RU2333909C2 - Способ получения 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолонов - Google Patents
Способ получения 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолонов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2333909C2 RU2333909C2 RU2005134653/04A RU2005134653A RU2333909C2 RU 2333909 C2 RU2333909 C2 RU 2333909C2 RU 2005134653/04 A RU2005134653/04 A RU 2005134653/04A RU 2005134653 A RU2005134653 A RU 2005134653A RU 2333909 C2 RU2333909 C2 RU 2333909C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- cyano
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 1-undecene Chemical compound CCCCCCCCCC=C DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC#N BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N pivalonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#N JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BYAHOJMBKNBLIB-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carbonitrile Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C#N)C=NC2=C1 BYAHOJMBKNBLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IKSXNDYFMZEAJF-UHFFFAOYSA-N 3-anilinoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=CNC1=CC=CC=C1 IKSXNDYFMZEAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YWXULSPHZDNVAN-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxy-6-nitro-4-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(O)=C2C=C([N+]([O-])=O)C(OCC)=CC2=N1 YWXULSPHZDNVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFIXBOUSZREID-UHFFFAOYSA-N CCOC1=C(C=C(C(=C1)C(=C(C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N)C(=O)OC)[N+](=O)[O-] Chemical compound CCOC1=C(C=C(C(=C1)C(=C(C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N)C(=O)OC)[N+](=O)[O-] ZFFIXBOUSZREID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- FOEBJRVCMRGJKA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)-4-ethoxy-5-nitrobenzoate Chemical compound CCOC1=CC(N=CN(C)C)=C(C(=O)OC)C=C1[N+]([O-])=O FOEBJRVCMRGJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 methyl 2-amino-4-ethoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 0 *OC(c(cc(c(O*)c1)[N+]([O-])=O)c1NC=CC#N)=O Chemical compound *OC(c(cc(c(O*)c1)[N+]([O-])=O)c1NC=CC#N)=O 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006898 Intramolecular Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSIKAWLEWZCCOM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-ethoxy-5-nitrobenzoate Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(C(=O)OC)C=C1[N+]([O-])=O QSIKAWLEWZCCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;2-methylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C=O.CC(C)C(O)=O RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолонов, который включает в себя: а) взаимодействие замещенного антранилата формулы (I) с диметилацеталем диметилформамида, где R обозначает алкил, с получением соединения формулы (II); b) конденсацию соединения формулы (II) с трет-бутилцианоацетатом с получением соединения формулы (III); с) гидролиз соединения формулы (III) с получением соединения формулы (IV); d) декарбоксилирование соединения формулы (IV) до соединения формулы (V); е) циклизацию соединения формулы (V) с получением 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолона. Технический результат: новый способ получения направлен на преодоление высокотемпературной циклизации, которая может приводить к термическому разложению. 33 з.п. ф-лы.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение касается способа крупномасштабного получения 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолонов, которые являются промежуточными продуктами получения ингибиторов протеинтирозинкиназы (РТК), полезных при лечении рака.
Двумя наиболее часто применяемыми синтетическими способами получения 3-циано-4-хинолонов или 3-карбоалкилоксихинолонов являются внутримолекулярная реакция Фриделя-Крафтса и электроциклическое замыкание кольца N-(2-карбоксивинил)анилиновых производных. Условия реакции Фриделя-Крафтса хорошо работают для богатых электронами анилинов, умеренно для незамещенных анилинов, плохо или совсем не работают для анилинов с дефицитом электронов и совершенно бесполезны для крупномасштабного получения 3-циано-4-хинолонов, использующего анилины с дефицитом электронов. Кстати, электроноакцепторные группы анилина снижают нуклеофильность ароматического кольца таким образом, что побочные взаимодействия конкурируют (если не преобладают) с желательной внутримолекулярной конденсацией. Термические условия электроциклического замыкания кольца N-(2-карбоксивинил)анилиновых производных обычно требуют температур выше 240°С. Однако структуру 3-циано-4-хинолонов получают посредством реакций электроциклического замыкания кольца N-(2-карбоксивинил)анилиновых производных при нагревании до 260°С в дифениловом эфире (патент США №6002008; WO 98/43960). В частности, существует несколько недостатков, связанных с электроциклическим замыканием кольца, для получения количеств материала в технологическом масштабе. Обычно взаимодействия протекают при большом разбавлении (66:1), давая в результате неэффективный крупномасштабный способ вследствие низкой производительности. Кроме того, термическое разложение конечного продукта и/или исходного материала подвергает риску чистоту конечного продукта в результате высокотемпературных условий взаимодействия. К тому же оборудование, необходимое для безопасного проведения высокотемпературных взаимодействий в большом масштабе, является дорогим и недоступно в обычной лаборатории или заводских условиях.
