[go: up one dir, main page]

RU2337103C1 - Method of synthesis of chlorophyll derivatives with two n, n-dimethylamynomethyl groups - Google Patents

Method of synthesis of chlorophyll derivatives with two n, n-dimethylamynomethyl groups Download PDF

Info

Publication number
RU2337103C1
RU2337103C1 RU2007113245/04A RU2007113245A RU2337103C1 RU 2337103 C1 RU2337103 C1 RU 2337103C1 RU 2007113245/04 A RU2007113245/04 A RU 2007113245/04A RU 2007113245 A RU2007113245 A RU 2007113245A RU 2337103 C1 RU2337103 C1 RU 2337103C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
groups
synthesis
dimethylaminomethyl
derivatives
dimethylaminomethane
Prior art date
Application number
RU2007113245/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2337103C9 (en
Inventor
Дмитрий Владимирович Белых (RU)
Дмитрий Владимирович Белых
Александр Васильевич Кучин (RU)
Александр Васильевич Кучин
Ирина Степановна Тарабукина (RU)
Ирина Степановна Тарабукина
Original Assignee
Институт химии Коми Научного центра Уральского отделения Российской Академии Наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Институт химии Коми Научного центра Уральского отделения Российской Академии Наук filed Critical Институт химии Коми Научного центра Уральского отделения Российской Академии Наук
Priority to RU2007113245/04A priority Critical patent/RU2337103C9/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2337103C1 publication Critical patent/RU2337103C1/en
Publication of RU2337103C9 publication Critical patent/RU2337103C9/en

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

FIELD: medicine; pharmacology.
SUBSTANCE: way of obtaining of new derivatives of a chlorophyll with two N, N-dimethylaminomethyl groups is described. The method lies in treatment of chlorine e6 derivative by bis-N, N-dimethylaminomethane in an admixture of butylene oxide with acetic acid at temperature of boiling of a reactionary admixture with the subsequent allocation of target product with column chromatography.
EFFECT: high output of a product and simplicity of technology.
3 ex

Description

Изобретение относится к области разработки медицинских препаратов, в частности к разработке противоопухолевых препаратов.The invention relates to the field of development of medical preparations, in particular to the development of antitumor drugs.

Известен метод получения N,N-диметиламинометильных производных хлорофилла, заключающийся во взаимодействии производных хлорофилла (а) (метилфеофорбида (а), метилпирофеофорбида (а), триметилового эфира хлорина (e6) и их цинковых комплексов с диметилметиленаммоний иодидом («солью Эшенмозера») [Pandey R.K., Shiau F.U., Smith N.N., Dougherty D.J., Smith K.M. // Tetragedron (1992) v.48, №36, p.7591-7600]. Недостатком этого способа является то, что действием диметилметиленаммоний иодида удается ввести на периферию хлоринового макроцикла только одну N,N-диметиламинометильную группу. Кроме того, недостатком этого способа является то, что при проведении реакции с безметальными хлоринами выходы продуктов реакции относительно невысоки. Высокие выходы продуктов реакции удается получить только с использованием цинковых комплексов, что требует введения дополнительных стадий (синтез комплекса и деметаллирование продукта реакции), уменьшающих выход целевых продуктов. Недостатком этого способа является также необходимость использования безводных растворителей, что также осложняет выполнение реакции.A known method for producing N, N-dimethylaminomethyl derivatives of chlorophyll, which consists in the interaction of derivatives of chlorophyll (a) (methylpheophorbide (a), methylpyropheophorbide (a), chlorine trimethyl ester (e 6 ) and their zinc complexes with dimethylmethyleneammonium iodide ("salt Eshora") [Pandey RK, Shiau FU, Smith NN, Dougherty DJ, Smith KM // Tetragedron (1992) v.48, No. 36, p.7591-7600]. The disadvantage of this method is that the action of dimethylmethyleneammonium iodide can be introduced on the periphery of chlorine macrocycle only one N, N-dimethylaminomethyl group. the remainder of this method is that when carrying out the reaction with metalless chlorins, the yields of the reaction products are relatively low.High yields of the reaction products can only be obtained using zinc complexes, which requires the introduction of additional stages (complex synthesis and demetallation of the reaction product) that reduce the yield of the target products. The disadvantage of this method is the need to use anhydrous solvents, which also complicates the reaction.

