RU2339625C2 - Substituted n-[omega-azol-1-yl)alkyl]benzolsulfamides, methods of obtaining them and their application as antiagregants - Google Patents
Substituted n-[omega-azol-1-yl)alkyl]benzolsulfamides, methods of obtaining them and their application as antiagregants Download PDFInfo
- Publication number
- RU2339625C2 RU2339625C2 RU2006138601/04A RU2006138601A RU2339625C2 RU 2339625 C2 RU2339625 C2 RU 2339625C2 RU 2006138601/04 A RU2006138601/04 A RU 2006138601/04A RU 2006138601 A RU2006138601 A RU 2006138601A RU 2339625 C2 RU2339625 C2 RU 2339625C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- different
- perfluoroalkoxy
- Prior art date
Links
- 0 CNS(C1=CC=C*(*)C=C1)(=O)=O Chemical compound CNS(C1=CC=C*(*)C=C1)(=O)=O 0.000 description 2
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным N-[(ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидам общей формулы I:The invention relates to the chemistry of heterocyclic compounds, namely to substituted N - [(ω-azol-1-yl) alkyl] benzenesulfamides of the general formula I:
где Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли.where X and Y represent a nitrogen atom or a CH group, or are simultaneously a chain C — CH = CH — CH = CH — C, which together forms an annelated ring with a heterocycle, n means an integer from 2 to 4, R is the same or different an alkyl group with the number of carbon atoms from 1 to 4, a perfluoroalkyl group with the number of carbon atoms from 1 to 4, a perfluoroalkoxy group with the number of carbon atoms from 1 to 4, a nitro group, an alkoxycarbonyl group with the number of carbon atoms from 1 to 4, and their salts.
Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве лекарственных препаратов, ветеринарных и фитотерапевтических препаратов, в первую очередь в качестве лекарственных препаратов с антиагрегационной активностью.Compounds of the general formula I can find application as drugs, veterinary and phytotherapeutic drugs, primarily as drugs with anti-aggregation activity.
Изобретение относится к способам получения соединений формулы I и использованию этих соединений в качестве антиагрегантов.The invention relates to methods for producing compounds of formula I and the use of these compounds as antiplatelet agents.
Известен N-(имидазол-1-илпропил)бензолсульфамид II [US 02193596 Int. Cl.4 C07D 307/56. Preparation of amino acid derivatives as inhibitors of protein isoprenil transferases/ Sebti S., Hamilton A., Augeri D., Barr K., Donner G., Fakhoury S., O'Connor S., Rosenberg S., Shen W., Szczepankiewicz В., Gunawardana I. - Заявл. 30.10.2001], обладающий противораковой активностью за счет ингибирования протеинизопренилтрасферазы.Known N- (imidazol-1-ylpropyl) benzene sulfamide II [US 02193596 Int. Cl. 4 C07D 307/56. Preparation of amino acid derivatives as inhibitors of protein isoprenil transferases / Sebti S., Hamilton A., Augeri D., Barr K., Donner G., Fakhoury S., O'Connor S., Rosenberg S., Shen W., Szczepankiewicz B., Gunawardana I. - Decl. 10/30/2001], possessing anticancer activity due to inhibition of proteinisoprenyltransferase.
Известны нитроимидазолилэтилбензолсульфамиды общей формулы III [патент ФРГ DE 2248632 Int. Cl. C07D 49/36. 1-(2-Arylsulfonylaminoathyl)-2-methyl-5-nitroimidazole und Verfahren zu deren Herstellung. / Crnitsch Z., Gluntschitsch B. - Заявл. 04.10.1972, Crnic Z., Gluncic B. Imidazoles II. Synthesis and pharmacological properties of nitroimidazol-1-yl-ethylsylfonamides. // Croat.Chem.Acta. - 1981. - Vol.54, №2. - p.225-232], где R галоген-, метил-, амино- или ацетаминогруппа, проявляющие бактерицидные свойства, сравнимые с метронидазолом.Known nitroimidazolylethylbenzenesulfonamides of the General formula III [German patent DE 2248632 Int. Cl. C07D 49/36. 1- (2-Arylsulfonylaminoathyl) -2-methyl-5-nitroimidazole und Verfahren zu deren Herstellung. / Crnitsch Z., Gluntschitsch B. - Applic. 10/04/1972, Crnic Z., Gluncic B. Imidazoles II. Synthesis and pharmacological properties of nitroimidazol-1-yl-ethylsylfonamides. // Croat.Chem.Acta. - 1981. - Vol. 54, No. 2. - p.225-232], where R is a halogen, methyl, amino or acetamino group exhibiting bactericidal properties comparable to metronidazole.
