со времени открытия орлистата существовала только одна пероральная фармацевтическая форма, т.е. капсулы, и одна коммерческая концентрация 120 мг, доступная для его терапевтического использования в медицине. В течение 2007 г. Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (США) разрешил первый фармацевтический продукт также в капсулах, которые содержат 60 мг орлистата, и это представляет собой важное достижение в обеспечении гибкости дозировки, в которой нуждается каждый пациент, в зависимости от ситуации и пищевых привычек. В 2009 г. орлистат 60 мг в капсулах также был разрешен как продукт ОТС.Since the discovery of orlistat, there has been only one oral pharmaceutical form, i.e. capsules, and one commercial concentration of 120 mg, available for its therapeutic use in medicine. During 2007, the Department of Food, Drug and Cosmetic Quality Control (USA) also authorized the first pharmaceutical product in capsules containing 60 mg of orlistat, and this represents an important achievement in providing the dosage flexibility that every patient needs , depending on the situation and eating habits. In 2009, orlistat 60 mg in capsules was also authorized as an OTC product.
Производство пероральных фармацевтических форм, которые включают орлистат в форме гранул, оказался непростым, и это подчеркивается в технической литературе. Существуют только капсулы, содержащие 120 или 60 мг орлистата. Указанное обстоятельство также может ограничивать гибкость дозировок, в которой могут нуждаться некоторые пациенты.The production of oral pharmaceutical forms that include orlistat in the form of granules has proven to be difficult, and this is emphasized in the technical literature. There are only capsules containing 120 or 60 mg of orlistat. This may also limit the dosage flexibility that some patients may need.
Технически, в литературе упоминаются некоторые свойства (-) тетрагидролипстатина, которые создают практические сложности при изготовлении других пероральных фармацевтических форм:Technically, in the literature, some properties of (-) tetrahydrolipstatin are mentioned, which create practical difficulties in the manufacture of other oral pharmaceutical forms:
а) (-) Тетрагидролипстатин представляет собой вещество, которое имеет низкую температуру плавления: 43°С (Index Merck XIII Edition).a) (-) Tetrahydrolipstatin is a substance that has a low melting point: 43 ° C (Index Merck XIII Edition).
b) Он чувствителен к гидролизу и термической деструкции. Особенно во влажной окружающей среде и при температуре выше 35°С, и включая сухую окружающую среду (US 6004996).b) It is sensitive to hydrolysis and thermal degradation. Especially in a humid environment and at temperatures above 35 ° C, and including a dry environment (US 6004996).
c) Документ US 6004996 подчеркивает, что таблетки или капсулы не могут быть легко изготовлены с использованием обычного способа влажного гранулирования в силу проблем прилипания во время изготовления таблеток или во время инкапсулирования.c) US Pat. No. 6,004,996 emphasizes that tablets or capsules cannot be easily made using the conventional wet granulation method due to adhesion problems during tablet manufacturing or during encapsulation.
В результате технические решения были направлены, преимущественно, на изготовление капсул. Патент US 6004996 описывает изготовление гранул или шариков, содержащих орлистат, вместе с другими приемлемыми ингредиентами, для получения частиц размером от 0,25 до 2 мм, которые являются пригодными для изготовления капсул.As a result, technical solutions were aimed mainly at the manufacture of capsules. US Pat. No. 6,004,996 describes the manufacture of granules or spheres containing orlistat, together with other suitable ingredients, for the preparation of particles from 0.25 to 2 mm in size, which are suitable for the manufacture of capsules.
Описанные альтернативы дают возможность преодоления проблемы стабильности орлистата. Однако наблюдается следующее:The described alternatives provide an opportunity to overcome the stability problem of orlistat. However, the following is observed:
i) получение гранул с использованием способа, описанного в документе US 6004996, требует 7 операций и стадии сушки в псевдоожиженном слое (Aeromatic MP-I), с впуском воздуха при температуре, которая должна быть ниже 35°С.i) the preparation of granules using the method described in US 6004996 requires 7 steps and a drying stage in a fluidized bed (Aeromatic MP-I), with an air inlet at a temperature that should be below 35 ° C.
ii) оно позволяет изготавливать фармацевтические композиции типа капсул с однократной дозой, с низкой гибкостью дозировок для пациента и врача, назначающего лечение.ii) it allows the manufacture of pharmaceutical compositions such as single-dose capsules with low dosage flexibility for the patient and prescribing physician.
iii) изготовление гранул включает промышленный способ, который предполагает использование различного специфического оборудования, которое отличается от оборудования, которое обычно используется для изготовления фармацевтических форм.iii) the manufacture of granules includes an industrial method, which involves the use of various specific equipment, which differs from the equipment that is commonly used for the manufacture of pharmaceutical forms.
iv) поскольку изготовление гранул требует использования различных этапов и специфического оборудования, это выливается в чрезмерные затраты, помимо промышленного изготовления фармацевтической формы.iv) since the production of granules requires the use of various steps and specific equipment, this translates into excessive costs, in addition to the industrial manufacture of the pharmaceutical form.
Другой подход к попыткам уменьшить недостатки в данной области описан в патенте US 6703369 (9-3-2004), выданном Hoffman La Roche (эквивалентном патенту Аргентины № AR 025609 А1 (4-12-2002)), в котором описана фармацевтическая композиция, которая включает в себя орлистат и по меньшей мере один эфир многоатомного спирта и жирной кислоты, который имеет температуру плавления выше 37°С, и в котором жирная кислота имеет двенадцать или более атомов.Another approach to trying to reduce the disadvantages in this area is described in US patent 6703369 (9-3-2004), issued by Hoffman La Roche (equivalent to Argentina patent No. AR 025609 A1 (4-12-2002)), which describes a pharmaceutical composition that includes orlistat and at least one polyhydric alcohol and fatty acid ester, which has a melting point above 37 ° C, and in which the fatty acid has twelve or more atoms.
Композиция включает по меньшей мере один эфир кислоты большого молекулярного веса и полиспирта, соответствующий группе трилаурина (PF 46-47°С), тримиристина (PF 56-57°С), трипальмитина (PF 68°С), тристеарина (PF 71-73°С), или моноглицерид, такой как монолаурин (PF 63°С), мономиристин (PF 69-70°С), монопальмитин (PF 63-68°С).The composition includes at least one ester of high molecular weight acid and a polyalcohol corresponding to the trilaurin group (PF 46-47 ° C), trimyristin (PF 56-57 ° C), tripalmitin (PF 68 ° C), tristearin (PF 71-73 ° C), or a monoglyceride such as monolaurin (PF 63 ° C), monomyristin (PF 69-70 ° C), monopalmitin (PF 63-68 ° C).
Благодаря природе упомянутых компонентов, изготовление заявленных композиций требует, когда это необходимо, операций следующего типа:Due to the nature of these components, the manufacture of the claimed compositions requires, when necessary, operations of the following type:
- нагревание до 57-63°С;- heating to 57-63 ° C;
- затем охлаждение до комнатной температуры;- then cooling to room temperature;
- нагревание до 39°С в течение периода времени до 4 часов;- heating to 39 ° C for a period of time up to 4 hours;
- осуществление операций в инертной окружающей среде;- operations in an inert environment;
- холодный помол с использованием сухого льда или азота (при -80°С).- cold milling using dry ice or nitrogen (at -80 ° C).
Иными словами, несколько стадий требуют высоких температур свыше 50°С. Однако, согласно литературе, содержание которой изложено теми же авторами указанного патента, орлистат подвергается гидролитической и термической деградации при температуре выше 35°С (патент US 6004996; Stadler Henri, Schneider Pierre, Gottfried Oesterhelt; “Tetrahydrolipstatin: Thermal and Hydrolytic Degradation”, Helvetica Chimica Acta; 73 (1990); с.1022-1035).In other words, several stages require high temperatures above 50 ° C. However, according to the literature set forth by the same authors of this patent, orlistat undergoes hydrolytic and thermal degradation at temperatures above 35 ° C (US Pat. No. 6,004,996; Stadler Henri, Schneider Pierre, Gottfried Oesterhelt; “Tetrahydrolipstatin: Thermal and Hydrolytic Degradation”, Helvetica Chimica Acta; 73 (1990); pp. 1022-1035).
