RU2322979C2 - Система контролируемого высвобождения, содержащая темозоломид - Google Patents
Система контролируемого высвобождения, содержащая темозоломид Download PDFInfo
- Publication number
- RU2322979C2 RU2322979C2 RU2005113282/15A RU2005113282A RU2322979C2 RU 2322979 C2 RU2322979 C2 RU 2322979C2 RU 2005113282/15 A RU2005113282/15 A RU 2005113282/15A RU 2005113282 A RU2005113282 A RU 2005113282A RU 2322979 C2 RU2322979 C2 RU 2322979C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temozolomide
- polymeric materials
- controlled release
- microspheres
- cpp
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 22
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 6
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 101
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 33
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 21
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 41
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002650 laminated plastic Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004623 biodegradable polyanhydride Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ene Chemical compound CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229920012485 Plasticized Polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920000265 Polyparaphenylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Система контролируемого высвобождения темозоломида включает 3-10% мас. темозоломида и биодеградируемый полимерный материал, представляющий собой полиангидрид. Указанный полиангидрид получен конденсацией 3,4-бис(р-карбоксифенокси)пропана с себациновой кислотой при их соотношении 20:80, соответственно. Система контролируемого высвобождения темозоломида представляет собой имплантируемые таблетки. Импланты способны высвобождать противораковый препарат темозоломид контролируемым образом in vivo на протяжении длительного времени от 1 часа до 4 недель. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается системы контролируемого высвобождения лекарств, в частности системы контролируемого высвобождения, содержащей темозоломид.
Уровень техники
Противораковый препарат темозоломид (TMZ) обладает широким спектром противораковой биоактивности на модели опухолей у мышей. Клинические исследования показывают, что TMZ обладает активностью в отношении злокачественной меланомы, фунгоидной гранулемы и запущенной глиомы. Кроме того, он также проявляет терапевтический эффект при подкожном введении на ксенотрансплантаты опухолей мозга и опухолей легких у мышей. Противораковые испытания in vitro подтверждают, что TMZ обладает противораковой активностью против широкого спектра типов опухолей, в том числе опухолей мозга, опухолей яичников, меланомы и опухолей, резистентных к химиотерапии с применением общепринятых препаратов, таких как дакарбазин, кармустин, цисплатин, доксорубицин, 5-фторурацил, этопозид и винбластин.
Фармакокинетические исследования на мышиной модели показали, что после введения TMZ быстро всасывается in vivo и имеет период полужизни в 1,13 ч (при внутрибрюшинном введении) или 1,29 ч (при приеме внутрь). В клинических испытаниях фазы I оказалось, что TMZ всасывается очень быстро, достигая максимальной концентрации в плазме через 0,7 ч, и имеет период полужизни в 1,8 ч. Также он проявлял хорошее распределение во все ткани, включая проникновение через гематоэнцефалический барьер, через почки, легкие и печень (Brindley et al., 1986; Newland et al., 1997). Однако концентрация темозоломида в плазме снижается очень быстро после введения препарата. Поэтому требуется многократное введение для поддержания эффективной концентрации препарата в крови, что вызывает неудобство и страдания для пациентов.
Контролируемое высвобождение лекарств позволяет высвобождение препарата со сравнительно постоянной скоростью в течение определенного промежутка времени. Примером системы контролируемого высвобождения могут служить биодеградируемые имплантируемые таблетки и небиодеградируемые имплантируемые таблетки, которые применялись для контролируемого высвобождения некоторых лекарств. Однако сообщений о системе контролируемого высвобождения TMZ до сих пор еще не было.
Подробное описание изобретения
Соответственно, главная цель изобретения состоит в том, чтобы, избегая неудобства многократного введения темозоломида, обеспечить систему контролируемого высвобождения темозоломида, способную поддерживать терапевтически эффективную концентрацию препарата.
Один из аспектов настоящего изобретения касается системы контролируемого высвобождения, содержащей от 3 до 10% мас. темозоломида и биодеградируемые полимерные материалы.
Другой аспект настоящего изобретения касается способа получения системы контролируемого высвобождения, содержащей темозоломид. Данный способ включает смешивание от 3 до 10% мас. темозоломида с биодеградируемыми полимерными материалами.
В соответствии с изобретением, данная система контролируемого высвобождения по изобретению может применяться в различных дозировках формах, пригодных для контролируемой доставки темозоломида, из которых предпочтительны имплантируемые формы типа имплантируемых таблеток.
В соответствии с одним из воплощений, такие содержащие темозоломид имплантируемые таблетки получают способом, включающим:
а. Растворение полимерных материалов в растворителе для получения раствора полимерных материалов;
b. Диспергирование темозоломида в или смешивание темозоломида с раствором полимерных материалов с получением смеси из полимерных материалов и темозоломида;
с. Распылительная сушка смеси из полимерных материалов и темозоломида с получением микросфер; и
d. Таблетирование микросфер с получением имплантируемых таблеток.