Наиболее близки по структуре, способу получения и применению к заявленным N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидам I (ω-азол-1-ил)алкилбензолсульфамиды общей формулы IV, проявляющие антиагрегационные и антигипертензивные свойства,The closest in structure, method of preparation and application to the claimed N- [ω-azol-1-yl) alkyl] benzene sulfamides I (ω-azol-1-yl) alkylbenzenesulfamides of the general formula IV, exhibiting anti-aggregation and antihypertensive properties,
где Az - имидазол, триазол; n от 1 до 8; R - водород, метокси-, этокси-, пропокси-, галоген-, ацетиламиногруппы [US 4610981 Int. Cl4. A61K 31/635. N-(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkyl)benzenesulfonamides and thromboxane synthetase /antihipertensive compositions/ Marsico J., Wright W. - Заявл. 11.02.1985]. Взаимодействие между замещенными бензолсульфохлоридами и ω-азолилалкиламинами, в которых n от 1 до 8, проводили двумя способами. По первому реакцию проводили в дихлорметане, а в качестве акцептора хлороводорода использовали водный раствор гидрокарбоната натрия. По второму реакцию проводили в воде, а в качестве акцептора хлороводорода использовали гидроксид натрия. В результате взаимодействия в течение от 16 до 48 часов получены (ω-азол-1-ил)алкилбензолсульфамиды общей формулы IV с выходом от 20 до 70%.where Az is imidazole, triazole; n is from 1 to 8; R is hydrogen, methoxy, ethoxy, propoxy, halogen, acetylamino groups [US 4610981 Int. Cl 4 . A61K 31/635. N- (1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -alkyl) benzenesulfonamides and thromboxane synthetase / antihipertensive compositions / Marsico J., Wright W. - Applic. 02/11/1985]. The interaction between substituted benzenesulfonyl chlorides and ω-azolylalkylamines, in which n is from 1 to 8, was carried out in two ways. The first reaction was carried out in dichloromethane, and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was used as an acceptor of hydrogen chloride. The second reaction was carried out in water, and sodium hydroxide was used as an acceptor of hydrogen chloride. As a result of interaction for 16 to 48 hours, (ω-azol-1-yl) alkylbenzenesulfamides of the general formula IV are obtained in a yield of 20 to 70%.
Техническая задача данного изобретения состоит в увеличении эффективности антиагрегационных лекарственных средств и расширении ассортимента гематотропных препаратов.The technical task of this invention is to increase the effectiveness of anti-aggregation drugs and expand the range of hematotropic drugs.
Поставленная задача решается получением соединений общей формулы I, обладающих антиагрегационной активностью, а также в увеличении эффективности антиагрегационных свойств за счет применения N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов I и расширении ассортимента гематотропных препаратов.The problem is solved by obtaining compounds of general formula I with antiaggregation activity, as well as to increase the effectiveness of antiaggregation properties due to the use of N- [ω-azol-1-yl) alkyl] benzenesulfamides I and expanding the range of hematotropic drugs.
Соединения общей формулы I получали путем взаимодействия замещенных бензолсульфохлоридов V, где R одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу и (ω-азол-1-ил)алкиламинов VI, в которых Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, m означает число от 1 до 2.Compounds of general formula I were prepared by reacting substituted benzenesulfonyl chlorides V, where R are the same or different, meaning an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a perfluoroalkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a perfluoroalkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, nitro group , an alkoxycarbonyl group and (ω-azol-1-yl) alkylamines VI, in which X and Y represent a nitrogen atom or a CH group, or simultaneously are a chain C — CH = CH — CH = CH — C, which together annelated with the heterocycle ring, n means an integer from 2 about 4, m is a number from 1 to 2.
Взаимодействие между исходными соединениями проводили двумя способами. По первому способу реакцию проводили в гетерофазной системе вода - органический растворитель, например хлороформ, этилацетат и др., в различных соотношениях от 1:0.2 до 1:5, при температуре 0-50°С, в течение 1÷10 часов в присутствии акцепторов хлороводорода, например карбоната калия, гидрокарбоната калия, триэтиламина и др.The interaction between the starting compounds was carried out in two ways. According to the first method, the reaction was carried out in a heterophasic water-organic solvent system, for example, chloroform, ethyl acetate, etc., in various ratios from 1: 0.2 to 1: 5, at a temperature of 0-50 ° C, for 1 ÷ 10 hours in the presence of acceptors hydrogen chloride, for example, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine, etc.
