[go: up one dir, main page]

RU2326119C2 - 2-циано-4-аминопиримидиновые соединения с ингибирующим действием на катепсин к, фармацевтическая композиция и способы их получения (варианты) - Google Patents

2-циано-4-аминопиримидиновые соединения с ингибирующим действием на катепсин к, фармацевтическая композиция и способы их получения (варианты) Download PDF

Info

Publication number
RU2326119C2
RU2326119C2 RU2004109812/04A RU2004109812A RU2326119C2 RU 2326119 C2 RU2326119 C2 RU 2326119C2 RU 2004109812/04 A RU2004109812/04 A RU 2004109812/04A RU 2004109812 A RU2004109812 A RU 2004109812A RU 2326119 C2 RU2326119 C2 RU 2326119C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
piperazin
methylpiperazin
ethyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
RU2004109812/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004109812A (ru
Inventor
Эва АЛЬТМАН (CH)
Эва АЛЬТМАН
Кенджи ХАЯКАВА (JP)
Кенджи ХАЯКАВА
Генджи ИВАСАКИ (JP)
Генджи ИВАСАКИ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0121026.9A external-priority patent/GB0121026D0/en
Priority claimed from GB0121024A external-priority patent/GB0121024D0/en
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2004109812A publication Critical patent/RU2004109812A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2326119C2 publication Critical patent/RU2326119C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы II или IIa и их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, обладающим свойствами ингибитора катепсина К,
Figure 00000001
в которых R2 выбирается соответственно из Н, 2-этилбутила, изобутила или 2,2-диметилпропила или С3-С6циклоалкила преимущественно циклопропила, циклопентила или циклогексила, R5' обозначает 4-метоксифенил, 4-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил, 4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил, 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 4-пиперазин-1-илфенил, 4-[4-(трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты)пиперазино-1-ил]фенил, 3-[4-(трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты)пиперазино-1-ил]фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил, 3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифенил, 4-диметиламинометилфенил, 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил, 4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметил]фенил, 4-метокси-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил, 3-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионил, 3-[4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 3-(4-пирролидин-1-илфенил)пропионил, 3-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионил, 3-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионил, 3-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионил, 3-(3-пирролидин-1-илфенил)пропионил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]изобутил, 2-(4-метоксифенил)ацетил, 2-(3-метоксифенил)ацетил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-(4-пирролидин-1-илфенил)ацетил, 2-[4-(2-диэтиламиноэтиламино)фенил]изобутил, 2-(4-пирролидин-1-илфенил)изобутил. R5''' и R6''' соответственно указаны в формуле изобретения. 6 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам цистеинпротеаз, в частности к гетероарилнитрильным ингибиторам катепсина К и к их фармацевтическому применению для лечения или профилактики заболеваний или болезненных состояний, в которых участвует катепсин К.
Катепсин К является представителем семейства лизосомальных цистеинкатепсиновых ферментов, например катепсинов В, К, L и S, которые принимают участие в процессах, протекающих при различных заболеваниях, включая воспаление, ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, опухолевые заблевания (в частности, в начальной стадии опухолевого заболевания и при метастазировании опухоли), ишемическую болезнь сердца, атеросклероз (включая разрыв атеросклеротической бляшки и дестабилизацию), аутоиммунные заболевания, респираторные заболевания, инфекционные заболевания и заболевания, обусловленные иммунореакциями (включая отторжение трансплантата).
Соответственно, по настоящему изобретению предлагается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир
Figure 00000004
в которой
R обозначает Н, -R4, -OR4 или NR3R4,
где R3 обозначает Н, низший алкил, соответственно (низш.)алкил, или циклоалкил с С3 по С10, а R4 обозначает (низш.)алкил или циклоалкил с С3 по С10, и где каждый из R3 и R4 независимо необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, (низш.)алкокси, CN, NO2 или необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенной аминогруппой; R1 обозначает -CO-NR5R6, -NH-CO-R5, -CH2-NH-C(O)-R5, -CO-R5, -S(O)-R5, -S(O)2-R5, -CH2-CO-R5 или -CH2-NR5R6,
где R5 обозначает арил, арил-(низш.)алкил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкил(низш.)алкил, гетероциклил или гетероциклил(низш.)алкил, R6 обозначает Н, арил, арил-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкил(низш.)алкил, гетероциклил или гетероциклил(низш.)алкил или, где R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, связаны с образованием N-гетероциклильной группы, в которой N-гетероциклил представляет собой насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический азотсодержащий гетероциклический остаток, присоединенный посредством своего атома азота, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов, необязательно дополнительно содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, NR7, О, S, S(O) и S(O)2, где R7 обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, карбокси, ацил (включая как (низш.)алкилацил, например формил, ацетил или пропионил, так и арилацил, например бензоил), амидный радикал, арил, S(O) или S(O)2, где N-гетероциклил необязательно конденсирован с образованием бициклической структуры, например с бензольным или пиридиновым кольцом, и где N-гетероциклил необязательно связан в спироструктуре с 3-8-членным циклоалкилом, или представляет собой гетероциклическое кольцо, где это гетероциклическое кольцо включает от 3 до 10 кольцевых членов и содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, NR6, О, S, S(O) и S(O)2, где R6 имеет значения, приведенные выше, и где гетероциклил представляет собой кольцо, включающее от 3 до 10 кольцевых членов и содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, NR7, О, S, S(O) и S(O)2, где R7 имеет значения, приведенные выше, и где каждый из R5 и R6 независимо необязательно замещен одной или несколькими группами, например 1-3 группами, выбранными из гало, гидроксила, оксогруппы, (низш.)алкокси, CN и NO2, или необязательно замещен необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенной аминогруппой, (низш.)алкокси, арилом, арил(низш.)алкилом, N-гетероциклилом или N-гетероциклил(низш.)алкилом (где необязательные заместители включают от 1 до 3 заместителей, выбранных из гало, гидроксила, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкила, (низш.)алкоксикарбонила, CN, NO2, N-гетероциклила и N-гетероциклил(низш.)алкила), или необязательно моно- и ди(низш.)алкилзамещенной аминогруппой;R2 независимо обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, арил, арил-(низш.)алкил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкил(низш.)алкил, гетероциклил или гетероциклил(низш.)алкил, и в которой R2 необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, оксогруппой, (низш.)алкокси, CN, NO2 или необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенной аминогруппой.
Приведенные в настоящем описании выше и в иных случаях следующие понятия имеют следующие значения.
Гало или галоген обозначает атом I, Br, Cl или F.
Понятие "низш." применительно к изложенному в настоящем описании выше и в дальнейшем относится к органическим радикалам или соединениям в виде их соответственно разветвленных или неразветвленных вариантов, содержащих до и включительно 7, предпочтительно до и включительно 5, а целесообразно один, два или три углеродных атома.
(Низш.)алкильная группа является разветвленной или неразветвленной и содержит от 1 до 7 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 5 углеродных атомов. (Низш.)алкил представляет собой, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, третичный бутил или неопентил (2,2-диметилпропил).
Галозамещенный (низш.)алкил представляет собой С1-С7(низш.)алкил, содержащий в качестве заместителей до 6 атомов галогена.
(Низш.)алкоксигруппа является разветвленной или неразветвленной и содержит от 1 до 7 углеродных атомов предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. (Низш.)алкокси, представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или третичный бутокси.
(Низш.)алкен, алкенил или алкенилоксигруппа является разветвленной или неразветвленной и включает от 2 до 7 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до 4 углеродных атомов, и содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. (Низш.)алкен, (низш.)алкенил или (низш.)алкенилокси представляет собой, например, винил, проп-1-енил, аллил, бутенил, изопропенил, изобутенил и их оксиэквиваленты.
(Низш.)алкин, алкинил или алкинилоксигруппа является разветвленной или неразветвленной и включает от 2 до 7 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до 4 углеродных атомов, и содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. (Низш.)алкин или алкинил представляет собой, например, этинил, проп-1-инил, пропаргил, бутинил, изопропинил или изобутинил и их оксиэквиваленты.
В настоящем описании понятие "кислородсодержащие заместители", например алкокси, алкенилокси, алкинилокси, карбонил и т.д., охватывает их серусодержащие гомологи, например тиоалкокси, тиоалкенилокси, тиоалкинилокси, тиокарбонил, сульфон, сульфоксид и т.д.
Арил представляет собой карбоциклический или гетероциклический арил.
Карбоциклический арил представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, например фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из (низш.)алкила, (низш.)алкокси, арила, гидроксила, атома галогена, цианогруппы, трифторметила, (низш.)алкилендиокси, окси-С2-С3алкилена и других заместителей, в частности так, как изложено в примерах, или 1- или 2-нафтил, или 1- или 2-фенантренил. (Низш.)алкилендиокси представляет собой двухвалентный заместитель, присоединенный к двум смежным углеродным атомам фенила, например метилендиокси или этилендиокси. Окси-С2-С3алкилен также представляет собой двухвалентный заместитель, присоединенный к двум смежным углеродным атомам фенила, например оксиэтилен или оксипропилен. Примером окси-С2-С3алкиленфенила служит 2,3-дигидробензофуран-5-ил.
Предпочтительный карбоциклический арил представляет собой нафтил, фенил или фенил, необязательно замещенный, в частности так, как изложено в примерах, в частности моно-или дизамещенный (низш.)алкокси, фенилом, атомом галогена, (низш.)алкилом или трифторметилом.
Гетероциклический арил представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил, например пиридил, индолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, фуранил, пирролил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил или любой упомянутый радикал, замещенный, преимущественно моно- или дизамещенный, так, как указано выше.
Предпочтительный гетероциклический арил представляет собой пиридил, индолил, хинолинил, пирролил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил или любой упомянутый радикал, замещенный, преимущественно моно- или дизамещенный, так, как указано выше.
Циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводород, необязательно замещенный (низш.)алкилом, который содержит от 3 до 10 кольцевых углеродных атомов, а в целесообразном варианте представляет собой циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, необязательно замещенный (низш.)алкилом.
N-гетероциклил является представленной выше группой. Предпочтительными N-гетероциклическими заместителями являются необязательно замещенные пирролидин, пиррол, диазол, триазол, тетразол, имидазол, оксазол, тиазол, пиридин, пиримидин, триазин, пиперидин, пиперазин, морфолин, фталимид, гидантоин, оксазолидинон и 2,6-диоксопиперазин, а также, в частности те, которые в настоящем описании в дальнейшем указаны в примерах.
