RU2320644C2 - Аналоги витамина d, композиции, содержащие указанные аналоги, и их применение - Google Patents
Аналоги витамина d, композиции, содержащие указанные аналоги, и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2320644C2 RU2320644C2 RU2005115482/04A RU2005115482A RU2320644C2 RU 2320644 C2 RU2320644 C2 RU 2320644C2 RU 2005115482/04 A RU2005115482/04 A RU 2005115482/04A RU 2005115482 A RU2005115482 A RU 2005115482A RU 2320644 C2 RU2320644 C2 RU 2320644C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- dihydroxy
- pentaene
- secocholesta
- triene
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 41
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 220
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 30
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- -1 ethylene, ethynylene Chemical group 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 11
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 6
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 6
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 5
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 claims description 5
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims description 5
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 claims description 5
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 5
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 claims description 5
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 4
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 claims description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 claims description 4
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 claims description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 4
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 claims description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 claims 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 44
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 43
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 43
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 43
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 41
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 239
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 113
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 57
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 56
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 40
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 7
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 7
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 7
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 5
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- XMPWFKHMCNRJCL-UHFFFAOYSA-M cyclopropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CC1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XMPWFKHMCNRJCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- UFTAXONIWSZBTF-UHFFFAOYSA-M cyclobutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCC1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UFTAXONIWSZBTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propan-2-yl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 3
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTQRHWULYJKCI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2C(C34CC5CC(C4)CC(C3)C5)=NN=C21 VFTQRHWULYJKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N Maxacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](OCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N [(2r,3s,4r,5r,6s)-2-[[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-dodecanoyloxytetradecanoyl]amino]-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxy-4-[(3r)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,6-dihydroxy-5-[[(3r)-3-hydroxytetradecanoyl]amino]oxan-4-yl] (3r)-3-hydr Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)O1 YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950006319 maxacalcitol Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KSGFJKSNZLTEDI-UHFFFAOYSA-N 1-[benzyl(methyl)amino]-3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CC(O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KSGFJKSNZLTEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXWYHTHXCLDQCN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)guanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC=C2OC(CNC(=N)N)COC2=C1 OXWYHTHXCLDQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCIPCEOKFBAUNM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#CBr PCIPCEOKFBAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-phenyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKAHTKRCLCHEA-PHQQETDXSA-N 5-[(2E)-2-[1-[(E)-6-hydroxy-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(CCC2\C(CCCC12C)=C\C=C1CC(O)CC(O)C1)C(C)\C=C\C(C)C(C)(C)O BPKAHTKRCLCHEA-PHQQETDXSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 0 B=C([C@@](*)CCC1)C1=CCP(c1ccccc1)(c1ccccc1)=O Chemical compound B=C([C@@](*)CCC1)C1=CCP(c1ccccc1)(c1ccccc1)=O 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 238000006052 Horner reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeure-n-tetradecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N bromo(trichloro)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Br XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000001615 calciuric effect Effects 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QRAKRDZMIONMRZ-UHFFFAOYSA-M cyclohexyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCCCC1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QRAKRDZMIONMRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WZYWSVSFFTZZPE-UHFFFAOYSA-M cyclopentyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCCC1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WZYWSVSFFTZZPE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960000413 doxercalciferol Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 229950007545 falecalcitriol Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYFSLJVSCGXYAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-[[3-(2-hydroxyphenyl)phenyl]sulfonylamino]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 PYFSLJVSCGXYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 1
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- VTDQBKLDBJKTMS-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrofluoride Chemical compound O.O.O.F VTDQBKLDBJKTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Изобретение относится к аналогам витамина D общей формулы I, где R1 и R2 - галоген, C1-С6 углеводородный радикал, возможно замещенный 1, 2 -ОН группами, 1, 2 атомами F, или R1 и R2 - вместе - С3-С6 карбоцикл, или R1 и R2 - вместе - прямая связь, или R1 и R2 - Н, R3 - Н или C1-С3-углеводородный радикал, Х - (Е)-этилен, (Z)-этилен, этинилен или связь, Y и Z - Н, СН3; А - ОН, F или Н; В - -СН2- или Н2, при условии, что соединение I не является 3(S)-гидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаеном. Соединения проявляют сильное супрессорное действие на секрецию паратиреоидного гормона и полезны для лечения вторичного гиперпаратиреоидизма, возможно связанного с почечной недостаточностью. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к новым аналогам витамина D, к их использованию в терапии, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные аналоги, к способам лечения, включающим в себя введение указанных аналогов нуждающимся в этом пациентам, и к использованию указанных аналогов при производстве лекарственных препаратов.
Уровень техники данного изобретения
В течение последних десятилетий понимание биологического действия витамина D все более возрастало. Классические эффекты витамина D включают в себя кальциевую и фосфатную абсорбцию из кишечника, которая жизненно необходима для минерального баланса и для роста и сохранения костей. Другим основополагающим действием витамина D является регулирование выделения паратиреоидного гормона (РТН) паращитовидными железами. Витамин D ингибирует выработку паратиреоидного гормона таким образом, чтобы низкий уровень витамина D в крови приводил к высокому уровню паратиреоидного гормона, и наоборот. Витамин D оказывает свое действие за счет интересного механизма, посредством которого ингибируется выработка мРНК, транслируемой в паратиреоидный гормон или его проформу. Однако влияние витамина D в биологических системах выходит за пределы данных эффектов. По-видимому, витамин D оказывает сильное воздействие на мышцы, иммунную систему, репродуктивную систему и пролиферацию и дифференцировку клеток. Фактически, клетки, содержащие рецептор витамина D (VDR), были найдены во многих частях тела, включая кишечник, почки, предстательную железу, кости, костный мозг, паращитовидные железы, кожу, печень, мышцы и лимфатическую ткань. Широкое распространение VDR сделало витамин D и его аналоги привлекательными соединениями для лечения различных заболеваний, включая рак, заболевания кожи и костей и аутоиммунные заболевания.
Данное изобретение относится к новому классу аналогов витамина D, оказывающих сильный супрессивный эффект на секрецию паратиреоидного гормона, которые, таким образом, можно использовать для лечения вторичного гиперпаратиреоидизма (s-HPT). Ключевым структурным элементом в активном витамине D являются две гидроксильные группы в положениях 1 и 25. В отличие от этого соединения по настоящему изобретению характеризуются блокированием 25-положения с тем, чтобы у них не было гидроксильных групп в данном положении; их также нельзя гидроксилировать в данное положение in vivo Р450-подобным ферментом.
Ранее были описаны аналоги витамина D, обладающие некоторым структурным сходством с соединениями по настоящему изобретению. В качестве примера в WO95/02577 исследованы соединения формулы
В WO91/00855 описаны соединения формулы
и Onisko, Tetrahedron Lett., 1107-1108, 13, 1977 описывает соединение формулы
которое может быть использовано для ингибирования ферментов печени, ответственных за гидроксилирование витамина D3 в 25-ОН витамин D3.
Наконец, Bogoslovsky et al., Vitamin D - Basic Research and its Clinical Application, proceedings of the Fourth Workshop on Vitamin D, Berlin West Germany 1979, A. W. Norman et al. (Eds.), p.1257-1259, Walter de Gruyter, Berlin 1979, представляли синтетическое исследование, включающее в себя получение 3(S)-гидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаена. Однако в данной ссылке не раскрыто никаких биологических данных относительно этого конкретного соединения.
Витамин D и его аналоги уже применяют при лечении s-HTP. Парикальцитол (19-нор-1,25-дигидроксивитамин D2) и доксеркальциферол (1α-гидроксивитамин D2) одобрены в США для лечения s-HTP, а 22-оксакальцитриол (максакальцитол) и гексафторкальцитриол (фалекальцитриол) одобрены в Японии [Malluche, Kidney Int., 367-374, 62, 2002]. Кроме того, кальцитриол как таковой и его пролекарство 1α(ОН)D3 также применяют при лечении и профилактики s-HTP [Brandi, Nephrol Dial Transplant, 829-842, 17, 2002].
При всех терапевтических вмешательствах, которые включают в себя введение витамина D и его аналогов, необходимо обращать внимание на неблагоприятные побочные эффекты, часто связанные с данным видом терапии, в частности с кальцемическими эффектами соединений витамина D. Эти побочные эффекты могут жестко ограничить, или даже воспрепятствовать использованию подобных соединений, несмотря на остальные клинически положительные эффекты. Поэтому в настоящем изобретении стремятся предоставить аналоги витамина D, которые обладают сниженным кальцемическим эффектом, сохраняя, в то же время, супрессивный эффект на секрецию паратиреоидного гормона.
Сущность изобретения
Соответственно, в настоящем изобретении предоставлены соединения, представленные формулой I
в которой
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой галоген, (С1-С6)углеводородный радикал, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами, или одним или более атомами фтора,
или вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, R1 и R2 образуют (С3-С6)карбоцикл,
или один из R1 и R2 вместе с R3 образует прямую связь, так что возникает тройная связь,
или оба R1 и R2 представляют собой водород;
R3, в том случае, когда он не образует прямой связи с одним из R1 и R2, представляет собой водород или (С1-С3)углеводородный радикал;
Х представляет собой (Е)-этилен, (Z)-этилен, этинилен или связь;
Y и Z независимо представляют собой водород или метил;
связь между С#16 и С#17 изображена пунктиром для иллюстрации того, что указанная связь может быть либо одинарной связью, в этом случае положением заместителя цикла является бета, или двойной связью;
А представляет собой гидроксил, фтор или водород;
В представляет собой СН2 или Н2;
конфигурация в 3-положении соответствует той же конфигурации, что и в природном витамине D3 (нормальная), или конфигурация в 3-положении противоположна природному витамину D3 (эпи);
при условии, что, если Х представляет собой (Е)-этилен или (Z)-этилен, один из R1 и R2 вместе с R3 не может образовывать прямой связи так, чтобы возникала тройная связь;
и при следующем условии, что, если Х представляет собой связь, R1 и R2 не являются водородом;
и при следующем условии, что соединение формулы I не является 3(S)-гидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаеном;
и его пролекарства и стереоизомерные формы.
В соединениях формулы I блокировка 25-положения достигается за счет присутствия углерод-углеродной двойной или тройной связи между углеродом #24 и #25. Таким образом, 25-положение не может быть гидроксилировано. Как более подробно обсуждается далее, на основании недавних данных предполагают, что гидроксилирование 25-положения имеет ограниченные последствия на супрессивный эффект по отношению к паратиреоидному гормону. Поэтому аналоги витамина D, которые блокированы для гидроксилирования в 25-положение, сохраняют свой супрессивный эффект по отношению к паратиреоидному гормону, лишаясь в то же время других видов активности витамина D, например кальцемического эффекта, связанного с ненарушенной структурой витамина D.
В следующем аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I в терапии.
В следующем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I.
В еще одном аспекте изобретение относится к способам лечения, включающим в себя стадию введения соединения формулы I нуждающемуся в этом пациенту.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства.
Подробное описание изобретения
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения R1 и R2, рассматриваемые по отдельности, независимо представляют собой бром, хлор, метил, этил, трифторметил, гидроксиметил, (1- или 2-)гидроксиэтил, нормальный, изо- или циклопропил, 2-гидрокси-2-пропил, 2-метил-2-пропил, 3-пентил или 3-гидрокси-3-пентил.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 и R2 являются одинаковыми и оба представляют собой водород, метил, этил, бром, хлор или трифторметил.
В другом варианте осуществления R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, образуют С3 карбоцикл, С4 карбоцикл или С5 карбоцикл.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 и R2, взятые вместе, включают в себя этилен, триметилен, тетраметилен или пентаметилен, например, R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, образуют С3 карбоцикл, С4 карбоцикл, С5 карбоцикл или С6 карбоцикл.
В другом предпочтительном варианте осуществления, если R2 составляет часть тройной связи, то R1 представляет собой разветвленный С1-6 углеводородный радикал, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами. В частности, R1 представляет собой разветвленный С1-6 углеводородный радикал, необязательно замещенный одной гидроксильной группой, такой как -СМе3, -С(ОН)Ме2 или -С(ОН)Et2.
В другом предпочтительном варианте осуществления R3 в случае, когда он не является частью тройной связи, представляет собой водород, метил или циклопропил.
В следующем предпочтительном варианте осуществления А является гидроксилом или фтором.
В следующем предпочтительном варианте осуществления R1 и R2 представляют собой радикал, полученный при удалении одного атома водорода из линейного, разветвленного или циклического насыщенного С1-6 углеводорода.