Таким образом, все еще существует потребность в изготовлении фармацевтической композиции для лечения ожирения, посредством которой будет возможно регулировать вводимую дозу орлистата и которую также изготавливают с использованием простого и экономичного способа, без потерь из-за деградации активного соединения, орлистата.Thus, there is still a need for a pharmaceutical composition for the treatment of obesity by which it will be possible to control the administered dose of orlistat and which is also prepared using a simple and economical method, without loss due to the degradation of the active compound, orlistat.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Главной целью настоящего изобретения является создание премикса чистого орлистата (не гранул) в качестве активного ингредиента и других компонентов, что делает возможным изготовление фармацевтической композиции, целью которой является регулирование вводимых доз орлистата. Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку, включающую общее количество орлистата 120 мг или 60 мг и имеющую одинарную или двойную бороздку, или порошок для изготовления пероральной суспензии, помещенный в пакетики или в пакетики из двух отделений. Обе фармацевтические композиции предлагают, альтернативно, возможность введения различных доз (-) тетрагидролипстатина, в соответствии с потребностями пациента и/или рекомендациями лечащего врача. Обе композиции (таблетки и порошок для изготовления пероральной суспензии) легко изготавливать из упомянутого премикса.The main objective of the present invention is to create a premix of pure orlistat (not granules) as an active ingredient and other components, which makes it possible to manufacture a pharmaceutical composition, the purpose of which is to control the administered doses of orlistat. The pharmaceutical composition may be a tablet comprising a total amount of orlistat 120 mg or 60 mg and having a single or double groove, or powder for making an oral suspension, placed in sachets or in sachets of two compartments. Both pharmaceutical compositions offer, alternatively, the possibility of administering various doses of (-) tetrahydrolipstatin, in accordance with the needs of the patient and / or the recommendations of the attending physician. Both compositions (tablets and powder for the manufacture of an oral suspension) are easily made from said premix.
Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, обеспечивающей гибкость дозировок, что делает возможным легко адаптировать дозу для пациента, сводя к минимуму побочные эффекты, которые обычно связаны с использованием гранул орлистата в капсулах (метеоризм, стеаторея и т.п.). Негативные эффекты, которые во многих случаях вынуждают пациента прервать лечение. Указанная гибкость дозировок отсутствует при использовании капсул, которые включают в себя фиксированную дозу гранул орлистата.The aim of the present invention is the creation of a pharmaceutical composition that provides dosage flexibility, which makes it possible to easily adapt the dose for the patient, minimizing the side effects that are usually associated with the use of orlistat granules in capsules (flatulence, steatorrhea, etc.). Negative effects, which in many cases force the patient to interrupt treatment. The indicated dosage flexibility is absent when using capsules, which include a fixed dose of orlistat granules.
Другой целью настоящего изобретения является создание простого способа для промышленного использования, который не требует никакого специфического оборудования или заводов предприятий, используемых для промышленного нанесения покрытий на практически нерастворимые активные ингредиенты. Способ делает возможным получение премикса с удовлетворительными фармако-техническими характеристиками для последующего изготовления таблеток и даже других фармацевтических форм для перорального введения.Another objective of the present invention is to provide a simple method for industrial use, which does not require any specific equipment or factories of enterprises used for industrial coating of practically insoluble active ingredients. The method makes it possible to obtain a premix with satisfactory pharmaco-technical characteristics for the subsequent manufacture of tablets and even other pharmaceutical forms for oral administration.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции в форме таблеток с бороздками или в форме пакетиков, содержащих порошок для изготовления суспензии, включающей в себя (-) тетрагидролипстатин или орлистат, которая позволяет врачу или пациенту использовать более гибкие дозировки в соответствии с конкретной ситуацией и пищевыми привычками каждого индивидуума, в противоположность коммерчески доступному фармацевтическому формату типа капсул, который предусматривает только введение всего содержащегося в них (-) тетрагидролипстатина, а не разделенных доз.The present invention relates to an oral pharmaceutical composition in the form of tablets with grooves or in the form of sachets containing powder for the manufacture of a suspension comprising (-) tetrahydrolipstatin or orlistat, which allows the doctor or patient to use more flexible dosages in accordance with the specific situation and eating habits of each individual, as opposed to a commercially available pharmaceutical format such as capsules, which only provides for the administration of all (-) t tragidrolipstatina rather than divided doses.
На экспериментальной основе было доказано, что возможно изготовление таблеток, в частности таблеток с бороздками, и пакетиков с порошком для изготовления суспензии, которые включают орлистат, как описано в соответствующих примерах, без необходимости использовать индустриальные операции до изготовления фармацевтической композиции, которые предполагают нанесение покрытия, гранулирование и/или экструдирование активного ингредиента (орлистата), содержащегося в указанных таблетках и пакетиках.On an experimental basis, it was proved that it is possible to manufacture tablets, in particular tablets with grooves, and powder sachets for the manufacture of suspensions, which include orlistat, as described in the corresponding examples, without the need to use industrial operations before the manufacture of a pharmaceutical composition that involves coating, granulating and / or extruding the active ingredient (orlistat) contained in said tablets and sachets.
До настоящего времени коммерческие фармацевтические формы (капсулы) обязательно изготавливались с использованием обычных процессов гранулирования, нанесения покрытия или экструдирования активного ингредиента, который они содержат ((-) тетрагидролипстатина).To date, commercial pharmaceutical forms (capsules) have necessarily been manufactured using conventional granulation, coating, or extrusion processes of the active ingredient that they contain ((-) tetrahydrolipstatin).
Обычно, как упоминается в технической литературе, включая патентную литературу, операции нанесения покрытия или гранулирования характеризуются следующими аспектами:Typically, as mentioned in the technical literature, including patent literature, coating or granulation operations are characterized by the following aspects:
а) они осуществляются на активном ингредиенте. Они упоминаются в различных патентах (US 6004996);a) they are carried out on the active ingredient. They are mentioned in various patents (US 6004996);
b) они требуют специфического оборудования и промышленных предприятий;b) they require specific equipment and industrial enterprises;
с) они предусматривают различные промышленные этапы.c) they include various industrial stages.
Впоследствии, начиная с орлистата с покрытием или гранул орлистата, для изготовления фармацевтического продукта для терапевтического применения (капсул) используется обычное, нормальное оборудование и предприятия, обычные для фармацевтической промышленности.Subsequently, starting with coated orlistat or orlistat granules, conventional, normal equipment and facilities common to the pharmaceutical industry are used to manufacture a pharmaceutical product for therapeutic use (capsules).
В то же время, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению изготавливают с использованием простого промышленного способа, который не требует никакого специфического оборудования и предприятий для промышленного нанесения покрытий на практически нерастворимые активные ингредиенты. Способ делает возможным получение премикса с удовлетворительными фармакотехническими характеристиками для последующего изготовления таблеток и даже других фармацевтических форм для перорального введения.At the same time, the pharmaceutical composition of the present invention is prepared using a simple industrial method that does not require any specific equipment and plants for industrial coating of practically insoluble active ingredients. The method makes it possible to obtain a premix with satisfactory pharmacotechnical characteristics for the subsequent manufacture of tablets and even other pharmaceutical forms for oral administration.
Также, способ изготовления премикса, который включает орлистат и другие компоненты, требует гораздо меньше времени и является более экономичным. Возможно изготовление, без различий, как таблеток, так и порошка для изготовления суспензии, из премикса по настоящему изобретению.Also, the premix manufacturing method, which includes orlistat and other components, requires much less time and is more economical. It is possible to manufacture, without distinction, both tablets and powder for the manufacture of a suspension, from the premix of the present invention.
Фармацевтическая композиция, которая является целью настоящего изобретения, может содержать 60 ил 120 мг орлистата, и ее можно разделять на части.The pharmaceutical composition, which is the aim of the present invention, may contain 60 il 120 mg orlistat, and it can be divided into parts.
