RU2336863C2

RU2336863C2 - Препараты в виде пеллет сферической формы

Info

Publication number: RU2336863C2
Application number: RU2005101878/15A
Authority: RU
Inventors: Брайан СТРОНГ (CH); Брайан СТРОНГ; Мартин КЛЕМКЕС (CH); Мартин КЛЕМКЕС; Дитер БАХМАНН (CH); Дитер БАХМАНН
Original assignee: Цилаг Аг
Priority date: 2002-06-27
Filing date: 2003-06-25
Publication date: 2008-10-27
Also published as: CA2489295A1; WO2004002398A2; EP1519704A2; RU2005101878A; AU2003257425A1; BR0312206A; IL165610A0; PL373148A1; JP2005537240A; WO2004002398A3; KR20050047507A; CN1662223A; US20060153908A1; MXPA05000018A

Abstract

Способ получения пеллет сферической формы, включающих (а) растворимый в воде действующий ингредиент, который является растворимым, легкорастворимым или хорошо растворимым в воде и предпочтительно обладает растворимостью в воде ≥0,5 г/мл; (b) агент, обеспечивающий сферическую форму; (с) моно-, ди- или триглицериды или их смесь; причем указанный способ включает получение смеси действующего ингредиента, агента, обеспечивающего сферическую форму, моно-, ди- или триглицеридов или их смесь; и количество воды менее 5 мас.%/мас. от общего веса смеси; экструзию указанной смеси с получением экструдата; и сферонизацию экструдата для получения пеллет сферической формы. Также изобретение относится к пеллетам, полученным указанным способом, и дозированным лекарственным формам с замедленным высвобождением для перорального введения, содержащим указанные пеллеты. Способ позволяет получать пеллеты сферической формы, содержащие лекарственные средства, растворимые в воде, которые позволяют регулировать высвобождение образца действующего ингредиента, что обеспечивает эффективный терапевтический эффект на достаточно продолжительный период времени. 4 н. и 8 з.п. ф-лы.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения пеллет сферической формы, содержащих лекарственное средство, растворимое в воде, причем пеллеты могут быть покрыты оболочкой, и к пеллетам, полученным этим способом. Также оно относится к дозированным лекарственным формам для перорального введения, содержащим указанные пеллеты.

Предпосылки изобретения

Многие фармацевтические препараты выпускаются в виде стандартных однократных дозированных лекарственных форм, которые обеспечивают введение дискретных количеств действующего ингредиента. Большинство часто используемых стандартных дозированных лекарственных форм, несомненно, представляют собой таблетки. В ряде случаев существует необходимость повышения или понижения дозы над стандартным количеством, которое высвобождается при введении однократной дозы. В случае повышенных доз могут быть введены несколько стандартных доз или, если необходимы пониженные дозы, стандартная дозированная лекарственная форма может быть разделена, т.е. таблетка может быть разломана пополам.

В ряде случаев может быть необходимо введение действующего ингредиента в различных дозах, которые не подходят в данном случае. Например, это может быть необходимо для действующих ингредиентов, которые должны быть введены в очень специфических количествах, т.е. количествах, которые в высокой степени зависят от группы больных, на которую они направлены, или количествах, которые необходимо приводить в соответствие с весом, полом или возрастом пациента. В таких случаях может быть уместно использование различных дозированных лекарственных форм или многократные дозированные лекарственные формы, такие как капсулы или саше. Эти дозированные лекарственные формы содержат необходимые количества действующего ингредиента, включенные в подходящий носитель.

Очевидными препаратами для использования в капсулах или саше являются порошковые препараты. Однако не всегда возможно или целесообразно использовать порошковые препараты в этих целях. Например, действующий ингредиент может быть слишком агрессивным для желудка или других частей пищеварительной системы или может быть разлагаем желудочными соками. В таких случаях действующий ингредиент необходимо хранить отдельно от факторов окружающей среды с помощью подходящего способа, такого как покрытие, т.е. с помощью покрытия гранул оболочкой, или с помощью включения в пеллеты или в гранулы. Последние, в свою очередь, также могут быть покрыты оболочкой, например, также для обеспечения защиты, для нейтрализации вкуса лекарственного средства или для регулирования высвобождения действующего ингредиента.

Действительно, для ряда действующих ингредиентов необходимо высвобождение со специфической кинетикой или пролонгированное высвобождение. В таких случаях применяются так называемые препараты с замедленным или с контролируемым высвобождением.

