RU2336264C1 - Method of obtaining n-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluorinemethylphenoxy)- propylamin hydrochloride - Google Patents
Method of obtaining n-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluorinemethylphenoxy)- propylamin hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- RU2336264C1 RU2336264C1 RU2007106641/04A RU2007106641A RU2336264C1 RU 2336264 C1 RU2336264 C1 RU 2336264C1 RU 2007106641/04 A RU2007106641/04 A RU 2007106641/04A RU 2007106641 A RU2007106641 A RU 2007106641A RU 2336264 C1 RU2336264 C1 RU 2336264C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- methylamino
- propanol
- sodium hydroxide
- fluoxetin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения N-метил-3-фенил-3-(4-трифторметилфенокси)-пропиламина гидрохлорида, известного под международным непатентованным названием флуоксетин (I) и применяемого в медицине в качестве высокоэффективного психотропного препарата.The invention relates to a method for producing N-methyl-3-phenyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) propylamine hydrochloride, known under the international non-proprietary name fluoxetine (I) and used in medicine as a highly effective psychotropic drug.
Известен ряд способов получения флуоксетина. В патенте США 4314081, МКИ 3 С07С 93/06; заявлено 17.09.75; опубликовано 19.04.77 представлен способ получения флуоксетина, исходным веществом для получения которого является 3-N-диметиламинопропиофенон (II). II восстанавливают дибораном 16 час в тетрагидрофуране. Полученный 3-N-диметиламино-1-фенил-1-пропанол кипятят с тионилхлоридом 5 час в хлороформе. Хлороформ упаривают в вакууме, образующееся хлорпроизводное кипятят 5 дней с 4-трифторметилфенолом в метаноле в присутствии гидроксида натрия. Выделенный из эфирного экстракта 3-N-диметил-3-фенил-(4-трифторметилфенокси)-пропиламин деметилируют бромцианом в бензоле в атмосфере азота в течение 16 час. Полученный N-метил-N-циано-3-фенил-(4-трифторметилфенокси)пропиламин кипятят 20 час при 130°C в этиленгликоле в присутствии гидроксида калия. Основание флуоксетина экстрагируют эфиром, из экстракта выделяют флуоксетин в виде оксалата. Выход не указан.A number of methods for producing fluoxetine are known. U.S. Patent 4,341,081, MKI 3 C07C 93/06; claimed 09.17.75; published on 04/19/77 a method for producing fluoxetine is presented, the starting material for which is 3-N-dimethylaminopropiophenone (II). II restore diborane 16 hours in tetrahydrofuran. The resulting 3-N-dimethylamino-1-phenyl-1-propanol is boiled with thionyl chloride for 5 hours in chloroform. Chloroform was evaporated in vacuo, the resulting chlorine derivative was boiled for 5 days with 4-trifluoromethylphenol in methanol in the presence of sodium hydroxide. The 3-N-dimethyl-3-phenyl- (4-trifluoromethylphenoxy) propylamine isolated from the ether extract was demethylated with bromine in benzene under a nitrogen atmosphere for 16 hours. The resulting N-methyl-N-cyano-3-phenyl- (4-trifluoromethylphenoxy) propylamine was boiled for 20 hours at 130 ° C in ethylene glycol in the presence of potassium hydroxide. The base of fluoxetine is extracted with ether, fluoxetine in the form of oxalate is isolated from the extract. No output specified.
Этот способ является многостадийным и отличается длительным временем и крайне жесткими условиями проведения реакций, использованием высокотоксичных бромциана, диборана и легковоспламеняющегося растворителя - эфира; коммерческой недоступностью, дороговизной 4-трифторметилфенола.This method is multi-stage and has a long time and extremely stringent conditions for the reactions, using highly toxic bromine cyan, diborane and a flammable solvent - ether; commercial inaccessibility, high cost of 4-trifluoromethylphenol.