В еще одном варианте по изобретению предлагается соединение формулы IIa или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир
Figure 00000005
в которой R2 имеет приведенные выше значения, a R5''' и R6''' имеют указанные выше значения, приведенные соответственно для R5 и R6.
R2 в предпочтительном варианте имеет значения R2', который обозначает (низш.)алкил, например прямоцепочечный или более предпочтительно разветвленный С1-С6алкил, например преимущественно 2-этилбутил, изобутил или 2,2-диметилпропил; или С3-С6циклоалкил, преимущественно циклопропил, циклопентил или циклогексил.
R5''' и R6''' могут иметь такие значения, при которых R5''' и R6''' совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклильную группу.
R5''' в предпочтительном варианте обозначает необязательно замещенный арил(низш.)алкил, гетероциклиларил, N-гетероциклиларил или арил-N-гетероциклил (где N-гетероциклил является представленной выше группой).
R5''' в предпочтительном варианте необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из гало, гидроксила, нитро-, цианогрупп, (низш.)алкила, (низш.)алкокси и (низш.)алкокси(низш.)алкила.
Так, например, R5''' обозначает 4-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил, 4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензил, 1-метил-1-фенилэтил, 2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтил, 2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил, 2-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил, 2-[3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил, 1,1-диметил-2-(3-пирролидин-1-илфенил)этил, 2-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-пиррол-1-илэтил, 3-пиперидин-1-илпропил, 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропил, 2-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-2-метилпропил, 2-{4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-метилпропил, 2-{4-[пиримидин-1-ил]фенил}-2-метилпропил, 4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-илметил, 4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-илметил, 1-метил-1-(1-фенилциклопропил)этил.
В частности, R5''' и R6''' совместно с атомом азота, с которым они связаны с образованием N-гетероциклильной группы, представляют собой 4-(2-пиридин-4-илэтил)пиперазин-1-ил, [4-(2-пиридин-2-илэтил)пиперазин-1-ил, 4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил, 4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-диэтиламиноэтил)пиперазин-1-ил, 4-(3-диэтиламинопропил)пиперазин-1-ил, 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил, 4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил или 4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил.
В предпочтительном варианте по изобретению предлагается соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир
Figure 00000006
в которой R2 имеет приведенные выше значения, а R5' имеет приведенные выше значения для R5.
R2 в предпочтительном варианте имеет значения R2', который обозначает (низш.)алкил, например прямоцепочечный или более предпочтительно разветвленный С1-С6алкил, в частности преимущественно 2-этилбутил, изобутил или 2,2-диметилпропил; или С3-С6циклоалкил, преимущественно циклопропил, циклопентил или циклогексил.
R5' в предпочтительном варианте обозначает необязательно замещенный арил(низш.)алкил, гетероциклиларил, N-гетероциклиларил или арил-N-гетероциклил (где N-гетероциклил является представленной выше группой).
R5' в предпочтительном варианте необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из гало, гидроксила, нитро-, цианогрупп, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонила и (низш.)алкокси(низш.)алкила.
Так, например, R5' обозначает 4-метоксифенил, 4-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил, 4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил, 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил] фенил, 4-пиперазин-1-илфенил, 4-[4-(трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты)пиперазино-1-ил]фенил, 3-[4-(трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты)пиперазино-1-ил]фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил, 3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифенил, 4-диметиламинометилфенил, 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил, 4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметил]фенил, 4-метокси-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил, 3-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионил, 3-[4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 3-(4-пирролидин-1-илфенил)пропионил, 3-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионил, 3-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионил, 3-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионил, 3-(3-пирролидин-1-илфенил)пропионил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]изобутил, 2-(4-метоксифенил)ацетил, 2-(3-метоксифенил)ацетил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-(4-пирролидин-1-илфенил)ацетил, 2-[4-(2-диэтиламиноэтиламино)фенил]изобутил, 2-(4-пирролидин-1-илфенил)изобутил.
В еще одном предпочтительном варианте по изобретению предлагается соединение формулы III или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир
Figure 00000007
в которой R2 имеет приведенные выше значения, a R5'' имеет приведенные выше значения для R5.
R2 в предпочтительном варианте имеет значения R2'', который обозначает (низш.)алкил, например прямоцепочечный или более предпочтительно разветвленный С1-С6алкил, например преимущественно 2-этилбутил, изобутил или 2,2-диметилпропил; или С3-С6циклоалкил, преимущественно циклопропил, циклопентил или циклогексил.
R5'' в предпочтительном варианте обозначает необязательно замещенный арил(низш.)алкил, ариларил, N-гетероциклиларил или арил-N-гетероциклил (где N-гетероциклил имеет приведенные выше значения).
R5'' в предпочтительном варианте необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из гало, гидроксила, нитро-, циано-, необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенной амино-, оксогруппы, (низш.)алкила, (низш.)алкенила, (низш.)алкинила, С3-С10циклоалкила и С3-С10циклоалкил(низш.)алкила.
Так, например, R5'' обозначает 4-метоксибензил, 5-метил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил, 4-хлорбензил, 4-диметиламинобензил, бензил, 2-фенил-2Н-пиразол-3-ил, 2-фенилфенил, 2-пиррол-1-илфенил, 2-имидазол-1-илфенил, 5-метил-2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил, 5-метил-2-(2-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил и 5-метил-2-(2,4-дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил, 2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтил, 1,1-диметил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 1,1-диметил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 1,1-диметил-2-[3-(2-пирролидин-1-илэтиламино)фенил]этил, 2-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-(4-дифторметоксифенил)этил, 2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил.
Особенно предпочтительные соединения в изобретении представляют собой соединения формул II, IIa и III, которые описаны в примерах.
Соединения формулы II или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры
Figure 00000008
в которой R2 и R5' имеют указанные выше значения, могут быть получены цианированием 2-хлорсодержащего предшественника формулы IV
Figure 00000009
в которой R2 и R5' имеют указанные выше значения, в частности по существу так, как изложено в примерах.
Вышеприведенные реакции цианирования в зависимости от требований можно проводить в самых разнообразных условиях и в присутствии растворителей и других реагентов и компонентов, включая катализаторы и кофакторы, которые в данной области техники известны, в частности так, как изложено в настоящем описании в последующих примерах.
Исходные материалы могут быть получены и продукты реакций сочетания и циклизации могут быть превращены в другие соединения формулы II, их соли и сложные эфиры с использованием методов и методик, известных в данной области техники, а также представленных в настоящем описании в дальнейшем в примерах.
Соответственно, кроме того, по настоящему изобретению предлагается способ получения соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира
Figure 00000010
в которой R2 и R5' имеют указанные выше значения, включающий цианирование 2-хлорсодержащего предшественника формулы IV
Figure 00000011
в которой R2 и R5' имеют указанные выше значения, с последующим, если необходимо, превращением полученного продукта в другое соединение формулы II или в его соль или сложный эфир.
Предлагается способ получения соединений формулы IIa или их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров
Figure 00000012
в которой R2, R5''' и R6''' имеют указанные выше значения, включающий цианирование 2-хлорсодержащего предшественника формулы IVa
Figure 00000013
в которой R2, R5''' и R6''' имеют указанные выше значения, с последующим, если необходимо, превращением полученного продукта в другое соединение формулы IIa или в его соль или сложный эфир.
Соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры
Figure 00000014
в которой R2 и R5'' имеют указанные выше значения, могут быть получены
либо
цианированием 2-хлорсодержащего предшественника формулы V
Figure 00000015
либо
реакцией сочетания карбоновой кислоты как предшественника формулы VI с соответствующим амином формулы VII
Figure 00000016
в которой R2 и R5'' имеют указанные выше значения, в частности по существу так, как изложено в примерах.
Вышеприведенные реакции сочетания и цианирования в зависимости от требований можно проводить в самых разнообразных условиях и в присутствии растворителей, и других реагентов и компонентов, включая катализаторы и кофакторы, которые в данной области техники известны, в частности так, как изложено в настоящем описании в последующих примерах.
Исходные материалы могут быть получены и продукты реакций сочетания и циклизации могут быть превращены в другие соединения формулы III, их соли и сложные эфиры с использованием методов и методик, известных в данной области техники, а также представленных в настоящем описании в дальнейшем в примерах.
Соответственно, кроме того, по настоящему изобретению предлагается способ получения соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира
Figure 00000017
в которой R2 и R3 имеют указанные выше значения, включающий
либо
цианирование 2-хлорсодержащего предшественника формулы V
Figure 00000018
либо
реакцию сочетания карбоновой кислоты как предшественника формулы VI с соответствующим амином формулы VII
Figure 00000019
в которой R2 и R5'' имеют указанные выше значения, с последующим, если необходимо, превращением полученного продукта в другое соединение формулы III или в его соль или сложный эфир.
Соединения формул I, II и III, которые представлены выше, и соединения примеров в настоящем описании в дальнейшем носят название соединений в изобретении.
Соединения в изобретении получают либо в свободной форме, либо, если имеются солеобразующие группы, в форме их солей.
Соединения в изобретении, обладающие основными группами, могут быть превращены в кислотно-аддитивные соли, преимущественно фармацевтически приемлемые соли. Они образуются, например, с неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, в частности серная кислота, фосфорная или галоидводородная кислота, или с органическими карбоновыми кислотами, такими как (С1-С4)алканкарбоновые кислоты, которые, например, не замещены или замещены атомом галогена, в частности уксусная кислота, такими как насыщенные и ненасыщенные дикарбоновые кислоты, в частности щавелевая, янтарная, малеиновая или фумаровая кислота, такими как гидроксикарбоновые кислоты, в частности гликолевая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислоты, такими как аминокислоты, в частности аспарагиновая или глутаминовая кислота, или с органическими сульфокислотами, такими как (C1-С4)алкилсульфоновые кислоты (в частности, метансульфоновая кислота) и арилсульфоновые кислоты, которые не замещены или замещены (в частности, атомом галогена). Предпочтительны соли, образованные с соляной кислотой, метансульфоновой кислотой и малеиновой кислотой.