Гибкость дозировок, обеспечиваемая фармацевтической композицией по настоящему изобретению, является новой и особенно полезной для врачей, поскольку она дает возможность легко регулировать дозу, в которой нуждается каждый пациент.The dosage flexibility provided by the pharmaceutical composition of the present invention is new and especially useful for doctors, as it makes it easy to adjust the dose that each patient needs.
Постольку упоминаются интересы пациента, следует отметить экономическую выгоду, так как с использованием одной фармацевтической композиции типа таблетки с бороздками, содержащей множество доз, пациент может осуществлять изменения дозы, назначенные врачом, в которых пациент может нуждаться, чтобы минимизировать побочные эффекты, обычно связанные с использованием орлистата. Указанная гибкость не является очевидной при использовании капсул, содержащих однократную дозу, которые имеются в продаже.Insofar as the interests of the patient are mentioned, economic benefits should be noted, since using a single pharmaceutical composition such as a tablet with grooves containing multiple doses, the patient can make the dose changes prescribed by the doctor that the patient may need to minimize side effects usually associated with use orlistat. The indicated flexibility is not obvious when using capsules containing a single dose, which are commercially available.
Таким образом:In this way:
1) При использовании таблеток, включающих 120 мг орлистата, которые:1) When using tablets containing 120 mg of orlistat, which:
а) имеют одну бороздку: у пациента есть 2 варианта дозы: 120 и 60 мг;a) have one groove: the patient has 2 dose options: 120 and 60 mg;
b) имеют две бороздки: у пациента есть 3 варианта дозы: 120, 80 и 40 мг;b) have two grooves: the patient has 3 dose options: 120, 80 and 40 mg;
2) При использовании таблеток, включающих 60 мг орлистата, которые:2) When using tablets containing 60 mg of orlistat, which:
а) имеют одну бороздку: у пациента есть 2 варианта дозы: 60 и 30 мг;a) have one groove: the patient has 2 dose options: 60 and 30 mg;
b) имеют две бороздки: у пациента есть 3 варианта дозы: 60, 40 и 20 мг.b) have two grooves: the patient has 3 dose options: 60, 40 and 20 mg.
3) Пакетики, содержащие порошок для изготовления суспензии, включающие 60 или 120 мг орлистата, также позволяют разделение на части после изготовления суспензии в воде. Также указанные пакетики могут иметь отделения, что также позволяет увеличить гибкость дозировок; например, пакетики, имеющие отделения, которые содержат 120 мг орлистата, предусматривают 2 дозы, каждая по 60 мг; пакетики, имеющие отделения, которые содержат 60 мг орлистата, предусматривают 2 дозы, каждая по 30 мг; или одну дозу 60 мг.3) Sachets containing powder for the manufacture of a suspension, including 60 or 120 mg of orlistat, also allow separation into parts after the manufacture of the suspension in water. Also, these bags can have compartments, which also allows to increase the flexibility of dosages; for example, sachets having compartments that contain 120 mg of orlistat include 2 doses, each of 60 mg; sachets having compartments that contain 60 mg of orlistat, provide 2 doses, each 30 mg; or a single dose of 60 mg.
Неожиданно было установлено на экспериментальной основе, что особый премикс с орлистатом в форме чистого активного ингредиента (не гранул) делает возможным простое изготовление фармацевтических композиций, содержащих одну или множество доз, для перорального введения в форме таблеток с бороздками, а также порошка для изготовления суспензии.It was unexpectedly established on an experimental basis that a special premix with orlistat in the form of a pure active ingredient (not granules) makes it possible to easily manufacture pharmaceutical compositions containing one or many doses for oral administration in the form of tablets with grooves, as well as powder for the manufacture of a suspension.
При использовании указанного премикса достаточно впоследствии добавить элементы, известные специалистам, для изготовления фармацевтической формы. Например: покрывающие и окрашивающие элементы для таблеток или суспензии, окрашивающие и корригирующие агенты для фармацевтического формата в виде порошка для изготовления пероральной суспензии.When using this premix, it is sufficient to subsequently add elements known to those skilled in the art for the manufacture of a pharmaceutical form. For example: coating and coloring elements for tablets or suspensions, coloring and coloring agents for the pharmaceutical format in the form of a powder for the manufacture of an oral suspension.
Без ограничения, особый премикс, который является предпочтительной для настоящего изобретения, содержит следующее:Without limitation, a particular premix, which is preferred for the present invention, contains the following:
орлистат в форме чистого активного ингредиента;orlistat in the form of a pure active ingredient;
разбавляющее вещество типа микрокристаллической целлюлозы;microcrystalline cellulose type diluent;
вещество для улучшения текучести порошкообразной смеси типа моногидрата лактозы;a fluidity improver of a powder mixture such as lactose monohydrate;
поверхностно-активное вещество типа лаурилсульфата натрия;a surfactant such as sodium lauryl sulfate;
вещество, способствующее смешиванию компонентов премикса, типа безводного коллоидного диоксида кремния;a substance that promotes the mixing of the components of the premix, such as anhydrous colloidal silicon dioxide;
смазывающее вещество типа стеарилфумарата натрия;a lubricant such as sodium stearyl fumarate;
вещество, облегчающее разделение на мелкие части и диспергирование компонентов конечной фармацевтической композиции в присутствии воды, типа карбоксиметилкрахмала;a substance that facilitates the separation into small parts and dispersion of the components of the final pharmaceutical composition in the presence of water, such as carboxymethyl starch;
компоненты, которые придают премиксу подходящие физические свойства для простоты изготовления фармацевтических композиций для перорального введения путем включения в них загущающих, корригирующих и окрашивающих агентов.components that give the premix suitable physical properties for ease of manufacture of pharmaceutical compositions for oral administration by incorporating thickening, corrective and coloring agents therein.
Предпочтительно, разбавляющее вещество типа микрокристаллической целлюлозы выбрано из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, модифицированной целлюлозы, сетчатой карбоксиметилцеллюлозы, кальций-карбоксиметилцеллюлозы, кросповидона, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, совместно обработанной микрокристаллической целлюлозы.Preferably, the microcrystalline cellulose type diluent is selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, powdered cellulose, modified cellulose, net carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, crospovidone, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, co-processed microcell.
Предпочтительно, вещество для улучшения текучести порошкообразной смеси типа моногидрата лактозы выбрано из группы, состоящей из лактозы, моногидрата лактозы, совместно обработанной лактозы.Preferably, the fluidity improver of the powder mixture such as lactose monohydrate is selected from the group consisting of lactose, lactose monohydrate, co-processed lactose.
Предпочтительно, поверхностно-активное вещество типа лаурилсульфата натрия выбрано из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, докузата натрия.Preferably, the sodium lauryl sulfate type surfactant is selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate, sodium docusate.
Предпочтительно, вещество, способствующее смешиванию компонентов премикса, типа безводного коллоидного диоксида кремния выбрано из группы, состоящей из безводного коллоидного диоксида кремния, гидрофобного коллоидного диоксида кремния.Preferably, the premixing agent, such as anhydrous colloidal silica, is selected from the group consisting of anhydrous colloidal silica, hydrophobic colloidal silica.
Предпочтительно, вещество, облегчающее разделение на мелкие части и диспергирование компонентов конечной фармацевтической композиции в присутствии воды, типа карбоксиметилкрахмала выбрано из группы, состоящей из карбоксиметилкрахмала, крахмала и модифицированного крахмала.Preferably, a substance that facilitates the separation into small parts and dispersion of the components of the final pharmaceutical composition in the presence of water, such as carboxymethyl starch, is selected from the group consisting of carboxymethyl starch, starch and modified starch.
Предпочтительно, смазывающее вещество типа стеарилфумарата натрия выбрано из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, стеариновой кислоты.Preferably, a lubricant such as sodium stearyl fumarate is selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, stearic acid.