Производство 3-циано-4-хинолонов посредством электроциклического замыкания кольца страдает от всех упомянутых выше проблем, в особенности от термического разложения требуемого конечного продукта или исходного материала. Например, известно, что 7-этокси-4-гидрокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрил разлагается при 240°C, тогда как минимальная необходимая для циклизации температура составляет 256°C.
Таким образом, в данной области существует потребность в способе, который направлен на и предпочтительно преодолевает высокотемпературную циклизацию, которая приводит к термическому разложению.
Следующие экспериментальные подробности приведены для облегчения понимания данного изобретения и никоим образом не предназначены и не должны толковаться как ограничения данного изобретения, изложенного в приведенной далее формуле изобретения.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение касается способа получения 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолона, включающего
а) взаимодействие замещенного антранилата формулы (I) с диметилацеталем диметилформамида:
где R и R1 обозначают алкил;
с получением соединения формулы (II):
b) конденсацию соединения стадии а) с трет-бутилцианоацетатом с получением соединения формулы (III):
с) гидролиз соединения стадии b) с получением соединения формулы (IV):
d) декарбоксилирование соединения стадии с) до соединения формулы (V):
е) циклизацию соединения стадии d) в присутствии основания с получением 3-циано-7-алокси-6-нитро-4-хинолона формулы:
Используемый здесь термин «алкил» обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, например, С1-С6 алкильную группу, предпочтительно С1-С4 алкильную группу, более предпочтительно Me, Et, н-Pr, изо-Pr, н-Bu, наиболее предпочтительно Me или Et. R и R1 могут быть одинаковыми или разными. Настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений, а также смеси данных таутомерных форм.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описанное здесь изобретение для получения 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолонов не требует описанных выше высокой температуры (256°С) и низкопроизводительного сильного разбавления (66:1). Данные условия взаимодействия позволяют проводить реакцию циклизации в стандартном технологическом оборудовании.
Способ данного изобретения показан на схеме I.
Схема I
Как описано на схеме I, замещенный антранилат 1, в котором R обозначает алкил, взаимодействует с диметилацеталем диметилформамида (ДМФА-ДМА) или примерно с 1-5 эквивалентами диметилацеталя диметилформамида в спиртовом растворителе с получением N,N-диметиламидина 2. В предпочтительном варианте концентрация (ДМФА-ДМА) составляет от 1 до 2 эквивалентов. Предпочтительные условия для данного взаимодействия используют примерно 1,2 эквивалента диметилацеталя диметилформамида в трет-бутаноле при температуре примерно от 50 до 120°C с предпочтительной температурой 80°C. В предпочтительном варианте данное взаимодействие допускает простое выделение N,N-диметиламидина 2 при охлаждении реакционной смеси с осаждением продукта и сбором осадка фильтрованием. Данная методика обеспечивает почти количественный выход N,N-диметиламидина 2 достаточной степени чистоты для использования его на следующей стадии без дополнительной очистки. В другой предпочтительной методике осуществляют взаимодействие замещенного антранилата 1 с диметилацеталем диметилформамида при кипении (примерно 110°C) и после разбавления водой выделяют N,N-диметиламидин 2 фильтрованием и сушкой собранного продукта.
Реакцию конденсации N,N-диметиламидина 2 с трет-бутилцианоацетатом можно проводить, применяя ацетонитрил, кислоту, толуол или спиртовой растворитель при температуре примерно от 20°C до 110°C, получая N-(2-циано-2-трет-бутоксикарбонилвинил)антранилат 3. В предпочтительном варианте конденсацию проводят, добавляя трет-бутанол при температуре примерно от 25°C до 35°C примерно с 1,5-2,0 экв. трет-бутилцианоацетата, что обеспечивает вещество высокого качества (>98%, жидкостная хроматография при высоком давлении (область ВДЖХ)) с высоким выходом (90-99%).