В частности, соединения формулы I можно выбрать из перечня, включающего в себя
1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(E),24-пентаен (соединение 1),
1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Z),24-пентаен (соединение 2),
20(S),1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 3),
1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-26,27-циклохолеста- 5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 4),
20(S),1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-26,27-циклохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 5),
1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-26,27-метанохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 6),
20(S),1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-26,27-метанохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 7),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-(4,4-дибром-1,3-бутадиен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 8),
1(S),3(R),26-тригидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24(Е)-пентаен (соединение 9),
20(S),1(S),3(R),26-тригидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24(Е)-пентаен (соединение 10),
1(S),3(R),26-тригидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24(Z)-пентаен (соединение 11),
20(S),1(S),3(R),26-тригидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24(Z)-пентаен (соединение 12),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(4-метил-5-этил-5-гидрокси-1(Е),3(Е)-гептадиенил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 13),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(3-циклопропил-1(Е),3-бутадиенил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 14),
1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),24-тетраен-22-ин (соединение 15),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(5-метил-5-гидрокси-1,3-гексадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 16),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-(5-этил-5-гидрокси-1,3-гептадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 17),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидрокси-1,3-гептадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 18),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(5,5-диметил-1,3-гексадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 19),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-(5,5-диметил-1,3-гексадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 20),
1(S)-фтор-3(R)-гидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 21),
1(S),3(R)-дигидрокси-19-нор-9,10-секохолеста-5,7(E),22(Е),24-тетраен (соединение 22),
1(S),3(S)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 23),
1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),16,22(Е),24-гексаен (соединение 24),
1(S),3(R)-дигидрокси-26,26,26,27,27,27-гексафтор-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 25),
3(S),26-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24(Е)-пентаен (соединение 26),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(4,4-дибром-1,3-бутадиен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 27),
1(S),3(R)-дигидрокси-26,27-диметил-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 28),
1(S),3(S)-дигидрокси-26,27-диметил-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 29),
1(S),3(R)-дигидрокси-24-метил-26,27-метано-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 30),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(4,4-дихлор-1,3-бутадиен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 31),
1(S),3(R)-дигидрокси-26,27-этано-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 32),
1(S),3(R)-дигидрокси-26,27-пропано-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 33),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-циклопропилиденметил-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 34),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-циклопропилиденметил-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 35),
20(S),1(S),3(R)-дигидрокси-26,26,26,27,27,27-гексафтор-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 36).
Соединения формулы I могут содержать хиральные центры, такие как асимметрично замещенные атомы углерода, и углерод-углеродные двойные связи, которые приводят к появлению стереоизомерных форм, таких как энантиомеры, диастереомеры и геометрические изомеры (цис/транс). Настоящее изобретение относится ко всем таким формам, либо в чистом виде либо в виде их смесей.
Например, конфигурация при С-3, или при С-20 (когда Y отличается от Z) в формуле I может быть R или S, или, если Х представляет собой этилен, конфигурация может быть Е или Z.
Соединения формулы I можно получить в кристаллическом виде, либо непосредственно концентрированием из органического растворителя, либо кристаллизацией или перекристаллизацией из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, например водой. Кристаллы можно выделить в форме, в существенной степени не содержащей растворителя, или в виде сольвата, такого как гидрат. Данное изобретение включает в себя все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.
В настоящем контексте, если не заявлено иначе, под термином «пролекарство» имеют в виду соединения, в которых одна или несколько гидроксильных групп замаскированы в виде групп, которые могут быть повторно преобразованы в гидроксильные группы in vivo с тем, чтобы получить соединения формулы I при введении пациенту. Примерами подобных групп являются сложные эфиры, например эфиры карбоновых кислот и эфиры фосфорной кислоты. Хорошо известно, что проформы витамина D гидроксилируются в печени и почках для достижения биологически активного состояния. В соответствии с этим соединения формулы I, в которых А представляет собой гидроксил, являются предпочтительными соединениями, но соединения, в которых А является водородом, фактически представляют собой пролекарства другого типа, которые могут быть гидроксилированы до активного состояния при введении пациенту.
В настоящем контексте под термином «углеводородный радикал» имеют в виду радикал, полученный при удалении одного атома водорода из линейного, разветвленного и/или циклического, насыщенного или ненасыщенного углеводорода. Указанный линейный, разветвленный и/или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводород включает в себя, но не ограничивается этим, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метил-2-пропил, 2-метилциклопропил, 2-метилаллил, 1-проп-2-инил, 1-бут-2-инил, 3-метил-1-пентил, 1-гекс-1-ен-3-инил.
В настоящем контексте под термином «галоген» имеют в виду соединения седьмой основной группы Периодической системы, то есть фтор, хлор, бром и йод, и, в особенности, хлор и бром.
Термины «нормальный» и «эпи», используемые для описания абсолютной конфигурации соединения по настоящему изобретению, относятся к абсолютной конфигурации самого природного витамина D3. Следовательно, если конфигурацию данного углерода называют «нормальной», она соответствует конфигурации витамина D3 для данного конкретного атома углерода. Аналогичным образом, если конфигурацию данного углерода называют «эпи», это конфигурация, противоположная конфигурации витамина D3 для данного конкретного атома углерода.
Особенное значение для настоящего изобретения имеет лечение вторичного гиперпаратиреоидизма (s-HPT), например, в связи с почечной недостаточностью, с использованием витамина D и его аналогов. Гиперпаратиреоидизм является заболеванием, которое характеризуется повышенной секрецией паратиреоидного гормона из паращитовидных желез. При s-HPT причиной увеличенной секреции является не дисфункция данных желез, а скорее факторы вне желез, например почечная недостаточность. Витамин D абсорбируется из пищи или вырабатывается в коже в проформе, которую нужно активировать, чтобы достигнуть биологически активного состояния. Часть этой активации происходит в почках как гидроксилирование данной проформы. У пациентов с почечной недостаточностью, например у пациентов, подвергаемых диализу, данное гидроксилирование снижено, что приводит к более низкому уровню активного витамина D в крови. Как указывалось выше, низкий уровень витамина D приводит к большой выработке паратиреоидного гормона, и это патологическое состояние называется вторичным паратиреоидизмом.
Паратиреоидный гормон оказывает значительное влияние на клетки в костях, приводя к выделению ими кальция в кровоток. При непатологических условиях данный процесс является хорошо сбалансированным для обеспечения соответствующего уровня кальция в костях. Однако при повышенных уровнях паратиреоидного гормона в течение продолжительных периодов времени кости будут терять слишком много кальция и станут хрупкими и, таким образом, более склонными к переломам. Данное состояние называется остеодистрофией и остемаляцией, от которых часто страдают почечные пациенты. Кроме того, найдено, что продолжительное воздействие паратиреоидных гормонов оказывает токсическое действие на многие жизненно важные органы, например мышцы скелета, нервы и репродуктивную систему [Malluche, Kidney Int., 367-374, 62, 2002].
Один из способов регулирования уровня паратиреоидного гормона состоит во введении витамина D или его аналогов, которые будут ингибировать секрецию указанного гормона. Однако подобное терапевтическое вмешательство может быть затруднено серьезными неблагоприятными побочными эффектами, часто сопровождающими терапию витамином D. Как указывалось ранее, эффект витамина D и многих его аналогов заключается в повышенном поглощении кальция из кишечника, что может привести к гиперкальцемии. Данный эффект может ограничить полезность аналогов, которые выгодны в других отношениях. Таким образом, цель многих проводимых исследований витамина D заключается в сведении к минимуму кальцемического эффекта, при максимизации, в то же время, клинического эффекта. В идеале, если были идентифицированы структурные звенья в молекуле витамина D, ответственные за различные активности, можно было бы манипулировать этими структурами для получения селективности, например никакой кальцемической активности, но высокий супрессивный эффект по отношению к секреции паратиреоидного гормона. К сожалению, до сих пор не установлено подобной ясной зависимости структура-активность. Однако в этом отношении может помочь недавнее наблюдение Brandi в Nephrol Dial Transplant, 829-842, 17, 2002. Brandi сравнивает РТН супрессивный эффект кальцитриола, то есть 1,25(ОН)2D3 и его проформы, 1α(ОН)D3. 1α(ОН)D3 гидроксилируется в печени до 1,25(ОН)2D3, и вследствие различной фармакокинетики этих двух соединений биодоступность 1,25(ОН)2D3 была значительно ниже, когда пациенту вводили 1α(ОН)D3, чем когда пациенту вводили 1,25(ОН)2D3. Несмотря на разницу в биодоступности 1,25(ОН)2D3 при двух режимах дозировок, в подавлении секреции РТН не было существенного различия. Это приводит к предположению о том, что 25-гидроксильная группа не является обязательной для РТН супрессивного эффекта. Таким образом, одним из способов достижения желательной селективности могло бы стать блокирование 25-положения в структуре витамина D так, чтобы его нельзя было гидроксилировать, и таким образом сохраняя или даже повышая РТН супрессивный эффект, лишая, в то же время, молекулу другого витамина D родственных активностей и, в частности, ее кальцемического эффекта.
Кальцемические активности соединений по настоящему изобретению определяли на крысах in vivo, как описано ранее (Binderup, L., Bramm, E., Biochem. Pharmacol. 37, 889-895 (1988)). РТН супрессивный эффект соединений по настоящему изобретению определяли in vitro на бычьих паратиреоидных клетках: у взрослого крупного рогатого скота отбирали свежие бычьи паращитовидные железы через 20 минут после забоя. Из рубленой паратиреоидной ткани диспергированные паратиреоидные клетки получали, как описано ранее (E.M. Brown, S. Hurwitz and G.D. Aurbach; Preparation of viable bovine parathyroid cells; Endocrinology, 1976, vol. 99, no 6, 1582-1588). Затем клетки обрабатывали аналогами витамина D в течение 60 часов при 37°С и определяли РТН секрецию витамина D.
В таблице А перечислены супрессивные эффекты РТН и кальцемические активности соединений по настоящему изобретению. В качестве соединения сравнения использовали кальцитриол (1,25(ОН)2D3).
| Таблица А Кальцемическая активность на крысах in vivo в соответствии с Binderup et al. Biochem. Pharmacol. 37, 889-895 (1988) и РТН супрессивный эффект, испытанный in vitro на бычьих паратиреоидных клетках согласно приведенному выше протоколу соединения по настоящему изобретению относительно кальцитриола (1,25(ОН)2D3) |
||
| Соединение | Кальцемическая активность in vivo относительно кальцитриола (1,25(ОН)2D3) | РТН секреция in vitro относительно необработанных бычьих паратиреоидных клеток (необработанные клетки в качестве контроля = 100%) |
| Кальцитриол | 100% | 60% |
| 1 | <10% | 57% |
| 3 | 1% | 61% |
| 6 | 1% | 56% |
| 7 | <0,5% | 65% |
| 25 | 8% | 74% |
| 27 | <0,5% | 65% |
| 28 | 1% | 62% |
Данные, приведенные в таблице А, показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают сопоставимым РТН супрессивным эффектом по сравнению с соединением сравнения кальцитриолом (1,25(ОН)2D3) наряду с неожиданно более низким кальцемическим эффектом, чем соединение сравнения.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению неожиданно проявляют высокую селективность, например ингибирование выработки паратиреоидного гормона, без нежелательного влияния аналогов витамина D, таких как 1,25(ОН)2D3, на баланс кальция в организме, включая кальцемическую и кальциурическую активности.
Таким образом, в конкретном варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения, предупреждения или улучшения состояния при s-НРТ, а в частности, s-НРТ, связанного с почечной недостаточностью, при этом данный способ включает в себя введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I. Необязательно указанный способ может включать в себя лечение другими терапевтически активными соединениями, обычно применяемыми при лечении указанного выше заболевания. Указанные соединения можно вводить сопутствующим образом или последовательно с соединениями по настоящему изобретению, и, в частности, они включают в себя фосфатные связывающие вещества.
Применение соединений по настоящему изобретению не может быть ограничено лечением s-PTH. Хорошо известно, что витамин D и его аналоги могут оказаться полезными при лечении множества заболеваний благодаря их высокой активности при вызывании дифференцировки и ингибировании нежелательной пролиферации некоторых клеток, включая клетки кожи и раковые клетки, а также иммуномодулирующему эффекту и эффекту роста и сохранения костей (Brown AJ: Vitamin D analogues. Am J Kidney Dis 32 (Suppl): S25-S39, 1988; Brown AJ et al.: Vitamin D. Am Physiol 277:F157-F175, 1999). Соответственно, в изобретении также предложен способ лечения, предупреждения или улучшения состояния при заболеваниях, характеризуемых аномальной дифференцировкой клеток и/или пролиферацией клеток, рака, лейкемии, рака груди, глиального рака мозга, остеосаркомы, меланомы, миелосклероза, псориаза, первичного гиперпаратиреоидизма, сахарного диабета, дискоидальной и системной красной волчанки, хронических кожных болезней аутоиммунного типа, гипертензии, угрей, алопеции, старения кожи, СПИДа, нейродегенеративных нарушений, болезни Альцгеймера, реакций хозяина против трансплантата и трансплантата против хозяина, отторжений трансплантатов, вызванной стероидами атрофии кожи и остеопороза, и для вызывания остеогенеза, при этом данный способ включает в себя введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I. Необязательно, указанный способ может включать в себя лечение другими терапевтически активными соединениями, обычно используемыми при лечении указанных выше заболеваний. Указанные соединения можно вводить сопутствующим образом, или последовательно с соединениями по настоящему изобретению, и они включают в себя фосфатные связывающие вещества, стероиды и анти-пролиферативные агенты.
При системном лечении с использованием настоящего изобретения вводят дневные дозы 0,001-2 мкг на килограмм массы тела, предпочтительно 0,002-0,3 мкг/кг массы тела млекопитающего, например 0,003-0,3 мкг/кг соединения формулы I, обычно соответствующие дневной дозе для взрослого человека от 0,1 до 200 мкг. Однако подходящий режим дозировки может включать в себя дозировку с более длительными интервалами, например каждый следующий день, каждую неделю, или даже с более продолжительными интервалами. При местном лечении дерматологических нарушений вводят мази, кремы или лосьоны, содержащие 0,1-1000 мкг/г и предпочтительно 0,1-500 мкг/г, например, 0,1-200 мкг/г соединения формулы I. Для местного применения в офтальмологии вводят мази, капли или гели, содержащие 0,1-1000 мкг/г и предпочтительно 0,1-500 мкг/г, например, 0,1-100 мкг/г соединения формулы I. Пероральные композиции составляют предпочтительно в виде таблеток, капсул или капель, содержащих от 0,07-100 мкг, предпочтительно 0,1-50 мкг соединения формулы I на разовую дозу.