Принимая во внимание близкое родство между свободными соединениями и соединениями в форме их солей, во всех тех случаях, когда в данном контексте упоминается соединение, подразумевается также соответствующая соль при условии, когда в существующих обстоятельствах это возможно или приемлемо.
Соединения, включая их соли, могут быть также получены в форме их гидратов или других продуктов, включающих другие растворители, используемые для их кристаллизации.
Соединения в изобретении проявляют ценные фармакологические свойства в организме млекопитающих и являются особенно эффективными в качестве ингибиторов катепсина К.
Ингибирующее действие соединения по изобретению на катепсин К может быть продемонстрировано определением in vitro ингибирования, например, рекомбинантного катепсина К человека.
Испытание in vitro проводят следующим образом.
Для катепсина К
Испытание выполняют при комнатной температуре в 96-луночном титрационном микропланшете с использованием рекомбинантного катепсина К человека. Ингибирование катепсина К определяют при постоянной концентрации фермента (0,16 нМ) и субстрата (54 мМ Z-Phe-Arg-AMCA-Peptide Institute Inc., Осака, Япония) в 100 мМ натрийфосфатном буфере, содержащем 2 мМ дитиотреита, 20 мМ Tween 80 и 1 мМ ЭДТА при рН 7,0. В течение 30 мин катепсин К преинкубируют с ингибиторами, затем добавлением субстрата инициируют реакцию. После 30 мин инкубирования реакцию останавливают добавлением Е-64 (2 мМ) и на планшетном ридере при длинах волн возбуждения и эмиссии соответственно 360 и 460 нМ определяют интенсивность флуоресценции. Для соединений по изобретению ингибирующий эффект по отношению к катепсину К человека, как правило, характеризуется меньшим значением ИК50, чем примерно 100 нМ и вплоть до примерно 1 нМ или даже меньше, предпочтительно примерно 5 нМ или меньше, в частности примерно 1 нМ. Так, в частности, значения ИК50 для соединений примеров 1-22 и 1-23 при ингибировании катепсина К человека составляют соответственно 3 нМ и 1,5 нМ.
Соединения по изобретению, с точки зрения их активности в качестве ингибиторов катепсина К, особенно эффективны для млекопитающих как средства при лечении и профилактики заболеваний и болезненных состояний, при которых наблюдается повышенный уровень катепсина К. К таким заболеваниям относятся заболевания, возникающие в результате инфекции, вносимой такими организмами, как pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei, crithidia fusiculata, а также паразитарные болезни, такие как шистосомоз и малярия, опухоли (в начале опухолевого заболевания и при метастазировании опухоли) и другие заболевания, такие как метахроматическая лейкодистрофия, мышечная дистрофия, амиотрофия и аналогичные заболевания.
Катепсин К участвует в процессах, протекающих при заболеваниях, связанных с чрезмерным разрежением кости, поэтому соединения по изобретению можно использовать для лечения и профилактики таких заболеваний, включая остеопороз, заболевания десен, такие как гингивит и периодонтит, болезнь Педжета, гиперкальциемию при злокачественном развитии болезни, например гиперкальциемию, индуцированную опухолью, и болезнь костного обмена веществ. Соединения по изобретению можно также применять для лечения или профилактики заболеваний с избыточным разрушением хрящей или скелета, включая остеоартрит и ревматоидный артрит, а также некоторые заболевания, относящиеся к опухолевым, включая экспрессию высокого уровня протеолитических ферментов и разрушение скелета.
Соединения по изобретению показаны также для профилактики или лечения ишемической болезни сердца, атеросклероза (включая разрыв атеросклеротических бляшек и дестабилизацию), аутоиммунных болезней, респираторных заболеваний и иммунологических заболеваний (включая отторжение трансплантата).
Соединения по изобретению особенно показаны для профилактики или лечения остеопороза различного происхождения (например, ювенильного, менопаузного, постклимактерического, посттравматического, вызванного старостью или кортикостероидной терапией или неподвижностью).
Полезный эффект оценивают в фармакологических опытах in vitro и in vivo, обычно хорошо известных в данной области техники, а также проиллюстрированных в настоящем описании.
Описанные выше свойства демонстрируют в опытах in vitro и in vivo, предпочтительно используя млекопитающих, например крыс, мышей, собак, кроликов, обезьян, или изолированные органы и ткани, а также ферментные препараты млекопитающих, либо природные, либо полученные, например, по рекомбинантной технологии. Соединения по изобретению можно применять in vitro в форме растворов, например предпочтительно водных растворов, или суспензий, a in vivo либо энтерально, либо парентерально, преимущественно перорально, например в виде суспензии или водного раствора, или композиции в виде твердой капсулы или таблетки. В условиях in vitro доза может быть в интервале концентраций между примерно 10-5 моль и 10-9 моль. В условиях in vivo доза, в зависимости от пути введения, может находиться в интервале от примерно 0,1 до 100 мг/кг.
Противоартритную эффективность соединений по изобретению для лечения ревматоидного артрита можно определять, используя модели, такие как или аналогичные моделям на крысах для ювенильного артрита, так, как изложено ранее (R.E.Esser и др. J. Rheumatology, 1993, 20, 1176).
Эффективность соединений по изобретению для лечения остеоартрита можно определять, используя модели, такие как или аналогичные моделям с частично латеральной менискэктомией у кроликов, так, как изложено ранее (Colombo и др. Arth. Rheum. 1993, 26, 875-886). Эффективность соединений у этих моделей может быть определена количественно с применением методов гистологического подсчета так, как изложено ранее (O'Byrne и др. Inflamm Res 1995, 44, сс.117-118).
Эффективность соединений по изобретению при лечении остеопороза можно определять, используя модельных животных, таких как крысы с удаленными яичниками, и животных других аналогичных видов, например кроликов или обезьян, модели, характеризующиеся тем, что животным вводят тестируемые соединения, а наличие маркеров резорбции кости определяют в моче или сыворотке (например так, как изложено в Osteoporos Int (1997) 7:539-543).
Соответственно согласно другим объектам изобретения предлагаются:
соединение по изобретению для применения в качестве фармацевтического препарата;
фармацевтическая композиция, включающая соединение по изобретению в качестве действующего компонента;
способ лечения пациента, подверженного или чувствительного к заболеванию или болезненному состоянию, при котором участвует катепсин К, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по изобретению; и
применение соединения по изобретению при приготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения болезни или болезненного состояния, при котором участвует катепсин К.
Настоящее изобретение относится к способам применения соединений по изобретению, их фармацевтически приемлемых солей или их содержащих фармацевтических композиций для ингибирования катепсина К у млекопитающих и для лечения состояний, зависящих от катепсина К, таких как катепсин К-зависимые состояния, описанные в настоящем изобретении, например воспаления, остеопороза, ревматоидного артрита и остеоартрита.
Объектом настоящего изобретения является, в частности, способ селективного ингибирования активности катепсина К у млекопитающих, который включает введение млекопитающим, нуждающимся в этом, эффективного для ингибирования катепсина К количества соединения по изобретению.
Более конкретно объектом изобретения является способ лечения остеопороза, ревматоидного артрита, остеоартрита и воспаления (и других заболеваний, указанных выше) у млекопитающих, который, соответственно, включает введение в организм млекопитающих, нуждающихся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения, поэтому их не следует истолковывать как ограничивающие его объем. Температура приведена в градусах Цельсия. Во всех случаях, если не указано иное, все процессы выпаривания проводят под пониженным давлением предпочтительно в пределах примерно 15 и 100 мм рт.ст. (т.е. от 20 до 133 мбар). Строение конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных материалов подтверждают данными стандартных методов анализа, например микроанализом и спектроскопическими характеристиками (в частности, МС, ИК, ЯМР). Использованы обычные для данной области техники аббревиатуры.
ПРИМЕРЫ
В примере I описано получение 2-цианопиримидин-5-илметиламидов
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид
Figure 00000020
А. 2,4-Дихлор-5-хлорметилпиримидин
Figure 00000021
В 50 мл POCl3 добавляют 21,5 г (103,5 ммоля) PCl5 и 4,0 г (27,6 ммоля) 5-(гидроксиметил)урацила. Приготовленную реакционную смесь перемешивают при 115°С в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ и дистиллируют с получением 2,4-дихлор-5-хлорметилпиримидина в виде бесцветной жидкости с точкой кипения 74°С (0,01 мбара).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,64 (s, 1Н), 4,62 (s, 2H).
Б. (2-Хлор-5-хлорметилпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амин
Figure 00000022
Раствор 3,47 г (17,57 ммоля) 2,4-дихлор-5-хлорметилпиримидина и 2,9 мл (21,08 ммоля) триэтиламина в 29 мл ТГФ охлаждают до -5°С и в течение 15-минутного периода добавляют 2,2 мл (17,57 ммоля) 2,2-диметилпропиламина. Реакционную смесь перемешивают при -5°С в течение еще 2 ч, затем разбавляют этилацетатом и один раз экстрагируют рассолом. Органический слой отделяют и сушат над Na2SO4. Очисткой сырого продукта экспресс-хроматографией (гексаны/этилацетат) в виде белых кристаллов получают (2-хлор-5-хлорметилпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амин.
МС (ПЭ+): 249 (М+H)+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,94 (s, 1Н), 5,4 (m (широкий), 1H), 4,47 (s, 2H), 3,4 (d, 2H), 1,02 (s, 9H).
В. (5-Азидометил-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амин
Figure 00000023
Раствор 1,47 г (5,92 ммоля) (2-хлор-5-хлорметилпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амина и 0,46 г (7,1 ммоля) NaN3 растворяют в 6 мл ДМФ и перемешивают при 30°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют Н2О. Органический слой отделяют и сушат над Na2SO4. Выпариванием этилацетата в виде белых кристаллов получают (5-азидометил-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амин.
tпл: 133-136°С.
МС (ПЭ+): 255 (М+Н)+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 5,49 (t (широкий), 1H), 4,2 (s, 2H), 3,37 (d, 2H), 1 (s, 9H).
Г. (5-Аминометил-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амин
Figure 00000024
Раствор 1,47 г (15,77 ммоля) (5-азидометил-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амина и 1,67 г (6,35 ммоля) трифенилфосфина в 20 мл ТГФ и 0,08 мл Н2О перемешивают при КТ в течение 24 ч. Затем растворитель удаляют и остаток растворяют в 40 мл EtOH и 17 мл NH3 (25%-ный). Эту реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при КТ и вновь удаляют растворитель. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и дважды экстрагируют 25 мл 1 н. HCl. Оба кислых экстракта объединяют и еще раз экстрагируют диэтиловым эфиром, затем кислотный слой выпаривают под вакуумом. Твердый остаток растирают в порошок с диэтиловым эфиром, получая в виде слегка желтых кристаллов (5-аминометил-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амин•2HCl.