На стадии (а) полимерные материалы выбирают из группы, состоящей из полиэтилена, полипропилена, полиэтилентерефталата, пластифицированного поливинилхлорида, сшитого полиэфира, поликарбоната, полисульфона, полистирена, поли(2-пентена), полиметилметакрилата, поли(1,4-фенилена), политетрафторэтилена и полиангидрида. Предпочтительно полимерный материал представляет собой полиангидрид, полученный конденсацией 3,4-бис(р-карбоксифенокси)пропана (СРР) с себациновой кислотой (SA) в пропорции 20 к 80, 50 к 50, 80 к 20, 70 к 30 или 30 к 70, предпочтительно в пропорции 20 к 80. Растворители, используемые для растворения полимерных материалов, способны растворять только полимерные материалы, но не способны растворять или реагировать с темозоломидом. К подходящим растворителям относятся, к примеру, дихлорметан, хлороформ, этилацетат или ацетон, предпочтительно дихлорметан.
На стадии (с) в процессе распылительной сушки темозоломид может быть смешан с другими наполнителями или дополнительными стабилизаторами, к примеру, буферными растворами. Предпочтительно носители представляют собой нетоксичные и неиммуногенные материалы, чтобы избежать отторжения. К подходящим материалам для имплантов относятся все разновидности полиангидридов.
В соответствии с другим воплощением, содержащие темозоломид таблетки получают способом, включающим:
А. Растворение полимерных материалов в растворителе с получением раствора полимерных материалов.
В. Добавление водного раствора темозоломида в раствор полимерных материалов и эмульгирование образовавшегося раствора ультразвуком с получением первой эмульсии.
С. Смешивание первой эмульсии с поливиниловым спиртом (PVA) с последующим выпариванием растворителя с получением твердых микросфер.
D. Удаление PVA и остаточного растворителя путем промывания водой с получением микросфер и
Е. Таблетирование микросфер с получением имплантируемых таблеток.
На стадии (А) полимерные материалы выбирают из группы, состоящей из полиэтилена, полипропилена, полиэтилентерефталата, пластифицированного поливинилхлорида, сшитого полиэфира, поликарбоната, полисульфона, полистирена, поли(2-пентена), полиметилметакрилата, поли(1,4-фенилена), политетрафторэтилена и полиангидрида. Предпочтительно полимерный материал представляет собой полиангидрид, полученный конденсацией СРР с SA в пропорции 20 к 80, 50 к 50, 80 к 20, 70 к 30 или 30 к 70, предпочтительно в пропорции 20 к 80. Растворители, используемые для растворения полимерных материалов, способны растворять только полимерные материалы, но не способны растворять или реагировать с темозоломидом. Так, к подходящим растворителям относятся дихлорметан, хлороформ, этилацетат или ацетон, предпочтительно дихлорметан. Полимер, образовавшийся из СРР и SA, находится в дихлорметане в концентрации от 1 до 5%, предпочтительно 2%.
На стадии (В) объемное соотношение между водным раствором темозоломида и органическим растворителем составляет от 1:100 до 1:400, предпочтительно 1:100.
Биодеградируемые полимерные материалы, используемые в настоящем изобретении, к примеру "полиангидриды", известны в этой области и могут быть коммерчески доступны или получены хорошо известным в этой области методом.
Содержащая темозоломид система контролируемого высвобождения, полученная вышеуказанным способом, может находиться в виде пластинок, микросфер, цилиндров, хлопьев и т.д.
Имплантируемые таблетки темозоломида по настоящему изобретению могут быть имплантированы в организм человека или других животных хирургическим путем, либо они могут быть имплантированы посредством несистемного введения, например, подкожного, внутричерепного, вагинального, внутримышечного или под кожу для доставки терапевтически эффективного количества препарата для лечения заболеваний. Дозировка имплантов определяется в зависимости от тяжести заболеваний, а также веса, возраста и пола пациента.
Система контролируемого высвобождения по настоящему изобретению способна доставлять терапевтически эффективное количество темозоломида непрерывно. Соответственно, импланты способны высвобождать темозоломид контролируемым образом in vivo на протяжении длительного времени, варьирующего от 1 часа до 4 недель, что и приводит к терапевтическому действию препарата. Следовательно, биоактивность темозоломида может достигать максимальной степени при применении системы контролируемого высвобождения по настоящему изобретению.
Кроме того, импланты темозоломида по настоящему изобретению могут быть получены с помощью различных носителей. В общем случае импланты разрушаются примерно через 30 дней со времени имплантирования, а полиангидридные материалы разрушаются примерно через 6-8 недель со времени имплантирования.