По второму способу реакцию между исходными соединениями проводили аналогично первому способу, при температуре 10÷40°С, в течение 1÷5 часов с добавлением 0,1÷5 мол.% катализатора межфазного переноса, например тетрабутиламмоний гидроксида, тетрабутиламмоний бромида, триэтилбензиламмоний хлорида, катамина АВ, краун-эфиров и др.According to the second method, the reaction between the starting compounds was carried out similarly to the first method, at a temperature of 10–40 ° C, for 1–5 hours with the addition of 0.1–5 mol% of an interphase transfer catalyst, for example tetrabutylammonium hydroxide, tetrabutylammonium bromide, triethylbenzylammonium chloride, Catamine AB, crown ethers, etc.
Первое место среди причин летального исхода занимают заболевания сердечно-сосудистой системы. Назначение антитромбоцитарных препаратов (антиагрегантов) предупреждает развитие тяжелых сосудистых осложнений, снижает риск тяжелых сосудистых исходов: инфаркта миокарда, инсультов; является важной составной частью лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоза [Antitrombotic Trialist's Collaboration. Collaborativ meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // Brit. Med. J. - 2002. - Vol.324. - P.71-86].The first place among the causes of death is occupied by diseases of the cardiovascular system. The appointment of antiplatelet drugs (antiplatelet agents) prevents the development of severe vascular complications, reduces the risk of severe vascular outcomes: myocardial infarction, strokes; is an important part of the treatment and prevention of angina pectoris, peripheral arterial atherosclerosis and manifestations of atherosclerosis [Antitrombotic Trialist's Collaboration. Collaborativ meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // Brit. Med. J. - 2002. - Vol. 324. - P.71-86].
Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок. Применяют их для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения и др., а также для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда. [Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 664 с.].Antiplatelet agents inhibit platelet aggregation, reduce their ability to glue and adhere (adhesion) to the endothelium of blood vessels. Antiplatelet agents can not only prevent aggregation, but also cause disaggregation of already aggregated blood platelets. They are used to prevent the formation of postoperative blood clots, with thrombophlebitis, retinal vascular thrombosis, cerebrovascular accident, etc., as well as to prevent thromboembolic complications in coronary heart disease and myocardial infarction. [Kharkevich D.A. Pharmacology. - M .: GEOTAR Medicine, 2000. - 664 p.].
Важное место среди антиагрегантов занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющиеся ингибиторами тромбоксансинтетазы [Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути регуляции. // Биолог. мембраны. - 2002. - Т.19, №2. - С.115-152].An important place among antiplatelet agents is occupied by azole derivatives, primarily imidazole, which are thromboxane synthetase inhibitors [Demina OV, Khodonov AA, Shvets VI, Varfolomeev SD Human platelet aggregation: molecular kinetic mechanisms and regulatory pathways. // Biologist. membranes. - 2002. - T. 19, No. 2. - S.115-152].
После стимуляции клетки арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов и превращается в результате последовательности ферментных реакций (каскад арахидоновой кислоты) во множество различных метаболитов по двум основным путям - липоксигеназному и циклооксигеназному. Продуктами циклооксигеназного пути являются широко распространенные простагландины, из устойчивого простациклина PGH2 образуется как простациклин (PGI2), образующийся в эндотелии сосудов, так и тромбоксан (TxA2), который синтезируется в тромбоцитах. При ряде заболеваний наблюдается дисбаланс между этими двумя эйкозаноидами, перепроизводство тромбоксана A2 выявлено при многих патологических состояниях. Ингибиторы тромбоксансинтетазы, например дазоксибен, блокируют биосинтез тромбоксана, при этом наблюдается конверсия тромбоцитарных эндоперекисей (PGH2) в простациклин PGI2, что способствует повышению атромбогенных свойств сосудистой стенки, ингибированию адгезии тромбоцитов, их агрегации и коагуляции, а также может сопровождаться понижением давления [Garsia-Szabo R.R., Peterson M.B., Watkins W.D. et al. Thromboxane generation after thrombin. Protective effect of thromboxane synthetase inhibition on lang fluid balance. // Circ. Res. - 1983. - Vol.53, №2. - P.214-222].After cell stimulation, arachidonic acid is released from membrane phospholipids and converted as a result of a sequence of enzymatic reactions (arachidonic acid cascade) into many different metabolites in two main ways - lipoxygenase and cyclooxygenase. The products of the cyclooxygenase pathway are widespread prostaglandins; both prostacyclin (PGI 2 ), which forms in the vascular endothelium, and thromboxane (TxA 2 ), which is synthesized in platelets, are formed from the stable prostacyclin PGH 2 . In a number of diseases, an imbalance is observed between these two eicosanoids, the overproduction of thromboxane A 2 is detected in many pathological conditions. Thromboxane synthetase inhibitors, such as dazoxiben, block thromboxane biosynthesis, and there is a conversion of platelet endoperoxides (PGH 2 ) to prostacyclin PGI 2 , which contributes to an increase in the atrombogenic properties of the vascular wall, inhibition of platelet adhesion, their aggregation and coagulation -Szabo RR, Peterson MB, Watkins WD et al. Thromboxane generation after thrombin. Protective effect of thromboxane synthetase inhibition on lang fluid balance. // Circ. Res. - 1983. - Vol. 53, No. 2. - P.214-222].