В патенте РФ 2173679, МПК 7 С07С 213/08, 217/44; заявлено 10.09.1997; опубликовано 20.09.2001] описан способ получения флуоксетина, заключающийся в том, что 3-N-диметил-3-фенил-3-(4-трифторметилфенокси)-пропиламин нагревают с этилхлорформиатом при температуре 90°С (3-8) час в толуоле и/или ксилоле до прекращения выделения газообразного хлористого метила. Полученное в органической фазе производное уретана подвергают гидролизу и декарбоксилированию гидроксидом щелочного металла в присутствии воды и/или н-бутанола при кипении в течение (3-8) час. Органическую фазу промывают водой, высушивают. Гидрохлорид флуоксетина получают обработкой реакционной массы хлористым водородом в этилацетате. Выход от (78 до 88)%.In the patent of the Russian Federation 2173679, IPC 7 С07С 213/08, 217/44; claimed 10.09.1997; published September 20, 2001] describes a method for producing fluoxetine, which consists in the fact that 3-N-dimethyl-3-phenyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) propylamine is heated with ethyl chloroformate at a temperature of 90 ° C (3-8) hours in toluene and / or xylene until the evolution of methyl chloride gas has ceased. The urethane derivative obtained in the organic phase is subjected to hydrolysis and decarboxylation with alkali metal hydroxide in the presence of water and / or n-butanol during boiling for (3-8) hours. The organic phase is washed with water and dried. Fluoxetine hydrochloride is obtained by treating the reaction mass with hydrogen chloride in ethyl acetate. Yield from (78 to 88)%.
Недостатки этого способа заключаются в том, что используют этилхлорформиат, обладающий сильным раздражающим действием на верхние дыхательные пути (уже 0,005 мг/л резко раздражающая концентрация); берут его в избытке; продолжительное время в атмосферу выделяется хлористый метил (ПДК 5 мг/м3), относящийся к токсичным веществам; при деметилировании, гидролизе и декарбоксилировании образуются побочные продукты; процесс требует отдельной стадии насыщения этилацетата хлористым водородом.The disadvantages of this method are that they use ethyl chloroformate, which has a strong irritating effect on the upper respiratory tract (already 0.005 mg / l sharply irritating concentration); take it in excess; for a long time methyl chloride (MPC 5 mg / m 3 ) related to toxic substances is released into the atmosphere; demethylation, hydrolysis and decarboxylation produce by-products; the process requires a separate step of saturating ethyl acetate with hydrogen chloride.
В патенте Великобритании 2060618, МКИ 3 С07С 93/14; заявлено 05.09.80; опубликовано 07.05.81 описано получение флуоксетина взаимодействием 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола с 4-фторбензотрифторидом в диметилсульфоксиде в присутствии суспензии гидрида натрия в масле. По окончании реакции массу разбавляют водой и экстрагируют эфиром, эфирный экстракт высушивают и удаляют эфир при пониженном давлении, остаток снова растворяют в эфире и обрабатывают эфиром, насыщенным хлористым водородом. Выход технического гидрохлорида флуоксетина 62,6%. Т.пл. 153-154°С.In UK patent 2060618, MKI 3 C07C 93/14; claimed 05.09.80; published 07.05.81 describes the preparation of fluoxetine by the interaction of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol with 4-fluorobenzotrifluoride in dimethyl sulfoxide in the presence of a suspension of sodium hydride in oil. At the end of the reaction, the mass is diluted with water and extracted with ether, the ether extract is dried and ether is removed under reduced pressure, the residue is redissolved in ether and treated with ether saturated with hydrogen chloride. The yield of technical fluoxetine hydrochloride is 62.6%. Mp 153-154 ° C.