Препараты с контролируемым высвобождением были введены для действующих ингредиентов, для которых необходимы случаи со специфическим высвобождением, таким как постоянное высвобождение в течение определенного периода времени, например высвобождение активного ингредиента без резкого уменьшения или увеличения его концентрации. Доступность разнообразных препаратов с контролируемым высвобождением сейчас предотвращает передозировку или недостаточное дозирование действующего ингредиента.

Были разработаны препараты с замедленным высвобождением, в которых высвобождение активного вещества пролонгировано каким-либо способом для сохранения терапевтической активности на более длительный период времени. Препараты с замедленным высвобождением обычно применяются для лекарственных средств, которые имеют короткий период полувыведения, или для активных ингредиентов, для которых необходимо поддержание уровней активности в плазме крови в течение длительного периода времени. В первом случае можно избежать многократного ежедневного режима дозирования, такого как д.р.д., т.р.д или ч.р.д. режимы, которые часто приводят к проблемам, вызванным недостаточным соблюдением больным режима и схемы лечения. Препараты с замедленным высвобождением также используются для пациентов, вынужденных постоянно принимать лекарственное средство, для которых одного введения достаточно для поддержания уровней активности в плазме крови на более длительный период, такой как несколько дней или даже недель.

Однако термин «замедленное высвобождение» часто используется для препаратов, которые обладают контролируемым высвобождением в течение продолжительного периода времени.

Также в случае препаратов с замедленным или с контролируемым высвобождением действующий ингредиент может быть включен в пеллеты, которые могут быть покрыты подходящим материалом для покрытия, который регулирует высвобождение образца действующего ингредиента.

Для того чтобы обеспечить регулярное и контролируемое высвобождение, необходимо, чтобы пеллеты были правильной формы, конкретнее правильной сферической формы. Важным фактором, который регулирует высвобождение активного ингредиента из пеллеты, является площадь поверхности, которая находится в контакте со средой, в которую высвобождается действующий ингредиент. Пеллеты неправильной формы имеют неровную поверхность, что приводит к нарушениям при высвобождении активного ингредиента. Высвобождение активного ингредиента из пеллет правильной формы контролируется с большей эффективностью.

Следующим преимуществом пеллет сферической формы является то, что их легче покрыть оболочкой и более того то, что толщина покрытия более равномерна, если пеллеты имеют правильную круглую форму. Это чаще имеет место в случае узкого распределения частиц по размерам. Другим преимуществом, связанным с пеллетами сферической формы, является легкость обработки и заполнения ими капсул, саше или других форм, таких как флаконы.

Следующей причиной предпочтения многократных дозированных лекарственных форм, покрытых оболочкой, однократным дозированным лекарственным формам, таким как таблеткам, покрытым оболочкой, является риск демпинга дозы. Данное явление наблюдается, если в покрытии присутствуют нежелательные щели, которые могут быть образованы во время производства или могут быть сделаны пациентом во время эксплуатации дозированной лекарственной формы или при непроизвольном пережевывании. Небольшие щели или трещины в покрытии приводят к контакту внутренней части с жидкостями тела, обеспечивая высвобождение активного ингредиента. Количество активного ингредиента, высвобождаемого в случае однократной стандартной дозы, очевидно будет намного выше, чем в случае дозированной лекарственной формы для многократного введения, такой как пеллета.

Пеллеты сферической формы обычно получают добавлением воды к сухой смеси действующего ингредиента и подходящих агентов, обеспечивающих сферическую форму, и других необязательных ингредиентов и экструзией полученной таким образом влажной массы через небольшое отверстие (обычно приблизительно 1 мм). Вода действует как смазывающее вещество во время этого процесса и снижает трение и нагревание во время экструзии. Затем экструдированный материал помещают в сферонизатор, где он вращается с высокой скоростью. Во время этой стадии экструдаты раскалываются и принимают круглую форму пеллеты, размер определяется размером отверстия для экструзии. Экструдаты должны быть достаточно влажными для экструзии, достаточно сухими для раскола и достаточно влажными для принятия круглой формы, не будучи слишком влажным, что привело бы к затвердеванию и слипанию пеллет. На данной стадии процесса критической является влажность увлажненной массы.

Для осуществления экструзии сухой смеси обычно необходимо большое количество воды. При сферонизации происходит уплотнение пеллет и излишек воды в экструдате мигрирует к поверхности пеллеты, где он приводит к прилипанию пеллет к стенкам сферонизатора и диску.

При использовании этого метода ряд действующих ингредиентов образует липкую массу после экструзии, которая не может быть разбита вращением с высокой скоростью. Это подразумевает случай применения растворимых в воде действующих ингредиентов. Очевидно, такие растворимые в воде действующие ингредиенты ведут себя как дополнительные смазывающие вещества в смеси и предотвращают разлом экструдата и при помещении в сферонизатор. Экструдат в данном случае округляется с образованием пеллет, неоднородных по размеру.