Краткое описание фигур.
Фиг.1 - график, представляющий высвобождение темозоломида из имплантируемых таблеток in vivo, на котором черные квадратики "n" соответствуют имплантам, содержащим 3% мас. темозоломида, кружочки "l" соответствуют 5% мас. темозоломида, а треугольнички "p" соответствуют 10% мас. темозоломида. По оси ординат представлено совокупное высвобождение (%), по оси обсцисс - время (ч).
Фиг.2 - график имплантируемых таблеток темозоломида относительно корня квадратного времени, на котором черные квадратики "n" соответствуют имплантам, содержащим 3% мас. темозоломида, кружочки "l" соответствуют 5% мас. темозоломида, а треугольнички "p" соответствуют 10% мас. темозоломида. По оси ординат представлено совокупное высвобождение (%), по оси обсцисс - время (ч).
Осуществление изобретения
Следующие примеры предназначены лишь для описания настоящего изобретения, но не для ограничения области действия заявки.
Пример 1. Импланты, содержащие 3% темозоломида
Получали 97 г биодеградируемого полиангидрида при смешивании 3,4-бис(р-карбоксифенокси)пропана (СРР) и себациновой кислоты (SA) в пропорции 20 к 80. К полученному полиангидриду добавляли 3 г темозоломида. Их перемешивали в метиленхлориде при комнатной температуре и распыляли, получая микросферы для пролонгированного высвобождения, содержащие 3% темозоломида. Остаточный метиленхлорид выпаривали под вакуумом.
Использовали следующие условия распылительной сушки: температура на входе 70°С, температура на выходе 65°С, давление при распылении 15 psi (фунт на квадратный дюйм).
В соответствии с требуемым диаметром имплантов и дозировкой темозоломида соответствующее количество микросфер подвергали таблетированию под давлением в 8000 psi на 5 секунд, получая имплантируемые таблетки, содержащие 3% темозоломида, диаметром 1,4 см и толщиной 1,0 мм. Эти имплантируемые таблетки запаивали в ламинированный алюминием пластик в атмосфере азота, а затем дезинфицировали γ-облучением при 2,2×10 Гр.
Пример 2. Получали 99 г биодеградируемого полиангидрида при смешивании 3,4-бис(p-карбоксифенокси)пропана (СРР) и себациновой кислоты (SA) в пропорции 80 к 20. К полученному полиангидриду добавляли 1 г темозоломида. Их перемешивали в хлороформе при комнатной температуре и распыляли, получая микросферы для пролонгированного высвобождения, содержащие 1% темозоломида. Остаточный метиленхлорид выпаривали под вакуумом.
Использовали следующие условия распылительной сушки: температура на входе 75°С, температура на выходе 70°С, давление при распылении 15 psi.
В соответствии с требуемым диаметром имплантов и дозировкой темозоломида соответствующее количество микросфер подвергали таблетированию под давлением в 8000 psi на 5 секунд, получая имплантируемые таблетки, содержащие 1% темозоломида, диаметром 1,4 см и толщиной 1,0 мм. Эти имплантируемые таблетки запаивали в ламинированный алюминием пластик в атмосфере азота, а затем дезинфицировали γ-облучением при 2,2×10 Гр.
Пример 3
Получали 90 г биодеградируемого полиангидрида при смешивании 3,4-бис(р-карбоксифенокси)пропана (СРР) и себациновой кислоты (SA) в пропорции 30 к 70. К полученному полиангидриду добавляли 10 г темозоломида. Их перемешивали в этилацетате при комнатной температуре и распыляли, получая микросферы для пролонгированного высвобождения, содержащие 10% темозоломида. Остаточный метиленхлорид выпаривали под вакуумом.
Использовали следующие условия распылительной сушки: температура на входе 70°С, температура на выходе 65°С, давление при распылении 15 psi.
В соответствии с требуемым диаметром имплантов и дозировкой темозоломида соответствующее количество микросфер подвергали таблетированию под давлением в 8000 psi на 5 секунд, получая имплантируемые таблетки, содержащие 10% темозоломида, диаметром 1,4 см и толщиной 1,0 мм. Эти имплантируемые таблетки запаивали в ламинированный алюминием пластик в атмосфере азота, а затем дезинфицировали γ-облучением при 2,2×10 Гр.
Пример 4
Получали 95 г биодеградируемого полиангидрида при смешивании 3,4-бис(р-карбоксифенокси)пропана (СРР) и себациновой кислоты (SA) в пропорции 70 к 30. К полученному полиангидриду добавляли 5 г темозоломида. Их перемешивали в метиленхлориде при комнатной температуре и распыляли, получая микросферы для пролонгированного высвобождения, содержащие 5% темозоломида. Остаточный метилен-хлорид выпаривали под вакуумом.