Гидролиз N-(2-циано-2-трет-бутоксикарбонилвинил)антранилата 3 можно проводить, применяя кислоту в растворителе или непосредственно уксусную кислоту в качестве растворителя при температуре примерно от 20 до 110°C. В предпочтительном варианте гидролиз включает обработку N-(2-циано-2-трет-бутоксикарбонилвинил)антранилата 3 каталитическим количеством трифторметансульфокислоты в ацетонитриле при температуре примерно от 20 до 30°C с получением N-(2-циано-2-карбоксивинил)антранилата 4, как охарактеризовано с помощью ЯМР. N-(2-циано-2-трет-бутоксикарбонилвинил)антранилат 3 можно необязательно нагреть до 180°C в орто-дихлорбензоле (ОДХБ) для удаления трет-бутилового сложного эфира и получения N-(2-циано-2-карбоксивинил)антранилата 4.
Декарбоксилирование N-(2-циано-2-карбоксивинил)антранилата 4 можно проводить в кислотных или основных условиях, получая N- (2-циановинил)антранилат 5. В предпочтительном варианте кислоты включают уксусную кислоту и пара-толуолсульфоновую кислоту, основания включают диизопропилэтиламин, пиридин или диазобицикло[2.2.3]ундецен (DBU) в подходящих растворителях, которые включают ацетонитрил, уксусную кислоту, пиридин и диметилацетамид, при температуре примерно от 80 до 140°С. Если термически индуцированный гидролиз N-(2-циано-2-трет-бутоксикарбонилвинил)антранилата 3 до N-(2-циановинил)антранилата 5 в орто-дихлорбензоле (ОДХБ) проводят в присутствии каталитического количества подходящего основания, которое включает диизопропилэтиламин (ДИЭА), то N-(2-циано-2-трет-бутоксикарбонилвинил)антранилат 3 превращается непосредственно в N-(2-циановинил)антранилат 5. В предпочтительном варианте применяют DBU в ацетонитриле при температуре около 80°С.
Внутримолекулярную анионную циклизацию N-(2-циановинил)антранилата 5 до 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолона 6 можно проводить примерно с 2-13 экв. основания в растворителе. В предпочтительном варианте основание включает DBU, NaH, пиперидин, диметиламинопиридин (DMAP) или трет-бутилат калия (KOtBu). В предпочтительном варианте растворители включают ацетонитрил, простой дифениловый эфир, ОДХБ, смеси ТГФ/ксилол, толуол, N,N-диметилформамид (ДМФА), пропионитрил или изопропанол. В предпочтительном варианте коэффициенты разбавления растворитель : субстрат составляют примерно от 15 до 30:1 при температуре примерно от 60°С до 140°С. Предпочтительной методикой получения 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолона 6 является обработка N-(2-циановинил)антранилата 5 примерно 3-5 экв. DBU в ацетонитриле при температуре около 80°С в течение примерно 4-5 час и гашение водной HCl.
Более предпочтительной методикой получения 3-циано-6-алкокси-7-нитро-4-хинолона 6 из N-(2-циано-2-трет-бутоксикарбонилвинил)антранилата 3 является последовательное проведение гидролиза, декарбоксилирования и внутримолекулярной циклизации в одном и том же сосуде без выделения N-(2-циано-2-карбоксивинил)антранилата 4 или N-(2-циановинил)антранилата 5. Более предпочтительный способ получения 3-циано-6-алкокси-7-нитро-4-хинолона 6 включает гидролиз N-(2-циано-2-трет-бутоксикарбонилвинил)антранилата 3 примерно 0,2-0,3 экв. трифторметансульфокислоты в ацетонитриле при температуре примерно от 20 до 30°С в течение примерно 5-60 мин с последующим добавлением примерно 3-5 экв. DBU и кипячением реакционной смеси в течение примерно 4-5 час. 3-Циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолон 6 выделяют, разбавляя реакционную смесь водой и собирая полученный осадок фильтрованием.