В следующем предпочтительно аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I. Препараты по настоящему изобретению как для ветеринарного медицинского применения, так и для использования для человека содержат активные ингредиенты в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителем(лями) и, необязательно, другой терапевтический ингредиент(ы). Носитель(ли) должны быть «приемлемыми» в смысле совместимости с прочими ингредиентами данных препаратов и невредными по отношению к их реципиенту.
Обычно единичная доза состава содержит от 0,05 мкг до 100 мкг, предпочтительно от 0,1 мкг до 50 мкг соединения формулы I.
Под термином «единичная доза» имеют в виду единичную, то есть разовую дозу, которую можно ввести пациенту и с которой легко обращаться и упаковывать, которая остается в виде физически и химически стабильной разовой дозы, содержащей либо активное вещество как таковое, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.
Препараты включают в себя, например, препараты в форме, пригодной для перорального (включая продолжительное или рассчитанное по времени высвобождение), ректального, парентерального (включая подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрисуставное и внутривенное), чрескожного, офтальмологического, местного, назального или буккального ведения.
Препараты можно удобно представить в виде стандартной лекарственной формы и их можно изготовить любым из способов, известным в области фармации, например, как описано Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000. Все способы включают в себя стадию объединения активного ингредиента с носителем, который представляет собой один или несколько дополнительных ингредиентов. Как правило, составы изготавливают равномерно и тонко смешивая активный ингредиент с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем, или ими обоими, а затем, в случае необходимости, формуя продукт в желательный препарат.
Препараты по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут иметь форму отдельных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки или пастилки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; форму порошка или гранул; форму раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или форму эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Подобные масла могут быть пищевыми маслами, например хлопковым маслом, кунжутным маслом, кокосовым маслом или арахисовым маслом. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают в себя синтетические или природные смолы, такие как трагакантовая камедь, альгинат, аравийская камедь, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, желатин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбомеры и поливинилпирролидон. Кроме того, активные ингредиенты можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетку можно изготовить, прессуя или формуя активный ингредиент необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно изготовить прессованием в подходящем аппарате активного ингредиента(ов) в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, смешанного со связывающим веществом, например, таким как лактоза, глюкоза, крахмал, желатин, аравийская камедь, трагакантовая камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски или тому подобное; смазывающим веществом, например, таким как олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или тому подобное; разрыхляющим агентом, например, таким как крахмал, метилцеллюлоза, агар-агар, бентонит, кроскармеллоза натрия, гликолят натриевого крахмала, кросповидон или тому подобное, или диспергирующим агентом, таким как полисорбат 80. Формованные таблетки можно изготовить формованием, в подходящем аппарате, смеси порошкообразного активного ингредиента и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Препараты для ректального введения могут иметь вид суппозиториев, в которых соединение по настоящему изобретению смешано с низкоплавкими растворимыми в воде или нерастворимыми в воде твердыми веществами, такими как масло какао, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль или сложные эфиры жирных кислот полиэтиленгликолей, хотя можно изготовить эликсиры с использованием миристилпальмитата.
Удобно, чтобы препараты, подходящие для парентерального введения, содержали стерильный масляный или водный препарат активных ингредиентов, предпочтительно изотоничный крови реципиента, например изотонический раствор соли, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Препарат удобно стерилизовать, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр, добавлением стерилизующего агента к препарату, облучением препарата или нагреванием препарата. Также для парентерального введения подходят липосомные препараты, описанные, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994.
Альтернативно, соединение формулы I можно представить в виде стерильного твердого препарата, например высушенного вымораживанием порошка, который легко растворяется в стерильном растворителе перед использованием.
Чрескожные препараты могут иметь вид пластыря или повязки.
Препараты, подходящие для офтальмологического введения, могут иметь вид стерильного водного препарата активных ингредиентов, которые могут быть в микрокристаллической форме, например в виде водной микрокристаллической суспензии. Для представления активного ингредиента для офтальмологического введения можно также использовать липосомные препараты или системы биоразлагаемых полимеров, например, описанные в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989.
Препараты, подходящие для местного или офтальмологического введения, включают в себя жидкие или полужидкие препараты, такие как жидкие мази, лосьоны, гели, пластыри, эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли.
Препараты, подходящие для назального или буккального ведения, включают в себя порошок, самораспыляющиеся и спреевые препараты, такие как аэрозоли и пульверизаторы.
Пролекарства настоящего изобретения можно также доставлять при использовании моноклональных антител, с которыми связаны молекулы соединения.
Помимо указанных выше ингредиентов, препараты соединения формулы I могут содержать один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферные агенты, ароматизаторы, красители, поверхностно-активные агенты, загустители, консерванты, например метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгирующие агенты и так далее.
Кроме того, указанные препараты могут также содержать другие терапевтически активные соединения, обычно используемые для лечения упомянутых выше заболеваний. Примеры подобных соединений включают в себя фосфатные связывающие вещества, стероиды и антипролиферативные агенты.
В еще одном аспекте изобретение относится к использованию соединения формулы I, необязательно, вместе с другим терапевтически активным соединением для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения аномальной дифференцировки клеток и/или пролиферации клеток, рака, лейкемии, рака груди, глиального рака мозга, остеосаркомы, меланомы, миелосклероза, псориаза, первичного гиперпаратиреоидизма, s-PTH, s-PTH, связанного с почечной недостаточностью, сахарного диабета, дискоидной и системной красной волчанки, хронических дерматитов аутоиммунного типа, гипертензии, угрей, алопеции, старения кожи, СПИДа, нейродегенеративных нарушений, болезни Альцгеймера, реакций хозяина против трансплантата и трансплантата против хозяина, отторжения трансплантатов, вызванной стероидами атрофии кожи и остеопороза, и для вызывания остеогенеза. Указанное другое терапевтически активное соединение можно просто выбрать, например, из числа фосфатных связывающих веществ, стероидов и антипролиферативных агентов.
Соединение формулы I можно получить из промежуточных соединений 1 по реакционной схеме 1.
Схема 1
Символ * использован на схеме 1 для указания того, что группа А* в промежуточном соединении может либо быть идентична группе А, находящейся в соединении I (например, фтор в NZ), либо, альтернативно, может являться группой, которую можно преобразовать в нее на любой последующей стадии данного синтеза (например, гидроксил, защищенный силиловым эфиром, в NZ). Хотя это формально и не указано таким образом, аналогичная ситуация может также относится к переменным R1, R2, R3, Y и Z на схеме 1. Кроме того, идентичность N (то есть NE, NZ или NCD) и/или одной или более переменной группы(групп) может изменяться от промежуточного соединения к промежуточному соединению по ходу последовательности реакций. Однако действительная идентичность будет очевидна из конкретного контекста. Следует отметить, что хотя Cl и Li являются атомными символами (как С, Н и О), в качестве аббревиатуры функциональной группы или элемента, стабилизирующего литийорганические вещества, используют букву W. Конфигурацию (Е или Z) двойной связи (которая станет Х = этилен в конечных соединениях I) оставляют неопределенной в схеме 1 (рисуя линейное расположение), но определяют в случае необходимости.
Исходные соединения типа 1 и некоторые примеры промежуточных соединений типа 2, 4, 6, 7 и 8 хорошо известны специалисту в данной области техники и были описаны в литературе, например, G.-D. Zhu and W.H. Okamura в Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952. Суффиксы а, b и с устанавливают структуру группы N, определенной вверху схемы 1.
В общих чертах предполагаемые реакции, которые все хорошо известны химику-синтетику, специализирующемуся в области химии витамина D, проводят следующим образом. В данном описании используют стандартные сокращения, например, Ас = ацетил, водн. = водный, DCM = дихлорметан, Et = этил, эфир = диэтиловый эфир, ч = час(ы), LDA = диизопропиламид лития, Ме = метил, PDC = дихромат пиридиния, ТВА = тетра(н-бутил)аммоний, TBS = трет-бутилдиметилсилил, TMS = триметилсилил, Ts = п-тозил, DIBAL = гидрид диизобутилалюминия, Ph = фенил, ТГФ = тетрагидрофуран, v = объем.
1→2 Реакция Виттига или Водсворта-Эммонса [например, Виттига с Ph3P=CH-C(O)R3 (для R3 = Н, через промежуточное соединение R3 = ОМе, из которого его получают последовательным восстановлением DIBAL и PDC или окислением перйодинаном Десс-Мартина)]. Конфигурация двойной связи, установленная в данной реакции, обычно Е (однако часто можно выделить небольшие количества промежуточного соединения Z), но можно выбрать условия для получения увеличенной доли промежуточного соединения Z, например, модификацию реакции Водсворта-Эммонса с использованием (CF3CH2O)2P(O)-CH2C(O)OMe. Е-конфигурацию можно альтернативно преобразовать в Z при помощи фотоизомеризации на стадии промежуточного соединения 2. Выделение требуемого изомера из смеси Е- и Z-изомеров можно осуществить на данной или более поздней стадии, например, хроматографией или кристаллизацией.
1→4 Для промежуточных соединений, у которых W = S(O2)Ph или W = SeMe, в литературе описаны способы, такие как у M.J. Calverly, Tetrahedron Letters 1987, 28, 1337-1340.
1→5 Например, по реакции Виттига с Ph3P=CH-C(R3)=CR1R2. Образующиеся в данной реакции Е- и Z-изомеры можно необязательно разделить, например, хроматографией или кристаллизацией на этой стадии или на любой более поздней стадии данного синтеза.
1→6→7→8→7 Вместо показанного дихлорпромежуточного соединения (6) можно использовать дибромпромежуточное соединение в данной части хорошо известной последовательности реакции получения алкинов, описанной ранее, например, W.G. Salmond et al., Tetrahedron Letters 1977, 14, 1239-1240.
2→3 Для R3 = Н (в 3): Последовательное восстановление DIBAL [для R3 = ОМе (или Н) в 2 (см. 1→2), преобразование спирта в уходящую группу (например, Cl или OTs), которую затем замещают для введения W (например, -P(O)Ph2 или -S(O2)Ph), либо непосредственно, либо путем окисления более низкого состояния окисления -PPh2 или -SPh, при этом все они доступны в виде солей] и литиирование (например, при действии n-BuLi или LDA).
2→5 Реакция Виттига, например, с Ph3P=CR1R2, или реакция Водсворта-Эммонса, например, с использованием (EtO)2P(O)-CR1R2. Разделение 24-Е- и 24-Z-изомеров, образующихся в данной реакции, можно необязательно осуществить, например, хроматографией или кристаллизацией на этой стадии или на любой более поздней стадии данного синтеза.
3→5 Реакция сочетания с карбонильным соединением, например, реакцией Хорнера при W = P(O)Ph2 или реакцией Джулиа при W = S(O2)Ph (сопровождаемой в последней реакции восстановительным элиминированием W наряду с оксигруппой). Разделение образующихся 24-Е- и 24-Z-изомеров можно необязательно осуществить, например, хроматографией или кристаллизацией на этой стадии или на любой более поздней стадии данного синтеза.
4→5 Реакция сочетания с карбонильным соединением с последующим элиминированием W и оксигруппы. Выделение требуемого изомера из смеси Е- и Z-изомеров можно осуществить на этой или на более поздней удобной стадии.
7→9 Реакция сочетания с карбонильным соединением.
8→10 Катализируемое палладием кросс-сочетание с терминальным ацетиленом или с винильным или ацетиленовым производным, таким как галогенид (например, бромид). Реакции включают в себя, но не ограничиваются реакциями типа Хека, Сузуки, Кадиот-Ходкиевского, Негиши, Соногашира и Штилле.
9→10 Дегидратация при помощи сульфуранового реагента Мартина.
5 или 10→I "N→M": см. ниже. Кроме того, А*, R1, R2, R3, Y и/или Z могут быть модифицированы или переведены в производные при помощи способов и общих методик, которые хорошо известны специалисту в данной области техники, например, описанных в "Comprehensive Organic Transformations" R.C. Larock, VCH 1989.
NCD→М: Последовательное десилилированием при действии HF с получением спирта, окисление перйодинаном Десс-Мартина до кетона и сочетание по Хорнеру-Виттигу с литиевым производным требуемого известного А-циклического фосфиноксида формулы II с получением NZ. Затем десилилирование при помощи HF или ТВА-фторида.
NЕ→М: Преобразование в NZ (В = СН2) при помощи триплетчувствительной фотоизомеризации, затем десилилирование при помощи HF или ТВА-фторида.
NZ→М: Десилилирование при помощи HF или ТВА-фторида.