Использовали следующие условия распылительной сушки: температура на входе 75°С, температура на выходе 60°С, давление при распылении 15 psi.
В соответствии с требуемым диаметром имплантов и дозировкой темозоломида соответствующее количество микросфер подвергали таблетированию под давлением в 8000 psi на 5 секунд, получая имплантируемые таблетки, содержащие 5% темозоломида, диаметром 1,4 см и толщиной 1,0 мм. Эти имплантируемые таблетки запаивали в ламинированный алюминием пластик в атмосфере азота, а затем дезинфицировали γ-облучением при 2,2×10 Гр.
Пример 5
Получали 95 г биодеградируемого полиангидрида при смешивании 3,4-бис(р-карбоксифенокси)пропана (СРР) и себациновой кислоты (SA) в пропорции 50 к 50. К полученному полиангидриду добавляли 5 г темозоломида. Их перемешивали в метиленхлориде при комнатной температуре и распыляли, получая микросферы для пролонгированного высвобождения, содержащие 5% темозоломида. Остаточный метилен-хлорид выпаривали под вакуумом.
Использовали следующие условия распылительной сушки: температура на входе 65°С, температура на выходе 60°С, давление при распылении 15 psi.
В соответствии с требуемым диаметром имплантов и дозировкой темозоломида соответствующее количество микросфер подвергали таблетированию под давлением в 8000 psi на 5 секунд, получая имплантируемые таблетки, содержащие 5% темозоломида, диаметром 1,4 см и толщиной 1,0 мм. Эти имплантируемые таблетки запаивали в ламинированный алюминием пластик в атмосфере азота, а затем дезинфицировали γ-облучением при 2,2×10 Гр.
Пример 6
Сополимер СРР и SA в пропорции 20 к 80 растворяли в метиленхлориде, получая 2% (вес/объем) раствор при комнатной температуре, в который добавляли соответствующее количество водного раствора темозоломида. После тщательного перемешивания смесь эмульгировали ультразвуком, получая первую эмульсию. Первую эмульсию смешивали с 2% водным раствором поливинилового спирта (PVA) при высокой скорости, получая эмульсию. Эту эмульсию выливали в 0,1% водный раствор PVA и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель метиленхлорид выпаривали при комнатной температуре, при этом появлялись твердые микросферы в водном растворе PVA. Микросферы трижды промывали бидистиллированной водой для удаления остаточного метиленхлорида и PVA и подвергали лиофилизации, получая микросферы, содержащие 4% темозоломида, диаметром около 20 мкм и с хорошей текучестью.
В соответствии с требуемым диаметром имплантов и дозировкой темозоломида соответствующее количество микросфер подвергали таблетированию под давлением в 8000 psi на 5 секунд, получая имплантируемые таблетки, содержащие 4% темозоломида, диаметром 1,4 см и толщиной 1,0 мм. Эти имплантируемые таблетки запаивали в ламинированный алюминием пластик в атмосфере азота и дезинфицировали γ-облучением при 2,2×10 Гр.
Пример 7
Сополимер СРР и SA в пропорции 80 к 20 растворяли в этилацетате, получая 1% (вес/объем) раствор при комнатной температуре, в который добавляли соответствующее количество водного раствора темозоломида. После тщательного перемешивания смесь эмульгировали ультразвуком, получая первую водомасляную эмульсию. Первую эмульсию смешивали с 2% водным раствором поливинилового спирта (PVA) при высокой скорости, получая эмульсию. Эту эмульсию выливали в 0,1% водный раствор PVA и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель этилацетат выпаривали при комнатной температуре, при этом появлялись твердые микросферы в водном растворе PVA. Микросферы трижды промывали бидистиллированной водой для удаления остаточного метиленхлорида и PVA и подвергали лиофилизации, получая микросферы, содержащие 6% темозоломида, диаметром около 20 мкм и с хорошей текучестью.
В соответствии с требуемым диаметром имплантов и дозировкой темозоломида соответствующее количество микросфер подвергали таблетированию под давлением в 8000 psi на 5 секунд, получая имплантируемые таблетки, содержащие 6% темозоломида, диаметром 1,4 см и толщиной 1,0 мм. Эти имплантируемые таблетки запаивали в ламинированный алюминием пластик в атмосфере азота и дезинфицировали γ-облучением при 2,2×10 Гр.
Пример 8
Сополимер СРР и SA в пропорции 50 к 50 растворяли в хлороформе, получая 5% (вес/объем) раствор при комнатной температуре, в который добавляли соответствующее количество водного раствора темозоломида. После тщательного перемешивания смесь эмульгировали ультразвуком, получая первую водомасляную эмульсию. Первую эмульсию смешивали с 2% водным раствором поливинилового спирта (PVA) при высокой скорости, получая эмульсию. Эту эмульсию выливали в 0,1% водный раствор PVA и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель хлороформ выпаривали при комнатной температуре, при этом появлялись твердые микросферы в водном растворе PVA. Микросферы трижды промывали бидистиллированной водой для удаления остаточного метиленхлорида и PVA и подвергали лиофилизации, получая микросферы, содержащие 6% темозоломида, диаметром около 20 мкм и с хорошей текучестью.