Многие антиагреганты - ингибиторы тромбоксансинтетазы применяют в качестве вазодилаторов, антигипертензивных препаратов, антиангинальных средств, церебровазодилаторов, коронарных вазодилаторов, средств лечения бронхиальной астмы и ринита.Many antiplatelet agents - thromboxane synthetase inhibitors are used as vasodilators, antihypertensive drugs, antianginal drugs, cerebrovasodilators, coronary vasodilators, and bronchial asthma and rhinitis.
В области эффективных антитромбоцитарных средств особое внимание уделяется веществам, специфически влияющим на пути синтеза и утилизации тромбоксана А2.In the field of effective antiplatelet agents, special attention is paid to substances that specifically affect the synthesis and utilization of thromboxane A 2 .
В настоящее время наибольший интерес представляют разработки специфических антагонистов тромбоксановых рецепторов и бифункциональных препаратов, которые одновременно являлись бы и ингибиторами тромбоксансинтетазы, и антагонистами тромбоксанового рецептора. При селективном блокировании тромбоксансинтетазы в тромбоцитах происходит подавление биосинтеза тромбоксана А2 и накопление простациклина, что, тем не менее, может не приводить к предотвращению агрегации самих тромбоцитов, поскольку простациклин является агонистом тромбоксана А2 и может стимулировать агрегацию через тромбоксановый рецептор.Currently, the development of specific antagonists of thromboxane receptors and bifunctional drugs, which would be both thromboxane synthetase inhibitors and thromboxane receptor antagonists, is of greatest interest. When thromboxane synthetase is selectively blocked in platelets, the biosynthesis of thromboxane A 2 and the accumulation of prostacyclin are suppressed, which, however, may not lead to the prevention of platelet aggregation, since prostacyclin is an agonist of thromboxane A 2 and can stimulate aggregation via a thromboxane receptor.
Антиагрегационный эффект N-[(ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов формулы I в экспериментах in vivo исследован при фармакологически приемлемой дозе 10 мг/кг. Сопоставление данных, полученных при изучении влияния соединений 32, 35 и 36 на плазменные факторы свертывания крови in vivo, позволило установить, что введение этих соединений приводит к увеличению протромбинового времени от 373 до 2235% по сравнению с контролем, больше, чем у эталона дазоксибена (гидрохлорид 4-[2-(имидазол-1-ил)этокси]бензойной кислоты) (352%). Тромбиновое время также возрастает от 108 до 522% по сравнению с контролем. По этому показателю соединение 17 существенно превосходит эталон - дазоксибен (184%). Существенно возрастает такой показатель как АЧТВ, который составляет от 174 до 4026% по сравнению с контролем. Соединение 35 более чем в 20 раз превосходит дазоксибен (189%) по этому показателю.The anti-aggregation effect of N - [(ω-azol-1-yl) alkyl] benzene sulfamides of the formula I in an in vivo experiment was studied at a pharmacologically acceptable dose of 10 mg / kg. A comparison of the data obtained in the study of the effect of compounds 32, 35, and 36 on plasma coagulation factors in vivo revealed that the introduction of these compounds leads to an increase in prothrombin time from 373 to 2235% compared with the control, more than that of the standard dazoxibene ( 4- [2- (imidazol-1-yl) ethoxy] benzoic acid hydrochloride) (352%). Thrombin time also increases from 108 to 522% compared with the control. According to this indicator, compound 17 significantly exceeds the standard - dazoxiben (184%). Significantly increases such an indicator as APTT, which is from 174 to 4026% compared with the control. Compound 35 is more than 20 times superior to dazoxiben (189%) in this indicator.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.The invention can be illustrated by the following examples.