Далее изобретение проиллюстрировано следующими получениями и примерами: приведенные в качестве примеров соединения формулы I представлены в таблице 1, тогда как исходные вещества и промежуточные соединения общих формул с 1 по 10 (схема 1) приведены в таблице 2.
| Таблица 1 | ||||||||||||
| Соединение | Номер примера | Общая методика | А | В | 3-конфигурация | 16,17-связь | X | Y | Z | R1 | R2 | R3 |
| 1 | 1 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | Me | Me | H |
| 2 | 2 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | Z-этилен | H | Me | Me | Me | H |
| 3 | 3 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | Me | H | Me | Me | H |
| 4 | 4 | 8 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | -(CH2)2- | H | |
| 5 | 5 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | Me | H | -(CH2)2- | H | |
| 6 | 6 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | -(CH2)3- | H | |
| 7 | 7 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | Me | H | -(CH2)3- | H | |
| 8 | 18 | 8 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | Me | H | Br | Br | H |
| 9 | 8 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | Me | CH2OH | H |
| 10 | 9 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | Me | H | Me | CH2OH | H |
| 11 | 10 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | CH2OH | Me | H |
| 12 | 11 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | Me | H | CH2OH | Me | H |
| 13 | 12 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | Me | C(OH)Et2 | H |
| 14 | 13 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | H | H | циклопропил |
| 15 | 14 | 8 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | этинилен | H | Me | Me | Me | H |
| 16 | 15 | 8 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | этинилен | Me | H | C(OH)Me2 | связь | связь |
| 17 | 16 | 8 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | этинилен | H | Me | C(OH)Et2 | связь | связь |
| 18 | 17 | 8 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | этинилен | Me | H | C(OH)Et2 | связь | связь |
| 19 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | этинилен | H | Me | CMe3 | связь | связь | ||
| 20 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | этинилен | Me | H | CMe3 | связь | связь | ||
| 21 | 19 | F | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | Me | Me | H | |
| 22 | 20 | OH | H2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | Me | Me | H | |
| 23 | 21 | OH | CH2 | эпи | одинарная | E-этилен | H | Me | Me | Me | H | |
| 24 | 22 | OH | CH2 | нормальная | двойная | E-этилен | H | Me | Me | Me | H | |
| 25 | 23 | 8 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | CF3 | CF3 | H |
| 26 | H | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | Me | CH2OH | H | ||
| 27 | 25 | 8 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | Br | Br | H |
| 28 | 26 | 8 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | Et | Et | H |
| 29 | 27 | 8 | OH | CH2 | эпи | одинарная | E-этилен | H | Me | Et | Et | H |
| 30 | 28 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | -(CH2)3- | Me | |
| 31 | 29 | 8 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | Cl | Cl | H |
| 32 | 30 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | -(CH2)4- | H | |
| 33 | 31 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | H | Me | -(CH2)5- | H | |
| 34 | 32 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | связь | Me | H | -(CH2)2- | H | |
| 35 | 33 | 9 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | связь | H | Me | -(CH2)2- | H | |
| 36 | 36 | 8 | OH | CH2 | нормальная | одинарная | E-этилен | Me | H | CF3 | CF3 | H |
| Таблица 2 | |||||||||||||||
| Пункт | Номер соединения | Тип (схема 1) | Номер получения | Общая методика | А* | В | 3-конфигурация | 16,17-связь | Y | Z | Конфигурация этилена | R1 | R2 | R3 | W |
| 1 | 101 | la | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | ||||||||
| 2 | 102 | lc | одинарная | H | Me | ||||||||||
| 3 | 103 | la | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | ||||||||
| 4 | 104 | la | O-TBS | нормальная | двойная | H | Me | ||||||||
| 5 | 202 | 2a | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | H | |||||||
| 6 | 203 | 2a | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | H | |||||||
| 7 | 204 | 2a | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | циклопропил | ||||||
| 8 | 205 | 2a | 35 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | Me | |||||
| 9 | 206 | 2c | одинарная | H | Me | H | |||||||||
| 10 | 301 | 3a | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | H | SO2-Ph | |||||
| 11 | 302 | 3a | 33 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | H | P(O)Ph2 | ||||
| 12 | 401 | 4a | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | H | SO2-Ph | ||||||
| 13 | 402 | 4a | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | H | P(O)Ph2 | ||||||
| 14 | 403 | 4a | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | H | SeMe | ||||||
| 15 | 501 | 5a | 1 | 1 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | Me | Me | H | ||
| 16 | 502 | 5a | 8 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | Z | Me | Me | H | |||
| 17 | 503 | 5a | 3 | 1 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | E | Me | Me | H | ||
| 18 | 504 | 5a | 4 | 1 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | -(CH2)2- | H | |||
| 19 | 505 | 5a | 5 | 1 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | E | -(CH2)2- | H | |||
| 20 | 506 | 5a | 6 | 1 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | -(CH2)3- | H | |||
| 21 | 507 | 5a | 7 | 1 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | E | -(CH2)3- | H | |||
| 22 | 508 | 5a | 9 | 2 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | Me | CO2Et | H | ||
| 23 | 509 | 5a | 9 | 2 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | CO2Et | Me | H | ||
| 24 | 510 | 5a | 11 | 3 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | Me | CH2OH | H | ||
| 25 | 511 | 5a | 12 | 3 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | CH2OH | Me | H | ||
| 26 | 512 | 5a | 10 | 2 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | E | Me | CO2Et | H | ||
| 27 | 513 | 5a | 10 | 2 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | E | CO2Et | Me | H | ||
| 28 | 514 | 5a | 13 | 3 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | E | Me | CH2OH | H | ||
| 29 | 515 | 5a | 14 | 3 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | E | CH2OH | Me | H | ||
| 30 | 516 | 5a | 15 | 4 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | Me | C(OH)Et2 | H | ||
| 31 | 517 | 5a | 16 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | H | H | циклопропил | |||
| 32 | 518 | 5a | 17 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | E | Br | Br | H | |||
| 33 | 534 | 5a | 34 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | CF3 | CF3 | H | |||
| 34 | 519 | 5b | 101 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | Me | Me | H | |
| 35 | 520 | 5b | 114 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | Me | H | E | Br | Br | H | |
| 36 | 521 | 5b | 102 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | Z | Me | Me | H | |
| 37 | 522 | 5c | 2 | 1 | одинарная | H | Me | E | Me | Me | H | ||||
| 38 | 523 | 5b | 103 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | Me | H | E | Me | Me | H | |
| 39 | 524 | 5b | 104 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | -(CH2)2- | H | ||
| 40 | 525 | 5b | 105 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | Me | H | E | -(CH2)2- | H | ||
| 41 | 526 | 5b | 106 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | -(CH2)3- | H | ||
| 42 | 527 | 5b | 107 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | Me | H | E | -(CH2)3- | H | ||
| 43 | 528 | 5b | 108 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | Me | CH2OH | H | |
| 44 | 529 | 5b | 109 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | CH2OH | Me | H | |
| 45 | 530 | 5b | 110 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | Me | H | E | Me | CH2OH | H | |
| 46 | 531 | 5b | 111 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | Me | H | E | CH2OH | Me | H | |
| 47 | 532 | 5b | 112 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | Me | C(OH)Et2 | H | |
| 48 | 533 | 5b | 113 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | H | H | циклопропил | |
| 49 | 535 | 5b | 128 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | CF3 | CF3 | H | |
| 50 | 601 | 6a | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | ||||||||
| 51 | 602 | 6a | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | ||||||||
| 52 | 701 | 7a | 18, 19 | 5 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | ||||||
| 53 | 702 | 7a | 20 | 5 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | ||||||
| 54 | 801 | 8a | 19 | 5 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | ||||||
| 55 | 802 | 8a | 20 | 5 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | ||||||
| 56 | 901 | 9a | 18 | 5 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | Me | Me | H | |||
| 57 | 1001 | 10a | 18 | 5 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | Me | Me | H | |||
| 58 | 1002 | 10b | 115 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | Me | Me | H | ||
| 59 | 1003 | 10a | 21 | 6 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | C(OH)Me2 | связь | связь | |||
| 60 | 1004 | 10b | 116 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | Me | H | C(OH)Me2 | связь | связь | ||
| 61 | 1005 | 10a | 22 | 6 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | C(OH)Et2 | связь | связь | |||
| 62 | 1006 | 10b | 117 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | C(OH)Et2 | связь | связь | ||
| 63 | 1007 | 10a | 23 | 6 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | C(OH)Et2 | связь | связь | |||
| 64 | 1008 | 10b | 118 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | Me | H | C(OH)Et2 | связь | связь | ||
| 65 | 1009 | 10a | 6 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | CMe3 | связь | связь | ||||
| 66 | 1010 | 10b | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | CMe3 | связь | связь | |||
| 67 | 1011 | 10a | 6 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | CMe3 | связь | связь | ||||
| 68 | 1012 | 10b | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | Me | H | CMe3 | связь | связь | |||
| 69 | 536 | 5a | 24 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | Br | Br | H | |||
| 70 | 538 | 5a | 25 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | Cl | Cl | H | |||
| 71 | 540 | 5a | 26 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | -(CH2)3- | Me | ||||
| 72 | 542 | 5a | 27 | 1 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | -(CH2)4- | H | |||
| 73 | 544 | 5a | 28 | 1 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | -(CH2)5- | H | |||
| 74 | 546 | 29 | 1 | O-TBS | нормальная | одинарная | Me | H | Связь | -(CH2)2- | H | ||||
| 75 | 548 | 30 | 1 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | Связь | -(CH2)2- | H | ||||
| 76 | S50 | 5a | 31 | O-TBS | нормальная | одинарная | H | Me | E | Et | Et | H | |||
| 77 | 303 | 5b | 32 | O-TBS | CH2 | эпи | одинарная | H | Me | E | P(O)Ph2 | ||||
| 78 | 537 | 5b | 119 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | Br | Br | H | |
| 79 | 539 | 5b | 120 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | Cl | Cl | H | |
| 80 | 541 | 5b | 121 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | -(CH2)3- | Me | ||
| 81 | 543 | 5b | 122 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | -(CH2)4- | H | ||
| 82 | 545 | 5b | 123 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | -(CH2)5- | H | ||
| 83 | 547 | 124 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | Me | H | Связь | -(CH2)2- | H | |||
| 84 | 549 | 125 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | Связь | -(CH2)2- | H | |||
| 85 | 551 | 5b | 126 | 7 | O-TBS | CH2 | нормальная | одинарная | H | Me | E | Et | Et | H | |
| 86 | 552 | 5b | 127 | O-TBS | CH2 | эпи | одинарная | H | Me | E | Et | Et | H | ||
Получения и примеры
Реакции обычно (если не указано иначе) проводили при перемешивании в атмосфере аргона при добавлении реагента (жидкого или в растворе) по каплям из шприца. При обычной методике обработки органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который затем очищали хроматографией. Всю препаративную и аналитическую (ТСХ) хроматографию проводили на силикагеле с использованием градиента от 1 до 50% (об./об.) эфира (то есть диэтилового эфира) в петролейном эфире в качестве элюента, или от 30% (об./об.) этилацетата в петролейном эфире до чистого этилацетата. В общих методиках переменные пункты начинают с красной строки (отдельных строк) и затем перечислены в конкретных получениях наряду с подробностями, при необходимости, в случае какого-либо отклонения от общей методики, которые были фактически использованы. Однако пропорциональное масштабирование количеств непеременных реагентов и растворителей по отношению к молярным количествам, указанным в каждом получении, считают доказанным и, таким образом, не считают отклонением, требующим точных деталей.
Соединения охарактеризовывали спектроскопически: в случае спектров ядерного магнитного резонанса 1Н (300 МГц) и 13С-ЯМР (75,6 МГц) приведены величины химических сдвигов (δ) (в м.д.), если не указано иначе, для растворов дейтерохлороформа относительно внутреннего тетраметилсилана (добавленного, 1Н-ЯМР: δ=0,00 м.д., 13С-ЯМР: δ=0,00 м.д.) или хлороформа (остаточного, 1Н-ЯМР: δ=7,25 м.д.), или дейтерохлороформа (13С-ЯМР: δ=76,81 м.д.). Значение для мультиплета (1Н-ЯМР) либо разрешенного [дублет (д), триплет (т), квартет (кв)], либо нет (м) дано при приблизительной средней точке, если не приведен интервал (с = синглет, уш = уширенный). В некоторых случаях, только выбранных, характеристические сигналы могут быть приведены для промежуточных соединений, то есть соединений из таблицы 2.
Общая методика 1 (получения 1-7 и 27-28) [2→5] (получения 29-30) [1→5]
К раствору или суспензии соли алкилтрифенилфосфония (7 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл), находящейся примерно при -70°С, добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 4,36 мл, 7 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 0°С в течение 20 минут, после чего возобновляли охлаждение до -70°С для добавления промежуточного соединения 1 или 2 (4 ммоль), растворенного в сухом ТГФ (8 мл). Через 30 минут при той же температуре медленного отогревания и 70 минут при комнатной температуре смесь распределяли между насыщенным раствором хлорида аммония и этилацетатом и обрабатывали в соответствии со стандартной методикой обработки, приведенной выше, получая промежуточное соединение 5.
Получение 1: соединение 501
Соль алкилтрифенилфосфония: йодид изопропилтрифенилфосфония (3,16 г, 7,3 ммоль)
Промежуточное соединение 2: 202 (2,39 г).
Очистка соединения 502 из сырого продукта непосредственной кристаллизацией из метанола, опуская стадию хроматографии: 13С-ЯМР: δ = 153,5, 143,1, 138,1, 135,2, 132,5, 125,1, 124,1, 121,5, 116,3, 106,4, 70,0, 67,1, 56,3, 56,2, 45,7, 43,8, 40,4, 40,3, 36,4, 28,8, 27,7, 25,7, 25,6, 23,3, 22,0, 20,6, 18,1, 18,0, 17,9, 12,1, -4,9, -5,1 м.д.