В соответствии с требуемым диаметром имплантов и дозировкой темозоломида соответствующее количество микросфер подвергали таблетированию под давлением в 8000 psi на 5 секунд, получая имплантируемые таблетки, содержащие 6% темозоломида, диаметром 1,4 см и толщиной 1,0 мм. Эти имплантируемые таблетки запаивали в ламинированный алюминием пластик в атмосфере азота и дезинфицировали γ-облучением при 2,2×10 Гр.
Тестирование
Кинетика высвобождения темозоломида из имплантируемых таблеток у животных
В этом исследовании определяли характеристики динамических изменений высвобождения темозоломида из имплантируемых таблеток у животных с тем, чтобы получить исходные данные для рационального клинического применения этого препарата.
Материалы
1. Установка и реагенты
Использовали хроматограф Agilent 1100 для высокоэффективной жидкостной хроматографии, колонку для хроматографии с обращенной фазой ODS (колонка Supercolc-CIS, 250 мм×4,6 мм, 5 мкм) и детектор DAD. Стандартный образец темозоломида и импланты (полученные способом из примера 1) были предоставлены сотрудникам Tianjin Tasly Group. Метанол, уксусная кислота и этилацетат были хроматографической степени чистоты.
2. Животные: крысы-самцы Wistar, весом от 200 до 250 г, были получены из питомника Tianjin Medical University.
Методика
1. Эродирование и высвобождение темозоломида из имплантов в мозге крыс
70 крыс по случайной схеме разбивали на 4 группы по 21 крысе в трех группах и 7 крыс в четвертой группе. Перед хирургической процедурой крыс анестезировали, брили и дезинфицировали этанолом и настойкой иода. Делали надрез в 2 см по срединной линии, а затем с помощью бура просверливали отверстие в точке, отстоящей на 5-6 мм сзади от венечного шва и на 3 мм от стреловидного шва на той же стороне черепа. С помощью микрохирургического ножа в коре делали надрез глубиной 4 мм, в который закладывали имплантируемые таблетки, содержащие 3%, 5% и 10% темозоломида, в первые три группы, и холостую таблетку из полимера в четвертую группу. После полной остановки кровотечения отверстия от бура запечатывали хирургическим воском, ранки прочищали физраствором и накладывали зажимы.
По три крысы из каждой первых трех групп и одну крысу из четвертой группы забивали по очереди через 2, 6, 12 часов и 1, 3, 6, 10 дней после имплантации таблеток. Имплантированные таблетки по одной извлекали из мозгов и подвергали лиофильной сушке в сухом льду. Активный агент темозоломид в имплантах определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).
2. Экстракция темозоломида
Имплантированные таблетки темозоломида в трех разных концентрациях и холостую таблетку извлекали из мозга крыс в заданные промежутки времени. После лиофильной сушки остаточные таблетки помещали в подвижную фазу объемом 2 мл, обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин для полного растворения и центрифугировали 5 мин при 4000 об/мин, после чего отбирали 10 мкл супернатанта для анализа.
3. Определение темозоломида
Использовали систему HPLC Agilcnt 1100, снабженную для хроматографии с обращенной фазой колонкой ODS (колонка Supercolc-CIS, 250 мм×4,6 мм, 5 мкм) и детектором DAD, имеющим нижний предел чувствительности в 0,1 мг/мл, при следующих условиях хроматографии: метанол - 0,5% уксусная кислота (10:90) в качестве подвижной фазы при скорости потока в 1 мл/мин, длина волны детектирования 330 нм. Имплантируемые таблетки темозоломида экстрагировали этилацетатом.
4. Количество выделенного in vivo темозоломида
5. Построение стандартной кривой
Стандартные растворы темозоломида в 100 мкг/мл в объеме 5, 10, 30, 100, 200, 300 и 400 мкл, соответственно, вносили в центрифужные пробирки и высушивали под струей азота. Холостые таблетки экстрагировали так же, как и таблетки темозоломида, получая ряд стандартных растворов темозоломида в концентрации 0,25, 0,5, 1,5, 2,5, 3,5, 5,0, 10,0, 15,0 и 20,0 мкг/мл, соответственно. После этого по 10 мкл супернатантов вводили через инжектор в систему HPLC для измерения площади пиков. Строили график концентрации (С) от площади пика (А) для расчета уравнения линейной регрессии.