Предпочтительно, помимо орлистата в форме чистого активного ингредиента, премикс также включает:Preferably, in addition to orlistat in the form of a pure active ingredient, the premix also includes:
- приблизительно от 27 до 47% от массы всего премикса микрокристаллической целлюлозы;- from about 27 to 47% by weight of the total premix of microcrystalline cellulose;
- приблизительно от 30 до 50% от массы всего премикса моногидрата лактозы;- from about 30 to 50% by weight of the total premix of lactose monohydrate;
- приблизительно от 0,5 до 3% от массы всего премикса лаурилсульфата натрия;- from about 0.5 to 3% by weight of the total premix of sodium lauryl sulfate;
- приблизительно от 0,5 до 3% от массы всего премикса безводного коллоидного диоксида кремния;- from about 0.5 to 3% by weight of the total premix of anhydrous colloidal silicon dioxide;
- приблизительно от 1 до 4% от массы всего премикса карбоксиметилкрахмала;- from about 1 to 4% by weight of the total premix of carboxymethyl starch;
- приблизительно от 0,5 до 3% от массы всего премикса стеарилфумарата натрия.- from about 0.5 to 3% by weight of the total premix of sodium stearyl fumarate.
Более предпочтительно, помимо орлистата в форме чистого активного ингредиента, премикс также включает в себя:More preferably, in addition to orlistat in the form of a pure active ingredient, the premix also includes:
- приблизительно 37,5% от массы всего премикса микрокристаллической целлюлозы;- approximately 37.5% by weight of the total premix of microcrystalline cellulose;
- приблизительно 40,75% от массы всего премикса моногидрата лактозы;- approximately 40.75% by weight of the total premix of lactose monohydrate;
- приблизительно 1,5% от массы всего премикса лаурилсульфата натрия;- approximately 1.5% by weight of the total premix of sodium lauryl sulfate;
- приблизительно 1,25% от массы всего премикса безводного коллоидного диоксида кремния;- approximately 1.25% by weight of the total premix of anhydrous colloidal silicon dioxide;
- приблизительно 2,5% от массы всего премикса карбоксиметилкрахмала;- approximately 2.5% by weight of the total premix of carboxymethyl starch;
- приблизительно 1,5% от массы всего премикса стеарилфумарата натрия.- approximately 1.5% by weight of the total premix of sodium stearyl fumarate.
Помимо премикса, фармацевтические композиции также включают загущающие, корригирующие и консервирующие агенты, подсластители, такие как сахарин-натрий, и необходимые окрашивающие агенты, такие как хинолиновый желтый и S зеленый, и покрывающие агенты.In addition to the premix, the pharmaceutical compositions also include thickening, flavoring and preserving agents, sweeteners such as saccharin sodium, and necessary coloring agents such as quinoline yellow and S green, and coating agents.
Следующие эссенции можно использовать в качестве корригирующих агентов: мята, вишня или анис, ваниль, яблоко и лимон.The following essences can be used as corrective agents: mint, cherry or anise, vanilla, apple and lemon.
Каждый компонент в упомянутой выше смеси твердых агентов широко известен специалистам в области фармацевтической технологии по его характерным свойствам, такой как разбавитель, связующий агент, разрыхлитель, поверхностно-активный агент и т.п. Однако, в качестве единого целого, смесь является новой и обеспечиваются практические преимущества, поскольку она обеспечивает смесь чистого орлистата, которая обладает подходящими и удобными свойствами для изготовления заявленных пероральных фармацевтических композиций.Each component in the above-mentioned mixture of solid agents is widely known to specialists in the field of pharmaceutical technology for its characteristic properties, such as a diluent, a binding agent, a disintegrant, a surface-active agent, and the like. However, as a whole, the mixture is new and practical advantages are provided, since it provides a mixture of pure orlistat, which has suitable and convenient properties for the manufacture of the claimed oral pharmaceutical compositions.
Изобретение относится также к способу изготовления композиций, включающих премикс орлистата. Изготовление премикса требует предварительного просеивания каждого компонента, предпочтительно, через сито меш 813 micra; микрокристаллической целлюлозы, лаурилсульфата натрия, чистого орлистата, лактозы, высушенной распылением, безводного коллоидного диоксида кремния и карбоксиметилкрахмала, и смешивания их в подходящем миксере, при относительной влажности окружающей среды ниже 40%, в течение от 30 до 60 минут. Просеивают стеарилфумарат через сито меш 813 micra и добавляют его в миксер вместе с остальными компонентами. Смешивают в течение минимум 5 минут для получения премикса, физическое поведение которого практически не имеет ничего общего с характеристической растекаемостью чистого орлистата. Предпочтительно, премикс изготавливают сухим, при уровне относительной влажности окружающей среды менее 40% и при температуре ниже 35°С.The invention also relates to a method for the manufacture of compositions comprising orlistat premix. The manufacture of a premix requires preliminary screening of each component, preferably through an 813 micra mesh sieve; microcrystalline cellulose, sodium lauryl sulfate, pure orlistat, spray dried lactose, anhydrous colloidal silicon dioxide and carboxymethyl starch, and mixing them in a suitable mixer, at a relative humidity of below 40%, for 30 to 60 minutes. Sieve stearyl fumarate through an 813 micra mesh sieve and add it to the mixer along with the remaining components. They are mixed for at least 5 minutes to obtain a premix, the physical behavior of which has practically nothing to do with the characteristic flowability of pure orlistat. Preferably, the premix is made dry at a relative humidity of less than 40% and at a temperature below 35 ° C.
В конечном итоге, премикс можно хранить в герметичном контейнере вплоть до изготовления впоследствии соответствующей фармацевтической композиции.Ultimately, the premix can be stored in an airtight container until the subsequent manufacture of the corresponding pharmaceutical composition.
С использованием композиции премикса можно изготавливать таблетки и порошок для изготовления пероральной суспензии.Using a premix composition, tablets and powder can be prepared for the manufacture of an oral suspension.
В случае таблеток, массу премикса, включающего чистый орлистат, прессуют с использованием подходящего компрессора, чтобы получить таблетки, и впоследствии на таблетки наносят покрытие с использованием покрывающей суспензии желательного цвета.In the case of tablets, a mass of premix comprising pure orlistat is compressed using a suitable compressor to form tablets, and subsequently, tablets are coated using a coating color of the desired color.
В случае порошка для изготовления пероральной суспензии корригирующие и подслащающие агенты, предварительно просеянные, добавляют к премиксу и изготавливают дозы в пакетиках.In the case of a powder for the manufacture of an oral suspension, corrective and sweetening agents, previously sieved, are added to the premix and doses are prepared in bags.
Было установлено также, что предпочтительными являются следующие условия:It was also found that the following conditions are preferred:
1) содержание чистого орлистата предпочтительно составляет менее 20% от общей массы премикса и, наиболее предпочтительно, от 12 до 17%;1) the content of pure orlistat is preferably less than 20% of the total mass of the premix and, most preferably, from 12 to 17%;
2) операции предпочтительно осуществляют при температуре максимум 35°С, наиболее предпочтительно, ниже 30°С;2) the operations are preferably carried out at a temperature of a maximum of 35 ° C, most preferably below 30 ° C;
3) смесь компонентов предпочтительно изготавливают в сухой окружающей среде. Поскольку присутствие воды впоследствии требует сушки, это влияет на стабильность активного ингредиента и физические характеристики премикса.3) the mixture of components is preferably made in a dry environment. Since the presence of water subsequently requires drying, this affects the stability of the active ingredient and the physical characteristics of the premix.
Способ изготовление композиций по настоящему изобретению имеет следующие преимущества по сравнению с другими известными способами:The method of manufacturing the compositions of the present invention has the following advantages compared to other known methods:
1) в нем используется орлистат в форме чистого активного ингредиента;1) it uses orlistat in the form of a pure active ingredient;
2) он преодолевает технические недостатки, связанные с низкой температурой плавления и адгезивностью орлистата, при изготовлении пероральных композиций;2) it overcomes the technical disadvantages associated with the low melting point and adhesiveness of orlistat in the manufacture of oral compositions;
3) он является более экономичным по сравнению с альтернативными способами, которые требуют предварительного превращения активного ингредиента в гранулы или нанесения на него покрытия, и включает в себя меньше этапов и является более дешевым;3) it is more economical compared to alternative methods that require the preliminary conversion of the active ingredient into granules or coating it, and includes fewer steps and is cheaper;
4) на промышленном уровне он не требует специального оборудования на предприятиях для гранулирования, экструдирования или покрывания орлистата;4) at the industrial level, it does not require special equipment in enterprises for granulating, extruding or coating orlistat;
5) фармацевтические композиции изготавливают с использованием простого оборудования и предприятий, которые уже существуют в фармацевтической промышленности;5) pharmaceutical compositions are made using simple equipment and enterprises that already exist in the pharmaceutical industry;
6) все операции осуществляются при температурах ниже температуры плавления орлистата, что позволяет избежать его гидролиза и возможной термической деструкции;6) all operations are carried out at temperatures below the melting point of orlistat, which avoids its hydrolysis and possible thermal degradation;
7) для пациента композиция, изготовленная из премикса, которая включает в себя орлистат, предлагает более гибкие дозировки, чем капсулы, включающие в себя гранулы орлистата, содержащие одну однократную дозу.7) for the patient, a composition made of premix, which includes orlistat, offers more flexible dosages than capsules that include orlistat granules containing one single dose.