Пример №1. Получение N-[2-(1H-триазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (1). Смешивают 0,449 г (2,5 ммоль) гидрохлорида 2-(1H-триазол-1-ил)этиламина, 10 мл дистиллированной воды, перемешивают до гомогенизации, добавляют 1,40 г (1 ммоль) карбоната калия и раствор 0,554 г (2,5 ммоль) n-нитробензолсульфохлорида в 50 мл хлороформа. Реакционную массу перемешивают в течение 3-х часов при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывают и промывают 10 мл воды. Получают 0,342 г (46,1%) N-[2-(1H-триазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (1) с Т.пл. 172-174°С.Example No. 1. Preparation of N- [2- (1H-triazol-1-yl) ethyl] -n-nitrobenzenesulfamide (1). 0.449 g (2.5 mmol) of 2- (1H-triazol-1-yl) ethylamine hydrochloride, 10 ml of distilled water are mixed, stirred until homogenization, 1.40 g (1 mmol) of potassium carbonate and a solution of 0.554 g are added (2, 5 mmol) n-nitrobenzenesulfonyl chloride in 50 ml of chloroform. The reaction mass is stirred for 3 hours at room temperature, the resulting precipitate is filtered off and washed with 10 ml of water. 0.342 g (46.1%) of N- [2- (1H-triazol-1-yl) ethyl] -n-nitrobenzenesulfamide (1) was obtained with mp. 172-174 ° C.
Пример №2. Получение N-[2-(1H-триазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (1). Смешивают 0,449 г (2,5 ммоль) гидрохлорида 2-(1H-триазол-1-ил)этиламина, 10 мл дистиллированной воды, перемешивают до гомогенизации, добавляют 1,40 г (1 ммоль) карбоната калия и раствор 0,554 г (2,5 ммоль) n-нитробензолсульфохлорида в 50 мл хлороформа, дабавляют 1 мол.% тридекагидрата тетрабутиламмоний гидроксида. Реакционную массу перемешивают в течение 5-ти часов при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывают и промывают 10 мл воды. Получают 0,57 г (86%) N-[2-(1H-триазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (1) с Т.пл. 172-174°С.Example No. 2. Preparation of N- [2- (1H-triazol-1-yl) ethyl] -n-nitrobenzenesulfamide (1). 0.449 g (2.5 mmol) of 2- (1H-triazol-1-yl) ethylamine hydrochloride, 10 ml of distilled water are mixed, stirred until homogenization, 1.40 g (1 mmol) of potassium carbonate and a solution of 0.554 g are added (2, 5 mmol) of n-nitrobenzenesulfonyl chloride in 50 ml of chloroform, 1 mol.% Of tetrabutylammonium hydroxide tridehydrate is added. The reaction mass is stirred for 5 hours at room temperature, the resulting precipitate is filtered off and washed with 10 ml of water. Obtain 0.57 g (86%) of N- [2- (1H-triazol-1-yl) ethyl] -n-nitrobenzenesulfamide (1) with So pl. 172-174 ° C.
Пример №3. Получение N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (2).Example No. 3. Preparation of N- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl] -n-nitrobenzenesulfamide (2).
Смешивают 1,71 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-(1H-имидазол-1-ил)этиламина, 20 мл дистиллированной воды, перемешивают до гомогенизации, добавляют 4,140 г (0,03 моль) карбоната калия. Затем добавляют раствор 2,215 г (0,01 моль) n-нитробензолсульфохлорида в 30 мл метилэтилкетона при температуре 10°С, перемешивают в течение 1 часа, выпавший осадок отфильтровывают и получают 2,01 г (68%) N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (2) Т.пл. 186-188°С.1.71 g (0.01 mol) of 2- (1H-imidazol-1-yl) ethylamine hydrochloride, 20 ml of distilled water are mixed, stirred until homogenization, 4.140 g (0.03 mol) of potassium carbonate are added. Then a solution of 2.215 g (0.01 mol) of n-nitrobenzenesulfonyl chloride in 30 ml of methyl ethyl ketone is added at 10 ° C, stirred for 1 hour, the precipitate formed is filtered off and 2.01 g (68%) of N- [2- (1H -imidazol-1-yl) ethyl] -n-nitrobenzenesulfamide (2) mp. 186-188 ° C.