Одним конкретным примером действующего ингредиента, растворимого в воде и образующего липкую массу при осуществлении процедуры влажной экструзии, является анальгетический трамадол, который обычно применяется в форме его хлористоводородной соли. Гидрохлорид трамадола хорошо растворим в воде и при растворении образует вязкий раствор. В частности, указанный ингредиент ведет себя как дополнительное связующее вещество в экструзионной смеси и предотвращает разлом экструдата при вращении с высокой скоростью и обеспечивает округление с образованием пеллет, неоднородных по размеру.

Одна из проблем, связанная с трамадолом, заключается в том, что он имеет относительно короткий период полувыведения и поэтому необходим многократный режим дозирования. Начальное передозирование в течение начального периода времени после введения может привести к побочным эффектам, между тем недостаточное дозирование приводит к неэффективности, так что ощущение боли может возникнуть снова. Проблема передозирования может появиться из-за того, что гидрохлорид трамадола является действующим чистым агонистом опиоидного анальгетика для перорального введения. Опиоиды в течение многих лет применялись как анальгетики для лечения острой боли. Однако они обладают нежелательными побочными эффектами и, в результате, не всегда могут быть введены повторно или в высоких дозах. Однако клинический опыт показывает, что трамадол не обладает многими типичными побочными эффектами опиоидных анальгетиков, например угнетением дыхания, запором, склонностью к толерантности и абузусу. «Атипичная» комбинация не-опиоидной и опиоидной активности трамадола делает его уникальным лекарственным средством.

Таким образом, были предложены препараты трамадола с замедленным высвобождением, такие как описанные в ЕР-А-624366. Однако есть необходимость в улучшении свойств препаратов трамадола с замедленным высвобождением, и препараты в виде пеллет сферической формы являются привлекательным вариантом для таких препаратов. В целом для препаратов в виде пеллет сферической формы необходимы растворимые в воде действующие ингредиенты, а также удобный способ их получения.

Способ получения пеллет сферической формы, содержащих лекарственные средства, растворимые в воде, которые преодолевают отмеченные выше затруднения и проблемы, является объектом настоящего изобретения.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу производства пеллет сферической формы, включающих

(а) растворимый в воде действующий ингредиент, являющийся растворимым, легкорастворимым или хорошо растворимым в воде;

(b) агент, обеспечивающий сферическую форму;

(с) сухое смазывающее вещество;

причем указанный способ включает приготовление смеси действующего ингредиента, агента, обеспечивающего сферическую форму, сухого смазывающего вещества; и количество воды менее 5 мас.%/мас. от общего веса смеси; экструзию указанной смеси для получения экструдата; и сферонизацию экструдата для образования пеллет сферической формы.

Предпочтительным является способ производства пеллет сферической формы, описанный выше, в котором действующий ингредиент обладает растворимостью в воде ≥0,5 г/мл.

При предпочтительном осуществлении способа пеллеты покрывают подходящим покрытием.

В следующем аспекте изобретение относится к пеллетам сферической формы, которые могут быть получены или которые получены способом, описанным выше или далее.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к пеллетам сферической формы, включающим

обладающий растворимостью в воде ≥0,5 г/мл;

(b) агент, обеспечивающий сферическую форму;

(с) сухое смазывающее вещество.

Предпочтительными являются пеллеты сферической формы, описанные выше, в которых действующий ингредиент обладает растворимостью в воде ≥0,5 г/мл.

Особым вариантом являются пеллеты сферической формы в соответствии с настоящим изобретением, покрытые оболочкой.

Пеллеты по изобретению могут быть использованы для продуктов немедленного высвобождения или особенно для продуктов замедленного высвобождения.

В другом аспекте изобретение относится к пеллетам сферической формы, включающим растворимый в воде действующий ингредиент, причем указанные пеллеты имеют низкое содержание воды.

В следующем аспекте изобретение относится к фармацевтической стандартной дозированной лекарственной форме, содержащей пеллеты сферической формы или пеллеты сферической формы, покрытые оболочкой, описанные выше. Предпочтительной является такая стандартная дозированная лекарственная форма, как капсула, заполненная указанными пеллетами или пеллетами, покрытыми оболочкой.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической стандартной дозированной лекарственной форме с замедленным высвобождением для перорального введения, содержащей эффективное количество растворимого в воде действующего ингредиента, в которой действующий ингредиент включен в состав пеллет сферической формы, описанных выше.