Суммируя, следует сказать, что с использованием упомянутого выше премикса можно изготавливать фармацевтические композиции для перорального введения, с удобной гибкостью дозировок, в технологически простом формате, таком как порошок для изготовления пероральной суспензии, содержащий однократную дозу или множество доз, или таблетки с бороздками, включающие в себя 60 или 120 мг чистого орлистата. Указанные композиции удовлетворяют необходимым требованиям к однородности и стабильности содержимого. Изготовление капсул с использованием премикса, которая включает в себя орлистат, также возможно; но, поскольку указанные капсулы не обеспечивают гибкость дозировок для пациента, они представляют меньший интерес.Summarizing, it should be said that using the premix mentioned above, it is possible to produce pharmaceutical compositions for oral administration, with convenient dosage flexibility, in a technologically simple format, such as powder for the manufacture of an oral suspension containing a single dose or multiple doses, or tablets with grooves, including 60 or 120 mg of pure orlistat. These compositions satisfy the necessary requirements for uniformity and stability of the contents. The manufacture of capsules using a premix, which includes orlistat, is also possible; but since these capsules do not provide dosage flexibility for the patient, they are of less interest.
Следующие примеры, не предназначенные для ограничения, иллюстрируют практическое осуществления настоящего изобретения.The following examples, not intended to be limiting, illustrate the practical implementation of the present invention.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
ПРИМЕР 1: Изготовление ПРЕМИКСА для изготовления фармацевтических композиций, включающих 60 мг орлистата на дозированную единицуEXAMPLE 1: Production of a PREMIX for the manufacture of pharmaceutical compositions comprising 60 mg of orlistat per dosage unit
Стадии:Stage:
А) Просеивают следующие компоненты на конической мельнице Quadro Comill Mod 197 S Conical Sieve Mill, с использованием меш 813 micra:A) Sieve the following components on a Quadro Comill Mod 197 S Conical Sieve Mill cone mill using an 813 micra mesh:
Помещают во вращающуюся просеивающую машину Erweka AMD с типом мотора 5V1M, с вспомогательным оборудованием типа FGS и эквивалентным коническим миксером.They are placed in an Erweka AMD rotating sifter with a motor type 5V1M, with accessories such as FGS and an equivalent conical mixer.
В) Смешивают в течение 30 минут.C) Mix for 30 minutes.
С) Просеивают в идентичных условиях и добавляют в конический миксер:C) Sifted under identical conditions and added to a conical mixer:
D) Смешивают в течение 5 минут.D) Mix for 5 minutes.
Е) Хранят смесь в герметичном контейнере.E) Store the mixture in an airtight container.
- Упомянутое выше количество орлистата (если необходимо) должно быть скорректировано в соответствии с количеством активного ингредиента, указанным в заголовке.- The above-mentioned amount of orlistat (if necessary) should be adjusted in accordance with the amount of active ingredient indicated in the heading.
- Получают 1 кг премикса.- Get 1 kg of premix.
- Премикс в массе (1 кг), полученный описанным способом, можно использовать для изготовления таблеток с бороздками в оболочке или порошка для изготовления пероральной суспензии.- Premix in mass (1 kg) obtained by the described method can be used for the manufacture of tablets with grooves in the shell or powder for the manufacture of an oral suspension.
- Можно изготовить приблизительно 2500 дозированных единиц, каждая из которых включает 60 мг орлистата.- It is possible to produce approximately 2500 dosage units, each of which includes 60 mg of orlistat.
ПРИМЕР 2: Изготовление таблеток с бороздками в оболочке, включающих 60 мг орлистатаEXAMPLE 2: Preparation of tablets with shell grooves comprising 60 mg of orlistat
Стадии:Stage:
А) Прямое прессованиеA) Direct pressing
Массу смеси орлистата и остальных компонентов, приготовленную в примере 1), прессовали на ротационном компрессоре Riva Piccola Model B-2, оборудованном 6 плунжерами штампами и Autoset HI TECH или подобными приспособлениями, до теоретической массы 400 мг.The bulk of the mixture of orlistat and other components prepared in Example 1) was pressed on a Riva Piccola Model B-2 rotary compressor equipped with 6 punched dies and Autoset HI TECH or similar devices to a theoretical weight of 400 mg.
- Получали таблетки со следующими характеристиками:- Received tablets with the following characteristics:
а) Масса:a) Weight:
- Средняя масса: 400 мг (390-410 мг)- Average weight: 400 mg (390-410 mg)
- Измерительное оборудование: весы Mettler Toledo AB 204-S с принтером LC P45- Measuring equipment: Mettler Toledo AB 204-S balance with LC P45 printer
b) Твердость: 15-25 Scb) Hardness: 15-25 Sc
Измерительное оборудование: дюрометр ERWEKA Type TBH 30 MDMeasuring equipment: durometer ERWEKA Type TBH 30 MD
с) Хрупкость: менее 0,5%c) Fragility: less than 0.5%
Измерительное оборудование: оборудование для измерения хрупкости фармацевтических препаратовMeasuring equipment: equipment for measuring the fragility of pharmaceutical preparations
d) Дезинтеграция: менее 10 минут в воде при 37°Сd) Disintegration: less than 10 minutes in water at 37 ° C
Измерительное оборудование: оборудование для измерения дезинтеграции фармацевтических препаратов AVICMeasuring equipment: AVIC pharmaceutical disintegration measuring equipment
- Хранение просеянных таблеток в подходящих контейнерах- Storage of sifted tablets in suitable containers
В) Нанесение покрытия:B) Coating:
1) Изготовление цветной покрывающей суспензии1) Production of color coating slurry
Следующее помещали в контейнер подходящего объема из нержавеющей стали, оборудованный механической мешалкой Heidolph type RZR 1 или подобным оборудованием:The following was placed in a suitable stainless steel container equipped with a Heidolph type RZR 1 mechanical stirrer or similar equipment:
Начинали перемешивание на скорости, которая гарантирует образование воронки.Stirring was started at a speed that guaranteed the formation of a funnel.
Добавляли следующее и непрерывно перемешивали внутри воронки на скорости, которая минимизирует плавание порошка на поверхности и гарантирует диспергирование:The following was added and continuously mixed inside the funnel at a speed that minimizes the floating of the powder on the surface and ensures dispersion:
Поддерживали энергичное перемешивание в течение 5 минут.Vigorous stirring was maintained for 5 minutes.
Уменьшали скорость перемешивания до исчезновения воронки.The mixing speed was reduced until the funnel disappeared.
Поддерживали перемешивание до завершения диспергирования.Stirring was maintained until dispersion was complete.
Суспензию следует использовать в течение 24 часов с момента изготовления.The suspension should be used within 24 hours from the date of manufacture.
2) Нанесение покрытие на ядра2) Coating the cores
Затем наносили покрытие на ядра с использованием системы поддона для нанесения покрытия Rama Cota model NR 18 или с использованием подобного оборудования, с использованием пистолетов Binks 460.The cores were then coated using a Rama Cota model NR 18 coating pan system or similar equipment using Binks 460 guns.
Наносили цветную покрывающую суспензию на таблетки.A colored coating suspension was applied to tablets.
В течение операции температура ядер не должна превышать 35°С.During the operation, the temperature of the nuclei should not exceed 35 ° C.