Этот способ имеет ряд недостатков: используют в качестве реагента гидрид натрия, который может взрываться, особенно при контакте с влагой, а это значит, что реакция должна осуществляться при полностью «сухих» условиях, которые очень трудно достичь в производственных масштабах; применяют в качестве экстрагента легковоспламеняющийся растворитель - эфир; процесс требует отдельной стадии насыщения эфира хлористым водородом; сравнительно небольшой выход технического флуоксетина гидрохлорида.This method has several disadvantages: use sodium hydride as a reagent, which can explode, especially when in contact with moisture, which means that the reaction must be carried out under completely “dry” conditions, which are very difficult to achieve on an industrial scale; use flammable solvent - ether as an extractant; the process requires a separate stage of saturation of the ether with hydrogen chloride; a relatively small yield of technical fluoxetine hydrochloride.
В патенте РФ 1779244, МКИ 5 С07С 271/64; заявлено 02.03.90; опубликовано 30.11.93 представлен способ получения флуоксетина взаимодействием 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в атмосфере азота с 4-хлорбензотрифторидом в N-метилпирролидоне в присутствии трет-бутилата калия и йодида калия при 80°С в течение часа. Реакционную массу разбавляют водой и целевой продукт экстрагируют толуолом. Толуольный раствор сушат и упаривают досуха. Выход основания флуоксетина 90%.In the patent of the Russian Federation 1779244, MKI 5 С07С 271/64; claimed 02.03.90; published November 30, 1993, a method for producing fluoxetine is presented by reacting 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol in a nitrogen atmosphere with 4-chlorobenzotrifluoride in N-methylpyrrolidone in the presence of potassium tert-butylate and potassium iodide at 80 ° С for an hour. The reaction mass is diluted with water and the target product is extracted with toluene. The toluene solution is dried and evaporated to dryness. The yield of fluoxetine base is 90%.
Недостатки способа: применение трет-бутилата калия, труднодоступного и опасного реагента при использовании его в условиях производства. Работу с ним необходимо проводить в «сухой» инертной атмосфере, трет-бутилат калия разъедает кожу и слизистые оболочки, вступает в экзотермическую реакцию с кислородом воздуха, что небезопасно в пожарном отношении.The disadvantages of the method: the use of potassium tert-butylate, a hard-to-reach and dangerous reagent when used in a production environment. Work with it must be carried out in a "dry" inert atmosphere, potassium tert-butylate corrodes the skin and mucous membranes, enters an exothermic reaction with atmospheric oxygen, which is unsafe in fire.
В патенте США 5225585, МКИ 5 С07С 209/08, С07С 271/22; заявлено 18.08.92; опубликовано 06.07.93; аналог: заявка ЕПВ 0529842, МКИ 6 С07С 213/06; заявлено 06.08.92; опубликовано 03.03.93 описан способ получения флуоксетина, заключающийся в том, что 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол взаимодействует с 4-хлорбензотрифторидом в смеси диметилацетамид-толуол в присутствии гидрида натрия при 115°С в течение часа. Толуольный слой отделяют, высушивают и обрабатывают газообразным хлористым водородом. Процесс проводят при мольном соотношении 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидрид натрия, равном 1:1,16:2,65.In US patent 5225585, MKI 5 C07C 209/08, C07C 271/22; stated 08/18/92; published on July 6, 93; analogue: application EPO 0529842, MKI 6 S07C 213/06; Claimed on 08/06/92; published 03.03.93 describes a method for producing fluoxetine, which consists in the fact that 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol is reacted with 4-chlorobenzotrifluoride in a mixture of dimethylacetamide-toluene in the presence of sodium hydride at 115 ° C for one hour. The toluene layer is separated, dried and treated with gaseous hydrogen chloride. The process is carried out at a molar ratio of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol: 4-chlorobenzotrifluoride: sodium hydride, equal to 1: 1.16: 2.65.
Выход технического флуоксетина 86%.The yield of technical fluoxetine 86%.