В предпочтительном аспекте настоящего изобретения действующим ингредиентом в пеллетах является трамадол или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической стандартной дозированной лекарственной форме с замедленным высвобождением для перорального введения, содержащей эффективное количество трамадола или его фармацевтически приемлемой соли, включенного в пеллеты сферической формы, которые были покрыты подходящим для замедленного высвобождения покрытием. Особенно заслуживают рассмотрения капсулы, содержащие пеллеты, определенные в описании.

Стандартная дозированная лекарственная форма с замедленным высвобождением для перорального введения согласно изобретению предназначена для введения человеку дважды в день (д.р.д.) или особенно один раз в день.

В другом аспекте изобретение относится к способу производства фармацевтической стандартной дозированной лекарственной формы, причем указанный способ включает заполнение пеллетами подходящего контейнера. В предпочтительном аспекте контейнер представляет собой капсулу.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих анальгезией, причем указанный способ включает введение стандартной дозированной лекарственной формы для перорального введения, содержащей эффективное количество трамадола или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная стандартная дозированная лекарственная форма является такой, как описана в настоящей заявке.

Подробное описание изобретения

Любое процентное содержание выражено в весовых процентах (мас./мас.) от общего веса композиции или от общего веса пеллеты, за исключением случаев, когда оно выражено другим способом. Использование единственного числа включает использование множественного, и наоборот использование множественного числа включает использование единственного.

Термин «пеллеты сферической формы» включает пеллеты, шарики или сфероиды более или менее правильной формы. В конкретных вариантах осуществления изобретения форма является круглой или приближена к круглой, т.е. обладает или стремится к форме небольшой сферы.

Средний размер пеллет может варьировать, но предпочтительно диаметр находится в пределах приблизительно от 0,1 мм до 3 мм, в особенности приблизительно от 0,5 мм до 2 мм, более предпочтительно около 1 мм.

Распределение пеллет по размерам может варьировать, но в основном предпочтительно, чтобы оно обладало ограниченной вариацией. Оно может варьировать в пределах от 10 до 20%. Распределение по размерам может варьировать статистическим образом, т.е. по кривой распределения Гаусса, где, например, 90% или, например, 95% количества пеллет может находиться внутри интервала размеров, который варьирует приблизительно от 10% и до 20% от среднего размера, указанного выше.

Действующие ингредиенты, включенные в пеллеты, согласно изобретению являются растворимыми, легкорастворимыми или хорошо растворимыми в воде. Термины «растворимы», «легкорастворимы» или «хорошо растворимы» конкретно определены в Европейской фармакопее. В последней «растворимый» точно определен как растворимость действующего ингредиента в воде, находящаяся в пределах от 10 до 30 мл на грамм растворенного вещества; термин «легкорастворимый» - растворимость действующего ингредиента в воде, находящаяся в пределах от 1 до 10 мл на грамм растворенного вещества; термин «хорошо растворимый» - растворимость действующего ингредиента в воде составляет менее 1 на грамм растворенного вещества. Предпочтительными активными ингредиентами в пеллетах сферической формы в соответствии с настоящим изобретением так же, как в способе получения указанных пеллет сферической формы, стандартных дозированных лекарственных форм согласно настоящему изобретению, способе получения указанных стандартных дозированных лекарственных форм, способах лечения или в других любых особенностях или аспектах согласно изобретению, являются указанные действующие ингредиенты, которые легко растворимы или хорошо растворимы. Особенно заслуживают рассмотрения действующие ингредиенты, обладающие растворимостью в воде ≥0,5 г/мл.

Особыми действующими ингредиентами являются действующие ингредиенты, формирующие липкую массу при контакте с водой и/или другими наполнителями, используемыми в экструзионной смеси. Более конкретно действующими ингредиентами, используемыми в пеллетах согласно изобретению, являются такие, которые действуют как дополнительное связующее вещество в смеси, которую экструдируют и сферонизируют. Примерами растворимых в воде действующих ингредиентов являются гидрохлорид трамадола, гидрохлорид хлорпромазина, гидрохлорид дифенгидрамина, метамизол натрий, нитрат эконазола, рабепразол натрия, гидробромид галантамина, нитрат терконазола и подобные.

Действующий ингредиент представлен в количестве, которое находится в пределах от около 0,1 до около 50%, в особенности от около 1 до около 45%, в частности от около 10 до около 40% или от около 20% до около 40%, или от около 30 до около 35 мас.%/мас. от общего веса пеллеты.