Результаты
1. Эродирование и высвобождение темозоломида из имплантов в мозге представлены на фиг.1.
| Таблица 1 | |||||||
| Среднее совокупное высвобождение темозоломида из имплантов в мозге крыс в процентах ( |
|||||||
| 2 ч (%) | 6 ч (%) | 12 ч (%) | 1 д(%) | 3 д (%) | 6 д (%) | 10д(%) | |
| Группа 3% имплантов | 9,27±0,38 | 40,37±2,15 | 55,54±3,53 | 68,13±4,12 | 73,82±5,82 | 92,17±6,42 | 100±2,58 |
| Группа 5% имплантов | 11,36±0,57 | 42,51±3,38 | 57,29±5,34 | 70,14±3,69 | 75,47±4,79 | 93,11±5,58 | 99,85±3,72 |
| Группа 10% имплантов | 10,73±0,63 | 44,18±2,65 | 62,83±4,17 | 74,38±6,13 | 78,89±6,33 | 90,05±7,32 | 100±4,29 |
2. Результаты HPLC показали, что стандартная кривая отличается хорошей линейностью в диапазоне 0,4~20 мкг/мл.
Y=79,4810+14182,0760х, r=0,9999
Заключение
Это тестирование показало, что темозоломид может медленно высвобождаться из имплантируемых таблеток. Из графика высвобождения относительно корня квадратного времени следует, что имеется хорошая линейность на ранней стадии после имплантирования таблеток темозоломида, свидетельствующая, что полный период деградации имплантов имеет две разные стадии, стадию индукции и стадию эродирования. Свободный темозоломид начинал высвобождаться из имплантов через один час после имплантирования. Импланты темозоломида в мозге крыс могут поддерживать высвобождение препарата на протяжении 10 дней.
Claims (13)
1. Система контролируемого высвобождения темозоломида, включающая 3-10 мас.% темозоломида и биодеградируемые полимерные материалы.
2. Система контролируемого высвобождения по п.1, которая представляет собой имплантируемые таблетки.
3. Система контролируемого высвобождения по п.1 или 2, в которой указанный биодеградируемый полимерный материал представляет собой полиангидрид.
4. Система контролируемого высвобождения по п.3, в которой указанный полиангидрид получен конденсацией 3,4-бис(р-карбоксифенокси)пропана (СРР) с себациновой кислотой (SA).
5. Система контролируемого высвобождения по п.4, в которой соотношение 3,4-бис(р-карбоксифенокси)пропан (СРР):себациновая кислота (SA) составляет 20:80.
6. Способ получения таблеток для контролируемого высвобождения темозоломида по любому из пп.2-5, включающий
а. растворение полимерных материалов в растворителе с получением раствора полимерных материалов;
b. смешивание темозоломида с указанным раствором полимерных материалов с получением смеси из полимерных материалов и темозоломида;
с. распылительная сушка указанной смеси из полимерных материалов и темозоломида с получением микросфер; и
d. таблетирование указанных микросфер с получением имплантируемых таблеток.
7. Способ по п.6, в котором указанные полимерные материалы получены конденсацией 3,4-бис(р-карбоксифенокси)пропана (СРР) с себациновой кислотой (SA).
8. Способ по п.6 или 7, в котором соотношение 3,4-бис(р-карбоксифенокси)пропан (СРР):себациновая кислота (SA) составляет 20:80.
9. Способ по п.6, в котором указанный растворитель на стадии (а) представляет собой метиленхлорид.
10. Способ получения таблеток для контролируемого высвобождения темозоломида по любому из пп.2-5, включающий
а. растворение полимерных материалов в растворителе с получением раствора полимерных материалов;
b. добавление водного раствора темозоломида в указанный раствор полимерных материалов и эмульгирование образовавшегося раствора ультразвуком с получением первой эмульсии;
с. смешивание указанной первой эмульсии с поливиниловым спиртом (PVA) с последующим выпариванием растворителя с получением твердых микросфер;
d. удаление PVA и остаточного растворителя путем промывания водой для получения микросфер; и
е. таблетирование микросфер с получением имплантируемых таблеток.
11. Способ по п.10, в котором указанные полимерные материалы получены конденсацией 3,4-бис(р-карбоксифенокси)пропана (СРР) с себациновой кислотой (SA).
12. Способ по п.10 или 11, в котором соотношение 3,4-бис(р-карбоксифенокси)пропан (СРР):себациновая кислота (SA) составляет 20:80.