Пример №4. Получение гидрохлорида N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (32). К раствору 0,342 г (1,5 ммоль) N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (2) в 5 мл метилового спирта при перемешивании добавляют 1,32 мл (1,98 ммоль) 1,47 М раствора хлороводорода в метаноле. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса досуха. Получают 0,429 г (95%) гидрохлорида N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (32) с Т.пл. 250-252°С.Example No. 4. Preparation of N- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl] -n-nitrobenzenesulfamide hydrochloride (32). To a solution of 0.342 g (1.5 mmol) of N- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl] -n-nitrobenzenesulfamide (2) in 5 ml of methyl alcohol, 1.32 ml (1.98 mmol) is added with stirring ) 1.47 M solution of hydrogen chloride in methanol. The solvent is distilled off in a vacuum of a water-jet pump to dryness. Obtain 0.429 g (95%) of N- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl] -n-nitrobenzenesulfamide hydrochloride (32) with mp. 250-252 ° C.
Аналогично получены гидрохлориды замещенных N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов: из N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-м-трифторметилбензолсульфамида (13) гидрохлорид N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-м-трифторметилбензолсульфамида (33) в виде масла, из N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-м-нитробензолсульфамида (11) гидрохлорид N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-м-нитробензолсульфамида (34) с Т.пл. 168-170°С, из N-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-м-трифторметилбензолсульфамида (21) гидрохлорид N-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-м-трифторметилбензолсульфамида (35) с Т.пл. 104-106°С, из N-[4-(1H-триазол-1-ил)бутил]-n-метилбензолсульфамида (18) гидрохлорид N-[4-(1H-триазол-1-ил)бутил]-n-метилбензолсульфамида (36) с Т.пл. 103-105°С.Hydrochlorides of substituted N- [ω-azol-1-yl) alkyl] benzene sulfamides were obtained in the same way: from N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -m-trifluoromethylbenzenesulfamide (13) N- [3- ( 1H-imidazol-1-yl) propyl] -m-trifluoromethylbenzenesulfamide (33) as an oil, from N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -m-nitrobenzenesulfamide (11) N- [3] hydrochloride - (1H-imidazol-1-yl) propyl] -m-nitrobenzenesulfamide (34) with mp. 168-170 ° C, from N- [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butyl] -m-trifluoromethylbenzenesulfamide (21) N- [4- (1H-1,2,4) hydrochloride -triazol-1-yl) butyl] -m-trifluoromethylbenzenesulfamide (35) m.p. 104-106 ° C, from N- [4- (1H-triazol-1-yl) butyl] -n-methylbenzenesulfamide (18) N- [4- (1H-triazol-1-yl) butyl] -n- hydrochloride methylbenzenesulfamide (36) mp. 103-105 ° C.
Пример №5. Биологические испытания N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов на наличие антиагрегационной активности in vivo. Сравнительное изучение действия новых соединений общей формулы I и дазоксибена (гидрохлорид 4-[2-(имидазол-1-ил)этокси]бензойной кислоты) на плазменные факторы свертывания крови in vivo.Example No. 5. Biological testing of N- [ω-azol-1-yl) alkyl] benzenesulfamides for the presence of anti-aggregation activity in vivo. A comparative study of the effect of new compounds of the general formula I and dazoxyben (4- [2- (imidazol-1-yl) ethoxy] benzoic acid hydrochloride) on in vivo plasma coagulation factors.
Подтверждение биологической эффективности исследуемых химических соединений проводилось in vivo на мелких лабораторных животных. В качестве биологической модели выступали бесплодные крысы-самцы массой 190-220 г, прошедшие карантин в течение 14 суток. Препарат вводили внутрижелудочно жестким зондом в дозе 10 мг/кг. Контрольной группе вводилась дистиллированная вода тем же способом в аналогичном объеме. Через 24 часа у животных из опытной и контрольной группы отсекалась голова, и производился отбор свежей крови.The biological effectiveness of the studied chemical compounds was confirmed in vivo in small laboratory animals. Infertile male rats weighing 190-220 g, which were quarantined for 14 days, acted as a biological model. The drug was administered intragastrically with a rigid probe at a dose of 10 mg / kg. The control group was injected with distilled water in the same way in the same volume. After 24 hours, the animals were cut off from animals from the experimental and control groups, and fresh blood was taken.
Плазму, обедненную тромбоцитами, готовили смешиванием 9 частей свежесобранной крови животного с 1 частью 0.11 М раствора цитрата натрия; смесь центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин; плазму отбирали в пластиковую пробирку.Platelet depleted plasma was prepared by mixing 9 parts of freshly collected animal blood with 1 part of a 0.11 M sodium citrate solution; the mixture was centrifuged for 15 min at 3000 rpm; plasma was collected in a plastic tube.