МС (ПЭ+): 229 (М+H)+
1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD): 8,27 (s, 1Н), 4,19 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,01 (s, 9H).
Д. N-[2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид
Figure 00000025
В раствор 0,089 г (0,38 ммоля) (5-аминометил-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амина и 0,27 мл (1,6 ммоля) ДИЭА в 2,5 мл ДМФ вводят 0,063 г (0,38 ммоля) (4-метоксифенил)уксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Далее реакционную смесь разбавляют этилацетатом и дважды промывают Н2О, органический слой отделяют и сушат над Na2SO4, а затем концентрируют под пониженным давлением. Экспресс-хроматографией (этилацетат/гексаны 1:1) остатка в виде белых кристаллов выделяют N-[2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид.
МС (ПЭ+): 377 (М+H)+
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,55 (s, 1H), 7,11 (m, 3Н), 6,85 (d, 2H), 6,22 (t, 1H), 4,2 (d, 2H), 3,79 (s, 3Н), 3,53 (s, 2H), 3,3 (d, 2H), 0,98 (s, 9H).
E. N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-ил-метил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид
Figure 00000020
Раствор 0,036 г (0,096 ммоля) N-[2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-метоксифенил)ацетамида, 0,013 г (0,192 ммоля) KCN и 0,011 г (0,096 ммоля) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана в 1 мл ДМСО/Н2О (85:15) перемешивают в течение 45 мин при 60°С. Реакционную смесь охлаждают до КТ и подвергают препаративной ВЭЖХ. В виде белого твердого вещества получают N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид.
МС (ПЭ+): 368 (М +H)+
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,81 (s, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,85 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,8 (s, 3Н), 3,54 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 1,0 (s, 9H).
Повторением процессов, описанных выше в примере 1, с использованием соответствующих исходных материалов и условий получают следующие соединения формулы 2-7, которые представлены в приведенной ниже таблице 1.
Figure 00000026
Таблица 1
Прим. R МС ПЭ (М+Н)+ 1Н-ЯМР
I-1
Figure 00000027
 449 (300 МГц, CDCl3): 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,8 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,08 (d, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,59 (q, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,91 (t, 3H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамид
I-2
Figure 00000028
 422 (300 МГц, CDCl3): 7,9 (s, 1H), 7,69 (d,2H), 7,6 (t, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,68 (t, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,33 (m, 6H), 2,59 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 0,99 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино) пиримидин-5-илметил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
I-3
Figure 00000029
 465 (300 МГц, CDCl3): 7,94 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,29 (d,2H), 6,8 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,6 (t, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 0,99 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]бензамид
I-4
Figure 00000030
 450 (300 МГц, CDCl3): 7,9 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,59 (t, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,34 (m, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,35 (t, 2H), 2,45 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,98 (t, 3H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид
I-5
Figure 00000031
 478 (300 МГц, CDCl3): 7,72 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,38 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,1 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5 -илметил]-2,2-диметил-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионамид
Прим. R МС ПЭ (M+H)+ 1Н-ЯМР
I-6
Figure 00000032
 478 (300 МГц, CDCl3): 7,8(s, 1H),7,51 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,63 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 1,1 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2,2-диметил-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионамид
I-7
Figure 00000033
 436 (300 МГц, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,56 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,32 (m, 6H), 2,60 (mm, 6H) 2,4 (q, 2H) 1,12 (t, 3H), 0,98 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамид
I-8
Figure 00000034
 450 (300 МГц, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,46 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,32 (m, 6H), 2,74 (m, 1H), 2,68 (m, 4H), 1,10 (d, 6H), 0,98 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамид
I-9
Figure 00000035
 479 (400 МГц, CDCl3): 7,91 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,37 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,47 (q, 2h), 3,28 (m, 6H), 2,58 (m, 4H), 1,16 (q, 3H), 0,98 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензамид
I-10
Figure 00000036
 466 (300 МГц, CDCl3): 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,59 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,52 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (m, 6H), 2,63 (m, 6H), 0,98 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензамид
I-11
Figure 00000037
 408 (400 МГц, CDCl3): 7,87 (s, 1H), 7,61 (d,2H), 7,50 (t, 1H), 6,80 (d,2H), 6,48 (t, 1H), 4,44 (d,2H), 3,27 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,95 (m, 4H), 0,90 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-пиперазин-1-илбензамид
Прим. R МС ПЭ (М+Н)+ 1Н-ЯМР
I-12
Figure 00000038
 508 (300 МГц, CDCl3): 7,95 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,44 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,36 (d, 2H), 3,0 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
Трет-бутиловый эфир 4-(4-{[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]карбамоил}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
I-13
Figure 00000039
 508 (300 МГц, CDCl3): 7,91 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,35-7,18 (m, 3H), 7,10-7,02 (m, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,33 (d, 2H), 3,16 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 0,99 (s, 9H).
Трет-бутиловый эфир 4-(3-{[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]карбамоил}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
I-14
Figure 00000040
 422 (400 МГц, CDCl3): 7,78 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31-7,07 (m, 3H), 6,72 (2 t (широкий), 2H), 4,45 (d, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,65 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 0,98 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
I-15
Figure 00000041
 436 (400 МГц, CDCl3): 7,74 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32-7,07 (m, 3H), 6,72 (2 t (широкий), 2Н), 4,42 (d, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,65 (m, 4H), 2,52 (q, 2H), 1,18 (t, 3H), 0,97 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамид
I-16
Figure 00000042
 450 (300 МГц, CDCl3): 7,91 (s, 1H), 7,44 (t, m, J=5 Гц), 7,34-7,24 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, J=7 Гц), 7,05 (d, 1Н, J=7 Гц), 6,83 (t, 1H, J=6 Гц), 4,50 (d, 2H, J=6 Гц), 3,32 (d, 2H, J=5 Гц), 3,25 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,68 (m, 4H), 7,09 (d, 6Н, J=8 Гц), 0,98 (s, 9Н).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамид
Прим. R МС ПЭ (М+Н)+ 1Н-ЯМР
I-17
Figure 00000043
 466 (300 МГц, CDCl3): 7,94 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,67 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,68-2,61 (m, 6H), 0,98 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензамид
I-18
Figure 00000044
 479 (300 МГц, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,14-7,02 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,68-2,60 (m, 6H), 1,22 (t, 3H), 0,99 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензамид
I-19
Figure 00000045
 467 (300 МГц, CDCl3): 7,89 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,0 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (d, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,62 (m, 4H), 0,99 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-метокси-3-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензамид
I-20
Figure 00000046
 441 (300 МГц, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,37 (s, 6H), 0,98 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксибензамид
I-21
Figure 00000047
 381 (300 МГц, CDCl3): 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J=8 Гц), 7,46 (t, m, J=5 Гц), 7,39 (d, 2H, J=8 Гц), 6,79 (t, m, J=7 Гц), 4,52 (d, 2H, J=7 Гц), 3,46 (s, 2H), 3,35 (d, 2H, J=5), 2,23 (s, 6H), 0,99 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-диметиламинометил-бензамид
Прим. R МС ПЭ (М+Н)+ 1Н-ЯМР
I-22
Figure 00000048
 436 (300 МГц, CDCl3): 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J=8 Гц), 7,44 (t, 1H, J=5 Гц), 7,21 (d, 2Н, J=8 Гц), 6,87 (t, 1H, J=7 Гц), 4,52 (d, 2H, J=7 Гц), 3,54 (s, 2H), 3,35 (d, 2H, J=5 Гц), 2,49 (m, широкий, 8Н), 1,0 (s, 9H)
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамид
I-23
Figure 00000049
 479 (300 МГц, CDCl3): 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,88 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,60-1,28 (M, 5H), 0,99 (s, 9H)
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметил]бензамид
I-24
Figure 00000050
 481 (300 МГц, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 7,56 (t, 1H, J=6 Гц), 7,42-7,33 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 4,50 (d, 2H, J=7 Гц), 4,20 (t, 2Н, J=7 Гц), 3,90 (s, 3H), 3,36 (d, 2H, J=6 Гц), 2,81 (t, 2Н, J=7 Гц), 2,51 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0,98 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-метокси-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензамид
I-25
Figure 00000051
 492 (300 МГц, CDCl3): 7,66 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 5,94 (t, 1H),4,18(d, 2H), 3,36 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,47 (q, 2H), 1,19 (s, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,02 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамид
I-26
Figure 00000052
 506 (300 МГц, CDCl3): 7,68 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 5,89 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,36 (d, 2H), 3, 15 (m, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 1,57 (q, 2H), 1,20 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).