Получение 2: соединение 522
Соль алкилтрифенилфосфония: йодид изопропилтрифенилфосфония (1,55 г, 3,6 ммоль)
Промежуточное соединение 2: 206 (получено из 102 по аналогии с описанным получением 202 из 101 в WO9100855 (0,7 г, 2 ммоль).
Соединение 522: 13С-ЯМР: δ = 138,5, 132,3, 125,1, 123,8, 69,3, 56,4, 52,9, 42,0, 40,5, 39,7, 34,3, 29,2, 25,7, 25,6, 22,8, 20,3, 18,0, 17,8, 17,5, 13,8, -5,0, -5,3 м.д.
Получение 3: соединение 503
Соль алкилтрифенилфосфония: йодид изопропилтрифенилфосфония (1,47 г, 3,4 ммоль)
Промежуточное соединение 2: 203 (1 г, 1,67 ммоль).
Очистка соединения 503 хроматографией (2% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 503: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 143,3, 138,5, 135,1, 132,3, 125,1, 124,0, 121,6, 116,1, 106,4, 70,1, 67,0, 56,7, 56,1, 45,8, 43,8, 40,6, 39,6, 36,4, 28,8, 27,1, 25,7, 25,7, 25,6, 23,3, 21,9, 21,3, 18,1, 17,9, 12,1, -4,9, -5,1 м.д.
Получение 4: соединение 504
Соль алкилтрифенилфосфония: бромид циклопропилтрифенилфосфония (0,76 г, 2 ммоль)
Промежуточное соединение 2: 202 (0,60 г, 1 ммоль).
Очистка соединения 504 хроматографией (5% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 504: 13С-ЯМР: δ = 6,45 (д, J=12 Гц, 1H), 6,33 (уш.д, J=10 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=15 Гц, J=10 Гц, 1H), 5,81 (д, J=12 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=9 Гц, J=15 Гц, 1H), 4,97 (м, 1H), 4,93 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 2,86 (м, 1H), 2,55 (дд, 1H), 2,30 (уш.д, 1H), 2,20-1,15 (м, 14H), 1,15-1,0 (м, 14H), 1,07 (д, J=7 Гц, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,57 (с, 3H), 0,05 (м, 12H) м.д.
Получение 5: соединение 505
Соль алкилтрифенилфосфония: бромид циклопропилтрифенилфосфония (1,53 г, 4 ммоль)
Промежуточное соединение 2: 203 (0,56 г, 0,93 ммоль).
Очистка соединения 505 хроматографией (5% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 505: 13С-ЯМР: δ = 6,44 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,35 (уш.д, J=10,3 Гц, 1H), 6,08 (дд, J=10,3 Гц, J=15,3, 1H), 5,81 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=9,5 Гц, J=15,3, 1H), 4,97 (уш.т, 1H), 4,93 (уш.т, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,54 (дд, J=5,3 Гц, J=14,5 Гц, 1H), 2,31 (уш.д, J=13,7 Гц, 1H), 2,2-1,0 (м, 18H), 0,97 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,52 (с, 3H), 0,05 (с, 12H) м.д.
Получение 6: соединение 506
Соль алкилтрифенилфосфония: бромид циклобутилтрифенилфосфония (0,80 г, 2 ммоль)
Промежуточное соединение 2: 202 (0,60 г, 1 ммоль).
Очистка соединения 506 хроматографией (1% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 506: 13С-ЯМР: δ = 153,5, 143,1, 142,5, 137,1, 135,2, 123,6, 121,5, 120,8, 116,3, 106,4, 70,0, 67,0, 56,3, 56,2, 45,7, 43,8, 40,3, 40,3, 36,4, 31,1, 29,7, 28,7, 27,7, 25,7, 25,6, 23,3, 22,0, 20,5, 18,1, 17,9, 17,0, 12,0, -4,9, -5,0, -5,1 м.д.
Получение 7: соединение 507
Соль алкилтрифенилфосфония: бромид циклобутилтрифенилфосфония (1,33 г, 3,34 ммоль)
Промежуточное соединение 2: 203 (1 г, 1,67 ммоль).
Очистка соединения 507 хроматографией (1% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Хроматография: 1% эфира в петролейном эфире.
Соединение 507: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 143,3, 142,4, 137,4, 135,1, 123,6, 121,6, 120,9, 116,1, 106,4, 70,1, 67,0, 56,8, 56,1, 45,8, 43,8, 40,6, 39,6, 36,4, 31,1, 29,7, 28,8, 27,1, 25,7, 25,6, 23,3, 21,9, 21,3, 18,1, 17,9, 16,9, 12,1, -4,9, -5,1 м.д.
Получение 8: соединение 502 [4→5]
К находящемуся примерно при -70°С раствору литиевого производного 403 (таблица 2, пункт 14) (полученного из 0,75 г, 1 ммоль селено-ацетального производного 101 в сухом ТГФ (5 мл)) прибавляли по каплям структурное звено боковой цепи - 3-метилкротоновый альдегид (0,10 г, 1,2 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут реакцию гасили сырым ТГФ и распределяли смесь между эфиром и водой и получали промежуточный аддукт в виде смеси диастереоизомеров. К его раствору в сухом DCM (15 мл) и триэтиламине (2 мл), находящемуся примерно при 5°С, прибавляли метансульфонилхлорид (1,5 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут реакционную смесь распределяли между эфиром и водой. В результате стандартной обработки, описанной выше, получали соединение 502: 13С-ЯМР: δ = 153,5, 143,1, 136,0, 135,2, 134,4, 121,7, 121,5, 120,4, 116,3, 106,4, 70,0, 67,0, 56,5, 56,3, 45,7, 43,8, 40,4, 40,3, 36,4, 28,8, 27,3, 25,7, 25,6, 23,4, 22,0, 20,6, 18,0, 17,9, 12,2, -4,9, -5,0, -5,1 м.д.
Общая методика 2 (получения 9, 10) [2→5]
К находящемуся примерно при 20°С раствору промежуточного соединения 2 (0,76 ммоль) в DCM (5 мл) прибавляли триэтил 2-фосфонопропионат (0,45 г, 1,9 ммоль), 50%-ный водный раствор NaOH (5 мл) и гидросульфат ТВА (0,11 г). После энергичного перемешивания в течение 105 минут, реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. В результате стандартной обработки, описанной выше (хроматография 2-5% об:об этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента), получали промежуточное соединение 5.
Получение 9: соединение 508 и 509
Промежуточное соединение 2: 202 (0,46 г).
Первый элюированный продукт: соединение 509: 13С-ЯМР: δ = 167,6, 153,5, 147,6, 142,8, 141,1, 135,3, 125,3, 123,8, 121,5, 116,4, 106,3, 70,0, 67,0, 59,9, 56,2, 55,8, 45,8, 43,8, 40,3, 40,3, 36,4, 28,7, 27,5, 25,7, 25,6, 23,3, 22,1, 20,4, 20,0, 18,1, 17,9, 14,1, 12,1, -0,5, -5,1 м.д.; второй элюированный продукт: соединение 508: 13С-ЯМР: δ = 168,5, 153,5, 148,7, 142,7, 138,7, 135,4, 124,9, 123,5, 121,5, 116,4, 106,4, 70,0, 67,0, 60,2, 56,1, 55,7, 45,8, 43,8, 40,8, 40,2, 36,4, 28,7, 27,5, 25,7, 25,6, 23,3, 22,1, 20,0, 18,1, 17,9, 14,1, 12,4, 12,1, -5,0, -5,1 м.д.
Получение 10: соединение 512 и 513
Промежуточное соединение 2: 203 (1 г, 1,68 ммоль).
Первый элюированный продукт: соединение 513: 13С-ЯМР: δ = 167,6, 153,4, 148,1, 143,0, 140,8, 135,2, 125,2, 123,8, 121,5, 116,2, 106,4, 70,0, 67,0, 59,9, 56,6, 56,0, 45,8, 43,8, 40,7, 39,6, 36,4, 28,7, 27,0, 25,7, 25,6, 23,2, 21,8, 20,6, 20,5, 18,1, 17,9, 14,1, 12,1, -4,9, -5,1 м.д.; второй элюированный продукт: соединение 512: 13С-ЯМР: δ = 168,5, 153,4, 149,3, 142,9, 138,5, 135,3, 124,9, 123,4, 121,5, 116,3, 106,5, 70,1, 67,0, 60,2, 56,5, 56,0, 45,7, 43,8, 41,1, 39,6, 36,4, 28,7, 27,0, 25,7, 25,6, 23,2, 21,8, 20,7, 18,0, 17,9, 14,2, 12,4, 12,2, -5,0, -5,1, -5,1 м.д.
Общая методика 3 (получения 11-14) [5→5']
К находящемуся примерно при -70°С раствору сложного эфира 5 (0,34 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) прибавляли DIBAL (1 М в гексане, 1 мл, 1 ммоль). Через 30 минут при той же температуре смеси давали нагреться до температуры -20°С в течение 1 часа, после чего возобновляли охлаждение до -70°С для добавления метанола (0,5 мл), чтобы погасить реакцию. Затем смесь распределяли между водой и этилацетатом и обрабатывали в соответствии со стандартной методикой, приведенной выше, получая спирт 5'.
Получение 11: соединение 510
Промежуточное соединение 5: 508 (0,23 г).
Соединение 510: 13С-ЯМР: δ = 153,5, 142,9, 141,2, 135,3, 134,5, 125,4, 123,3, 121,5, 116,3, 106,4, 70,0, 68,6, 67,0, 56,2, 56,1, 45,7, 43,8, 40,4, 40,3, 36,4, 28,7, 27,7, 25,7, 25,6, 23,3, 22,0, 20,4, 18,1, 17,9, 13,9, 12,1, -4,9, -5,1 м.д.
Получение 12: соединение 511
Промежуточное соединение 5: 509 (0,18 г, 0,26 ммоль).
Соединение 511: 13С-ЯМР: δ = 153,5, 142,9, 140,8, 135,3, 134,0, 128,3, 122,7, 121,5, 116,3, 106,4, 70,1, 67,0, 61,7, 56,2, 56,1, 45,7, 43,8, 40,3, 36,4, 28,7, 27,6, 25,7, 25,6, 25,4, 23,3, 22,0, 21,2, 20,3, 18,0, 17,9, 12,1, -5,0, -5,1 м.д.
Получение 13: соединение 514
Промежуточное соединение 5: 512 (0,36 г, 0,53 ммоль).
Соединение 514: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 143,1, 141,6, 135,1, 134,3, 125,4, 123,2, 121,5, 116,2, 106,5, 70,1, 68,6, 67,0, 56,7, 56,1, 45,8, 43,8, 40,7, 39,6, 36,4, 28,8, 27,1, 25,7, 25,6, 23,2, 21,9, 21,1, 18,0, 17,9, 13,9, 12,1, -5,0, -5,1 м.д.
Получение 14: соединение 515
Промежуточное соединение 5: 513 (0,23 г).
Соединение 515: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 143,1, 141,3, 135,2, 133,9, 128,3, 122,6, 121,5, 116,2, 106,5, 70,1, 67,0, 61,7, 56,7, 56,1, 45,8, 43,8, 40,6, 39,6, 36,4, 28,8, 27,1, 25,7, 25,6, 23,2, 21,9, 21,2, 21,0, 18,0, 17,9, 12,1, -4,9, -5,1 м.д.
Общая методика 4 (получение 15) [5→5']
К находящемуся примерно при -70°С раствору сложного эфира 5 (0,6 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) прибавляли алкиллитий. Спустя час при той же температуре реакцию гасили метанолом (0,5 мл) и распределяли смесь между эфиром и водой. В результате стандартной обработки получали спирт 5.
Получение 15: соединение 516 [5→5']
Промежуточное соединение 5: 508 (0,4 г).
Алкиллитий: этиллитий (0,8 М в диэтиловом эфире, 2 мл).
Соединение 516: 13С-ЯМР: δ = 153,5, 143,0, 140,1, 137,3, 135,2, 124,4, 123,8, 121,5, 116,3, 106,4, 78,2, 70,1, 67,0, 56,3, 56,2, 45,8, 43,8, 40,4, 40,3, 36,4, 31,6, 28,8, 27,6, 25,7, 25,6, 23,3, 22,0, 20,4, 18,1, 17,9, 13,3, 12,1, 7,4, -4,9, -5,1 м.д.
Получение 16: соединение 517 [2→5]
К находящемуся примерно при 5°С раствору/суспензии соединения 204 (0,32 г, 0,5 ммоль) и бромида метилтрифенилфосфония (0,59 г, 1,57 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) прибавляли трет-бутилат калия (1 М раствор в ТГФ, 1,4 мл). Через 2 часа при той же температуре смесь распределяли между водой и эфиром и обрабатывали стандартным образом, получая соединение 517, перекристаллизованное из смеси эфир-метанол: 13С-ЯМР: δ = 153,5, 147,6, 143,0, 136,8, 135,3, 129,6, 121,5, 116,3, 110,3, 106,4, 70,0, 67,0, 56,3, 45,8, 43,8, 40,3, 40,2, 36,4, 28,8, 27,5, 25,7, 25,6, 23,3, 22,0, 20,4, 18,1, 17,9, 12,6, 12,1, 5,3, 5,2, -5,0, -5,1 м.д.