Хранить таблетки в подходящих контейнерах с полиэтиленовыми мешками.Store tablets in suitable containers with plastic bags.
С) Кондиционирование:C) Air conditioning:
Помещали таблетки в блистерные упаковки следующего типа:The tablets were placed in blister packs of the following type:
PVC 250 micra/PVDC 60 г/м2 - алюминий.PVC 250 micra / PVDC 60 g / m 2 - aluminum.
Получали приблизительно 2500 дозированных единиц, каждая из которых включала в себя 60 мг орлистата.Received approximately 2500 dosage units, each of which included 60 mg of orlistat.
ПРИМЕР 3: изготовление порошка для изготовления пероральной суспензии в пакетиках, содержащих однократную дозу 60 мг орлистата на дозированную единицуEXAMPLE 3: manufacture of a powder for the manufacture of an oral suspension in sachets containing a single dose of 60 mg of orlistat per dosage unit
Стадии:Stage:
1) Изготавливали премикс орлистата в массе, как описано в примере 1, которая включает в себя следующие компоненты:1) Made premix orlistat in bulk, as described in example 1, which includes the following components:
2) Просеивали по отдельности на конической мельнице Quadro Comill Mod 197 S Conical Sieve Mill, с использованием меш 813 micra:2) Sifted separately on a Quadro Comill Mod 197 S Conical Sieve Mill cone mill using an 813 micra mesh:
Помещали обе порошкообразные смеси с этапов 1 и 2 во вращающуюся просеивающую машину Erweka AMD с типом мотора 5V1M, с вспомогательным оборудованием типа FGS и коническим миксером или подобным оборудованием.Both powder mixtures from steps 1 and 2 were placed in an Erweka AMD rotary screener with a motor type 5V1M, with accessories like FGS and a conical mixer or similar equipment.
3) Смешивали в течение 20 минут.3) Mixed for 20 minutes.
4) Разделение на дозы и упаковка в пакетики, содержащие однократную дозу:4) Dividing into doses and packaging in sachets containing a single dose:
Во влажной среде при подходящей температуре помещали дозы в пакетики типа Rovema на дозировочной машине с использованием следующего материала:In a humid environment at a suitable temperature, doses were placed in Rovema sachets on a dosing machine using the following material:
Фольга 83 г/м2+Ре 40 мк chrystal (тройная фольга)Foil 83 g / m 2 + Re 40 micron chrystal (triple foil)
Затем осуществляли упаковку в соответствии со следующим описанием:Then carried out the packaging in accordance with the following description:
Получали приблизительно 2500 пакетиков для изготовления пероральной суспензии, каждый из которых включал в себя однократную дозу 60 мг орлистата.Received approximately 2500 bags for the manufacture of oral suspension, each of which included a single dose of 60 mg of orlistat.
ПРИМЕР 4: Изготовление ПРЕМИКСА для изготовления фармацевтической формы, включающей 120 мг орлистата на дозированную единицуEXAMPLE 4: Production of a PREMIX for the manufacture of a pharmaceutical form comprising 120 mg of orlistat per dosage unit
- Изготавливали премикс, как описано в примере 1.- Made premix, as described in example 1.
- Количество орлистата корректировали в соответствии с количеством, указанным в заголовке.- The amount of orlistat was adjusted in accordance with the amount indicated in the header.
- Получали 1 кг премикса.- Received 1 kg of premix.
- Премикс можно использовать для изготовления таблеток с бороздками в оболочке или порошка для изготовления пероральной суспензии.- Premix can be used for the manufacture of tablets with grooves in the shell or powder for the manufacture of an oral suspension.
- Получали приблизительно 1250 дозированных единиц, каждая из которых включала в себя 120 мг орлистата.- Received approximately 1250 dosage units, each of which included 120 mg of orlistat.
ПРИМЕР 5: Изготовление таблеток с бороздками в оболочке, включающих 120 мг орлистатаEXAMPLE 5: The manufacture of tablets with grooves in the shell, including 120 mg of orlistat
Стадии:Stage:
1) Прямое прессование1) Direct pressing
Премикс орлистата и остальных компонентов, приготовленный в примерах 4 и 1, прессовали на ротационном компрессоре Riva Piccola Model B-2, оборудованном 6 плунжерами штампами и Autoset HI TECH или подобными приспособлениями, до теоретической массы 800 мг.The premix of orlistat and other components prepared in examples 4 and 1 was pressed on a Riva Piccola Model B-2 rotary compressor equipped with 6 punched dies and Autoset HI TECH or similar devices, to a theoretical weight of 800 mg.
Получали таблетки с бороздками, имеющими следующие характеристики:Received tablets with grooves having the following characteristics:
а) Масса:a) Weight:
- Средняя масса: 800 мг (780-820 мг)- Average weight: 800 mg (780-820 mg)
Измерительное оборудование: весы Mettler Toledo AB 204-S с принтером LC P45Measuring equipment: Mettler Toledo AB 204-S balance with LC P45 printer
b) Твердость: 22-28 Scb) Hardness: 22-28 Sc
Измерительное оборудование: дюрометр ERWEKA Type TBH 30 MDMeasuring equipment: durometer ERWEKA Type TBH 30 MD
с) Хрупкость: менее 0,5%c) Fragility: less than 0.5%
Измерительное оборудование: оборудование для измерения хрупкости фармацевтических препаратовMeasuring equipment: equipment for measuring the fragility of pharmaceutical preparations
d) Дезинтеграция: менее 10 минут в воде при 37°Сd) Disintegration: less than 10 minutes in water at 37 ° C
Измерительное оборудование: оборудование для измерения дезинтеграции фармацевтических препаратов AVICMeasuring equipment: AVIC pharmaceutical disintegration measuring equipment
Просеянные таблетки хранили в подходящих контейнерах с полиэтиленовым мешком.The sieved tablets were stored in suitable containers with a plastic bag.
2) Изготовление цветной покрывающей суспензии2) Production of color coating slurry
Следующее помещали в контейнер подходящего объема из нержавеющей стали, оборудованный механической мешалкой Heidolph type RZR 1 или подобным оборудованием:The following was placed in a suitable stainless steel container equipped with a Heidolph type RZR 1 mechanical stirrer or similar equipment:
Добавляли следующее при непрерывном перемешивании на скорости, которая гарантирует образование воронки так, чтобы минимизировать плавание порошка на поверхности и гарантировать диспергирование:The following was added with continuous stirring at a speed that guarantees the formation of a funnel so as to minimize the floating of the powder on the surface and guarantee dispersion:
Поддерживали энергичное перемешивание в течение 5 минут. Затем уменьшали скорость перемешивания и продолжали его до завершения диспергирования. Покрывающую суспензию использовали в течение 24 часов с момента изготовления.Vigorous stirring was maintained for 5 minutes. Then, the mixing speed was reduced and continued until dispersion was completed. A coating suspension was used within 24 hours from the time of manufacture.
3) Нанесение покрытия на полученные таблетки3) Coating the resulting tablets
Нанесение покрытия осуществляли с использованием системы поддона для нанесения покрытия (Rama Cota model NR 18), с использованием пистолетов Binks 460. Изготавливали таблетки, на которые необходимо было нанести покрытие, и хранили их при температуре ниже 35°С.Coating was carried out using a coating pan system (Rama Cota model NR 18) using Binks 460 guns. Tablets were prepared on which coating had to be applied and stored at temperatures below 35 ° C.
4) Полученные таблетки в оболочке упаковывали в блистеры, изготовленные из фольги micra PVC 250/PVDC 60 г/м2 - алюминий.4) The resulting coated tablets were packaged in blisters made from micra PVC 250 / PVDC 60 g / m 2 aluminum foil.
Получали приблизительно 1250 таблеток с бороздками со средней массой 800 мг, каждая из которых включала в себя 120 мг орлистата.Received approximately 1250 tablets with grooves with an average weight of 800 mg, each of which included 120 mg of orlistat.