Н-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2,2-диметил-3-[4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил]пропионамид
Прим. R МС ПЭ (М+Н)+ 1Н-ЯМР
I-27
Figure 00000053
   (300 МГц, CDCl3): 7,69 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,37 (d, 2H), 5,84 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,69 (s, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,18 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2,2-диметил-3-(4-пирролидин-1-илфенил)пропионамид
I-28
Figure 00000054
   (300 МГц, CDCl3): 7,78 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,82 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,61 (m, 4H), 2,48 (q, 4H), 1, 20 (s, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,02 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамид
I-29     (300 МГц, CDCl3): 7,80 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,20 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионамид
Figure 00000055
I-30
Figure 00000056
   (300 МГц, CDCl3): 7,79 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,82 (t, 1H), 4,17 (d, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,53 (q, 2H), 3,36 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,25 (q, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионамид
I-31
Figure 00000057
   (300 МГц, CDCl3): 7,79 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,84 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,22 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2,2-диметил-3-(3-пирролидин-1-илфенил)пропионамид
Прим. R МСПЭ (M+H)+ 1H-ЯМР
I-32
Figure 00000058
 464 (300 МГц, CDCl3): 7,76 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,61 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,24 (d, 2H) 3,22 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]изобутирамид
I-33
Figure 00000059
 368 (300 МГц, CDCl3): 7,81 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,85 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 0,99 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид
I-34
Figure 00000060
 368 (300 МГц, CDCl3): 7,82 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,87-6,74 (m, 3H), 5,88 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 0,99 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(3-метоксифенил)ацетамид
I-35
Figure 00000061
 436 (300 МГц, CDCl3): 7,80 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,82 (t, 1H), 4,24 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,46 (q, 2H), 1,04 (t,3H), 1,0 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетамид
I-36
Figure 00000062
 450 (300 МГц, CDCl3): 7,80 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,84 (t, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,0 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]ацетамид
Прим. R МС ПЭ (M+H)+ 1Н-ЯМР
I-37
Figure 00000063
 464 (300 МГц, CDCl3): 7,80 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,83 (t, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,72 (т,1Н), 2,67 (m,4H), 1,11 (d,6H), 0,98 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]ацетамид
I-38
Figure 00000064
 407 (300 МГц, CDCl3): 7,79 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,02 (d,2H), 6,5 l(d,2H), 5,85 (t, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 1,0 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-пирролидин-1-илфенил)ацетамид
I-39
Figure 00000065
 480 (300 МГц, CDCl3): 7,76 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 5,68 (t, 1H), 4,48 (t, широкий, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,35 (d,2H), 3,10 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,54 (q, 4H), 1,52 (s, 6H), 1,03 (m, 15H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-[4-(2-диэтиламиноэтиламино)фенил]изобутирамид
I-40
Figure 00000066
 435 (300 МГц, CDCl3): 7,75 (s.lH), 7,36 (t, 1H), 7,12(d,2H),6,52(d,2H), 5,66 (t, 1H), 4,18 (d,2H), 3,34 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,00 (m,4H), l,52(s,6H), 1,0 (s, 9H).
N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-пирролидин-1-илфенил)изобутирамид
Figure 00000067
Прим. R МС ПЭ (М+Н)+ 1Н-ЯМР
I-41
Figure 00000068
 408 (300 МГц, CDCl3): 7,96 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,67 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,41 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,39-3,28 (m, 6H), 2,56 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
I-42
Figure 00000069
 422 (300 МГц, CDCl3): 7,90 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,67 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,52 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,38-3,28 (m, 6H), 2,59 (m, 4H), 2,48 (q, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,13 (t,3H), 0,94 (d, 6H).
N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамид
I-43
Figure 00000070
 436 (300 МГц, CDCl3): 7,89 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,73 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,36-3,25 (m, 6H), 2,74 (m, 1H), 2,66 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,09 (d, 6H), 0,94 (d, 6H).
N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамид
I-44
Figure 00000071
 436 (300 МГц, CDCl3): 7,90 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,57 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,36-3,26 (m, 6H), 2,59 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,94 (d&t, 9H).
N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид
Прим. R МС ПЭ (М+Н)+ 1Н-ЯМР
I-45
Figure 00000072
 452 (300 МГц, CDCl3): 7,90 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,56 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,36-3,28 (m, 6H), 2,64 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 0,93 (d, 6H).
N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензамид
I-46
Figure 00000071
 435 (300 МГц, CDCl3): 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 6,69 (t, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,08 (d, широкий, 2H), 2,56 (m, 1Н), 2,35 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,87-1,70 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 0,95 (d, 6H), 0,94 (t, 3H).
N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамид
I-47
Figure 00000072
 451 (300 МГц, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,73 (t, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,30 (t, 3H), 3,10 (d, 2H), 2,62(t, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,88-1,62 (m, 5H), 0,95 (d, 6H).
N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]бензамид
I-48
Figure 00000073
 494 (300 МГц, CDCl3): 7,90 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,78 (t, 1H), 4,48 (d,2H), 3,57 (m, 4H), 3,28 (m, 6H), 1,94 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 0,95 (d, 6H).
Трет-бутиловый эфир 4-(4-{[N-2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил]карбамоил}фенил)-4-пиперазин-1-карбоновой кислоты
I-49
Figure 00000074
 394 (300 МГц, CDCl3): 7,90 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,64 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,32-3,27 (m, 6H), 3,02 (m,4H), 1,95 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).
N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-пиперазин-1-илбензамид
Figure 00000075
Следующие аминовые производные получают растворением (2-хлор-5-хлорметилпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амина (1Б) и 1 экв. ДИЭА в ДМФ, охлаждением до 0°С и добавлением по каплям при 0°С 1 экв. соответствующего амина. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 12 ч, затем разбавляют этилацетатом и один раз экстрагируют рассолом. Органический слой отделяют и сушат над Na2SO4. Продукт очищают экспресс-хроматографией.
Прим. R МС ПЭ (М+Н)+ 1Н-ЯМР
I-50
Figure 00000076
 340 (300 МГц, CDCl3): 8,00 (t, 1Н), 7,84 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 0,97 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(4-метоксибензиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрил
I-51
Figure 00000077
 340 (300 МГц, CDCl3): 7,94 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,84-7,77 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 0,98 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(3-метоксибензиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрил
I-52
Figure 00000078
 408 (300 МГц, CDCl3): 8,04 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензиламино]метил }пиримидин-2-карбонитрил
Прим. R МС ПЭ (М+Н)+ 1H-ЯМР
I-53
Figure 00000079
 466 (300 МГц, CDCl3): 8,03 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,54 (q, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,70-2,64 (m, 6H), 1,33 (t, 3H), 0,97 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил
I-54
Figure 00000080
 338 (300 МГц, CDCl3): 7,88 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,37 (m, 5H),(s, 1H), 7,29 (t, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(1-метил-1-фенилэтиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрил
I-55
Figure 00000081
 382 (300 МГц, CDCl3): 7,95 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,27 (d, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,15 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]метил}пиримидин-2-карбонитрил
I-56
Figure 00000082
 370  
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]метил}пиримидин-2-карбонитрил (300 МГц, CDCl3): 7,90 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,10-6,94 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,74 (s, 2H), 1,17 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
I-57
Figure 00000083
 450 (300 МГц, CDCl3): 8,00 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,26 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,58 (m, 4H), 2,35 (s, 2H), 1,14 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
5-({1,1-Диметил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этиламино}метил)-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-2-карбонитрил
Прим. R MC ПЭ (M+H)+ 1H-ЯМР
I-58
Figure 00000084
 478 (300 МГц, CDCl3): 8,00 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 3,74 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,68 (m, 6H), 1,15 (s, 6H), 1,10 (d, 6H), 0,95 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил
I-59
Figure 00000085
 494 (300 МГц, CDCl3): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,27 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,68-2,60 (m, 8H), 1,15 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(2-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрил
I-60
Figure 00000086
 508 (300 МГц, CDCl3): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,36 (q, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,68-2,60 (m, 8H), 1,18 (t, 3H), 1,15 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(2-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперзин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрил
I-61
Figure 00000087
 464 (300 МГц, CDCl3): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,16(m, 1H),6,81 (m, 1H), 6,63-6,60 (m, 2H), 3,74 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,59 (m, 4H), 2,48 (q, 2H), 1,17 (s, 6H), 1,14 (t, 3H), 0,95 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил
Прим. R МС ПЭ (М+Н)+ 1H-ЯМР
I-62
Figure 00000088
 478 (300 МГц, CDCl3): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,73-2,64 (m, 7H), 1,17 (s, 6H), 1,10 (d, 6H), 0,95 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил
I-63
Figure 00000089
 421 (300 МГц, CDCl3): 8,08 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,12 (m, 1H),6,43-6,38 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,27-3,20 (m, 6H), 2,72 (s, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,18 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[1,1-диметил-2-(3-пирролидин-1-илфенил)этиламино]метил}пиримидин-2-карбонитрил
I-64
Figure 00000090
 494 (300 МГц, CDCl3): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (s, 3Н), 3,27 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,68-2,60 (m, 6H), 1,17 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(2-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил-амино)метил]пиримидин-2-карбонитрил
I-65
Figure 00000091
 354 (300 МГц, CDCl3): 8,05 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 3,80 (s, 3Н), 3,75 (s, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,77 (m, 4H), 0,97 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[2-(4-метоксифенил)этил-амино]метил}пиримидин-2-карбонитрил
Прим. R МС ПЭ (М+Н)+ 1Н-ЯМР
I-66
Figure 00000092
 422 (300 МГц, CDCl3): 8,10 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,26 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,83-2,70 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,36 (s, 3Н), 0,99 (s, 9H)
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил
I-67
Figure 00000093
 450 (300 МГц, CDCl3): 8,10 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,84-2,68 (m, 7H), 1,12 (d, 6H), 0,99 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]этиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил
I-68
Figure 00000094
 466 (300 МГц, CDCl3): 8,10 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,38 (s, 3Н), 3,30-3,19 (m, 6H), 2,82-2,60 (m, 11H), 0,96 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(2-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}этиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрил
I-69
Figure 00000095
 354 (300 МГц, CDCl3): 8,03 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 3Н), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,26 (d, 2H), 2,80 (m, 4H), 0,96 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[2-(3-метоксифенил)этил-амино]метил}пиримидин-2-карбонитрил
I-70
Figure 00000096
 422 (300 МГц, CDCl3): 8,07 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,80-6,20 (m, 3Н), 3,75 (s, 2H), 3,28 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил
Прим. R MC ПЭ (M+H)+ 1H-ЯМР
I-71
Figure 00000097
 450 (300 МГц, CDCl3): 8,07 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,82-6,65 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,29 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,86-2,70 (m, 6H), 1,13 (d, 6H), 0,99 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]этиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил
I-72
Figure 00000098
 313 (300 МГц, CDCl3): 7,82 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 6,3 (m, 2H), 6,17 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,91 (m, 2H), 0,99 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(2-пиррол-1-илэтиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрил
I-73
Figure 00000099
 345 (300 МГц, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,94-2,59 (m, 8H), 2,06-1,82 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 0,994 (s, H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(3-пиперидин-1-илпропиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрил
I-74
Figure 00000100
 382 (300 МГц, CDCl3): 7,81 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,80 (s, 3H),3,63 (s, 2H), 3,23 (d, 2H), 2,65 (s, 2H), 1,30 (s, 6H), 0,92 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[2-(4-метоксифенил)-2-метилпропиламино]метил}пиримидин-2-карбонитрил
I-75
Figure 00000101
 450 (300 МГц, CDCl3: 7,84 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,28-3,21 (m, 6H), 2,63 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,30 (s, 6H), 0,94 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил
Прим. R MC ПЭ (M+H)+ 1H-ЯМР
I-76
Figure 00000102
 478 (300 МГц, CDCl3): 7,85 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (d,2H), 6,88 (d, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,26-3,18 (m, 6H), 2,75-2,60 (m, 7H), 1,30 (s, 6H), 1,11 (d, 6H), 0,94 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-2-метилпропиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил
I-77
Figure 00000103
 508 (300 МГц, CDCl3): 7,84 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 3,63-3,59 (m, 4H), 3,53 (q, 2H), 3,26-3,18 (m, 6H), 2,70-2,60 (m, 8H), 1,30 (s, 6H), 1,23 (t, 6H), 0,94 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(2-{4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-метилпропиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрил
I-78
Figure 00000104
 435 (300 МГц, CDCl3): 7,87 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,35 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,63 (s, 2H), 1,72(m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 0,94 (s, 9H).