Для определения протромбинового времени использовали набор реактивов для определения протромбинового времени НПО «Ренам»; для определения тромбинового времени использовали набор реактивов для определения тромбинового времени НПО «Ренам»; для определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) использовали набор реактивов для определения (АЧТВ) НПО «Ренам». Определение проводили на коагулометре «Минилаб 701» (Россия).To determine prothrombin time, a set of reagents was used to determine the prothrombin time of NPO Renam; to determine thrombin time, a set of reagents was used to determine the thrombin time of NPO Renam; To determine the activated partial thromboplastin time (APTT), a set of reagents was used to determine (APTT) of the NGO Renam. The determination was carried out on a Minilab 701 coagulometer (Russia).
Тромбопластин-кальциевую смесь (ТСК) готовили по методике, прилагаемой к наборам реактивов. Перед анализом ТСК в пластиковые кюветы вносили 100 мкл исследуемой плазмы, прогревали в течение 60 с при 37°С и добавляли 200 мкл ТСК. Время свертывания определяли на коагулометре. Исследовали парные пробы (опыт. контроль), рассчитывали среднюю арифметическую величину. Результаты проведенных испытаний приведены в таблице 3.Thromboplastin-calcium mixture (TSC) was prepared according to the method attached to the reagent kits. Prior to the analysis of TSC, 100 μl of the studied plasma was introduced into plastic cuvettes, heated for 60 s at 37 ° С, and 200 μl of TSC was added. Coagulation time was determined on a coagulometer. We investigated paired samples (experiment. Control), calculated the arithmetic mean value. The results of the tests are shown in table 3.
Рабочий раствор тромбина готовили по методике, прилагаемой к наборам реактивов. В пластиковые кюветы вносили 200 мкл исследуемой плазмы, прогревали в течение 60 с, при 17°С и добавляли 200 мкл рабочего раствора тромбина. Время свертывания определяли на коагулометре. Исследовали парные пробы, рассчитывали среднюю арифметическую величину. Результаты проведенных испытаний приведены в таблице 4.A thrombin working solution was prepared according to the procedure attached to the reagent kits. 200 μl of the test plasma was introduced into plastic cuvettes, heated for 60 s at 17 ° C, and 200 μl of the thrombin working solution was added. Coagulation time was determined on a coagulometer. Paired samples were examined, and the arithmetic mean value was calculated. The results of the tests are shown in table 4.
АЧТВ-реагент готовили по методике, прилагаемой к наборам реактивов. В пластиковые кюветы вносили 100 мкл исследуемой плазмы и 100 мкл раствора АЧТВ-реагента. Смесь прогревали в течение 120 с и добавляли 100 мкл прогретого 0,025 М раствора хлористого кальция. Время образования сгустка определяли на коагулометре. Исследовали парные пробы, рассчитывали среднюю арифметическую величину. Результаты проведенных испытаний приведены в таблице 5.APTT reagent was prepared according to the technique applied to reagent kits. 100 μl of the test plasma and 100 μl of the APTT reagent solution were introduced into plastic cuvettes. The mixture was warmed for 120 s and 100 μl of a heated 0.025 M calcium chloride solution was added. The clot formation time was determined on a coagulometer. Paired samples were examined, and the arithmetic mean value was calculated. The results of the tests are shown in table 5.
Таким образом, способ получения целевых N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов I выгодно отличается от ранее описанных методов тем, что позволяет увеличить выход и сократить время проведения реакции. Использование катализаторов межфазного переноса позволяет уменьшить или целиком избавиться от образования побочных продуктов.Thus, the method for producing the desired N- [ω-azol-1-yl) alkyl] benzenesulfamides I compares favorably with the previously described methods in that it allows to increase the yield and shorten the reaction time. The use of phase transfer catalysts reduces or completely eliminates the formation of by-products.