Пеллеты по изобретению дополнительно включают агенты, обеспечивающие сферическую форму, которые могут быть любым подходящим фармацевтически приемлемым материалом, который способен формировать вместе с действующим ингредиентом пеллеты сферической формы. Предпочтительным агентом, обеспечивающим сферическую форму, является микрокристаллическая целлюлоза. Используемая микрокристаллическая целлюлоза может соответственно быть, например, продуктом, выпускаемым под товарным наименованием «Avicel™». Агент, обеспечивающий сферическую форму, представлен в количестве, которое находится в пределах от около 15% до около 90%, в особенности от около 20% до около 70 мас.%/мас., в частности от около 30% до около 50% или от около 35% до около 45% от общего веса пеллеты.

При необходимости пеллеты могут содержать другие фармацевтически приемлемые носители или ингредиенты, такие как связующие вещества, агенты-наполнители и красящие вещества. Подходящие связующие вещества, некоторые из которых могут также способствовать свойствам контролируемого высвобождения пеллет, включают полимеры, растворимые в воде, например растворимые в воде гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, или полимеры, нерастворимые в воде, такие как акриловые полимеры или сополимеры, или алкилцеллюлозы, такие как, например, этилцеллюлоза. Подходящие агенты-наполнители включают лактозу или коллоидный диоксид кремния. Количество этих других ингредиентов в пеллетах будет относительно небольшим, например, ниже, чем около 30% или около 20%, или ниже, чем около 10% или около 5 мас.%/мас. от общего веса пеллеты.

Пеллеты также содержат сухие смазывающие вещества. Помимо обеспечения смазывания, сухие смазывающие вещества также обеспечивают экструзию материала с намного более низкой степенью влажности, таким образом, уменьшая слипание, наблюдаемое в сферонизаторе.

Сухим смазывающим веществом, в частности, является моно-, ди- или триглицерид или любая их смесь. Подходящими моно-, ди- или триглицеридами являются триглицериды глицерина и одной или более жирных кислот. Моно-, ди- или триглицериды могут содержать одинаковые или разные остатки жирных кислот или их смесь, например технические смеси, полученные омылением природных масел. Особенный интерес вызывают триглицериды жирных кислот, в которых остатки жирных кислот включают от 12 до 13 атомов углерода и являются замещенными или частично незамещенными, и в которых остатки жирных кислот могут быть замещены, например, одной или более гидроксильными группами. Предпочтительными являются моно-, ди- или триглицериды, полученные из С_18-30 жирных кислот, в частности полученные из С_22-26 жирных кислот. Особенно предпочтительный интерес вызывают моно-, ди- или триглицериды бегеновой кислоты. Особенно подходящими смесями моно-, ди- или триглицеридов являются смеси, в которых преимущественно присутствует диглециридный компонент, например, >50 мас.%/мас. или даже >70 мас.%/мас. глицеридной смеси.

Сухим смазывающим веществом предпочтительно является твердое при комнатной температуре вещество, имеющее точку плавления или интервал плавления, которые находятся в пределах от около 60°С до около 90°С, в частности, в пределах от около 70°С до 80°С.

Особенно подходящим сухим смазывающим веществом является твердая смесь глицеридов, выпускаемая под товарным наименованием «Compritol™888ATO», которая является смесью моно-, би- или трибегенатов глицерина, фракция бибегената является предоминантной и имеет интервал плавления около 69-74°С.

Предпочтительно выбирают такое сухое смазывающее вещество, которое не влияет на поведение действующего ингредиента при растворении.

Сухое смазывающее вещество присутствует в количестве, которое находится в пределах от около 2% до около 50%, в частности от около 10% до около 40%, более конкретно, от около 20% до около 40 мас.%/мас. или от 30% до около 35% от общего веса пеллеты.

Пеллеты согласно изобретению имеют низкое содержание воды. В конкретных вариантах осуществления содержание воды в пеллете ниже 5%, более конкретно ниже 3%, еще более конкретно ниже 2 мас.%/мас. от общего веса пеллеты.

Предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения является пеллеты сферической формы, включающие

(а) от около 0,1 до около 50% действующего ингредиента, растворимого в воде, который является растворимым, легкорастворимым или хорошо растворимым в воде и предпочтительно обладающего растворимостью в воде ≥0,5 г/мл;

(b) от около 15% до около 90% агента, обеспечивающего сферическую форму;

(с) от около 2% до около 50% сухого смазывающего вещества.

Также предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются пеллеты сферической формы, включающие

(а) от около 1 до около 40% действующего ингредиента, растворимого в воде, который является растворимым, легкорастворимым или хорошо растворимым в воде и предпочтительно обладающего растворимостью в воде ≥0,5 г/мл;

(b) от около 20% до около 70% агента, обеспечивающего сферическую форму;

(с) от около 10% до около 35% сухого смазывающего вещества.