N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамид
I-79
Figure 00000105
 395 (300 МГц, CDCl3): 7,93 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,56-6,43 m, 3H, 3,79 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 0,98 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрил
I-80
Figure 00000106
 395 (300 МГц, CDCl3): 7,93 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 6,88 (2d, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 0,98 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрил
Прим. R МС ПЭ (М+Н)+ 1Н-ЯМР
I-81
Figure 00000107
 378 (300 МГц, CDCl3): 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34-7,21 (m, 5H), 3,83 (s, 2H) 3,19 (d, 2H), 1,11 (s, 6H) 0,96 (q, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,77 (q, 2H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[1-метил-1-(1-фенил-циклопропил)этиламино]метил}пиримидин-2-карбонитрил
Предшественники пиперазинилбензойных кислот, используемые при получении вышеуказанных соединений, могут быть получены по существу так, как изложено ниже в отношении предшественника 4-[4-[(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензойной кислоты.
Получение пиперазинилбензойных кислот
Figure 00000108
А. Метиловый эфир 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензойной кислоты
К 10 мл 1,4-диоксана добавляют 0,645 г (3,0 ммоля) метил-4-бромбензоата, 0,519 г (3,6 ммоля) 1-(2-метоксиэтилпиперазина, 0,892 г (8,47 ммоля) фосфата калия, 0,177 г (0,45 ммоля) 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенила и 0,137 г (0,15 ммоля) трис(бензилиденацетон)палладия(0). Приготовленную реакционную смесь перемешивают в аргоновой атмосфере в течение 5 ч при 100°С, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и фильтруют. Фильтрат промывают один раз Н2О и один раз рассолом, органический слой отделяют и сушат над Na2SO4. Очисткой сырого продукта экспресс-хроматографией (дихлорметан/метанол) в виде твердого вещества получают 0,52 г метилового эфира 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)]бензойной кислоты.
МС (ПЭ+): 279 (М+Н)+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,94 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 2,68 (m, 6H).
Figure 00000109
Б. Натриевая соль 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты
К 4 мл МеОН/Н2О (1:1) добавляют 0,52 г (1,87 ммоля) метилового эфира 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензойной кислоты и 0,078 г (1,96 ммоля) NaOH (30%-ный). Приготовленную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 80°С, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют Н2О. H2O-слой 3 раза экстрагируют диэтиловым эфиром, а затем лиофилизируют с получением в виде белого твердого вещества 0,47 г натриевой соли 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты.
МС (ES+): 265 (M+H)+
1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD): 7,97 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 2,82 (m, 6H).
Figure 00000110
Прим. R МС ПЭ (M+H)+ 1Н-ЯМР
I-82
Figure 00000111
 394 (300 МГц, CDCl3): 8,50 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,65-2,40 (m, 10H), 0, 99 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(2-пиридин-4-илэтил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрил
Прим. R МС ПЭ (M+H)+ 1H-ЯМР
I-83
Figure 00000112
 394 (300 МГц, CDCl3): 8,50 (d, 1H), 7,88 (s&t, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,19-7, 10 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2, 95 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,60-2,41 (m, широкий, 8Н), 0, 99 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(2-пиридин-2-илэтил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрил
I-84
Figure 00000113
 380 (300 МГц, CDCl3): 8,53 (d, 2H), 7,89 s, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,27 (d, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3, 30 (d, 2H), 2,60-2,40 (m, широкий, 8Н), 0, 99 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-илметил)пиримидин-2-карбонитрил
I-85
Figure 00000114
 400 (300 МГц, CDCl3): 7,85 (s&t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,60-2,38 (m, 16H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0, 99 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрил
I-86
Figure 00000115
 386 (300 МГц, CDCl3): 7,86 (s&t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2,70-2,40 (m, 16H), 1,82 (m, 4H), 1,00 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрил
I-87
Figure 00000116
 388 (300 МГц, CDCl3): 7,89 (s&t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2,64-2,42 (m, 16H), 1,06 (t, 6H), 1,00 (s, 9H).
5-[4-(2-Диэтиламиноэтил)пиперазин-1-илметил]-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-2-карбонитрил
I-88
Figure 00000117
 402 (300 МГц, CDCl3): 7,89 (s&t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,60-2,32 (m, 16H), 1,67 (m, 2H), 1,06 (t, 6H), 1,00 (s, 9H).
5-[4-(3-Диэтиламинопропил)пиперазин-1-илметил]-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-2-карбонитрил
Прим. R МС ПЭ (M+H)+ 1H-ЯМР
I-89
Figure 00000118
 386 (300 МГц, CDCl3): 7,92 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,29 (d, 2H), 2,95 (d, широкий, 2Н), 2,64-2,41 (m, широкий, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,20-1,59 (m, 5H), 0, 99 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрил
I-90
Figure 00000119
 357 (300 МГц, CDCl3): 7,96 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,29 (d, 2H), 2,85 (d, широкий, 2Н), 2,60 (m, широкий, 4Н), 2,05 (m, 3H), 1,99-1,50 (m, 8H), 0,98 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-илметил)пиримидин-2-карбонитрил
I-91
Figure 00000120
 347 (300 МГц, CDCl3): 7,87 (s&t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,30 (d, 2H), 2,62-2,48 (m, broad, 10H), 1,00 (s, 9H).
4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрил
В примере II описано получение 5-амидозамещенных пиримидин-2-карбонитрилов.
Пример II-1
4-Метоксибензиламид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000121
А. 2-Хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбальдегид
Figure 00000122
В раствор (5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амина (30 г, 108 ммолей) в ТГФ (500 мл) при -78°С по каплям вводят н-бутиллитий (1,6 моля/л в н-гексане, 148 мл, 237 ммоля) и смесь перемешивают в течение 10 мин. В эту смесь при -78° по каплям добавляют этилформиата (19 мл, 230 молей) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч реакцию в реакционной смеси гасят насыщенным NH4Cl при -78°С, а затем экстрагируют AcOEt. Объединенные экстракты промывают водой, рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией в колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/AcOEt в соотношении 4:1), выделяя 2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбальдегид.
Rf: 0,56 (н-гексан/AcOEt в соотношении 1:1). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,00 (s, 9Н), 3,41 (d, 2Н), 8,40 (s, 1H), 8,88 (широкий s, 1H), 9,84 (s, 1H).
Б. 4-Метоксибензиламид 2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000123
В раствор 2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбальдегида (1,2 г, 5,27 ммоля) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре вводят сульфаминовую кислоту (0,819 г, 8,4 ммоля). В эту смесь при 0°С по каплям добавляют натрийхлорита (1,43 г, 15,8 ммоля) в воде (10 мл) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют СН2Cl2. Объединенные экстракты промывают водой, рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют под пониженным давлением с получением сырой кислоты (1,17 г). В раствор сырой кислоты (0,5 г, 2,05 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°С последовательно добавляют оксалилхлорида (0,36 мл, 4,1 ммоля) и каталитически эффективное количество ДМФ и смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь переносят в раствор п-метоксибензиламина (2,25 г, 16,7 ммоля) в ТГФ (30 мл) при температуре от -10 до -20°С и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакцию в реакционной смеси гасят холодной водой и экстрагируют СН2Cl2. Объединенные экстракты промывают водой, рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией в колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/AcOEt в соотношении 2:1), выделяя 4-метоксибензиламид 2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты. Rf: 0,38 (н-гексан/AcOEt в соотношении 2:1). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 5): 1,01 (s, 9Н), 3,35 (d, 2Н), 3,81 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 6,23 (широкий s, 1Н), 6,90 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 9,09 (широкий s, 1H).
В. 4-Метоксибензиламид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000124
В раствор NaCN (95 мг, 1,9 ммоля) в воде (1 мл) и ДМСО (10 мл) при комнатной температуре последовательно вводят 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (48 мг, 0,43 ммоля) и 4-метоксибензиламид 2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (470 мг, 1,3 ммоля) в ДМСО (2 мл). После перемешивания в течение 2 ч при 50°С реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют AcOEt. Объединенные экстракты промывают водой, рассолом и сушат над MgSO4. Концентрированный остаток очищают хроматографией в колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/AcOEt в соотношении 2:1), выделяя 4-метоксибензиламид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты. Rf: 0,45 (н-гексан/AcOEt в соотношении 2:1). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,00 (s, 9H), 3,37 (d, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 4,53 (d, 2H), 6,36 (широкий s, 1Н), 6,89 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,28 (s, 1Н), 9,08 (широкий s, 1Н).
Пример II-2
(5-Метил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000125
А. 2-Хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновая кислота
Figure 00000126
В раствор 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,04 г, 5,39 ммоля) и триэтиламина (1,65 мл, 11,9 ммоля) в ДМСО (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 вводят неопентиламин (0,517 г, 5,93 ммоля). После перемешивания при 80°С в течение 3 ч реакционную смесь разбавляют холодной водой (50 мл) и 1н. водной соляной кислотой (7,0 мл) и экстрагируют СН2Cl2. Экстракт промывают рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют под пониженным давлением с получением сырого продукта. Rf: 0,27 (AcOEt/MeOH в соотношении 10:1). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 0,93 (s, 9H), 3,31 (d, 2H), 8,58 (s, 1Н), 8,77 (широкий, 1Н).