Недостатки способа: использование гидрида натрия, представляющего опасность при работе в производственных условиях; выделение водорода; процесс требует отдельной стадии получения газообразного хлористого водорода.The disadvantages of the method: the use of sodium hydride, which is dangerous when working in an industrial environment; hydrogen evolution; the process requires a separate step for producing gaseous hydrogen chloride.
Наиболее близким по технической сущности является способ получения флуоксетина, описанный в патенте США 5847214, С07С 213/08, С07С 213/00; заявлено 07.07.1997 г.; опубликовано 12.08.1998 г.), заключающийся в том, что 1-фенил-3-(N-метиламино)пропан-1-ол взаимодействует с 1-хлор-4-трифторметилбензолом в присутствии гидроксида щелочного металла в среде диполярных апротонных растворителей, а именно: N-метилпирролидона, 1-формилпиперидина, 1,1,3,3-тетраметилмочевины, 1,3-диметил-2-имидазолидинона при мольном соотношении гидоксида к исходному аминосоединению 2,5:1, температуре (80-110)°С в течение 2-15 час, с выделением продукта экстракцией толуолом с последующей обработкой, при необходимости, концентрированной соляной кислотой.The closest in technical essence is the method of producing fluoxetine described in US patent 5847214, C07C 213/08, C07C 213/00; claimed 07/07/1997; published on 08/12/1998), which consists in the fact that 1-phenyl-3- (N-methylamino) propan-1-ol interacts with 1-chloro-4-trifluoromethylbenzene in the presence of alkali metal hydroxide in a medium of dipolar aprotic solvents, and namely: N-methylpyrrolidone, 1-formylpiperidine, 1,1,3,3-tetramethylurea, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone with a molar ratio of hydroxide to the starting amino compound of 2.5: 1, temperature (80-110) ° С within 2-15 hours, with the isolation of the product by extraction with toluene, followed by treatment, if necessary, with concentrated hydrochloric acid that.
Недостатки способа:The disadvantages of the method:
- в качестве растворителей выбраны дорогостоящие, дефицитные циклические амиды (лактамы), которые из-за угловых напряжений в цикле гидролизуются легче и быстрее, чем N, N-дизамещенные амиды алифатического ряда. Риск раскрытия цикла упомянутых лактамов будет возрастать при проведении процесса в производственных масштабах;- As solvents, expensive, scarce cyclic amides (lactams) were chosen, which, due to angular stresses in the cycle, hydrolyze more easily and faster than N, N-disubstituted aliphatic amides. The risk of disclosing the cycle of the mentioned lactams will increase during the process on a production scale;
- условия проведения процесса получения и выделения продукта сложны и длительны: многократный нагрев и охлаждение реакционной массы, необходимость применения азота, глубокого вакуума, легковоспламеняющейся жидкости - н-гексана.- the conditions for the process of obtaining and isolating the product are complex and lengthy: multiple heating and cooling of the reaction mixture, the need for nitrogen, a deep vacuum, and a flammable liquid - n-hexane.
Задачей настоящего изобретения является разработка пригодного для промышленного использования способа получения флуоксетина.The objective of the present invention is to develop suitable for industrial use a method of producing fluoxetine.
Поставленная задача решается заявляемым способом, заключающимся в том, что флуоксетин получают взаимодействием 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола с 4-хлорбензотрифторидом в присутствии гидроксида натрия в диметилацетамиде при температуре 120-125°С при мольном соотношении 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия, равном 1:2,3÷2,5:8÷10 соответственно, реакционную массу обрабатывают водой, целевой продукт экстрагируют толуолом, толуольный раствор обрабатывают концентрированной соляной кислотой, охлаждают и осадок отфильтровывают.The problem is solved by the claimed method, which consists in the fact that fluoxetine is obtained by the interaction of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol with 4-chlorobenzotrifluoride in the presence of sodium hydroxide in dimethylacetamide at a temperature of 120-125 ° C at a molar ratio of 3-N -methylamino-1-phenyl-1-propanol: 4-chlorobenzotrifluoride: sodium hydroxide equal to 1: 2.3 ÷ 2.5: 8 ÷ 10, respectively, the reaction mass is treated with water, the target product is extracted with toluene, the toluene solution is treated with concentrated hydrochloric acid cool and precipitate from iltrovyvayut.