Получение 17: соединение 518 [2→5]
Тетрабромметан (288, 0,87 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (3,6 мл). Добавляли трифенилфосфин (456 мг, 1,74 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут при комнатной температуре. Прибавляли раствор соединения 203 (261 мг; 0,435 ммоль) и триэтиламин (0,06 мл; 0,43 ммоль) в ТГФ (3,2 мл). Реакционную смесь перемешивали 90 минут при комнатной температуре, гасили водой (15 мл) и фильтровали через декалитовый фильтрующий материал. Фильтр промывали пентаном (2×25 мл). Фильтрат экстрагировали водой (3×15 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (0,5% эфира в петролейном эфире). 518: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 145,7, 142,8, 137,0, 135,3, 124,6, 121,5, 116,3, 106,5, 88,1, 70,1, 67,0, 56,4, 56,0, 45,7, 43,8, 40,8, 39,6, 36,4, 29,5, 28,7, 27,0, 25,7, 25,6, 25,4, 23,1, 21,8, 20,5, 18,1, 17,9, 12,1, -5,0, -5,1 м.д.
Общая методика 5 (получения 18, 19, 20) [6→7→9→10, включая 6→7→8]
К находящемуся примерно при -70°С раствору дихлорпромежуточного соединения 6 (1 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) прибавляли н-бутиллитий (1,33 мл, 1,5 М раствор в гексане, 2 молярных экв.). После этого температуре смеси давали мгновенно подняться до 0°С для гарантии эффективной конверсии в промежуточное литиевое производное 7. В результате гашения распределением между насыщенным раствором хлорида аммония и эфиром и обработки смеси на этой стадии получали промежуточное соединение 8. Альтернативно, возобновляли охлаждение раствора 7 до -70°С и производили добавление карбонильного соединения (1,5 ммоль). Через 30 минут при той же температуре и медленного нагревания до комнатной температуры смесь распределяли между насыщенным раствором хлорида аммония и эфиром и обрабатывали стандартным образом, получая соединение 9.
К находящемуся примерно при 5°С раствору данного промежуточного спирта 9 (приблизительно 0,4 ммоль) в сухом дихлорметане (8 мл) прибавляли сульфуран Мартина (0,54 г, 2 мольных экв.). После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа, реакционную смесь распределяли между эфиром и 20%-ным раствором гидроксида натрия. В результате стандартной обработки получали продукт 10.
Получение 18: соединение 1001 через промежуточное соединение 701 и соединение 901
Промежуточное соединение 6: 601 (0,62 г, 0,97 ммоль).
Карбонильное соединение: изобутиральдегид (0,13 мл).
Соединение 901: 13С-ЯМР: δ = 153,5, 142,6, 135,4, 121,4, 116,4, 106,4, 90,4, 80,3, 70,0, 68,0, 67,0, 55,9, 55,8, 45,6, 43,8, 39,5, 36,4, 34,5, 28,7, 27,6, 26,3, 25,7, 25,6, 23,1, 22,0, 21,4, 18,1, 18,0, 17,9, 17,2, 12,4, -5,0, -5,1 м.д.
Промежуточное соединение 9: 901 (0,27 г).
Продукт 10 дополнительно очищали кристаллизацией из смеси эфир-метанол.
Соединение 1001: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 146,0, 142,8, 135,3, 121,5, 116,4, 106,5, 105,4, 96,5, 78,9, 70,1, 67,0, 56,1, 56,0, 45,6, 43,8, 39,6, 36,4, 28,7, 28,4, 26,4, 25,7, 25,6, 24,4, 23,1, 22,1, 21,6, 20,6, 18,1, 17,9, 12,3, -5,0, -5,1, -5,1 м.д.
Получение 19: соединение 801 через промежуточное соединение 701
Промежуточное соединение 6: 601 (0,64 г).
Соединение 801: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 142,6, 135,4, 121,4, 116,5, 106,5, 89,0, 70,1, 68,4, 67,0, 55,9, 55,5, 45,6, 43,8, 39,6, 36,4, 28,7, 27,6, 26,4, 25,7, 25,6, 23,1, 22,0, 21,2, 18,1, 17,9, 12,1, -4,9, -5,1, -5,1 м.д.
Получение 20: соединение 802 через промежуточное соединение 702
Промежуточное соединение 6: 602 (0,66 г).
Соединение 802: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 142,9, 135,3, 121,5, 116,3, 106,5, 89,1, 70,1, 69,0, 67,1, 56,0, 55,4, 45,8, 43,8, 39,5, 36,4, 28,8, 27,3, 25,7, 25,6, 23,2, 21,7, 20,8, 18,1, 17,9, 12,1, -4,9, -5,1, -5,1 м.д.
1-бром-3-гидрокси-3-этилпентин
К раствору 3-гидрокси-3-этил-1-пентина (20 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл) при комнатной температуре прибавляли н-бутиллитий (42 ммоль, 1,6 М в гексане) в течение 10 минут. После перемешивания в течение 30 минут раствор охлаждали до -40°С и в течение 20 минут прибавляли раствор брома (1,13 мл, 3,52 г, 22 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл), также охлажденный до -40°С, после чего повторно нагревали до 25°С примерно в течение 1 часа. В результате стандартной обработки после добавления эфира и воды (хроматография: 0%-10% эфира в петролейном эфире) получали указанное в заголовке соединение.
1-бром-3-гидрокси-3-метил-1-бутин
При использовании 3-гидрокси-3-метил-1-бутина в качестве исходного соединения в приведенном выше получении продукт представлял собой 1-бром-3-гидрокси-3-метил-1-бутин. Его также получали из 3-гидрокси-3-метил-1-бутина обработкой ацетонового раствора нитратом серебра (0,3 экв.) при комнатной температуре, а затем, через 20 минут, N-бромсукцинимидом (1 мольный эквивалент). Через 12 часов добавляли эфир, раствор фильтровали, а фильтрат обрабатывали стандартным образом, получая масло, которое перегоняли (т.кип. 67°С/18 мм рт.ст.): 13С-ЯМР: δ = 31,0, 31,0, 42,6, 66,1, 84,3 м.д.
Общая методика 6 (получения 21-23) [8→10]
К находящемуся примерно при 25°С раствору промежуточного соединения 8 (0,2 ммоль) в сухом пирролидине (5 мл) прибавляли структурное звено боковой цепи (0,8 ммоль; 4 мольных экв.), CuI (4 мг; 0,1 молярного экв.) и дихлорид бис-трифенилфосфинпалладия (7 мг; 0,05 мольного экв.). После перемешивания при той же температуре в течение 17 ч реакционную смесь распределяли между эфиром и насыщенным раствором хлорида аммония и обрабатывали стандартным образом, получая 10.
Получение 21: соединение 1003
Промежуточное соединение 8: 802 (66 мг, 0,11 ммоль).
Структурное звено боковой цепи: 1-бром-3-гидрокси-3-метил-1-бутин (75 мг).
Соединение 1003: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 142,7, 135,4, 121,4, 116,3, 106,5, 85,6, 80,4, 70,1, 67,2, 67,0, 65,4, 65,2, 55,8, 55,4, 45,7, 43,8, 39,2, 36,4, 31,0, 28,8, 28,0, 27,1, 25,7, 25,6, 23,3, 21,7, 20,3, 18,1, 17,9, 12,2, -5,0, -5,1, -5,1 м.д.
Получение 22: соединение 1005
Промежуточное соединение 8: 801 (114 мг).
Структурное звено боковой цепи: 1-бром-3-гидрокси-3-этил-1-пентин.
Соединение 1005: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 142,4, 135,5, 121,4, 116,5, 106,5, 85,0, 78,5, 72,5, 70,1, 69,3, 67,0, 64,9, 55,8, 55,6, 45,7, 43,7, 39,5, 36,4, 34,1, 28,6, 28,3, 26,3, 25,7, 25,6, 23,1, 22,0, 20,7, 18,1, 17,9, 12,2, 8,3, -5,0, -5,1, -5,1 м.д.
Получение 23: соединение 1007
Промежуточное соединение 8: 802 (118 мг).
Структурное звено боковой цепи: 1-бром-3-гидрокси-3-этил-1-пентин.
Соединение 1007: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 142,7, 135,4, 121,4, 116,3, 106,5, 85,0, 78,8, 72,5, 70,1, 69,2, 67,0, 65,4, 55,8, 55,4, 45,7, 43,8, 39,2, 36,4, 34,1, 28,8, 27,9, 27,1, 25,7, 25,6, 23,3, 21,7, 20,2, 18,1, 17,9, 12,2, 8,3, -5,0, -5,1, -5,1 м.д.
Получение 24: соединение 536 [2→5]
Тетрабромметан (8789 мг, 2,65 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (9 мл). Добавляли трифенилфосфин (1800 мг, 6,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут при комнатной температуре. Прибавляли раствор соединения 202 (794 мг, 1,32 ммоль) и триэтиламин (0,18 мл; 1,4 ммоль) в ТГФ (8 мл). Реакционную смесь перемешивали 90 минут при комнатной температуре, гасили насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл) и фильтровали через декалитовый фильтрующий материал. Фильтр промывали пентаном (2×25 мл). Фильтрат экстрагировали водой (3×15 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (1,5% эфира в петролейном эфире) и кристаллизовали из смеси эфир-метанол.
Соединение 536: 1Н-ЯМР: δ = 6,86 (д, 1H, J=9,9 Гц), 6,45 (д, 1H), 6,02 (дд, 1H, J=9,9 Гц и 15,3 Гц), 5,82 (д, 1H), 5,76 (дд, 1H, J=8,8 Гц и 15,3 Гц), 4,98 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,55 (дд, 1H), 2,30 (уш.д, 1H), 2,18 (м, 1H), 2,10-1,00 (м, 13H), 1,07 (д, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,56 (с, 3H), 0,08-0,01 (м, 12H) м.д.
Получение 25: соединение 538 [2→5]
Соединение 202 (599 мг, 1 ммоль) и бромтрихлорметан (0,095 мл, 1 ммоль) растворяли в DCM (30 мл) и охлаждали до -20°С. Поддерживая температуру в интервале от -20°С до -10°С, прибавляли по каплям раствор трис(диметиламино)фосфина (0,40 мл, 2,2 ммоль) в DCM (30 мл). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре добавляли пентан (150 мл) и воду (30 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (3×25 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл), сушили, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (1% эфира в петролейном эфире).
Соединение 538: 1Н-ЯМР: δ = 6,45 (д, 1H), 6,34 (д, 1Н, J=10,3 Гц), 6,10 (дд, 1Н, J=10,3 Гц и 15,0 Гц), 5,82 (д, 1H), 5,69 (дд, 1Н, J=8,8 Гц и 15,0 Гц), 4,98 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,55 (дд, 1H), 2,30 (уш.д, 1H), 2,19 (м, 1H), 2,10-1,13 (м, 13H), 1,07 (д, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,56 (с, 3H), 0,08-0,02 (м, 12H) м.д.
Получение 26: соединение 540 [2→5]
Бромид циклобутилтрифенилфосфония (516 мг, 1,3 ммоль) суспендировали в сухом ТГФ (4,5 мл) и охлаждали до -6°С. Прибавляли раствор н-бутиллития (1,6 М в гексане, 1,0 мл, 1,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 минут при комнатной температуре, а затем вновь охлаждали до -6°С. Прибавляли раствор соединения 205 (400 мг, 0,65 ммоль) и трис(2-(2-метоксиэтокси)этил)амина (42 мкл, 0,13 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду (20 мл) и петролейный эфир (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (3×20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (0,5% эфира в петролейном эфире).
Соединение 540: 1Н-ЯМР: δ = 6,46 (д, 1H), 6,00 (д, 1Н, J=15,7 Гц), 5,81 (д, 1H), 5,33 (дд, 1Н, J=8,8 Гц и 15,7 Гц), 4,98 (т, 1H), 4,93 (т, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,73 (м, 4H), 2,55 (дд, 1H), 2,30 (м, 1H), 2,22-1,00 (м, 16H), 1,56 (уш.с, 3H), 1,05 (д, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,56 (с, 3H), 0,10-0,02 (м, 12H) м.д.
Получение 27: соединение 542
Соль алкилтрифенилфосфония: бромид циклопентилтрифенилфосфония (1,40 г, 3,4 ммоль)
Промежуточное соединение 2: 202 (1 г, 1,67 ммоль).
Очистка соединения 542 хроматографией (2% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 542: 1Н-ЯМР: δ = 6,45 (д, 1H), 6,02 (дд, 1Н, J=11,1 Гц и 14,9 Гц), 5,87 (м, 1H), 5,81 (д, 1H), 5,37 (дд, 1Н, J=8,8 Гц и 11,1 Гц), 4,98 (т, 1H), 4,94 (т, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,55 (дд, 1H), 2,37-2,24 (м, 5H), 2,20-1,86 (м, 4H), 1,83-0,80 (м, 14H), 1,05 (д, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,56 (с, 3H), 0,08-0,03 (м, 12H) м.д.
Получение 28: соединение 544
Соль алкилтрифенилфосфония: бромид циклогексилтрифенилфосфония (1,44 г, 3,4 ммоль)
Промежуточное соединение 2: 202 (1 г, 1,67 ммоль).
Очистка соединения 544 хроматографией (2% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 544: 1Н-ЯМР: δ = 6,45 (д, 1H), 6,20 (дд, 1Н, J=10,7 Гц и 14,9 Гц), 5,81 (д, 1H), 5,70 (д, 1Н, J=10,7 Гц), 5,43 (дд, 1Н, J=8,4 Гц и 14,9 Гц), 4,97 (м, 1H), 4,93 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 2,86 (м, 1H), 2,56 (дд, 1H), 2,35-0,80 (м, 25H), 1,04 (д, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,56 (с, 3H), 0,08-0,02 (м, 12H) м.д.