(а) от около 1% до около 50% трамадола или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой, в частности гидрохлорида трамадола;

(b) от около 15% до около 90% микрокристаллической целлюлозы;

(с) от около 10% до около 40% глицеринового эфира жирных кислот, в частности моно-, ди- или триглицеридов С_22-26 жирной кислоты.

Более предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются пеллеты сферической формы, включающие

(а) от около 10% до около 40% гидрохлорида трамадола;

(b) от около 20% до около 70% микрокристаллической целлюлозы;

(с) от около 20% до около 40% глицеринового эфира жирных кислот, в частности моно-, ди- или триглицеридов С_22-26 жирной кислоты.

Еще более предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются пеллеты сферической формы, включающие

(а) от около 20% до около 40% гидрохлорида трамадола;

(b) от около 20% до около 40% микрокристаллической целлюлозы;

(с) от около 20% до около 35% глицеринового эфира жирных кислот, в частности моно-, ди- или триглицеридов С_22-26 жирной кислоты;

(d) менее около 5% воды.

Пеллеты согласно изобретению могут быть изготовлены способом экструзии с последующей сферонизацией. Таким образом, в следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения пеллет сферической формы, содержащих растворимый в воде действующий ингредиент, определенный в описании, причем указанный способ включает экструзию подходящей смеси, содержащей действующий ингредиент, агент, обеспечивающий сферическую форму и сухое смазывающее вещество, с последующей стадией сферонизации.

Смесь, используемая в процессе экструзии, кроме отмеченных выше действующего ингредиента, сферонизатора и сухого смазывающего вещества, может также включать один или более подходящих материалов-носителей и других необязательных ингредиентов. Количества каждого из ингредиентов в экструзионной смеси соответствует количествам в конечном продукте, указанным в описании. К смеси может быть добавлено небольшое количество воды. Содержание воды предпочтительно поддерживать на низком уровне, в частности, содержание воды снижается так, что экструзионная смесь является сухой или почти сухой. Вместо воды экструзионная смесь содержит сухое смазывающее вещество, как отмечено выше, что делает возможной экструзию материала при намного более низком содержании влаги, таким образом, снижая слипание, наблюдаемое в сферонизаторе. В особом варианте осуществления количество воды составляет около 5% или ниже, или около 3% или ниже, или около 1,5% или ниже, мас./мас. от общего веса смеси для экструзии.

Ингредиенты в экструзионной смеси могут быть перемешаны в любой данной последовательности. В одной группе вариантов осуществления сухое смазывающее вещество добавляют к смеси активного ингредиента и материала сферонизатора с небольшим количеством воды при комнатной температуре. Затем смесь подвергают экструзии через небольшое отверстие. Диаметр последнего определяет размер пеллет, которые в результате получают из экструдата. В некоторых вариантах осуществления диаметр отверстий находится в пределах от около 0,5 мм до 2,0 мм. Экструзия может быть проведена при незначительно повышенной температуре, но предпочтительно осуществление без применения нагревания. Затем материал экструдата помещают в сферонизатор, где он вращается с высокой скоростью.

В особых вариантах осуществления изобретения пеллеты затем покрывают подходящим покрытием с использованием способов, известных в данной области. Покрытие может быть или функциональным покрытием, или покрытием с контролируемой диффузией.

Функциональное покрытие может быть применено, например, для нейтрализации вкуса лекарственного средства, защиты пеллет, для улучшения стабильности (срока хранения) или для идентификации (например, окрашиванием). Функциональное покрытие часто является пленочным покрытием с использованием любого материала пленочного покрытия, общепринятого в фармацевтической области. Предпочтительно используют пленочные покрытия на водной основе.

Покрытия с контролируемой диффузией предназначены для получения профиля высвобождения мишени, такого как контролируемое или замедленное высвобождение. Подходящие материалы покрытий для контролируемого или замедленного высвобождения включают нерастворимые в воде воска и полимеры, такие как полиметакрилаты, например полимеры Eudragit™, или нерастворимые в воде целлюлозы, конкретно алкилцелюлозы, такие как этилцелюлоза. Необязательно могут быть включены растворимые в воде полимеры, такие как поливинилпирролидон, или растворимые в воде целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза. Также компонентами, которые могут быть добавлены, являются агенты, растворимые в воде, такие как полисорбат. Особенный интерес вызывает этилцеллюлоза («ЕС»). Предпочтительно добавляют подходящий пластификатор. Особенно подходящим материалом покрытия является материал покрытия, выпускаемый под товарным наименованием Surelease™ (Colorcon), которое является диспергирсией этилцелюлозы.