Получают гидрохлорид флуоксетина. Выход (87,5-90)%. После перекристаллизации из ацетона получают фармакопейный флуоксетин. Т.пл. 154-155°С.Fluoxetine hydrochloride is obtained. Yield (87.5-90)%. After recrystallization from acetone, pharmacopoeial fluoxetine is obtained. Mp 154-155 ° C.
Возможность получения фармакопейного гидрохлорида флуоксетина с приемлемым выходом и качеством по предлагаемому изобретению не вытекает с очевидностью из существующего уровня техники. Известно, что трифторметильная группа гидролизуется в щелочной среде с образованием карбоксигруппы. Например, согласно J.Am. Chem. Soc 69, 2346 (1947) реакция пара-трифторметилфенола и гидроксида натрия дает парагидроксибензойную кислоту.The possibility of obtaining pharmacopoeial fluoxetine hydrochloride with an acceptable yield and quality according to the invention does not follow clearly from the existing level of technology. It is known that the trifluoromethyl group is hydrolyzed in an alkaline medium to form a carboxy group. For example, according to J.Am. Chem. Soc 69, 2346 (1947) the reaction of para-trifluoromethylphenol and sodium hydroxide gives parahydroxybenzoic acid.
Процесс получения флуоксетина включает в себя три процесса:The process of obtaining fluoxetine includes three processes:
образование Na-енолята формулы С6Н5СН (ONa) CH2CH2NHCH3, его диссоциацию и нуклеофильную реакцию замещения хлора в молекуле 4-хлорбензотрифторида енолят-ионом С6Н5СН(O-)СН2СН2NHCH3, которая протекает по типу SN2. Условием протекания и ускорения такого рода реакций является использование растворителей, способных к специфической сольватации катионов, которая приводит к высвобождению аниона из ионной пары.the formation of a Na enolate of the formula C 6 H 5 CH (ONa) CH 2 CH 2 NHCH 3 , its dissociation and nucleophilic chlorine substitution reaction in the 4-chlorobenzotrifluoride molecule with the enolate ion C 6 H 5 CH (O - ) CH 2 CH 2 NHCH 3 , which proceeds according to type S N 2. A condition for the occurrence and acceleration of such reactions is the use of solvents capable of specific solvation of cations, which leads to the release of the anion from the ion pair.
В качестве растворителя, хорошо сольватирующего, катионы был выбран N,N-диметилацетамид. Однако при его использовании могли иметь место побочные процессы, такие как замещение хлора в 4-хлорбензотрифториде на оксигруппу, а также разложение енолят-иона, благодаря его неустойчивости. С целью исключения и подавления вышеупомянутых процессов были подобраны экспериментальным путем условия проведения процесса при мольном соотношении 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола, 4-хлорбензотрифторида и гидроксида натрия 1:2,3÷2,5:8÷10.As a solvent, well solvating the cations, N, N-dimethylacetamide was chosen. However, when using it, side processes could take place, such as the replacement of chlorine in 4-chlorobenzotrifluoride with an oxy group, as well as the decomposition of the enolate ion due to its instability. In order to exclude and suppress the above processes, the process conditions were selected experimentally at a molar ratio of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol, 4-chlorobenzotrifluoride and sodium hydroxide 1: 2,3 ÷ 2,5: 8 ÷ 10 .
Подобранные экспериментальным путем условия проведения процесса и соотношения реагентов позволяют получать флуоксетин гидрохлорид заявленным способом хорошего качества с выходом (87,5-90)%.The experimentally selected process conditions and the ratio of reagents allow to obtain fluoxetine hydrochloride by the claimed method of good quality with a yield of (87.5-90)%.