13. Способ по п.10, в котором указанный растворитель на стадии (а) представляет собой метиленхлорид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN02131347 | 2002-09-29 | ||
| CN02131347.4 | 2002-09-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005113282A RU2005113282A (ru) | 2005-10-10 |
| RU2322979C2 true RU2322979C2 (ru) | 2008-04-27 |
Family
ID=32034727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005113282/15A RU2322979C2 (ru) | 2002-09-29 | 2003-09-29 | Система контролируемого высвобождения, содержащая темозоломид |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8821913B2 (ru) |
| EP (1) | EP1550444A4 (ru) |
| JP (1) | JP4879488B2 (ru) |
| KR (1) | KR100979217B1 (ru) |
| CN (1) | CN100366249C (ru) |
| AU (1) | AU2003272857B2 (ru) |
| BR (1) | BR0314838A (ru) |
| CA (1) | CA2500387C (ru) |
| MX (1) | MXPA05003315A (ru) |
| NZ (1) | NZ539527A (ru) |
| PL (1) | PL218200B1 (ru) |
| RU (1) | RU2322979C2 (ru) |
| UA (1) | UA87813C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004028534A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200502858B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100431608C (zh) * | 2005-04-06 | 2008-11-12 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种含四嗪类化合物的抗实体肿瘤药物组合物 |
| CN101559037B (zh) * | 2008-04-16 | 2013-01-30 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂 |
| US9316632B2 (en) * | 2009-03-17 | 2016-04-19 | Marshall University Research Corporation | Methods of screening chemotherapeutic agents and treating cancer |
| WO2010144881A1 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | The General Hospital Corporation | Treatment of meningeal and neural diseases |
| CN101869551B (zh) * | 2010-06-28 | 2012-04-18 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种替莫唑胺冻干制剂 |
| CN102406627B (zh) * | 2011-11-22 | 2013-03-13 | 温州医学院 | 一种层层组装马赛克结构药物缓释植片 |
| CN104324014A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-02-04 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种含醋酸卡泊芬净的药物组合物缓释植入剂及其制备 |
| EP3328355B1 (en) | 2015-07-28 | 2021-09-01 | Board of Regents, The University of Texas System | Implant compositions for the unidirectional delivery of therapeutic compounds to the brain |
| CN108403656A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-17 | 孙奉生 | 一种用于治疗多形性胶质母细胞瘤的替莫唑胺多晶型胶囊 |
| US20200129435A1 (en) * | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Uvic Industry Partnerships Inc. | Composition for delivering a therapeutic agent and methods for making and using |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1156400A (zh) * | 1994-06-23 | 1997-08-06 | 艾克茜亚技术公司 | 皮下植入物 |
| RU2148401C1 (ru) * | 1993-01-13 | 2000-05-10 | Канзер Рисерч Кампейн Технолоджи, Лтд. | Фармацевтическая композиция с антиопухолевой активностью и способ ее получения |
| WO2002017971A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-07 | Palmaya Pty Ltd | Slow release pharmaceutical preparation and method of administering same |
| CN1345240A (zh) * | 1999-03-30 | 2002-04-17 | 先灵公司 | 用替莫唑胺改善癌症治疗 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4888176A (en) * | 1984-05-21 | 1989-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides |
| US4757128A (en) * | 1986-08-01 | 1988-07-12 | Massachusetts Institute Of Technology | High molecular weight polyanhydride and preparation thereof |
| US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
| DE19608423A1 (de) * | 1996-03-05 | 1997-09-11 | Merck Patent Gmbh | Implantate mit phasenweiser Arzneistoffabgabe |
| US20020076442A1 (en) * | 1997-09-02 | 2002-06-20 | Martin Burke | Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders |
| SE9903236D0 (sv) * | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Astra Ab | Method to obtain microparticles |
| JP4144980B2 (ja) * | 1999-09-22 | 2008-09-03 | オリンパス株式会社 | ステージ装置 |
| US6647412B1 (en) | 2000-06-23 | 2003-11-11 | Nokia Internet Communications Inc. | Method and network for propagating status information |
| US20020128228A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-09-12 | Wen-Jen Hwu | Compositions and methods for the treatment of cancer |
-
2003
- 2003-09-26 CN CNB031348521A patent/CN100366249C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-29 EP EP03753238A patent/EP1550444A4/en not_active Withdrawn