Собранный осадок растирают с этилацетатом, получая 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолон 6 в виде бежево-коричневого твердого вещества (выход 70-80%, >98% по данным 1Н ЯМР).
Заявленное здесь изобретение обеспечивает 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолоны при объединении стадий и без необходимости высокотемпературной циклизации. 3-Циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолон 6 получают с хорошим общим выходом (70% для 5 превращений, проводимых за две операции в отдельных реакторах, при чистоте >98% по данным ВЭЖХ и 1H ЯМР).
Для целей данного изобретения кислота представляет собой молекулярный объект или химическое вещество, способное передавать протон или образовывать ковалентную связь с электронной парой. Предпочтительные кислоты включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и трифторметансульфокислоту.
Для целей данного изобретения «растворитель» является термином, применяемым к исходной жидкой фазе в целом, содержащей экстрагент. Растворитель может содержать только один экстрагент или может представлять собой составную гомогенную смесь экстрагента(ов) с разбавителем(ями). В предпочтительном варианте растворитель включает толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилацетамид, уксусную кислоту, пиридин, простой дифениловый эфир, ОДХБ, смеси ТГФ/ксилол, толуол, N,N-диметилформамид (ДМФА), пропионитрил или изопропанол.
Для целей данного изобретения основание представляет собой химическое вещество или молекулярный объект, имеющий доступную пару электронов, способную образовывать ковалентную связь с протоном или вакантной орбиталью некоторого другого вещества. В предпочтительном варианте основание включает диизопропилэтиламин, пиридин или диазобицикло[2.2.3]ундецен (DBU), NaH, пиперидин, диметиламинопиридин (DMAP) или трет-бутилат калия (KOtBu).
Для целей данного изобретения термин "алкил" включает линейные и разветвленные алкильные фрагменты, предпочтительно из 1-6 атомов углерода.
Для содействия дальнейшему пониманию данного изобретения способ настоящего изобретения иллюстрируют следующие неограничительные примеры.
Пример 1
Метиловый эфир 2-[[(диметиламино)метилен]амино]-4-этокси-5-нитробензойной кислоты
В 3-литровую круглодонную колбу, снабженную верхней мешалкой, холодильником и термопарой, под N2 загружают метиловый эфир 2-амино-4-этокси-5-нитробензойной кислоты (80 г, 333 ммоль) и диметилацеталь N,N-диметилформамида (500 мл). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником (100°C). Как только густая суспензия становится гомогенной и завершается взаимодействие, реакционную смесь охлаждают до 25-30°C. Реакционную смесь разбавляют водой (3 л) и фильтруют полученную суспензию. Осадок на фильтре промывают водой (3×500 мл) и сушат в вакууме (50 мм рт. ст.) при 55°C, получая указанное в заголовке соединение в виде почти белого твердого вещества (89,6 г, выход 91%, чистота >90% по данным интегрирования ЯМР-спектров). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 8,23 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,22 (кв., J=7 Гц), 3,68 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 1,40 (т, J=7 Гц, 3H).
Пример 2
Трет-бутиловый эфир 2-циано-3-(5'-этокси-2'-метоксикарбонил-4'-нитрофенил)амино-2-пропеновой кислоты
В 3-литровую круглодонную колбу, снабженную верхней мешалкой, холодильником и термопарой, под N2 загружают метиловый эфир 2-[[(диметиламино)метилен]амино]-4-этокси-5-нитробензойной кислоты (68 г, 230 ммоль), трет-бутанол (500 мл), а затем трет-бутилцианоацетат (65 г, 460 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником. Через 4 час реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют суспензию. Осадок на фильтре промывают гептаном (2×100 мл) и сушат в вакууме (50 мм рт.ст.) при 40°С, получая указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (83 г, выход 91%, чистота >98% по данным ЯМР). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 12,7 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 4,37 (кв., J=7 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Н), 1,40 (т, J=7 Гц, 3Н).