Способ пригоден для использования в промышленности.The method is suitable for use in industry.
Изменение соотношения реагентов, например уменьшение количества 4-хлорбензотрифторида (пример 4) или гидроксида натрия (пример 5) приводит к снижению выхода целевого продукта на (10-20)%.Changing the ratio of reagents, for example, reducing the amount of 4-chlorobenzotrifluoride (example 4) or sodium hydroxide (example 5) leads to a decrease in the yield of the target product by (10-20)%.
Для лучшего понимания изобретения предлагаются следующие примеры конкретного выполнения.For a better understanding of the invention, the following specific examples are provided.
Пример 1.Example 1
В круглодонную четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником, загружают 350 мл диметилацетамида, 44,72 г (0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола. Перемешивают до полного растворения, после чего загружают 91 мл, 122,14 г (0,670 моль) 4-хлорбензотрифторида и 108,83 г (2,68 моль) гидроксида натрия.350 ml of dimethylacetamide, 44.72 g (0.268 mol) of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol are charged into a round-bottomed four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser. Stir until completely dissolved, after which 91 ml, 122.14 g (0.670 mol) of 4-chlorobenzotrifluoride and 108.83 g (2.68 mol) of sodium hydroxide are charged.
Мольное соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия равно 1:2,5:10.The molar ratio of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol: 4-chlorobenzotrifluoride: sodium hydroxide is 1: 2.5: 10.
При интенсивном размешивании массу нагревают до 120°С и дают выдержку 6 час.With vigorous stirring, the mass is heated to 120 ° C and give an exposure of 6 hours.
По окончании выдержки массу охлаждают до 80°С и загружают 550 мл воды и 350 мл толуола, перемешивают и охлаждают до комнатной температуры. Получают двухслойную массу светло-коричневого цвета, которую переносят на делительную воронку, и разделяют слои. Нижний водно-солевой слой промывают толуолом (80 мл).At the end of the exposure, the mass is cooled to 80 ° C and loaded with 550 ml of water and 350 ml of toluene, stirred and cooled to room temperature. A bilayer mass of light brown color is obtained, which is transferred to a separatory funnel, and the layers are separated. The lower water-salt layer is washed with toluene (80 ml).
Толуольный раствор основания флуоксетина (вместе с толуольными промывками водно-солевого слоя) переносят из колбы в делительную воронку и промывают 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл) и 20% раствором хлористого натрия (100 мл).The toluene solution of the fluoxetine base (together with the toluene washings of the water-salt layer) is transferred from the flask to a separatory funnel and washed with 10% sodium bicarbonate solution (100 ml) and 20% sodium chloride solution (100 ml).
К промытому толуольному раствору основания флуоксетина медленно прикапывают концентрированную соляную кислоту до рН 1. По окончании прикапывания соляной кислоты реакционную массу охлаждают до 6°С и дают выдержку 5 час. Суспензию гидрохлорида флуоксетина фильтруют, осадок промывают 40 мл толуола и высушивают.Получают 83,4 г белого кристаллического гидрохлорида флуоксетина. Выход 90%.Concentrated hydrochloric acid is slowly added dropwise to the washed toluene solution of the fluoxetine base to pH 1. After completion of the addition of hydrochloric acid, the reaction mass is cooled to 6 ° C and the extract is allowed to stand for 5 hours. The suspension of fluoxetine hydrochloride is filtered, the precipitate is washed with 40 ml of toluene and dried. 83.4 g of white crystalline fluoxetine hydrochloride are obtained. Yield 90%.
Гидрохлорид флуоксетина перекристаллизовывают из ацетона с получением фармакопейного продукта. Т.пл. 155°С.Fluoxetine hydrochloride is recrystallized from acetone to give a pharmacopeia product. Mp 155 ° C.