Получение 29: соединение 546
Соль алкилтрифенилфосфония: бромид циклопропилтрифенилфосфония (766 мг, 2 ммоль)
Промежуточное соединение 1: соединение 103 (573 мг, 1 ммоль).
При очистке хроматографией (2% об.:об., эфир в петролейном эфире) получали 1(S),3(R)-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-циклопропилиденметил-9,10-секопрегна-5(Е),7(Е),10(19)-триен (соединение 546).
Соединение 546: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 143,3, 135,0, 125,0, 121,6, 117,7, 116,1, 106,4, 70,1, 67,0, 56,8, 56,0, 45,7, 43,8, 39,7, 39,6, 36,4, 28,8, 27,1, 25,7, 25,6, 23,3, 21,9, 20,7, 18,0, 17,9, 12,2, 1,8, 1,7, -4,9, -5,0, -5,1, -5,1 м.д.
Получение 30: соединение 548
Соль алкилтрифенилфосфония: бромид циклопропилтрифенилфосфония (606 мг, 1,6 ммоль)
Промежуточное соединение 1: соединение 101 (458 мг, 0,8 ммоль).
При очистке хроматографией (2% об:об, эфир в петролейном эфире) получали 1(S),3(R)-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-циклопропилиденметил-9,10-секопрегна-5(Е),7(Е),10(19)-триен (соединение 548).
Соединение 548: 13С-ЯМР: δ = 153,4, 143,2, 135,1, 124,4, 121,6, 118,2, 116,2, 106,4, 70,1, 67,0, 56,6, 56,3, 45,7, 43,8, 40,2, 39,6, 36,4, 28,8, 27,4, 25,7, 25,6, 23,4, 22,1, 20,3, 18,1, 17,9, 12,0, 2,2, 1,7, -4,9, -5,0, -5,1 м.д.
Получение 31: соединение 550
К находящемуся примерно при -70°С раствору литиевого производного 302 (полученного из предшественника 24-дифенилфосфиноил-1(S),3(R)-ди-TBS-окси-9,10-секохола-5(Е),7(Е),10(19),22(Е)-тетраена (0,21 г, 0,27 ммоль) и н-бутиллития (0,55 мл) в сухом ТГФ (2 мл)), прибавляли по каплям раствор диэтилкетона (0,03 мл) в сухом ТГФ (0,3 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем гасили сырым ТГФ, распределяли между эфиром и водой и обрабатывали стандартным образом, получая соединение 550:
1Н-ЯМР: δ (CDCl3) = 6,45 (д, 1H), 6,18 (дд, 1H), 5,81 (д, 1H), 5,71 (д, 1H), 5,43 (дд, 1H), 4,98 (м, 1H), 4,93 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 2,87 (д, 1H), 2,54 (дд, 1H), 2,30 (уш.д, 1H), 2,20-1,10 (м, 18H), 1,05 (д, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,88 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,56 (с, 3H), 0,05 (уш.с, 12H) м.д.
Получение 32: соединение 303
Раствор 24-дифенилфосфиноил-1(S),3(R)-ди-TBS-окси-9,10-секохола-5(Е),7(Е),10(19),22(Е)-тетраена (см. получение 33) (2,4 г, 3,1 ммоль) в DCM (5 мл) быстро охлаждали на бане с сухим льдом для прибавления жидкой двуокиси серы (10 мл). Смесь перемешивали при кипении (охлаждаемый сухим льдом пальчиковый холодильник) без дальнейшего охлаждения в течение 30 минут, после чего растворители удаляли в вакууме и кристаллизовали продукт из эфира, получая основного изомера аддукта 24-дифенилфосфиноил-1(S),3(R)-ди-TBS-окси-9,10-секохола-5(Е),7(Е),10(19),22(Е)-тетраена и двуокиси серы:
1Н-ЯМР: δ (CDCl3) = 7,80-7,65 (м, 4H), 7,55-7,40 (м, 6H), 5,34 (м, 2H), 4,60 (м, 2H), 4,36 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,58 (уш.д, 1H), 3,04 (м, 2H), 2,56 (м, 1H), 2,14 (уш.д, 1H), 2,05-1,00 (м, 15H), 0,88 (д, 3H), 0,87 (уш.с, 18H), 0,55 (с, 3H), 0,05 (уш.с, 12H) м.д.
К находящемуся примерно при 5°С раствору данного аддукта (1,8 г, 2,1 ммоль) в сухом DCM (30 мл) при перемешивании прибавляли по каплям эфират трехфтористого бора (1,2 мл). Через 16 часов при 3-5°С добавляли 5%-ный водн. раствор гидрокарбоната натрия, затем разбавляли эфиром и осуществляли стандартную обработку (хроматография: 25% об.:об. ацетона в DCM), получая в качестве основного продукта один изомер аддукта 24-дифенилфосфиноил-3(R)-гидрокси-1(S)-TBS-окси-9,10-секохола-5(Е),7(Е),10(19),22(Е)-тетраена с двуокисью серы:
1Н-ЯМР: δ (CDCl3) = 7,75-7,67 (м, 4H), 7,48-7,42 (м, 6H), 5,34 (м, 2H), 4,68 (м, 2H), 4,36 (уш.т, 1H), 4,21 (м, 1H), 3,92 (уш.д, 1H), 3,58 (уш.д, 1H), 3,04 (м, 2H), 2,57 (м, 1H), 2,24 (уш.д, 1H), 2,00-0,95 (м, 16H), 0,89 (д, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,54 (с, 3H), 0,08 (с, 3H), 0,07 (с, 3H) м.д.
Находящийся примерно при 5°С раствор данного спирта (0,61 г, 0,84 ммоль) в сухом DCM (10 мл) при перемешивании обрабатывали перйодинаном Десс-Мартина (0,5 г). Через 30 минут добавляли 5%-ный водн. раствор гидрокарбоната натрия и 10%-ный раствор тиосульфата натрия и продолжали перемешивание в течение 10 минут, затем разбавляли эфиром и осуществляли стандартную обработку (хроматография: 25% об.:об. ацетон в DCM), получая один изомер аддукта 24-дифенилфосфиноил-3-оксо-1(S)-TBS-окси-9,10-секохола-5(Е),7(Е),10(19),22(Е)-тетраена с двуокисью серы. Данный кетон (0,53 г, 0,72 ммоль) растворяли в смеси ТГФ-метанол (2+5 мл) и обрабатывали боргидридом натрия (43 мг) при перемешивании на бане со льдом. По завершении восстановления (15 минут) реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. В результате стандартной обработки (без хроматографии) получали 3(S)-гидроксисоединение с примесью небольшого количества уже описанного 3(R)-гидроксисоединения. Продукт нагревали при кипении в смеси толуол (10 мл)/вода (10 мл), содержащей суспендированный гидрокарбонат натрия (1,2 г) в течение 1 часа. После охлаждения, распределения между эфиром и водой и последующей стандартной обработки (без хроматографии) получали 24-дифенилфосфиноил-3(S)-гидрокси-1(S)-TBS-окси-9,10-секохола-5(Е),7(Е),10(19),22(Е)-тетраен с примесью небольшого количества 3(R)-гидроксисоединения. Продукт подвергали способу общей методики 7 (без хроматографии) с использованием 9-ацетилантрацена (0,02 г) и DCM, получая 5(Z)-изомер. К охлажденному льдом раствору данного продукта в сухом DCM (10 мл) и 2,6-лутидина (0,2 мл) при перемешивании прибавляли TBS трифлат (0,3 мл) и после оставления для взаимодействия на 1 час смесь распределяли между водой и эфиром и обрабатывали стандартным способом (хроматография: 25% об.:об. ацетона в DCM), получая 24-дифенилфосфиноил-1(S),3(S)-ди-TBS-окси-9,10-секохола-5(Е),7(Е),10(19),22(Е)-тетраен:
1Н-ЯМР: δ (CDCl3) = 7,80-7,65 (м, 4H), 7,50-7,40 (м, 6H), 6,23 (д, 1H), 5,94 (д, 1H), 5,37 (уш.т, 1H), 5,34 (м, 2H), 4,91 (уш.т, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,05 (м, 2H), 2,78 (дд, 1H), 2,41 (уш.д, 1H), 2,25-0,90 (м, 15H), 0,93 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,86 (д, 3H), 0,46 (с, 3H), 0,10 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,05 (с, 3H) м.д.
Литиевое производное 303 получали, как полагается, из данного предшественника, добавлением по каплям н-бутиллития (1,6 М в гексане, 1 молярный экв.) при перемешивании к раствору в сухом ТГФ, находящемуся примерно при -70°С, и выдерживании при той же температуре в течение 15 минут.
Получение 33: соединение 302
К раствору 1(S),3(R)-ди-TBS-окси-9,10-секохола-5(Е),7(Е),10(19),22(Е)-тетраен-24-ола (1,17 г, 1,94 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) при комнатной температуре добавляли трифосген (0,43 г), а затем по каплям пиридин (0,5 мл). Через 90 минут при той же температуре смесь распределяли между водой и эфиром и обрабатывали стандартным образом (хроматография: 1% об.:об. эфира в петролейном эфире), получая 24-хлор-1(S),3(R)-ди-TBS-окси-9,10-секохола-5(Е),7(Е),10(19),22(Е)-тетраен:
13С-ЯМР: δ (CDCl3) = 153,5, 142,8, 141,8, 135,4, 123,5, 121,5, 116,4, 106,4, 70,0, 67,0, 56,2, 55,7, 45,7, 45,5, 43,8, 40,2, 39,6, 36,4, 28,7, 27,4, 25,7, 25,6, 23,3, 22,0, 19,9, 18,1, 17,9, 12,1, -5,0, -5,1 м.д.
К находящемуся примерно при -70°С раствору данного хлорида (0,81 г) в сухом ТГФ (7 мл) при перемешивании прибавляли по каплям раствор дифенилфосфида лития (0,4 М в сухом ТГФ, 3,5 мл). После этого прибавляли несколько капель воды, затем нагревали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме, получая масло. Его растворяли в DCM (15 мл) и энергично перемешивали с 5%-ной перекисью водорода (водн., 12 мл) в течение 30 минут. Смесь распределяли между водой и эфиром и обрабатывали стандартным образом (хроматография: 66% об.:об. этилацетата в петролейном эфире), получая 24-дифенилфосфиноил-1(S),3(R)-ди-TBS-окси-9,10-секохола-5(Е),7(Е),10(19),22(Е)-тетраен:
1Н-ЯМР: δ (CDCl3) = 7,8-7,6 (м, 4H), 7,5-7,4 (м, 6H), 6,42 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 5,45-5,25 (м, 2H), 4,96 (уш.с, 1H), 4,92 (уш.с, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 3,07 (д, 1H), 3,02 (д, 1H), 2,84 (уш.д, 1H), 2,55 (дд, 1H), 2,27 (уш.д, 1H), 2,05-0,90 (м, 14H), 0,88 (с, 9H), 0,87 (д, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,47 (с, 3H), 0,05 (с, 12H) м.д.
Литиевое производное 302 получали, как полагается, из данного предшественника добавлением по каплям н-бутиллития (1,6 М в гексане, 1 молярный экв.) при перемешивании к раствору в сухом ТГФ, находящемуся примерно при -70°С, и выдерживании при той же температуре в течение 15 минут.
Получение 34: соединение 534
К находящемуся примерно при -70°С раствору литиевого производного 302 (полученного из предшественника 24-дифенилфосфиноил-1(S),3(R)-ди-TBS-окси-9,10-секохола-5(Е),7(Е),10(19),22(Е)-тетраена (0,71 г, 0,88 ммоль) и н-бутиллития (0,55 мл) в сухом ТГФ (8 мл) прибавляли по каплям раствор гексафторацетона (1 мл приблизительно 1 М раствора в сухом ТГФ). После перемешивания при той же температуре в течение 4 часов реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем гасили сырым ТГФ, распределяли между эфиром и водой и обрабатывали стандартным образом (хроматография: 5% об:об эфира в петролейном эфире), получая соединение 534:
13С-ЯМР: δ (CDCl3) = 157,3, 153,5, 142,3, 142,2, 135,6, 121,5, 121,4, 121,3, 120,5, 116,6, 106,5, 70,0, 67,0, 56,0, 55,3, 46,0, 43,8, 40,9, 40,2, 36,4, 28,7, 27,4, 25,7, 25,6, 23,2, 22,1, 19,4, 18,1, 17,9, 12,1, -4,9, -5,0, -5,1, -5,1 м.д.
Получение 35: соединение 205 [1→2]
Смесь соединения 101 (5,00 г, 8,7 ммоль), 1-(трифенилфосфоранилиден)-2-пропанона (8,32 г, 26,1 ммоль) и толуола (100 мл) перемешивали в течение 18 часов при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в пентане (75 мл), перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре и фильтровали через декалитовый фильтрующий материал. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (0-5% об.:об. эфира в петролейном эфире).
Соединение 205: 1Н-ЯМР: δ = 6,66 (дд, 1Н, J=8,8 Гц и 16,1 Гц), 6,44 (д, 1H), 6,00 (д, 1Н, 3=16,1 Гц), 5,81 (д, 1H), 4,98 (м, 1H), 4,93 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 2,54 (дд, 1H), 2,38-2,16 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,10-1,85 (м, 3H), 1,82-1,18 (м, 10H), 1,11 (д, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,57 (с, 3H), 0,08-0,02 (м, 12H).