Пример 3
Трет-бутиловый эфир 2-циано-3-(5'-этокси-2'-метоксикарбонил-4'-нитрофенил)амино-2-пропеновой кислоты
В 3-литровую круглодонную колбу, снабженную верхней мешалкой, холодильником и термопарой, под N2 загружают метиловый эфир 2-амино-4-этокси-5-нитробензойной кислоты (100 г, 0,416 моль), диметилацеталь N,N-диметилформамида (59,5 г, 0,499 моль) и трет-бутанол (800 мл). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 час. Реакционную смесь охлаждают до 22-35°С и добавляют трет-бутилцианоацетат (117 г, 0,832 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре от 20 до 30°С в течение 2 час. Осадок собирают фильтрованием с отсосом, промывают гептаном (500 мл), затем сушат до постоянного веса при пониженном давлении (50 мм рт.ст.)) и 45°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (162,9 г, выход 95%, чистота >95% по данным ВЭЖХ). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 12,7 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 4,37 (кв., J=7 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Н), 1,40 (т, J=7 Гц, 3Н).
Пример 4
N-(2-циановинил)-2-амино-4-этокси-5-нитробензойная кислота
В круглодонную колбу на 500 мл, снабженную мешалкой, холодильником и термопарой, под N2 загружают трет-бутиловый эфир (Z)-2-циано-3-(5'-этокси-2'-метоксикарбонил-4'-нитрофенил)амино-2-пропеновой кислоты (20 г, 51,1 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1 мл, 5,72 ммоль) и орто-дихлорбензол (200 мл). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником (180°С). Через 7,5 час взаимодействие завершается, что подтверждают тонкослойной хроматографией. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гексаном (500 мл), вызывая осаждение сырого продукта. Твердое вещество выделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде бежевого порошка (11,7 г, выход 79% стереоизомеров 65:35, чистота 94% по данным ЯМР). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 11,1 (д, J=12,7 Гц, 0,65Н), 10,6 (д, J-12,9 Гц, 0,35Н), 8,47 (с, 0,65Н), 8,37 (с, 0,35Н), 8,29 (дд, J=13,4, 12,9 Гц, 0,35Н), 8,16 (дд, J=12,7, 8,5 Гц, 0,65Н), 7,13 (с, 1Н), 5,49 (д, J=13,4 Гц, 0,35Н), 4,97 (д, J=8,4 Гц, 0,65Н), 4,38-4,28 (м, 2Н), 3,90 (с, 1,95Н), 3,88 (с, 1,05Н), 1,39 (т, J=7 Гц, 3Н).
Пример 5
7-этокси-4-гидрокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрил
В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную верхней мешалкой, холодильником и термопарой, загружают трет-бутиловый эфир (Z)-2-циано-3-(5'-этокси-2'-метоксикарбонил-4'-нитрофенил)амино-2-пропеновой кислоты (2,5 г, 6,3 ммоль) и ацетонитрил (50 мл). К данной гетерогенной реакционной среде добавляют трифторметансульфокислоту (0,12 мл, 0,21 ммоль). После исчезновения исходного материала, что подтверждают ТСХ (20% EtOAc/гексан), добавляют к реакционной смеси DBU (4,0 мл, 4,25 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и контролируют на завершение процесса (>95% по данным ВЭЖХ - колонка Phenomenex 3 мкм фенил-гексил (150×4,6 мм)). Затем реакционную смесь гасят 10% HCl (100 мл) и разбавляют водой (400 мл). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре суспензию фильтруют и собранное твердое вещество оставляют сушиться на воздухе. Собранное твердое вещество суспендируют в этилацетате (25 мл) при комнатной температуре и снова фильтруют и оставляют сушиться на воздухе. Данная методика дает 1,15 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества, которое представляет собой >95% продукта по данным интегрирования спектров ЯМР. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 12,9 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 4,27 (кв., J=7 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=7 Гц, 3Н).
Claims (34)
1. Способ получения 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолона, включающий:
а) взаимодействие замещенного антранилата формулы (I) с диметилацеталем диметилформамида:
где R обозначает алкил,
с получением соединения формулы (II)
b) конденсацию соединения формулы (II) с трет-бутилцианоацетатом с получением соединения формулы (III)
с) гидролиз соединения формулы (III) с получением соединения формулы (IV)
d) декарбоксилирование соединения формулы (IV) до соединения формулы (V)
e) циклизацию соединения формулы (V) с получением 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолона формулы
2. Способ по п.1, в котором взаимодействие включает объединение соединения формулы (I) и диметилацеталя диметилформамида со спиртовым растворителем при температуре примерно от 50 до 80°С.