Пример 2.Example 2
Подобно примеру 1 получают гидрохлорид флуоксетина при взаимодействии 44,72 г (0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в 350 мл диметилацетамида с 111,17 г (0,616 моль) 4-хлорбензотрифторида в присутствии 87,3 г (2,14 моль) гидроксида натрия. Получают 81,1 г гидрохлорида флуоксетина. Выход 87,5%. Т.пл. 154°С. Мольное соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия равно 1:2,3:8.Similar to Example 1, fluoxetine hydrochloride is obtained by reacting 44.72 g (0.268 mol) of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol in 350 ml of dimethylacetamide with 111.17 g (0.616 mol) of 4-chlorobenzotrifluoride in the presence of 87.3 g (2.14 mol) of sodium hydroxide. 81.1 g of fluoxetine hydrochloride are obtained. Yield 87.5%. Mp 154 ° C. The molar ratio of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol: 4-chlorobenzotrifluoride: sodium hydroxide is 1: 2.3: 8.
Пример 3.Example 3
Подобно примеру 1 получают гидрохлорид флуоксетина при взаимодействии 44,72 г (0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в 350 мл диметилацетамида с 122,14 г (0,670 моль) 4-хлорбензотрифторида в присутствии 87,3 г (2,14 моль) гидроксида натрия. Получают 82,03 г гидрохлорида флуоксетина. Выход 88,5%. Т.пл. 155°С. Мольное соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия равно 1:2,5:8.Similar to Example 1, fluoxetine hydrochloride is obtained by reacting 44.72 g (0.268 mol) of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol in 350 ml of dimethylacetamide with 122.14 g (0.670 mol) of 4-chlorobenzotrifluoride in the presence of 87.3 g (2.14 mol) of sodium hydroxide. 82.03 g of fluoxetine hydrochloride are obtained. Yield 88.5%. Mp 155 ° C. The molar ratio of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol: 4-chlorobenzotrifluoride: sodium hydroxide is 1: 2.5: 8.
Пример 4.Example 4
Подобно примеру 1 получают гидрохлорид флуоксетина при взаимодействии 44,72 г (0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в 350 мл диметилацетамида с 87,86 г (0,482 моль) 4-хлорбензотрифторида в присутствии 108,83 г (2,68 моль) гидроксида натрия. Получают 71,36 г гидрохлорида флуоксетина. Выход 77%. Мольное соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия равно 1:1,8:10.Similar to Example 1, fluoxetine hydrochloride is obtained by reacting 44.72 g (0.268 mol) of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol in 350 ml of dimethylacetamide with 87.86 g (0.482 mol) of 4-chlorobenzotrifluoride in the presence of 108.83 g (2.68 mol) of sodium hydroxide. 71.36 g of fluoxetine hydrochloride are obtained. Yield 77%. The molar ratio of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol: 4-chlorobenzotrifluoride: sodium hydroxide is 1: 1.8: 10.
Пример 5.Example 5
Подобно примеру 1 получают гидрохлорид флуоксетина при взаимодействии 44,72 г (0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в 350 мл диметилацетамида с 122,14 г (0,670 моль) 4-хлорбензотрифторида в присутствии 65,30 г (1,608 моль) гидроксида натрия.Similar to Example 1, fluoxetine hydrochloride is obtained by reacting 44.72 g (0.268 mol) of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol in 350 ml of dimethylacetamide with 122.14 g (0.670 mol) of 4-chlorobenzotrifluoride in the presence of 65.30 g (1.608 mol) of sodium hydroxide.
Получают 64,87 г гидрохлорида флуоксетина. Выход 70%.64.87 g of fluoxetine hydrochloride are obtained. Yield 70%.
Мольное соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия равно 1:2,5:6.The molar ratio of 3-N-methylamino-1-phenyl-1-propanol: 4-chlorobenzotrifluoride: sodium hydroxide is 1: 2.5: 6.