Известен также метод получения N,N-диметиламинометильных производных природных и синтетических порфиринов, заключающийся в реакции металлокомплексов порфириновых соединений с «комплексом Вильсмейера» (реакция Вильсмейера) с последующим восстановлением образующегося иминосоли борогидридом натрия [Пономарев Г.В., Розынов Б.В. // Химия гетероциклических соединений (1973) №9, с.1172]. Этот метод позволяет ввести N,N-диметиламинометильную группу в мезо-положение порфиринового макроцикла и, в случае природных порфиринов с винильной группой, получать хлорины с 2-(N,N-диметиламинометил)-винильной группой. Недостатком этого способа, как и предыдущего, является то, на периферию хлоринового макроцикла удается ввести, как правило, только одну N,N-диметиламинометильную группу. Кроме того, к недостаткам этого метода можно отнести сложность выполнения реакции и низкие выходы при деметаллировании комплексов в случае, если необходимо получить безметальные порфирины.There is also known a method for producing N, N-dimethylaminomethyl derivatives of natural and synthetic porphyrins, which consists in the reaction of metal complexes of porphyrin compounds with the "Vilsmeier complex" (Vilsmeier reaction) followed by reduction of the resulting imino salt with sodium borohydride [Ponomarev GV, Rozynov BV // Chemistry of heterocyclic compounds (1973) No. 9, p. 1172]. This method allows one to introduce the N, N-dimethylaminomethyl group into the meso position of the porphyrin macrocycle and, in the case of natural porphyrins with a vinyl group, to produce chlorins with a 2- (N, N-dimethylaminomethyl) vinyl group. The disadvantage of this method, as well as the previous one, is that, as a rule, only one N, N-dimethylaminomethyl group can be introduced into the periphery of the chlorine macrocycle. In addition, the disadvantages of this method include the complexity of the reaction and low yields during demetallation of complexes if it is necessary to obtain metal-free porphyrins.

Задачей изобретения является разработка эффективного и простого в исполнении метода синтеза производных хлорина е6 с двумя N,N-диметиламинометильными группами.The objective of the invention is to develop an effective and easy-to-use method for the synthesis of chlorin e 6 derivatives with two N, N-dimethylaminomethyl groups.

Figure 00000001
Figure 00000001

Предлагаемый способ позволяет получать производные хлорина е6 с двумя N,N-диметиламинометильными группами с высоким выходом и без применения сложных процедур.The proposed method allows to obtain derivatives of chlorin e 6 with two N, N-dimethylaminomethyl groups in high yield and without complex procedures.

Технический результат достигается тем, что производное хлорина е6 подвергают действию бис-N,N-диметиламинометана в смеси тетрагидрофурана с уксусной кислотой при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта колоночной хроматографией для получения производных хлорофилла с двумя N,N-диметиламинометильными группами.The technical result is achieved by the fact that the chlorin derivative e 6 is exposed to bis-N, N-dimethylaminomethane in a mixture of tetrahydrofuran with acetic acid at the boiling point of the reaction mixture, followed by isolation of the target product by column chromatography to obtain chlorophyll derivatives with two N, N-dimethylaminomethyl groups.

Предложенный способ осуществляют следующим образом. Исходный амид хлорина е6 кипятят с бис-N,N-диметиламинометаном в смеси тетрагидрофурана с уксусной кислотой в течение 20-30 минут.The proposed method is as follows. The starting chlorin e 6 amide is boiled with bis-N, N-dimethylaminomethane in a mixture of tetrahydrofuran with acetic acid for 20-30 minutes.

Пример 1. К раствору 194 мг хлорина е6 13-N-метиламида 15,17-диметилового эфира (1) в 4 мл тетрагидрофурана добавляют 4 мл ледяной уксусной кислоты и 0.4 мл бис-N,N-диметиламинометана (6). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 25 минут. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и отмывают остатки кислоты и бисамина (6) дистиллированной водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор сушат безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняют. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле марки 100/400 (Silicagel L) (элюент - CCl4-ацетон - 50:1-1:1). Выход продукта (8) 204 мг.Example 1. To a solution of 194 mg of chlorin e 6 13-N-methylamide 15,17-dimethyl ether (1) in 4 ml of tetrahydrofuran was added 4 ml of glacial acetic acid and 0.4 ml of bis-N, N-dimethylaminomethane (6). The mixture was refluxed for 25 minutes. The reaction mixture is diluted with 50 ml of chloroform and the remaining acid and bisamine (6) are washed with distilled water until the washings are neutral. The resulting solution was dried with anhydrous sodium sulfate, after which the solvent was distilled off. The reaction product is isolated by column chromatography on silica gel grade 100/400 (Silicagel L) (eluent — CCl 4 acetone — 50: 1-1: 1). Yield (8) 204 mg.