В предпочтительных вариантах осуществления согласно настоящему изобретению действующим ингредиентом, используемым в пеллетах, является трамадол, который является соединением (1R,2R или 1S,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)-циклогексанолом, которое принадлежит к классу анальгетических эфиров фенолов и замещенных циклоалканов, имеющих основную аминогруппу в циклоалкильном цикле, раскрытое в патенте США No. 3652589. Предпочтительно трамадол используют в форме фармацевтически приемлемой соли, в частности такой как хлористоводородная соль. Трамадол можно приобрести от Gruenenthal, или он может быть получен способом, описанным в патенте США No. 3652589.

Из-за горького вкуса действующего ингредиента трамадола пеллеты могут быть покрыты оболочкой в целях нейтрализации вкуса, хотя это может быть менее важно, если пеллеты используются в виде такой дозированной лекарственной формы, как капсула.

Пеллеты согласно изобретению могут быть введены как таковые, по желанию, как препараты с контролируемым или с замедленным высвобождением, но наиболее предпочтительными являются включенные в подходящие дозированные лекарственные формы для перорального введения. Таким образом, в следующем аспекте изобретение относится к однократным дозированным лекарственным формам для перорального введения, которые включают пеллеты, описанные в описании, в количестве, которое является таким, что дозированная лекарственная форма содержит эффективное количество действующего ингредиента, включенного в пеллеты. Примерами таких дозированных лекарственных форм являются саше. Предпочтительной дозированной лекарственной формой является капсула.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу производства дозированной лекарственной формы для перорального введения, включающей пеллеты сферической формы, причем указанный способ включает заполнение подходящего контейнера, например, пакета-саше или капсулы пеллетами сферической формы.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретение относится к однократным дозированным лекарственным формам, которые включают пеллеты с гидрохлоридом трамадола, описанного в описании, в количестве, которое является таким, что дозированная лекарственная форма содержит эффективное количество гидрохлорида трамадола. Особые варианты осуществления таких дозированных лекарственных форм могут содержать от около 15 мг до около 75 мг гидрохлорида трамадола на единицу или от около 25 мг до около 65 мг гидрохлорида трамадола на единицу.

Пеллеты сферической формы по изобретению и, в частности, дозированные лекарственные формы для перорального введения, в которые они включены, имеют специфическую скорость растворения in vitro, причем указанные дозированные лекарственные формы обеспечивают эффективный терапевтический эффект на достаточно продолжительный период времени, в частности, по крайней мере на 12 часов, более конкретно на около 24 часа после перорального введения. Это более специфически является случаем с пеллетами сферической формы и дозированными лекарственными формами, содержащими гидрохлорид трамадола. Дозированные лекарственные формы для перорального введения по изобретению и, в частности, дозированные лекарственные формы, содержащие гидрохлорид трамадола, могут быть подходящими для введения каждые 12 или каждые 24 часа.

Настоящее изобретение относится к пеллетам, которые обладают существенной сферической гомогенностью, такой, что их удобно покрывать оболочкой, с получением пеллет, покрытых оболочкой, которые могут быть использованы в случаях замедленного или контролируемого высвобождения. Дополнительно пеллеты по изобретению имеют узкое распределение по размерам и являются такими, что они могут иметь покрытие гомогенной толщины.

Пеллеты по изобретению и дозированные лекарственные формы, произведенные из них, являются препаратами с замедленным высвобождением, которые высвобождают действующий ингредиент, в частности трамадол, контролируемым образом, т.е. без трещин и разломов в его высвобождаемом образце.

В специфическом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения болезненных состояний, конкретнее острой боли у млекопитающих, причем указанный способ включает введение пеллет сферической формы, в которых действующим ингредиентом является трамадол или его фармацевтически приемлемая соль, в частности гидрохлорид трамадола, причем указанные пеллеты являются такими, как определено в описании, и указанные пеллеты вводят в эффективном количестве для лечения указанных болезненных состояний или острой боли. Предпочтительно указанный способ включает введение пеллет в виде подходящей дозированной лекарственной формы для перорального введения, например, в капсулах, включающих эффективное количество пеллет сферической формы в соответствии с настоящим изобретением.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Сухую смесь 1400 г гидрохлорида трамадола, 1400 мг микрокристаллической целлюлозы и 1200 г бегената глицерина (Compritol 888 ATO™, Gattefosse) смачивают 60 г воды и подвергают экструзии через небольшое отверстие (приблизительно 1 мм). Экструдированный материал помещают в сферонизатор и вращают с высокой скоростью (скорость пеллеты находится между 5 и 20 мс^-1). Во время этой стадии экструдат раскалывается и округляется в пеллеты, размер определяется размером отверстия для экструзии. Экструдат легко раскалывается, и получаются круглые пеллеты одинакового размера при большом снижении уровня влажности, и не наблюдается слипания в сферонизаторе. Пеллеты однородно покрывают 120 г Opadry II™ (сухая смесь полимеров и полисахаридов Colorcon), затем 2400 г Surelease™.