3. Способ по п.2, в котором спиртовой растворитель представляет собой трет-бутанол.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором взаимодействие происходит примерно при 80°С.
5. Способ по любому из пп.1-3, в котором на стадии а) комбинацию охлаждают до осаждения соединения формулы (II).
6. Способ по любому из пп.1-3, в котором диметилацеталь диметилформамида и антранилат объединяют без спиртового растворителя и нагревают примерно до 110°С, получая соединение формулы (II).
7. Способ по п.6, в котором комбинацию разбавляют, фильтруют и сушат, получая соединение формулы (II).
8. Способ по любому из пп.1-3, в котором диметилацеталь диметилформамида присутствует при концентрации от 1 до 5 эквивалентов.
9. Способ по п.8, в котором диметилацеталь диметилформамида присутствует при концентрации от 1 до 2 эквивалентов.
10. Способ по п.9, в котором диметилацеталь диметилформамида присутствует при концентрации 1,2 эквивалента.
11. Способ по любому из пп.1-3, в котором конденсация включает объединение соединения формулы (II), ацетонитрила, кислоты, толуола или спиртового растворителя с получением соединения формулы (III) при температуре примерно от 20 до 110°С.
12. Способ по п.11, в котором кислота включает уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или трифторметансульфокислоту.
13. Способ по п.12, в котором кислота включает уксусную кислоту.
14. Способ по любому из пп.1-3, в котором конденсация включает добавление спиртового растворителя в комбинации с трет-бутилцианоацетатом при температуре примерно от 25 до 35°С.
15. Способ по п.14, в котором спиртовой растворитель представляет собой трет-бутанол.
16. Способ по п.14, в котором трет-бутилцианоацетат включает примерно от 1,5 до 2,0 эквивалентов.
17. Способ по любому из пп.1-3, в котором гидролиз включает добавление кислоты в растворитель к соединению формулы (III) при температуре примерно от 20 до 110°С.
18. Способ по п.17, в котором кислота представляет собой уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или трифторметансульфокислоту.
19. Способ по п.17, в котором растворитель представляет собой толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилацетамид.
20. Способ по п.17, в котором кислота и растворитель представляют уксусную кислоту.
21. Способ по п.17, в котором гидролиз включает добавление к соединению формулы (III) трифторметансульфокислоты в ацетонитриле при температуре примерно от 20 до 30°С.
22. Способ по любому из пп.1-3, в котором декарбоксилирование включает добавление кислоты или основания к соединению формулы (IV) в растворителе при температуре примерно от 80 до 140°С.
23. Способ по п.22, в котором растворитель представляет собой толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилацетамид, простой дифениловый эфир, ортодихлорбензол, смесь ТГФ/ксилол, диметилпропионитрил и изопропанол.
24. Способ по п.22 или 23, в котором кислота представляет собой уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или трифторметансульфокислоту.
25. Способ по п.22, в котором основание представляет собой диизопропилэтиламин, пиридин, диазобицикло[2.2.3]ундецен, гидроксид натрия, пиперидин, диметилформамид, пропионитрил или изопропанол.
26. Способ по п.22, включающий добавление диазобицикло[2.2.3]ундецена и ацетонитрила к соединению формулы (IV) при температуре примерно 80°С.
27. Способ по любому из пп.1-3, в котором циклизация включает добавление основания в растворителе к соединению формулы (V) при температуре примерно от 60 до 140°С в течение примерно 4-5 ч.
28. Способ по п.27, в котором основание представляет собой диизопропилэтиламин, пиридин и диазобицикло[2.2.3]ундецен, гидроксид натрия, пиперидин, диметилформамид, пропионитрил или изопропанол.
29. Способ по п.27, в котором растворитель представляет собой толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилацетамид, простой дифениловый эфир, ортодихлорбензол, смесь ТГФ/ксилол, диметилпропионитрил и изопропанол.