Б. 2-Циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновая кислота
Figure 00000127
В раствор NaCN (332 мг, 6,78 ммоля) в воде (2 мл) и ДМСО (8 мл) при комнатной температуре последовательно вводят 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (658 мг, 5,87 ммоля) и 2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновую кислоту (1,10 г, 4,52 ммоля). После перемешивания в течение 1 ч при 70°С реакционную смесь разбавляют холодной водой (50 мл) и 1н. водной соляной кислотой (11,7 мл) и экстрагируют СН2Cl2. Экстракт промывают рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют под пониженным давлением с получением сырого продукта. Rf: 0,22 (AcOEt/MeOH в соотношении 10:1). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ): 0,94 (s, 9H), 3,34 (d, 2H), 8,73 (s, 1Н), 8,94 (широкий, 1Н).
В. (5-Метил-2-фенил-2H-пиразол-3-ил)амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000128
В раствор 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,640 ммоля), 5-метил-2-фенил-2H-пиразол-3-иламина (211 мг, 1,28 ммоля) и 1-гидроксибензотриазола (147 мг, 1,28 ммоля) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре вводят 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (199 мг, 1,28 ммоля). После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным NaHCO3, сушат над MgSO4 и концентрируют. Сырой продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта. Rf: 0,44 (н-гексан/AcOEt в соотношении 1:1). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ): 0,98 (s, 9H), 2,33 (s, 3Н), 3,37 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,41-7,53 (m, 5H), 8,24 (s, 1H), 9,01 (широкий, 1H).
Повторением описанных выше процессов с использованием соответствующих исходных материалов и условий получают следующие соединения формулы XI, которые представлены в приведенной ниже таблице 2.
Figure 00000129
Таблица 2
Пример №
Figure 00000130
 Выход (%) Rf (растворитель) 1Н-ЯМР (400 МГц, δ)
II-3
Figure 00000131
 56 0,63 (н-гексан: AcOEt = 1:1) (CDCl3) 1,00(s, 9H), 3,37 (d, 2H), 4,57(d, 2H), 6,61 (широкий, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 8,32(s, 1H), 9,05 (широкий, 1H)
Пример №
Figure 00000130
 Выход (%) Rf (растворитель) 1H-ЯМР(400 МГц, δ)
II-4
Figure 00000132
 47 0,54 (н-гексан: AcOEt = 1:1) (CDCl3) 1,00 (s, 9H), 2,95 (s, 6Н), 3,36 (d, 2H), 4,47 (d, 2H), 6,37 (широкий, 1Н), 6,70 (d, 2H), 7,19(d, 2H), 8,25 (s, 1Н), 9,11 (широкий, 1Н)
II-5
Figure 00000133
 27 0,64 (н-гексан: AcOEt = 1:1) (CDCl3) 1,00 (s, 9H), 3,38 (d, 2H), 4,61 (d, 2H), 6,38 (широкий, 1Н), 7,32-7,38 (m, 5H), 8,30 (s, 1Н), 9,07 (широкий, 1Н)
II-2
Figure 00000134
 34 0,44 (н-гексан: AcOEt = 1:1) (CDCl3) 0,98(s, 9H), 2,33(s, 3H), 3,37 (d, 2H), 6,55 (s, 1Н), 7,41-7,53 (m, 5H), 8,24 (s, 1Н), 9,01 (широкий, 1Н)
II-6
Figure 00000135
 27 0,40 (н-гексан: AcOEt = 1:1) (CDCl3) 0,99 (s, 9H), 3,39 (d, 2H), 6,77 (d, 1Н), 7,47-7,58 (m, 5H), 7,68 (d, 1H), 8,24 (s, 1Н), 8,97 (широкий, 1Н)
Пример №
Figure 00000130
 Выход (%) Rf (растворитель) 1Н-ЯМР (400 МГц, δ)
II-7
Figure 00000136
 26 0,73 (н-гексан: AcOEt = 1:1) (CDCl3) 1,00 (s, 9H), 3,38(d, 2H), 7,28-7,54 (m, 8H), 7,86 (широкий s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,05 (широкий, 1H)
II-8
Figure 00000137
 22 0,67 (н-гексан: AcOEt = 1:1) (CDCl3) 1,00 (s, 9H), 3,38 (d, 2H), 6,47-6,49 (m, 2H), 6,81-6,82 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,59 (широкий s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,05 (широкий, 1H)
II-9
Figure 00000138
 22 0,46 (н-гексан: AcOEt = 1:1) (CDCl3) 0,97 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,37 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,93 (широкий, 1H)
II-10
Figure 00000139
 23 0,37 (н-гексан: AcOEt = 1:1) (CDCl3) 0,98 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 3,37 (d, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,91 (широкий, 1H)
Пример №
Figure 00000130
 Выход (%) Rf (растворитель) 1H-ЯМР (400 МГц, δ)
II-11
Figure 00000140
 10 0,50 (н-гексан: AcOEt = 1:1) (CDCl3) 0,97 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,83 (широкий, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,81 (широкий, 1H)
Пример R МС ПЭ (M+H)+ 1Н-ЯМР
II-12      
[2-(4-Метоксифенил)-1,1-диметилэтил]амид2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000141
 396 (300 МГц, CDCl3): 8,92 (t, 1H),8,21 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 5,67 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,38 (d, 2H), 3,22 (s, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).
II-13      
{1,1-Диметил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000142
 464 (300 МГц, CDCl3): 8,97 (t, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,68-6,60 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,02 (s, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,00(s, 9H).
Пример R МС ПЭ (M+H)+ 1Н-ЯМР
II-14      
{1,1-Диметил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000143
 464 (300 МГц, CDCl3): 8,92 (t, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).
II-15      
1,1-Диметил-2-[3-(2-пирролидин-1-илэтиламино)фенил]этил амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000144
 478 (300 МГц, CDCl3): 8,95 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,54-6,40 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 3,37 (d, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 1,49 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).
II-16      
(2-{3-[4-(2-Этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил)амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000145
 522 (300 МГц, CDCl3): 8,96 (t, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,65-6,58 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,52 (q, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,01 (s, 2H), 2,65 (m, 6H), 1,47 (s, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,00 (s, 9H).
Пример R МС ПЭ (М+Н)+ 1Н-ЯМР
II-17      
[2-(4-Дифторметоксифенил)этил]амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000146
 404 (300 МГц, CDCl3): 9,00 (t, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,14 (t, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,36 (d, 2H), 2,93 (t, 2H), 1,00 (s, 9H).
II-18      
{2-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амид2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000147
 436 (400 МГц, ДМСО-d6): 9,28 (t, 1H), 8,92 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,76 (d, 1Н), 6,64 (d, 1H), 3,49 (q, 2H), 3,30 (d, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,22 (s, 3Н), 0,98 (s, 9H).

Claims (7)

1. Соединение формулы II, или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир
Figure 00000148
в которой R2 обозначает Н, 2-этилбутил, изобутил или 2,2-диметилпропил; или С3-С6циклоалкил, преимущественно циклопропил, циклопентил или циклогексил, R5' обозначает 4-метоксифенил, 4-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил, 4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил, 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 4-пиперазин-1-илфенил, 4-[4-(третбутиловый эфир карбоновой кислоты)пиперазино-1-ил]фенил, 3-[4-(третбутиловый эфир карбоновой кислоты)пиперазино-1-ил] фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил, 3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифенил, 4-диметиламинометилфенил, 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил, 4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметил]фенил, 4-метокси-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил, 3-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионил, 3-[4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 3-(4-пирролидин-1-илфенил)пропионил, 3-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионил, 3-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионил, 3-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионил, 3-(3-пирролидин-1-илфенил)пропионил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]изобутил, 2-(4-метоксифенил)ацетил, 2-(3-метоксифенил)ацетил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-(4-пирролидин-1-илфенил)ацетил, 2-[4-(2-диэтиламиноэтиламино)фенил]изобутил, 2-(4-пирролидин-1-илфенил)изобутил.
2. Соединение формулы IIa или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир
Figure 00000149
в которой R2 обозначает 2-этилбутил, изобутил или 2,2-диметилпропил; или С3-С6циклоалкил, преимущественно циклопропил, циклопентил или циклогексил, R5''' обозначает 4-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил, 4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензил, 1-метил-1-фенилэтил, 2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтил, 2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил, 2-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил, 2-[3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил, 1,1-диметил-2-(3-пирролидин-1-илфенил)этил, 2-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-пиррол-1-илэтил, 3-пиперидин-1-илпропил, 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропил, 2-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-2-метилпропил, 2-{4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-метилпропил, 2-{4-[пиримидин-1-ил]фенил}-2-метилпропил, 4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-илметил, 4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-илметил, 1-метил-1-(1-фенилциклопропил)этил.
R6''' обозначает Н; или
R5''' и R6''' совместно с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 4-(2-пиридин-4-илэтил)пиперазин-1-ил, [4-(2-пиридин-2-илэтил)пиперазин-1-ил, 4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил, 4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-диэтиламиноэтил)пиперазин-1-ил, 4-(3-диэтиламинопропил)пиперазин-1-ил, 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил, 4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил или 4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил.
3. Соединение по п.1 или 2, обладающее свойствами ингибитора катепсина К.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора катепсина К, включающая в качестве действующего компонента соединение по п.1 или 2.
5. Применение соединения по п.1 или 2 для приготовлении лекарственного средства для терапевтического лечения или профилактики заболевания или болезненного состояния, при котором участвует катепсин К.
6. Способ получения соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира
Figure 00000150
в которой R2 и R5' имеют указанные выше значения, включающий цианирование 2-хлорсодержащего предшественника формулы IV
Figure 00000151
в которой R2 и R5' имеют указанные выше значения, с последующим, если необходимо, превращением полученного продукта в другое соединение формулы II, или в его соль, или сложный эфир.
7. Способ получения соединения формулы IIa, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира
Figure 00000152
в которой R2, R5''' и R6''' имеют указанные выше значения, включающий цианирование 2-хлорсодержащего предшественника формулы IVa
Figure 00000153
в которой R2, R5''' и R6''' имеют указанные выше значения, с последующим, если необходимо, превращением полученного продукта в другое соединение формулы IIa, или в его соль, или сложный эфир.