Полученными таким образом пеллетами сферической формы заполняют капсулы с использованием стандартного оборудования для заполнения.

Пример 2

Скорость растворения:

Скорость растворения in vitro препарата примера 1 измеряют согласно способу Ph. Eur. Paddle (USP App. 2) при 75 об./мин. Тесты на растворение проводят с использованием капсул в 900 мл 0,05 М фосфатного буфера с величиной рН 6,8 (USP) при 37°С. Нагрузочное устройство используют для избежания всплывания капсул в сосуде. Детекцию проводят с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с детектором показателя преломления для детекции активного соединения. Для измерения in situ скорости высвобождения используют систему волоконооптического растворения с использованием метода коррекции второй производной при длине волны в пределах от 283 до 289 нм. Профиль растворения может быть описан следующим образом:

около 10% трамадола высвобождается за 1 час,

около 25% трамадола высвобождается за 2 часа,

около 45% трамадола высвобождается за 4 часа,

около 67% трамадола высвобождается за 8 часов,

около 80% трамадола высвобождается за 12 часов,

около 90% трамадола высвобождается за 18 часов,

около 100% масс трамадола высвобождается за 24 часа.

Claims

1. Способ получения сферических пеллет с замедленным высвобождением, включающих

(а) растворимый в воде действующий ингредиент, который является растворимым, легкорастворимым или хорошо растворимым в воде и предпочтительно обладает растворимостью в воде ≥0,5 г/мл;

(b) агент, обеспечивающий сферическую форму;

(с) моно-, ди- или триглицериды, или их смесь,

причем указанный способ включает приготовление смеси действующего ингредиента, агента, обеспечивающего сферическую форму, моно-, ди- или триглицеридов, или их смеси; и количество воды менее 5% мас./мас. от общего веса смеси; экструзию указанной смеси с получением экструдата; и сферонизацию экструдата для образования пеллет сферической формы.

2. Способ по п.1, в котором пеллеты затем покрывают подходящим покрытием.

3. Пеллета сферической формы с замедленным высвобождением, полученная способом по пп.1 и 2, включающая

(b) агент, обеспечивающий сферическую форму;

(с) моно-, ди- или триглицериды, или их смесь.

4. Пеллета сферической формы по п.3, включающая

(а) от 0,1 до около 50% растворимого в воде действующего ингредиента, который является растворимым, легкорастворимым или хорошо растворимым в воде и предпочтительно обладает растворимостью в воде ≥0,5 г/мл;

(b) от около 15 до около 90% агента, обеспечивающего сферическую форму;

(с) от около 2 до около 50% моно-, ди- или триглицеридов, или их смеси.

5. Пеллета сферической формы по п.3, включающая

(а) от около 1 до около 40% растворимого в воде действующего ингредиента, который является растворимым, легкорастворимым или хорошо растворимым в воде и предпочтительно обладает растворимостью в воде ≥0,5 г/мл;

(b) от около 20 до около 70% агента, обеспечивающего сферическую форму;

(с) от около 10 до около 35% моно-, ди- или триглицеридов, или их смеси.

6. Пеллета сферической формы по п.3, включающая

(а) от около 1 до около 50% трамадола или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой, в частности, гидрохлорида трамадола;

(b) от около 15 до около 90% микрокристаллической целлюлозы;

(с) от около 10 до около 35% глицеринового эфира жирных кислот, в частности, смесь моно-, ди- или триглицеридов С_22-26 жирной кислоты.

7. Пеллета сферической формы по п.3, где пеллета имеет низкое содержание воды.

8. Пеллета сферической формы по п.3, где действующим ингредиентом в пеллетах является трамадол или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой.

9. Пеллета сферической формы по п.3, покрытая оболочкой.

10. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма замедленного высвобождения для перорального введения, содержащая пеллеты сферической формы или пеллеты сферической формы, покрытые оболочкой, по любому из пп.3-9.

11. Дозированная лекарственная форма по п.10, которая является капсулой, заполненной пеллетами или пеллетами, покрытыми оболочкой, по любому из пп.3-9.

12. Способ получения фармацевтической дозированной лекарственной формы по п.11 или 12, причем указанный способ включает заполнение пеллетами подходящих капсул.