30. Способ по п.27, в котором циклизация включает добавление диазобицикло[2.2.3]ундецена в ацетонитриле примерно при 80°С в течение примерно 4-5 ч с получением 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолона.
31. Способ по п.30, в котором диазобицикло[2.2.3]ундецен составляет от 3 до 5 эквивалентов.
32. Способ по п.30 или 31, в котором 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолон выделяют гашением водной HCl.
33. Способ по любому из пп.1-3, в котором гидролиз, декарбоксилирование и циклизацию проводят последовательно без выделения.
34. Способ по п.33, включающий гидролиз соединения формулы (III) трифторметансульфокислотой в ацетонитриле при температуре примерно от 20 до 30°С в течение максимум 60 мин, добавление DBU и кипячение в течение периода до 5 ч.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46164703P | 2003-04-09 | 2003-04-09 | |
| US60/461,647 | 2003-04-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005134653A RU2005134653A (ru) | 2006-03-27 |
| RU2333909C2 true RU2333909C2 (ru) | 2008-09-20 |
Family
ID=33299849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005134653/04A RU2333909C2 (ru) | 2003-04-09 | 2004-04-02 | Способ получения 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолонов |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6933388B2 (ru) |
| EP (1) | EP1611103A1 (ru) |
| JP (1) | JP2006522810A (ru) |
| KR (1) | KR20050120788A (ru) |
| CN (1) | CN100376558C (ru) |
| AR (1) | AR043988A1 (ru) |
| AU (1) | AU2004230864A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0409134A (ru) |
| CA (1) | CA2521294A1 (ru) |
| CL (1) | CL2004000758A1 (ru) |
| CO (1) | CO5640089A2 (ru) |
| CR (1) | CR7991A (ru) |
| EC (1) | ECSP056089A (ru) |
| EG (1) | EG24122A (ru) |
| MX (1) | MXPA05010685A (ru) |
| NI (1) | NI200500175A (ru) |
| NO (1) | NO20054375L (ru) |
| RU (1) | RU2333909C2 (ru) |
| TW (1) | TW200504024A (ru) |
| UA (1) | UA80607C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004092138A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101723854A (zh) * | 2008-10-24 | 2010-06-09 | 上海特化医药科技有限公司 | 6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体 |
| CN111116416B (zh) * | 2019-12-30 | 2021-03-23 | 中国农业大学 | 一种β-氨基丙烯腈类化合物的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1207771A (en) * | 1968-03-18 | 1970-10-07 | Warner Lambert Pharmaceutical | Anti-virally active quinoline derivatives |
| WO1997014681A1 (en) * | 1995-10-16 | 1997-04-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds as h+-atpases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA73073C2 (ru) * | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Замещенные 3-циан хинолины |
| US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| PT2253620E (pt) * | 1998-09-29 | 2014-04-15 | Wyeth Holdings Llc | 3-cianoquinolinas substituídas como inibidores de proteínas tirosinas quinases |
-
2004
- 2004-02-04 UA UAA200510561A patent/UA80607C2/uk unknown
- 2004-04-01 TW TW093109053A patent/TW200504024A/zh unknown
- 2004-04-02 CN CNB2004800094145A patent/CN100376558C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-02 CA CA002521294A patent/CA2521294A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-02 BR BRPI0409134-5A patent/BRPI0409134A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-02 WO PCT/US2004/010190 patent/WO2004092138A1/en not_active Ceased
- 2004-04-02 EP EP04759094A patent/EP1611103A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-02 RU RU2005134653/04A patent/RU2333909C2/ru active
- 2004-04-02 KR KR1020057019108A patent/KR20050120788A/ko not_active Ceased
- 2004-04-02 JP JP2006509628A patent/JP2006522810A/ja active Pending
- 2004-04-02 MX MXPA05010685A patent/MXPA05010685A/es active IP Right Grant
- 2004-04-02 AU AU2004230864A patent/AU2004230864A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-06 AR ARP040101163A patent/AR043988A1/es unknown