ОЦЕНКА ПРОФИЛЯ РАСТВОРЕНИЯEVALUATION OF THE DISSOLUTION PROFILE
Профили растворения определяли при сравнении полученных таблеток с бороздками, содержавших 120 мг орлистата (Е-007) и серии капсул, использовавшихся в качестве стандарта (капсулы Ксеникал, серия М1255, срок выполнения 08/2008). Измерения осуществляли в соответствии с руководством, озаглавленным «Способы растворения для лекарственных продуктов», FDA.Dissolution profiles were determined by comparing the obtained tablets with grooves containing 120 mg of orlistat (E-007) and a series of capsules used as a standard (Xenical capsules, M1255 series, completion date 08/2008). The measurements were carried out in accordance with the guidelines entitled “Dissolution Methods for Medicinal Products”, FDA.
Материалы и методы:Materials and methods:
Результаты:Results:
Орлистат 120 мг CoR E-007Orlistat 120 mg CoR E-007
Ксеникал капсулы L-M1255Xenical capsule L-M1255
ПРИМЕР 6: Изготовление порошка для изготовления пероральной суспензии в пакетиках, содержащих однократную дозу 120 мг орлистата на дозированную единицуEXAMPLE 6: Preparation of a powder for the manufacture of an oral suspension in sachets containing a single dose of 120 mg of orlistat per dosage unit
Стадии:Stage:
1) Изготавливали 8,750 кг смеси орлистата и остальных компонентов, как описано в примере 3, которая включает в себя 150 г орлистата.1) 8.750 kg of a mixture of orlistat and other components were prepared as described in Example 3, which includes 150 g of orlistat.
2) Разделение на дозы и упаковка в пакетики, содержащие однократную дозу: при контролируемой температуре и влажности следующий материал помещали в пакетики (Rovema) на дозировочной машине:2) Dosing and packaging in sachets containing a single dose: at a controlled temperature and humidity, the following material was placed in sachets (Rovema) on a dosing machine:
Фольга 86 г/м2+Ре 40 мк chrystal (тройная фольга)Foil 86 g / m 2 + Re 40 micron chrystal (triple foil)
Получали всего 1250 пакетиков, каждый из которых включал в себя однократную дозу 120 мг орлистата.Received a total of 1250 sachets, each of which included a single dose of 120 mg of orlistat.
ПРИМЕР 7: Изготовление порошка для изготовления пероральной суспензии в пакетиках с двумя отделениямиEXAMPLE 7: Production of powder for the manufacture of an oral suspension in sachets with two compartments
Пакетики изготавливали так же, как описано в примерах 3 и 6, каждый из который включал в себя всего 60 и 120 мг орлистата.Sachets were made as described in examples 3 and 6, each of which included a total of 60 and 120 mg of orlistat.
В обоих случаях полученную порошкообразную смесь разделяли на части и упаковывали в пакетики с двумя отделениями, изготовленными из того же материала, что и остальных примерах. Полученные пакетики с двумя отделениями дают возможность выбора дозы 60 или 30 мг или 120 или 60 мг орлистата.In both cases, the resulting powder mixture was divided into parts and packaged in sachets with two compartments made of the same material as the rest of the examples. The resulting sachets with two compartments make it possible to select a dose of 60 or 30 mg or 120 or 60 mg of orlistat.
ПРИМЕР 8:EXAMPLE 8:
Способ, описанный в примерах 3 и 6, в котором корригирующие агенты, упомянутые в каждом случае, заменены, и каждый пакетик с однократной дозой включает в себя 39,92 мг сукралозы, 50 мг клубничной эссенции, 37,5 мг эссенции мяты перечной и 15 мг маскирующего корригента.The method described in examples 3 and 6, in which the corrective agents mentioned in each case are replaced, and each single-dose sachet includes 39.92 mg of sucralose, 50 mg of strawberry essence, 37.5 mg of peppermint essence and 15 mg of masking flavor.
ПРИМЕР 9:EXAMPLE 9:
Способ, описанный в примерах 3 и 6, в котором корригирующие агенты, упомянутые в каждом случае, заменены, и каждый пакетик с однократной дозой включает в себя 93,0 мг шоколадной эссенции, 199 мг сливочной эссенции и 307,8 мг какао.The method described in examples 3 and 6, in which the corrective agents mentioned in each case, replaced, and each sachet with a single dose includes 93.0 mg of chocolate essence, 199 mg of creamy essence and 307.8 mg of cocoa.
ПРИМЕР 10: Изготовление порошка для изготовления пероральной суспензии в виде множества дозEXAMPLE 10: Production of a powder for the manufacture of an oral suspension in multiple doses
35 г порошкообразной смеси, полученной, как описано в примере 6, и содержавшей эквивалентное количество 600 мг орлистата, упаковывали в полипропиленовую бутыль емкостью 300 мл. При дальнейшем разведении водой в количестве 250 мл и хранении при низкой температуре оказалось, что она обладает подходящей фармацевтической стабильностью и удобной гибкостью дозировок. В каждых 12,5 мл содержался эквивалент 30 мг орлистата.35 g of the powder mixture obtained as described in Example 6 and containing an equivalent amount of 600 mg of orlistat was packaged in a 300 ml polypropylene bottle. Upon further dilution with water in an amount of 250 ml and storage at a low temperature, it turned out that it has suitable pharmaceutical stability and convenient dosage flexibility. Each 12.5 ml contained the equivalent of 30 mg of orlistat.
АНАЛИЗЫANALYSIS
Было выполнено исследование с участием 55 пациентов обоих полов, которые ранее получали лечение гранулами орлистата в капсулах, в среднем, в течение 8 месяцев. Затем пациенты получали лечение таблетками чистого орлистата в дозах 120 и 240 мг в день. Результаты показали, что 63% пациентов переносили лечение так же, как и лечение капсулами орлистата, но 37% лучше переносили таблетки орлистата. Также 63% пациентов предпочитали таблетки капсулам.A study was conducted in 55 patients of both sexes who had previously received treatment with orlistat granules in capsules for an average of 8 months. Patients were then treated with pure orlistat tablets at doses of 120 and 240 mg per day. The results showed that 63% of patients tolerated treatment in the same way as treatment with orlistat capsules, but 37% tolerated orlistat tablets better. Also, 63% of patients preferred tablets to capsules.
Принципы, предпочтительные типы и modus operandi настоящего изобретения представлены в настоящем описании. Однако не следует считать, что прилагаемая формула изобретения ограничивается конкретными описанными форматами, поскольку они рассматриваются как иллюстративные, а не ограничивающие. Специалисты могут осуществлять вариации и изменения, не отступая от идеи настоящего изобретения.The principles, preferred types and modus operandi of the present invention are presented in the present description. However, it should not be considered that the appended claims are limited to the specific formats described, as they are considered as illustrative and not restrictive. Specialists can make variations and changes without departing from the idea of the present invention.
Claims (19)
орлистата в форме чистого активного ингредиента;
разбавляющего вещества, выбранного из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, модифицированную целлюлозу, сетчатую карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, кросповидон, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и совместно обработанную микрокристаллическую целлюлозу;
вещества для улучшения текучести порошкообразной смеси, выбранного из группы, включающей лактозу, моногидрат лактозы и совместно обработанную лактозу;
поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей лаурилсульфат натрия и докузат натрия;
вещества, способствующего смешиванию компонентов премикса, выбранного из группы, включающей безводный коллоидный диоксид кремния и гидрофобный коллоидный диоксид кремния;
смазывающего вещества, выбранного из группы, включающей стеарилфумарат натрия, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка и стеариновую кислоту; и
вещества, облегчающего разделение на мелкие части и диспергирование компонентов конечной фармацевтической композиции в присутствии воды, выбранного из группы, включающей карбоксиметилкрахмал, крахмал и модифицированный крахмал; и необязательно загущающих, корригирующих и окрашивающих агентов.1. A pharmaceutical composition with anti-obesity activity that acts peripherally, characterized in that it comprises a low-adhesion premix made of:
orlistat in the form of a pure active ingredient;
a diluent selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, powdered cellulose, modified cellulose, net carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, crospovidone, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and co-processed microcrystalline;
substances for improving the fluidity of the powder mixture selected from the group comprising lactose, lactose monohydrate and co-processed lactose;
a surfactant selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate and sodium docusate;
a substance that promotes the mixing of the components of the premix selected from the group comprising anhydrous colloidal silicon dioxide and hydrophobic colloidal silicon dioxide;
a lubricant selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate and stearic acid; and
a substance that facilitates the separation into small parts and dispersion of the components of the final pharmaceutical composition in the presence of water selected from the group consisting of carboxymethyl starch, starch and modified starch; and optionally thickening, corrective and coloring agents.