Испытание полученных соединений in vivo на антиагрегационную активность показало, что новые соединения превосходят по влиянию на плазменные факторы крови известный антиагрегационный препарат дазоксибен.In vivo testing of the obtained compounds for antiplatelet activity showed that the new compounds excel the known antiplatelet drug dazoxiben in their effect on plasma factors.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006138601/04A RU2339625C2 (en) | 2006-11-02 | 2006-11-02 | Substituted n-[omega-azol-1-yl)alkyl]benzolsulfamides, methods of obtaining them and their application as antiagregants |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006138601/04A RU2339625C2 (en) | 2006-11-02 | 2006-11-02 | Substituted n-[omega-azol-1-yl)alkyl]benzolsulfamides, methods of obtaining them and their application as antiagregants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006138601A RU2006138601A (en) | 2008-05-10 |
| RU2339625C2 true RU2339625C2 (en) | 2008-11-27 |
Family
ID=39799669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006138601/04A RU2339625C2 (en) | 2006-11-02 | 2006-11-02 | Substituted n-[omega-azol-1-yl)alkyl]benzolsulfamides, methods of obtaining them and their application as antiagregants |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2339625C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4610981A (en) * | 1985-02-11 | 1986-09-09 | American Cyanamid Company | N-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkyl]benzenesulfonamides and thromboxane synthetase/antihypertensive compositions |
| RU2118957C1 (en) * | 1991-12-23 | 1998-09-20 | Дзе Бутс Компани ПЛС | Derivatives of 1-(arylalkylaminoalkyl)-imidazole or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and a method of treatment |
| RU2208010C2 (en) * | 1996-06-25 | 2003-07-10 | Новартис Аг | Pharmaceutical composition (variants), derivatives of 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles comprising thereof |
-
2006
- 2006-11-02 RU RU2006138601/04A patent/RU2339625C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4610981A (en) * | 1985-02-11 | 1986-09-09 | American Cyanamid Company | N-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkyl]benzenesulfonamides and thromboxane synthetase/antihypertensive compositions |
| RU2118957C1 (en) * | 1991-12-23 | 1998-09-20 | Дзе Бутс Компани ПЛС | Derivatives of 1-(arylalkylaminoalkyl)-imidazole or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and a method of treatment |
| RU2208010C2 (en) * | 1996-06-25 | 2003-07-10 | Новартис Аг | Pharmaceutical composition (variants), derivatives of 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles comprising thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006138601A (en) | 2008-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4739625B2 (en) | N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors | |
| US9073874B2 (en) | Cyclic N,N′-diarylthioureas and N,N′-diarylureas-androgen receptor antagonists, anticancer agent, method for preparation and use thereof | |
| JP2000510098A (en) | Cinnamic acid derivative | |
| JP5805646B2 (en) | Substituted imidazole derivatives for the treatment of Alzheimer's disease | |
| JPS6141513B2 (en) | ||
| HUP0004412A2 (en) | Use of heterocyclic vinylethers for the preparation of pharmaceutical compositions treating neurological disorders | |
| JP2009526035A (en) | Treatment of Duchenne muscular dystrophy | |
| JP5899214B2 (en) | Solid form of 4-[-2-[[5-Methyl-1- (2-naphthalenyl) -1H-pyrazol-3-yl] oxy] ethyl] morpholine hydrochloride | |
| JP2000297075A (en) | Composition for treatment and prophylaxis of diabetic complication | |
| US5969137A (en) | Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity | |
| JP7464591B2 (en) | Metabolite of [3-(4-{2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine | |
| CA2557648A1 (en) | Ion channel modulators | |
| US9012455B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing an indoyl isoquinoline containing compound and uses thereof | |
| EP3154964B1 (en) | Triazole modified coumarin and biphenyl amide-based hsp90 inhibitors | |
| CA2246027A1 (en) | Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity | |
| JP2022504578A (en) | Substituted macrocycles useful as kinase inhibitors | |
| US20030236294A1 (en) | Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells | |
| CA2557650A1 (en) | Ion channel modulators | |
| RU2339625C2 (en) | Substituted n-[omega-azol-1-yl)alkyl]benzolsulfamides, methods of obtaining them and their application as antiagregants | |
| US20070244108A1 (en) | Phenylsulfonamide Derivatives for Use as 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibitors | |
| RO113985B1 (en) | DERIVATIVES OF 1 - (ARYL CYCLAMILOAMICYL) - IMIDAZOL, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| Farzaneh et al. | Design, synthesis and biological evaluation of new 1, 3-diphenyl-3-(phenylamino) propan-1-ones as selective cyclooxygenase (COX-2) inhibitors | |
| CA3101768C (en) | Sulfamate derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, their medical use and the method of obtaining 4-(1- phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenyl sulfamate derivatives | |
| HUT61730A (en) | Process for producing 2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethylidene aminoxy alkanecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| Song et al. | Discovery of novel pyridazinylthioacetamides as potent HIV-1 NNRTIs using a structure-based bioisosterism approach |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111103 |