RU2004109812/04A 2001-08-30 2002-08-29 2-циано-4-аминопиримидиновые соединения с ингибирующим действием на катепсин к, фармацевтическая композиция и способы их получения (варианты) RU2326119C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0121026.9 2001-08-30
GBGB0121026.9A GB0121026D0 (en) 2001-08-30 2001-08-30 Organic compounds
GB0121024A GB0121024D0 (en) 2001-08-30 2001-08-30 Organic compounds
GB0121024.4 2001-08-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004109812A RU2004109812A (ru) 2005-10-20
RU2326119C2 true RU2326119C2 (ru) 2008-06-10

Family

ID=26246490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004109812/04A RU2326119C2 (ru) 2001-08-30 2002-08-29 2-циано-4-аминопиримидиновые соединения с ингибирующим действием на катепсин к, фармацевтическая композиция и способы их получения (варианты)

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7112589B2 (ru)
EP (1) EP1423121B1 (ru)
JP (1) JP4131701B2 (ru)
KR (1) KR100629834B1 (ru)
CN (1) CN1549717B (ru)
AR (1) AR036375A1 (ru)
AT (1) ATE345136T1 (ru)
AU (1) AU2002333758B2 (ru)
BR (1) BR0212141A (ru)
CA (1) CA2456127C (ru)
CO (1) CO5560576A2 (ru)
DE (1) DE60216122T2 (ru)
ES (1) ES2275946T3 (ru)
HU (1) HUP0401431A3 (ru)
IL (1) IL160295A0 (ru)
MX (1) MXPA04001930A (ru)
NZ (1) NZ531287A (ru)
PE (1) PE20030772A1 (ru)
PL (1) PL208280B1 (ru)
PT (1) PT1423121E (ru)
RU (1) RU2326119C2 (ru)
WO (1) WO2003020278A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2548684C2 (ru) * 2010-11-05 2015-04-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
SE0201976D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0220187D0 (en) * 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
CN100406016C (zh) * 2003-07-21 2008-07-30 诺瓦提斯公司 用于治疗骨转移瘤、肿瘤生长和肿瘤诱导的骨丢失的组织蛋白酶k抑制剂和二膦酸盐/酯的组合
WO2005011703A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Akzo Nobel N.V. 2-cyano-1,3,5-triazine-4,6-diamine derivatives
WO2005030128A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
CN1882343A (zh) * 2003-11-19 2006-12-20 诺瓦提斯公司 组织蛋白酶k抑制剂在严重骨损失疾病中的用途
US20070232586A1 (en) * 2004-04-21 2007-10-04 Kazuyuki Ohmoto Hydrazino-Substituted Heterocyclic Nitrile Compounds and Use Thereof
TW200614993A (en) * 2004-06-11 2006-05-16 Akzo Nobel Nv 4-phenyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
TW200624429A (en) * 2004-09-07 2006-07-16 Glaxo Group Ltd Novel cysteine protease inhibitors
WO2006040300A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 N.V. Organon 4-cycloalkyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
IL164942A0 (en) * 2004-10-31 2005-12-18 Yeda Res & Dev The use of a protease or a protease inhibitor for the manufacture of medicaments
GB0514684D0 (en) * 2005-07-18 2005-08-24 Novartis Ag Organic compounds
CA2617725C (en) * 2005-08-05 2012-04-03 Hybrigenics Sa Novel cysteine protease inhibitors and their therapeutic applications
WO2007025774A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Glaxo Group Limited Cysteine protease inhibitors
US7326715B2 (en) 2005-09-23 2008-02-05 N.V. Organon 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
TW200745055A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
US7687515B2 (en) 2006-01-17 2010-03-30 N.V. Organon 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
CA2652600A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Velcura Therapeutics, Inc. Use of cathepsin k antagonists in bone production
EP2035422A1 (en) * 2006-06-23 2009-03-18 AstraZeneca AB Pteridine derivatives and their use as cathespin inhibitors
EP1947091A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-23 Glaxo Group Limited Pyrimidyl nitrile derivatives as cysteine protease inhibitors
US7932251B2 (en) 2007-07-16 2011-04-26 N.V. Organon 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
CN101945853B (zh) 2007-12-21 2014-08-20 配体药物公司 选择性雄激素受体调节剂(sarm)及其应用
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
TW201035094A (en) 2009-01-16 2010-10-01 Organon Nv 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
US8026236B2 (en) 2009-01-16 2011-09-27 N.V. Organon 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
WO2011086125A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 N.V. Organon 1H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
CN103339265B (zh) 2010-10-06 2018-03-30 生物医学研究机构私人基金会 用于乳腺癌转移的诊断、预后和治疗的方法
EP2650682A1 (en) 2012-04-09 2013-10-16 Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
TR201819859T4 (tr) 2012-06-06 2019-01-21 Fundacio Inst De Recerca Biomedica Irb Barcelona Akciğer kanseri metastazının tanısı ve prognozu için yöntem.
CN104995313A (zh) 2012-10-12 2015-10-21 生物运动有限公司 使用c-maf的前列腺癌转移的诊断、预后和治疗的方法
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
WO2014184679A2 (en) 2013-03-15 2014-11-20 Inbiomotion S.L. Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis
EP2971113B1 (en) 2013-03-15 2020-08-12 Fundació Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
DK3055429T3 (en) 2013-10-09 2019-04-23 Fundacio Inst De Recerca Biomedica Irb Barcelona Procedure for the prognosis and treatment of metastatic bone cancer resulting from breast cancer
WO2015108988A2 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
BR112017012515A2 (pt) 2014-12-11 2018-01-02 Inbiomotion S.L. membros vinculantes para c-maf humano
EP3458610B1 (en) 2016-05-25 2021-05-05 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-maf status
EP3573974B1 (en) * 2017-01-27 2024-09-18 Genfit Rorgamma modulators and uses thereof
CN108586356B (zh) * 2017-03-16 2021-02-19 杭州科巢生物科技有限公司 瑞博西尼新中间体及其制备瑞博西尼的合成方法
WO2019102380A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-maf
CN109467536B (zh) * 2018-12-23 2020-06-05 沧州普瑞东方科技有限公司 2-氯/羟基嘧啶-5-羧酸的合成方法
EP3946332A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Université de Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning
WO2020214834A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001019816A1 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE609808A (ru) 1960-11-02
NL295648A (ru) * 1962-07-26
BR6915234D0 (pt) 1969-05-22 1973-06-07 American Cyanamid Co Novos derivados de melamina e processo para sua preparaca
CH627919A5 (de) 1977-04-14 1982-02-15 Ciba Geigy Ag Herbizide mittel.
JPH11512399A (ja) * 1995-09-01 1999-10-26 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ピリミジンカルボキサミドおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
DE19817459A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung
HU225917B1 (en) 1999-09-16 2007-12-28 Tanabe Seiyaku Co Pyrimidine and pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
CN1657523A (zh) * 2000-04-28 2005-08-24 田边制药株式会社 环状化合物
GB0013383D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001019816A1 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2548684C2 (ru) * 2010-11-05 2015-04-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005505550A (ja) 2005-02-24
AU2002333758B2 (en) 2006-01-19
PE20030772A1 (es) 2003-10-02
IL160295A0 (en) 2004-07-25
US7112589B2 (en) 2006-09-26
JP4131701B2 (ja) 2008-08-13
ES2275946T3 (es) 2007-06-16
EP1423121A1 (en) 2004-06-02
KR100629834B1 (ko) 2006-09-29
PL208280B1 (pl) 2011-04-29
CN1549717B (zh) 2011-08-17
CN1549717A (zh) 2004-11-24
CA2456127A1 (en) 2003-03-13
KR20040029101A (ko) 2004-04-03
MXPA04001930A (es) 2004-06-15
US20040249153A1 (en) 2004-12-09
NZ531287A (en) 2005-12-23
CO5560576A2 (es) 2005-09-30
HUP0401431A3 (en) 2004-11-29
PT1423121E (pt) 2007-02-28
ATE345136T1 (de) 2006-12-15
HUP0401431A2 (hu) 2004-10-28
BR0212141A (pt) 2004-08-24
RU2004109812A (ru) 2005-10-20
AR036375A1 (es) 2004-09-01
CA2456127C (en) 2009-10-20
DE60216122T2 (de) 2007-09-06
PL367821A1 (en) 2005-03-07
US20060074092A1 (en) 2006-04-06
DE60216122D1 (de) 2006-12-28
EP1423121B1 (en) 2006-11-15
WO2003020278A1 (en) 2003-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2326119C2 (ru) 2-циано-4-аминопиримидиновые соединения с ингибирующим действием на катепсин к, фармацевтическая композиция и способы их получения (варианты)
CN104125957B (zh) 取代的苄基吡唑
TWI715593B (zh) 新穎羥基酸衍生物，其製備方法及含彼等之醫藥組合物
JP4629334B2 (ja) システインプロテアーゼの阻害因子としてのピロロピリミジン
CN103097340B (zh) 治疗活性组合物及其使用方法
KR102710425B1 (ko) 항증식 활성을 갖는 피페리디노벤조디아제핀 화합물
CN115485026A (zh) Nlrp3炎体途径抑制剂吡唑并[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-基-乙酰胺
AU2002333758A1 (en) Cysteine protease inhibitors with 2-cyano-4-amino-pyrimidine structure and cathepsin K inhibitory activity for the treatment of inflammations and other diseases
MX2014008737A (es) Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de empleo.
EP3523292B1 (en) Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors
CN106211770A (zh) 作为γ‑分泌酶调节剂的色烯和1,1A,2,7B‑四氢环丙烷并[c]色烯吡啶并吡嗪二酮
JP6334066B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としての置換されたＮ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
JP2023552632A (ja) アンドロゲン受容体及びホスホジエステラーゼ二重阻害剤としての新規化合物
CN110872277B (zh) N-取代芳环-2-氨基嘧啶类化合物及用途
JP7390487B2 (ja) 焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体
CN105658644B (zh) 取代咪唑用作n型钙通道阻滞剂
CN120813573A (zh) 用于治疗癌症的化合物和方法
TWI768781B (zh) 轉化生長因子－β受體抑制劑
WO2004101567A1 (en) 2-SUBSTITUTED PHENYL -6,8-DIALKYL-3H-IMIDAZOLE [1,5a][1,3,5] TRIAZINE -4- ONE DERIVATIVES, THE PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL USE THEREOF
HK40012561B (en) Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors
EA040562B1 (ru) Соединения пиперидинобензодиазепина, обладающие антипролиферативной активностью
HK1250923A1 (en) Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl) cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
FR3061177A1 (fr) Nouveaux derives piperidinyles hetero(aryle)-substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPWO2001027105A1 (ja) ピリミジン−５−カルボキサミド化合物、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140830