орлистат в форме чистого активного ингредиента;
микрокристаллическую целлюлозу;
моногидрат лактозы;
лаурилсульфат натрия;
безводный коллоидный диоксид кремния;
карбоксиметилкрахмал и
стеарилфумарат натрия.3. The pharmaceutical composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that it includes:
orlistat in the form of a pure active ingredient;
microcrystalline cellulose;
lactose monohydrate;
sodium lauryl sulfate;
anhydrous colloidal silicon dioxide;
carboxymethyl starch and
sodium fumarate.
- приблизительно от 27 до 47% микрокристаллической целлюлозы от общей массы премикса;
- приблизительно от 30 до 50% моногидрата лактозы от общей массы премикса;
- приблизительно от 0,5 до 3% лаурилсульфата натрия от общей массы премикса;
- приблизительно от 0,5 до 3% безводного коллоидного диоксида кремния от общей массы премикса;
- приблизительно от 1 до 4% карбоксиметилкрахмала от общей массы премикса;
- приблизительно от 0,5 до 3% стеарилфумарата натрия от общей массы премикса.4. The pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that in addition to orlistat in the form of a pure active ingredient, the premix also includes:
- from about 27 to 47% microcrystalline cellulose of the total mass of the premix;
- from about 30 to 50% lactose monohydrate of the total mass of the premix;
- from about 0.5 to 3% sodium lauryl sulfate of the total mass of the premix;
- from about 0.5 to 3% anhydrous colloidal silicon dioxide of the total mass of the premix;
- from about 1 to 4% carboxymethyl starch of the total mass of the premix;
- from about 0.5 to 3% sodium stearyl fumarate of the total mass of the premix.
- приблизительно 37,5% микрокристаллической целлюлозы от общей массы премикса;
- приблизительно 40,75% моногидрата лактозы от общей массы премикса;
- приблизительно 1,5% лаурилсульфата натрия от общей массы премикса;
- приблизительно 1,25% безводного коллоидного диоксида кремния от общей массы премикса;
- приблизительно 2,5% карбоксиметилкрахмала от общей массы премикса; и
- приблизительно 1,5% стеарилфумарата натрия от общей массы премикса.5. The pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that in addition to orlistat in the form of a pure active ingredient, the premix also includes:
- approximately 37.5% microcrystalline cellulose of the total mass of the premix;
- approximately 40.75% of lactose monohydrate of the total mass of the premix;
- approximately 1.5% sodium lauryl sulfate of the total mass of the premix;
- approximately 1.25% anhydrous colloidal silicon dioxide of the total mass of the premix;
- approximately 2.5% carboxymethyl starch of the total mass of the premix; and
- approximately 1.5% sodium stearyl fumarate of the total mass of the premix.
просеивание через сито 813 микрон и помещение в подходящий миксер: микрокристаллической целлюлозы, лаурилсульфата натрия, орлистата, лактозы, полученной распылительной сушкой, безводного коллоидного диоксида кремния и карбоксиметилкрахмала,
смешивание в течение минимум 30 мин,
просеивание через сито 813 микрон стеарилфумарата натрия и помещение в миксер с остальными компонентами,
смешивание в течение минимум 5 мин,
для получения премикса.16. A method of manufacturing a preliminary composition (premix) suitable for the composition according to claim 5, characterized in that it includes:
sifting through a 813 micron sieve and placing in a suitable mixer: microcrystalline cellulose, sodium lauryl sulfate, orlistat, spray dried lactose, anhydrous colloidal silicon dioxide and carboxymethyl starch,
mixing for at least 30 minutes
sifting through a sieve of 813 microns sodium stearyl fumarate and placing in a mixer with the remaining components,
mixing for at least 5 minutes
to receive the premix.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010105796/15A RU2441654C2 (en) | 2010-02-17 | 2010-02-17 | Pharmaceutical composition having anti-obesity activity containing the premix of pure orlistat and the way of its manufacturing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010105796/15A RU2441654C2 (en) | 2010-02-17 | 2010-02-17 | Pharmaceutical composition having anti-obesity activity containing the premix of pure orlistat and the way of its manufacturing |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010105796A RU2010105796A (en) | 2011-08-27 |
| RU2441654C2 true RU2441654C2 (en) | 2012-02-10 |
Family
ID=44756244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010105796/15A RU2441654C2 (en) | 2010-02-17 | 2010-02-17 | Pharmaceutical composition having anti-obesity activity containing the premix of pure orlistat and the way of its manufacturing |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2441654C2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230085212A (en) | 2014-06-20 | 2023-06-13 | 젤레시스 엘엘씨 | Methods for treating overweight or obesity |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4598089A (en) * | 1983-06-22 | 1986-07-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Leucine derivatives |
| EP0638317A1 (en) * | 1993-08-05 | 1995-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition |
| US5540917A (en) * | 1992-06-24 | 1996-07-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Biomass lipase inhibitor useful for treating adiposity |
| WO1998034607A1 (en) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| RU2239428C2 (en) * | 1999-09-13 | 2004-11-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Dispersion composition containing lipase inhibitors |
-
2010
- 2010-02-17 RU RU2010105796/15A patent/RU2441654C2/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4598089A (en) * | 1983-06-22 | 1986-07-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Leucine derivatives |
| US5540917A (en) * | 1992-06-24 | 1996-07-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Biomass lipase inhibitor useful for treating adiposity |
| EP0638317A1 (en) * | 1993-08-05 | 1995-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition |
| WO1998034607A1 (en) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| RU2170579C2 (en) * | 1997-02-05 | 2001-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Tetrahydrolipstatin-containing compositions |
| RU2239428C2 (en) * | 1999-09-13 | 2004-11-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Dispersion composition containing lipase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010105796A (en) | 2011-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100258223B1 (en) | Fast dissolving tablets and their preparation | |
| JP5752227B2 (en) | Orally disintegrating tablets | |
| KR100499812B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising amoxycillin and clavulanate | |
| AU2010210123B2 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe | |
| JP5702305B2 (en) | Nucleated orally disintegrating tablets | |
| RS50158B (en) | COMPLETE MIXTURES | |
| JPH01250314A (en) | Gradual release agent | |
| CN113413388B (en) | Sildenafil citrate-containing pharmaceutical composition, preparation method and application thereof | |
| CZ332598A3 (en) | Solid dosage form of cisaprid | |
| JPH09500910A (en) | Film-coated tablets of paracetamol and domperidone | |
| MX2009002563A (en) | Orally disintegrating tablet and process for production thereof. | |
| EA001918B1 (en) | Swallow tablets comprising paracetamol | |
| HUP0304078A2 (en) | Compaction process for manufacture of sodium phenytoin dosage form | |
| US8968768B2 (en) | Phytosterol nutritional supplements | |
| US8685449B2 (en) | Pharmaceutical composition with anti-obesity activity comprising a premixture of pure orlistat and preparation process | |
| RU2441654C2 (en) | Pharmaceutical composition having anti-obesity activity containing the premix of pure orlistat and the way of its manufacturing | |
| JP3230002B2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| CN101816672A (en) | Composition containing roxithromycin and ambroxol and preparation method thereof | |
| US9744135B2 (en) | Fast disintegrating compositions and tablets thereof | |
| WO2025120549A1 (en) | Pharmaceutical preparation and preparation method thereof | |
| TW202519199A (en) | Pharmaceutical compositions of a gammahydroxybutyric acid derivative | |
| DK177906B1 (en) | Dispersible tablet | |
| WO2003075918A1 (en) | Tablet containing pilsicainide hydrochloride (wet) | |
| CZ20002769A3 (en) | Composition containing celecoxib | |
| CN104582692A (en) | Composition comprising an antibiotic and a beta-lactamase inhibitor, wherein at| least one of them is in the form of mini-tablets |