- 2003-09-29 KR KR1020057005432A patent/KR100979217B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-29 US US10/529,454 patent/US8821913B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-29 JP JP2004538664A patent/JP4879488B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-29 NZ NZ539527A patent/NZ539527A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-29 CA CA2500387A patent/CA2500387C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-29 UA UAA200504086A patent/UA87813C2/ru unknown
- 2003-09-29 BR BR0314838-6A patent/BR0314838A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-29 WO PCT/CN2003/000838 patent/WO2004028534A1/zh not_active Ceased
- 2003-09-29 RU RU2005113282/15A patent/RU2322979C2/ru active
- 2003-09-29 PL PL376130A patent/PL218200B1/pl unknown
- 2003-09-29 AU AU2003272857A patent/AU2003272857B2/en not_active Ceased
- 2003-09-29 MX MXPA05003315A patent/MXPA05003315A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-04-08 ZA ZA200502858A patent/ZA200502858B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2148401C1 (ru) * | 1993-01-13 | 2000-05-10 | Канзер Рисерч Кампейн Технолоджи, Лтд. | Фармацевтическая композиция с антиопухолевой активностью и способ ее получения |
| CN1156400A (zh) * | 1994-06-23 | 1997-08-06 | 艾克茜亚技术公司 | 皮下植入物 |
| RU2157246C2 (ru) * | 1994-06-23 | 2000-10-10 | Акксиа Техноложиз | Подкожный имплантант |
| CN1345240A (zh) * | 1999-03-30 | 2002-04-17 | 先灵公司 | 用替莫唑胺改善癌症治疗 |
| WO2002017971A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-07 | Palmaya Pty Ltd | Slow release pharmaceutical preparation and method of administering same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004028534A1 (fr) | 2004-04-08 |
| PL376130A1 (en) | 2005-12-27 |
| KR20050072094A (ko) | 2005-07-08 |
| EP1550444A1 (en) | 2005-07-06 |
| CA2500387A1 (en) | 2004-04-08 |
| AU2003272857B2 (en) | 2008-08-07 |
| ZA200502858B (en) | 2008-01-30 |
| CN100366249C (zh) | 2008-02-06 |
| JP2006504698A (ja) | 2006-02-09 |
| RU2005113282A (ru) | 2005-10-10 |
| JP4879488B2 (ja) | 2012-02-22 |
| US20050244494A1 (en) | 2005-11-03 |
| UA87813C2 (ru) | 2009-08-25 |
| CA2500387C (en) | 2012-07-10 |
| EP1550444A4 (en) | 2010-05-26 |
| US8821913B2 (en) | 2014-09-02 |
| BR0314838A (pt) | 2005-08-09 |
| KR100979217B1 (ko) | 2010-08-31 |
| NZ539527A (en) | 2007-10-26 |
| CN1600307A (zh) | 2005-03-30 |
| PL218200B1 (pl) | 2014-10-31 |
| AU2003272857A1 (en) | 2004-04-19 |
| MXPA05003315A (es) | 2005-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1592405B1 (en) | Composition for chemoembolotherapy of solid tumors | |
| Song et al. | Formulation and characterization of biodegradable nanoparticles for intravascular local drug delivery | |
| MX2014015902A (es) | Suministro de farmaco biodegradable para las composiciones hidrofobicas. | |
| BRPI0821616B1 (pt) | Composição micelar de copolímero de bloco anfifílico contendo taxano e método para preparação da mesma | |
| CN101299993A (zh) | 用于给药难溶的药学活性剂的羧烷基纤维素酯 | |
| RU2322979C2 (ru) | Система контролируемого высвобождения, содержащая темозоломид | |
| Zhu et al. | A biodegradable long-term contraceptive implant with steady levonorgestrel release based on PLGA microspheres embedded in PCL-coated implant | |
| Wang et al. | Hydrophobic mixed solvent induced PLGA-based in situ forming systems for smooth long-lasting delivery of Radix Ophiopogonis polysaccharide in rats | |
| CN1470289A (zh) | 一种高分子纳米药物载体和制剂的制备方法 | |
| CN108379227B (zh) | 一种包载芦丁的聚合物胶束及其制备方法 | |
| CN117899084A (zh) | 药物组合物、制剂、美托拉宗冻干粉制剂及其制备方法与用途 | |
| CN108685857A (zh) | 一种地佐辛纳米水性冻干粉针剂的制备方法及其应用 | |
| CN101244026B (zh) | 石杉碱甲及其衍生物或其盐的植入剂、其制备方法及应用 | |
| US20230330234A1 (en) | Hyperbranched polyester polyol derivative as drug solubilizer | |
| CN1857220B (zh) | 一种抗结核病药物缓释剂 | |
| CN100998555A (zh) | 一种含血管抑制剂的抗癌缓释剂 | |
| CN116098872A (zh) | 一种注射用阿哌沙班长效微球及其制备方法 | |
| CN101254169A (zh) | 含抗结核病药物的缓释剂 | |
| KR20240006032A (ko) | 새로운 제형 | |
| CN1919174B (zh) | 一种同载尼莫司汀及其增效剂的抗癌缓释剂 | |
| CN116350572A (zh) | 可注射原位凝胶缓释递药系统、载药制剂及其制备方法 | |
| CN116262099A (zh) | 一种缓释温敏凝胶及其制备方法和其应用 | |
| US20170273904A1 (en) | Parenteral bioactive substance delivery composition based on low molecular weight methyl cellulose | |
| CN101380308A (zh) | 一种同载抗癌药物和增效剂的抗癌缓释剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20161128 |