Таким образом, разработанный способ, использующий доступное сырье, пригоден для получения в условиях производства фармакопейного гидрохлорида флуоксетина.Thus, the developed method using available raw materials is suitable for producing fluoxetine hydrochloride hydrochloride under the conditions of production.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007106641/04A RU2336264C1 (en) | 2007-02-21 | 2007-02-21 | Method of obtaining n-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluorinemethylphenoxy)- propylamin hydrochloride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007106641/04A RU2336264C1 (en) | 2007-02-21 | 2007-02-21 | Method of obtaining n-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluorinemethylphenoxy)- propylamin hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2336264C1 true RU2336264C1 (en) | 2008-10-20 |
Family
ID=40041226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007106641/04A RU2336264C1 (en) | 2007-02-21 | 2007-02-21 | Method of obtaining n-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluorinemethylphenoxy)- propylamin hydrochloride |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2336264C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5847214A (en) * | 1996-07-11 | 1998-12-08 | Laporte Organics Francis S.P.A. | Process for preparing N-methyl-3-(P-trifluoromethylphenoxy)-3-phenyl-propylamine and salts thereof in a highly pure form |
-
2007
- 2007-02-21 RU RU2007106641/04A patent/RU2336264C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5847214A (en) * | 1996-07-11 | 1998-12-08 | Laporte Organics Francis S.P.A. | Process for preparing N-methyl-3-(P-trifluoromethylphenoxy)-3-phenyl-propylamine and salts thereof in a highly pure form |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8394961B2 (en) | Method for the preparation of dabigatran | |
| HU229889B1 (en) | Aniline derivatives and process for the preparation of the same | |
| ES2644568T3 (en) | Procedure for the preparation of N, N-dialkylbenzylamines in halogenated nucleus | |
| HUE026880T2 (en) | Methods of making hiv attachment inhibitor prodrug compound and intermediates | |
| RU2336264C1 (en) | Method of obtaining n-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluorinemethylphenoxy)- propylamin hydrochloride | |
| EP0406112A1 (en) | 1-Benzhydrylazetidines, their preparation and their use as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity | |
| EP3728167B1 (en) | A process for the preparation of crisaborole | |
| EP2686288B1 (en) | A process for preparing fesoterodine | |
| JP5599974B2 (en) | New method | |
| KR102224090B1 (en) | Improved method for producing specific oximes and oximethers | |
| US20080146845A1 (en) | Process for preparing Cinacalcet | |
| IL279476B2 (en) | Process for preparing amino diaryl ethers and hydrochloride salts of amino diaryl ethers | |
| EP0005094B1 (en) | Process for the preparation of tris-(polyoxaalkyl)-amines | |
| CZ75299A3 (en) | Process for preparing fluoxetin | |
| EP2800735B1 (en) | Process for the preparation of fesoterodine | |
| ES2354355T3 (en) | PROCEDURE FOR THE CLORATION OF TERTIARY ALCOHOLS. | |
| US9096491B2 (en) | Prodrug of an anti-inflammatory active ingredient | |
| US9573896B2 (en) | Methods for preparing d-threo-methylphenidate using diazomethane, and compositions thereof | |
| WO2013150020A1 (en) | Process for making bendamustine | |
| KR20080097708A (en) | Method for preparing safogrelate hydrochloride | |
| EP2789603B1 (en) | Method for producing pentafluorosulfanyl benzoic acid | |
| US7745496B2 (en) | Process for preparing halogenoalkylnitrates | |
| RU2676098C1 (en) | METHOD OF 1,2,3,4,6,7,8,9-OCTAHYDRO-4a,5b,10,12-TETRAAZAINDENO[2,1-b]FLUOREN-5,11-DIONE SYNTHESIS | |
| EP2834215B1 (en) | Process for making bendamustine | |
| NO157417B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 3,4-DIISOBUTYRYLOXY-N-METHYL-PHENETYLAMINE. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110222 |