Пример 2. К раствору 30 мг хлорина е6 13-N,N-диметиламида 15,17-диметилового эфира (2) в 2 мл тетрагидрофурана добавляют 2 мл ледяной уксусной кислоты и 0.1 мл бис-N,N-диметиламинометана (6). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и отмывают остатки кислоты и бисамина (6) дистиллированной водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор сушат безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняют. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле марки 100/400 (Silicagel L) (элюент - CCl4-ацетон - 50:1-1:1). Выход продукта (10) 28 мг.Example 2. To a solution of 30 mg of chlorin e 6 13-N, N-dimethylamide 15,17-dimethyl ether (2) in 2 ml of tetrahydrofuran was added 2 ml of glacial acetic acid and 0.1 ml of bis-N, N-dimethylaminomethane (6). The mixture was refluxed for 20 minutes. The reaction mixture is diluted with 50 ml of chloroform and the remaining acid and bisamine (6) are washed with distilled water until the washings are neutral. The resulting solution was dried with anhydrous sodium sulfate, after which the solvent was distilled off. The reaction product is isolated by column chromatography on silica gel grade 100/400 (Silicagel L) (eluent — CCl 4 acetone — 50: 1-1: 1). Yield (10) 28 mg.

Пример 3. К раствору 24 мг хлорина е6 13-N-бутиламида 15,17-диметилового эфира (3) в 2 мл тетрагидрофурана добавляют 2 мл ледяной уксусной кислоты и 0.1 мл бис-N,N-диметиламинометана (6). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и отмывали остатки кислоты и бисамина (6) дистиллированной водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор сушат безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняют. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле марки 100/400 (Silicagel L) (элюент - CCl4-ацетон - 50:1-1:1). Выход продукта (10) 20 мг.Example 3. To a solution of 24 mg of chlorin e 6 13-N-butylamide 15,17-dimethyl ether (3) in 2 ml of tetrahydrofuran was added 2 ml of glacial acetic acid and 0.1 ml of bis-N, N-dimethylaminomethane (6). The mixture was refluxed for 20 minutes. The reaction mixture was diluted with 50 ml of chloroform and the residual acid and bisamine (6) were washed with distilled water until the washings were neutral. The resulting solution was dried with anhydrous sodium sulfate, after which the solvent was distilled off. The reaction product is isolated by column chromatography on silica gel grade 100/400 (Silicagel L) (eluent — CCl 4 acetone — 50: 1-1: 1). Yield (10) 20 mg.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высоким выходом получить производные хлорина е6 с двумя N,N-диметиламинометильными группами без применения сложных процедур и нестабильных или труднодоступных реагентов.Thus, the proposed method allows to obtain with high yield derivatives of chlorin e 6 with two N, N-dimethylaminomethyl groups without complicated procedures and unstable or hard-to-reach reagents.

Claims (1)

Способ получения производных хлорофилла с двумя N,N-диметиламинометильными группами, заключающийся в том, что производное хлорина е6 подвергают действию бис-N,N-диметиламинометана в смеси тетрагидрофурана с уксусной кислотой при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта колоночной хроматографией.The method of producing chlorophyll derivatives with two N, N-dimethylaminomethyl groups, which consists in the fact that the chlorin e 6 derivative is exposed to bis-N, N-dimethylaminomethane in a mixture of tetrahydrofuran with acetic acid at the boiling point of the reaction mixture, followed by isolation of the target product by column chromatography.
RU2007113245/04A 2007-04-09 2007-04-09 Method of synthesis of chlorophyll derivatives with two n, n-dimethylamynomethyl groups RU2337103C9 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007113245/04A RU2337103C9 (en) 2007-04-09 2007-04-09 Method of synthesis of chlorophyll derivatives with two n, n-dimethylamynomethyl groups

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007113245/04A RU2337103C9 (en) 2007-04-09 2007-04-09 Method of synthesis of chlorophyll derivatives with two n, n-dimethylamynomethyl groups

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2337103C1 true RU2337103C1 (en) 2008-10-27
RU2337103C9 RU2337103C9 (en) 2009-01-10

Family

ID=40042016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007113245/04A RU2337103C9 (en) 2007-04-09 2007-04-09 Method of synthesis of chlorophyll derivatives with two n, n-dimethylamynomethyl groups

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2337103C9 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2680523C1 (en) * 2017-12-01 2019-02-22 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" (ИГХТУ) WATER-SOLUBLE DERIVATIVE OF CHLOROPHYLL α MODIFIED BY MYRISTIC ACID FRAGMENT

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2673888C1 (en) * 2018-03-01 2018-12-03 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" (ИГХТУ) CHLOROPHYLL DERIVATIVES α, MODIFIED BY MYRISTIC ACID FRAGMENTS