- 2004-04-07 CL CL200400758A patent/CL2004000758A1/es unknown
- 2004-04-07 US US10/820,115 patent/US6933388B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-09-14 CR CR7991A patent/CR7991A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-21 NO NO20054375A patent/NO20054375L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-10-05 EG EGNA2005000622 patent/EG24122A/xx active
- 2005-10-05 CO CO05101169A patent/CO5640089A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-10-07 NI NI200500175A patent/NI200500175A/es unknown
- 2005-10-07 EC EC2005006089A patent/ECSP056089A/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1207771A (en) * | 1968-03-18 | 1970-10-07 | Warner Lambert Pharmaceutical | Anti-virally active quinoline derivatives |
| WO1997014681A1 (en) * | 1995-10-16 | 1997-04-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds as h+-atpases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CL2004000758A1 (es) | 2005-02-04 |
| JP2006522810A (ja) | 2006-10-05 |
| AU2004230864A1 (en) | 2004-10-28 |
| CN100376558C (zh) | 2008-03-26 |
| AR043988A1 (es) | 2005-08-17 |
| EG24122A (en) | 2008-07-06 |
| NI200500175A (es) | 2006-05-04 |
| MXPA05010685A (es) | 2005-12-12 |
| ECSP056089A (es) | 2006-03-01 |
| CA2521294A1 (en) | 2004-10-28 |
| CO5640089A2 (es) | 2006-05-31 |
| US20040204587A1 (en) | 2004-10-14 |
| WO2004092138A1 (en) | 2004-10-28 |
| US6933388B2 (en) | 2005-08-23 |
| BRPI0409134A (pt) | 2006-03-28 |
| EP1611103A1 (en) | 2006-01-04 |
| RU2005134653A (ru) | 2006-03-27 |
| CN1771230A (zh) | 2006-05-10 |
| NO20054375L (no) | 2005-10-12 |
| TW200504024A (en) | 2005-02-01 |
| UA80607C2 (en) | 2007-10-10 |
| CR7991A (es) | 2006-05-31 |
| KR20050120788A (ko) | 2005-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6061158B2 (ja) | ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用 | |
| EP0909270B1 (en) | Process for preparing 2,4-dihydroxypyridine and 2,4-dihydroxy-3-nitropyridine | |
| EP0205879B1 (en) | Process for the preparation of herbicidal 2-(4,4-disubstituted 5-oxo-2-imidazolin-2-yl)benzoic, nicotinic and quinoline-3-carboxylic acids, esters and salts | |
| US20080161575A1 (en) | Process for the synthesis of 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-ethoxyquinoline-3-carbonitrile | |
| HK1000096B (en) | Process for the preparation of herbicidal 2-(4,4-disubstituted 5-oxo-2-imidazolin-2-yl)benzoic, nicotinic and quinoline-3-carboxylic acids, esters and salts | |
| RU2333909C2 (ru) | Способ получения 3-циано-7-алкокси-6-нитро-4-хинолонов | |
| JP2004501156A (ja) | ２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成方法 | |
| SU428607A3 (ru) | ||
| KR20020041423A (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조를 위한 중간체 | |
| CA2199645C (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| FI93543C (fi) | Menetelmä pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US8519176B1 (en) | Process for preparation of substituted P-aminophenol | |
| KR20090116753A (ko) | 3-메틸-4-페닐이속사졸로〔3,4-ｄ〕피리다진-7(6Ｈ)-온의 신규한 제조 방법 | |
| JP2006522810A5 (ja) | ３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロンの合成方法 | |
| EP0525066B1 (en) | Preparation of 3,4,6-trifluorophthalic acid | |
| US5596104A (en) | Preparation of 3,4,6-trifluorophthalic acid | |
| EA008746B1 (ru) | Новый промежуточный продукт для получения терапевтически активных имидазопиридинов | |
| EP0511446A2 (en) | Process for preparing pyridinecarboxylic acid derivatives | |
| IL105175A (en) | Process for the preparation of 3- and 5-substituted anthranilic acids | |
| HK1231871A1 (en) | A process for the preparation of compound and synthetic intermediates thereof | |
| HK1167136B (en) | A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
| KR19990044233A (ko) | 카복시메틸렌안트라닐산의 모노에스테르 및 이의 제조방법 |