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2054476C1 (en) * 1993-07-14 1996-02-20 Мещерякова Аделия Леонидовна Method of producing 18-carboxy-20-(carboxymethyl)-8-ethenyl-13-ethyl-2,3-dihydro- 3,7,12,17-tetramethyl-21h,23h-porphyn-2-propionic acid or its salts
RU99108790A (en) * 1996-10-30 2001-02-10 Фотоген, Инк. METHOD FOR IMPROVING SELECTIVITY OF PHOTOACTIVATION OF MOLECULAR AGENTS
RU2281303C1 (en) * 2005-04-28 2006-08-10 Ивановский Государственный Химико-Технологический Университет (ИГХТУ) 5,15-bis-(4'-acrylamidophenyl)-3,7,13,17-tetramethyl-2,8,12,18-tetrabutylporphyne as coloring substance of optical filter

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2054476C1 (en) * 1993-07-14 1996-02-20 Мещерякова Аделия Леонидовна Method of producing 18-carboxy-20-(carboxymethyl)-8-ethenyl-13-ethyl-2,3-dihydro- 3,7,12,17-tetramethyl-21h,23h-porphyn-2-propionic acid or its salts
RU99108790A (en) * 1996-10-30 2001-02-10 Фотоген, Инк. METHOD FOR IMPROVING SELECTIVITY OF PHOTOACTIVATION OF MOLECULAR AGENTS
RU2281303C1 (en) * 2005-04-28 2006-08-10 Ивановский Государственный Химико-Технологический Университет (ИГХТУ) 5,15-bis-(4'-acrylamidophenyl)-3,7,13,17-tetramethyl-2,8,12,18-tetrabutylporphyne as coloring substance of optical filter

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAVINDRA К. PANDEY ЕТ AL. Syntheses of water-soluble cationic porphyrins and chlorines. Tetragedron. - 1992, v.48, №36, p.7591-7600. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2680523C1 (en) * 2017-12-01 2019-02-22 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" (ИГХТУ) WATER-SOLUBLE DERIVATIVE OF CHLOROPHYLL α MODIFIED BY MYRISTIC ACID FRAGMENT

Also Published As

Publication number Publication date
RU2337103C9 (en) 2009-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zurwerra et al. Total synthesis of (−)‐zampanolide and structure–activity relationship studies on (−)‐dactylolide derivatives
Yuan et al. Analogs of Changsha near-infrared dyes with large Stokes Shifts for bioimaging
WO2011059355A1 (en) Pharmaceutical substances on the basis of mitochondrially addressed antioxidants
ITMI20121344A1 (en) PROCESS OF PREPARATION OF URSODESOSICOLICO ACID WITH HIGH PURITY
EP3007557A1 (en) Preparation of (s,s)-secoisolariciresinol diglucoside and (r,r)-secoisolariciresinol diglucoside
CN111328332B (en) Method for preparing bile acids
He et al. Four new andrographolide metabolites in rats
Fowler et al. Synthesis of model compounds for maleylacetoacetic acid. Maleylacetone
RU2337103C1 (en) Method of synthesis of chlorophyll derivatives with two n, n-dimethylamynomethyl groups
Bélanger et al. Carbocycles from carbohydrates: A simple route to an enantiomerically pure prostaglandin intermediate
Isakau et al. Isolation and identification of impurities in chlorin e6
CH621803A5 (en)
RU2144538C1 (en) Method of preparing water-soluble chlorines
CN112521373B (en) A kind of multimodal probe and its preparation method and application
CN115583920B (en) A kind of tetrazine compound and its preparation method and application
Donald et al. Tandem oxime formation—Epoxide ring opening sequences for the preparation of oxazines related to the trichodermamides
CN111196821A (en) Compounds, preparation method thereof and application thereof as near-infrared two-region fluorescent probe for detecting methylglyoxal
Battersby et al. Biosynthesis of porphyrins and related macrocycles. Part 16. Proof that the single intramolecular rearrangement leading to natural porphyrins (type-III) occurs at the tetrapyrrole level
Smith et al. Syntheses of derivatives of protoporphyrin IX bearing deuteriated methyls on the propionate (C and D) rings
Watson Purine N-oxides. 66. Synthesis of 9-hydroxyadenine
CN114426538B (en) A kind of berberine canagliflozin derivative and its preparation method and application
CN106083872B (en) Violet-18 ether derivatives and preparation method and use thereof
Koch et al. Use of Wittig reaction for the synthesis of conjugated Aza-BODIPYs and their spectral and electrochemical properties
ES2471973T3 (en) CTX1B ciguatoxin synthesis method and compounds useful for CTX1B ciguatoxin synthesis
Belykh et al. Aminomethylation of chlorophyll a phorbine derivatives using bis (N, N-dimethylamino) methane

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090410