Общая методика 7 (получения 101-126, 128) [a→b (B = CH2)]
Раствор промежуточного соединения 5Е-витамина D типа а (0,1 ммоль), триплетного сенсибилизатора (0,01 г) и триэтиламина (0,05 мл) в растворителе (5 мл) в пирексовой колбе облучали светом ультрафиолетовой лампы высокого давления, тип TQ180Z2 (Hanau) примерно при 20°С в течение 30 минут (время пропорционально масштабировали в соответствии с количеством промежуточного соединения а). Реакционную смесь (после фильтрования в случае использования антрацена) частично концентрировали в вакууме и очищали хроматографией, получая продукт промежуточного соединения типа b.
Получение 101: соединение 519
Промежуточное соединение типа а: 501 (1,29 г, 2,06 ммоль).
Сенсибилизатор: антрацен (0,65 г).
Растворитель: DCM (100 мл).
Облучение: использовали лампу TQ718Z2 в течение 30 минут.
Соединение 519: 1Н-ЯМР: δ = 6,23 (д, 1H), 6,13 (дд, 1Н, 3=11,1 Гц и 14,9 Гц), 6,00 (д, 1H), 5,75 (д, 1Н, J=11,1 Гц), 5,40 (дд, 1Н, J=8,8 Гц и 14,9 Гц), 5,17 (м, 1H), 4,85 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 2,21 (дд, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,74 (уш.с, 3H), 1,73 (уш.с, 3H), 2,03-1,14 (м, 13H), 1,04 (д, 3H), 0,87 (с, 18H), 0,55 (с, 3H), 0,05 (м, 12H) м.д.
Получение 102: соединение 521
Промежуточное соединение типа а: 502 (63 мг).
Сенсибилизатор: 9-ацетилантрацен.
Растворитель: DCM.
Соединение 521: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Получение 103: соединение 523
Промежуточное соединение типа а: 503 (0,38 г).
Сенсибилизатор: антрацен (0,32 г).
Растворитель: DCM.
Очистка соединения 523 хроматографией (0,5% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 523: 1Н-ЯМР: δ = 6,22 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,11 (дд, 3=14,9 Гц, J=10,7 Гц, 1H), 6,00 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,76 (д, J=10,7 Гц, 1H), 5,41 (дд, J=9,6 Гц, J=14,9 Гц, 1H), 5,17 (м, 1H), 4,86 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,43 (дд, J=3,8 Гц, J=13,0 Гц, 1H), 2,20 (дд, J=7,5 Гц, J=13,0 Гц, 1H), 2,15-1,0 (м, 14H), 1,75 (уш.с, 3H), 1,72 (уш.с, 3H), 0,93 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,49 (с, 3H), 0,05 (уш.с, 12H) м.д.
Получение 104: соединение 524
Промежуточное соединение типа а: 504 (61 мг).
Сенсибилизатор: антрацен (0,05 г).
Растворитель: DCM.
Очистка соединения 524 хроматографией (0-2% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 524: 1Н-ЯМР: δ = 6,33 (уш.д, J=10,3 Гц, 1H), 6,22 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=10,3 Гц, J=15,3 Гц, 1H), 6,01 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,3 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 5,17 (уш.с, 1H), 4,86 (уш.с, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 2,25-1,0 (м, 20H), 1,06 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,87 (с, 18H), 0,55 (с, 3H), 0,05 (уш.с, 12H) м.д.
Получение 105: соединение 525
Промежуточное соединение типа а: 505 (0,24 г).
Сенсибилизатор: антрацен (0,23 г).
Растворитель: DCM.
Очистка соединения 525 хроматографией (0-2% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 525: 1Н-ЯМР: δ = 6,35 (уш.д, J=10,3 Гц, 1H), 6,22 (уш.д, J=11,5 Гц, 1H), 6,08 (дд, J=10,3 Гц, J=15,4 Гц, 1H), 6,00 (д, J=11,5 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=9,4 Гц, J=15,4 Гц, 1H), 5,17 (уш.д, 1H), 4,86 (уш.д, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,80 (уш.д, J=12,2 Гц, 1H), 2,43 (дд, J=3,6, J=13,0 Гц, 1H), 2,20 (дд, J=7,3 Гц, J=13,0 Гц, 1H), 2,15-1,0 (м, 18H), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,50 (с, 3H), 0,05 (уш.с, 12H) м.д.
Получение 106: соединение 526
Промежуточное соединение типа а: 506 (0,4 г).
Сенсибилизатор: антрацен (0,34 г).
Растворитель: DCM.
Очистка соединения 526 хроматографией (0-2% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 526: 1Н-ЯМР: δ = 6,22 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,00 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,84 (дд, J=15 Гц, J=10,7 Гц, 1H), 5,65 (м, 1H), 5,34 (дд, J=15 Гц, 3=8,7 Гц, 1H), 5,17 (уш.с, 1H), 4,85 (уш.с, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,69 (м, 5H), 2,44 (м, 1H), 2,25-1,10 (м, 17H), 1,03 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,87 (с, 18H), 0,54 (с, 3H), 0,05 (уш.с, 12H) м.д.
Получение 107: соединение 527
Промежуточное соединение типа а: 507 (0,38 г).
Сенсибилизатор: антрацен (0,32 г).
Растворитель: DCM.
Очистка соединения 527 хроматографией (0,5% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 527: 13С-ЯМР: δ = 148,2, 142,3, 140,9, 137,5, 134,7, 123,5, 123,0, 120,9, 117,6, 110,9, 71,9, 67,3, 56,7, 56,0, 45,8, 45,7, 44,6, 40,6, 39,7, 31,0, 29,7, 28,7, 27,1, 25,7, 25,6, 23,2, 21,8, 21,3, 18,0, 17,9, 16,9, 12,0, -4,9, -5,0, -5,3 м.д.
Получение 108: соединение 528
Промежуточное соединение типа а: 510 (0,15 г).
Сенсибилизатор: 9-ацетилантрацен (0,02 г).
Растворитель: DCM.
Соединение 528: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Получение 109: соединение 529
Промежуточное соединение типа а: 511 (24 мг, 0,04 ммоль).
Сенсибилизатор: 9-ацетилантрацен.
Растворитель: толуол.
Соединение 529: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Получение 110: соединение 530
Промежуточное соединение типа а: 514 (125 мг, 0,2 ммоль).
Сенсибилизатор: 9-ацетилантрацен.
Растворитель: DCM.
Соединение 530: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Получение 111: соединение 531
Промежуточное соединение типа а: 515 (17 мг).
Сенсибилизатор: антрацен (0,01 г).
Растворитель: толуол (2 мл).
Соединение 531: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Получение 112: соединение 532
Промежуточное соединение типа а: 516 (90 мг).
Сенсибилизатор: 9-ацетилантрацен.
Растворитель: DCM.
Соединение 532: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Получение 113: соединение 533
Промежуточное соединение типа а: 517 (0,10 г, 0,16 ммоль).
Сенсибилизатор: 9-ацетилантрацен.
Растворитель: DCM.
Соединение 533: 1Н-ЯМР: δ = 6,23 (д, 1H), 6,03 (д, 1Н, J=15,6 Гц), 6,01 (д, 1H), 5,88 (дд, 1Н, J=8,4 Гц и 15,6 Гц), 5,17 (м, 1H), 4,86 (м, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,83 (м, 1H), 2,45 (дд, 1H), 2,30-2,06 (м, 2H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,07 (д, 3H), 0,87 (с, 18H), 1,93-0,80 (м, 12H), 0,67 (м, 2Н), 0,56 (с, 3H), 0,41 (м, 2Н), 0,05 (м, 6H), 0,04 (м, 6H) м.д.
Получение 114: соединение 520
Промежуточное соединение типа а: 518 (57 мг).
Сенсибилизатор: антрацен (0,05 г).
Растворитель: DCM.
Очистка соединения 520 хроматографией (0,5% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 520: 1Н-ЯМР: δ = 6,87 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,22 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,00 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,01 (дд, J=9,9 Гц, J=15,3 Гц, 1H), 5,81 (дд, J=15,3 Гц, J=9,5 Гц, 1H), 5,17 (уш.м, 1H), 4,85 (уш.м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 2,81 (уш.м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 2,2-1,0 (м, 15H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,87 (уш.с, 18H), 0,50 (с, 3H), 0,05 (уш.с, 12H) м.д.
Получение 115: соединение 1002
Промежуточное соединение типа а: 1001 (104 мг, 0,17 ммоль).
Сенсибилизатор: 9-ацетилантрацен.
Растворитель: метил-трет-бутиловый эфир
Соединение 1002: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Получение 116: соединение 1004
Промежуточное соединение типа а: 1003 (41 мг).
Сенсибилизатор: 9-ацетилантрацен (10 мг).
Растворитель: толуол (4 мл).
Соединение 1004: 1Н-ЯМР: δ = 6,23 (д, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,17 (м, 1H), 4,85 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,17 (д, 3H), 0,87 (с, 18H), 2,38-0,80 (м, 16H), 0,56 (с, 3H), 0,05 (с, 6H), 0,04 (с, 6H) м.д.
Получение 117: соединение 1006
Промежуточное соединение типа а: 1005 (70 мг, 0,1 ммоль).
Сенсибилизатор: антрацен (80 мг).
Растворитель: DCM.
Соединение 1006: 13С-ЯМР: δ = 148,1, 140,0, 135,2, 122,8, 118,0, 111,0, 85,1, 78,4, 72,5, 71,7, 69,3, 67,3, 64,8, 55,7, 55,5, 45,8, 45,5, 44,6, 39,5, 34,1, 28,6, 28,3, 26,4, 25,6, 25,6, 23,0, 21,9, 20,7, 18,0, 17,9, 12,2, 8,3, -4,9, -5,0, -5,3 м.д.
Получение 118: соединение 1008
Промежуточное соединение типа а: 1007 (68 мг, 0,1 ммоль).
Сенсибилизатор: 9-ацетилантрацен.
Растворитель: DCM.
Соединение 1008: 1Н-ЯМР: δ = 6,23 (д, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,17 (м, 1H), 4,85 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,83 (м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 1,17 (д, 3H), 1,03 (т, 6H), 0,87 (с, 18H), 2,38-0,80 (м, 20H), 0,56 (с, 3H), 0,05 (м, 6H), 0,04 (м, 6H) м.д.
Получение 119: соединение 537
Промежуточное соединение типа а: 536 (150 мг).
Сенсибилизатор: антрацен (0,112 г).
Растворитель: DCM.
Очистка соединения 537 хроматографией (0-2% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 537: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Получение 120: соединение 539
Промежуточное соединение типа а: 538 (76 мг).
Сенсибилизатор: антрацен (60 мг).
Растворитель: DCM.
Очистка соединения 539 хроматографией (0-2% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 539: 1Н-ЯМР: δ = 6,34 (д, 1Н, J=10,3 Гц), 6,22 (д, 1H), 6,09 (дд, 1Н, J=10,3 Гц и 14,9 Гц), 6,01 (д, 1H), 5,69 (дд, 1Н, J=8,8 Гц и 14,9 Гц), 5,17 (м, 1H), 4,85 (д, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 2,25-2,10 (м, 2H), 2,05-1,10 (м, 13H), 1,06 (д, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,55 (с, 3H), 0,07-0,03 (м, 12H) м.д.
Получение 121: соединение 541
Промежуточное соединение типа а: 540 (120 мг).
Сенсибилизатор: антрацен (115 мг).
Растворитель: DCM.
Очистка соединения 541 хроматографией (0-2% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 541: 1Н-ЯМР: δ = 6,23 (д, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,99 (д, 1Н, J=15,6 Гц), 5,33 (дд, 1Н, J=8,8 Гц и 15,6 Гц), 5,17 (м, 1H), 4,85 (уш.д, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,87-2,60 (м, 5H), 2,44 (дд, 1H), 2,21 (дд, 1H), 2,16-1,10 (м, 16H), 1,55 (уш.с, 3H), 1,04 (д, 3H), 0,87 (уш.с, 18H), 0,55 (с, 3H), 0,07-0,03 (м, 12H) м.д.
Получение 122: соединение 543
Промежуточное соединение типа а: 542 (300 мг).
Сенсибилизатор: антрацен (200 мг).
Растворитель: DCM.
Очистка соединения 543 хроматографией (0-2% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 543: 1Н-ЯМР: δ = 6,23 (д, 1H), 6,01 (д, 1H), 6,01 (дд, 1H, J=11,1 Гц и 14,9 Гц), 5,86 (м, 1H), 5,36 (дд, 1Н, J=8,8 Гц и 14,9 Гц), 5,16 (м, 1H), 4,85 (д, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 2,37-0,80 (м, 23H), 1,04 (д, 3H), 0,87 (с, 18H), 0,55 (с, 3H), 0,07-0,03 (м, 12H) м.д.
Получение 123: соединение 545
Промежуточное соединение типа а: 544 (214 мг).
Сенсибилизатор: антрацен (150 мг).
Растворитель: DCM.
Очистка соединения 543 хроматографией (0-2% об.:об., эфир в петролейном эфире).
Соединение 545: 1Н-ЯМР: δ = 6,23 (д, 1H), 6,19 (дд, 1Н, J=10,7 Гц и 14,9 Гц), 6,00 (д, 1H), 5,69 (д, 1Н, J=10,7 Гц), 5,43 (дд, 1Н, J=8,4 Гц и 14,9 Гц), 5,17 (м, 1H), 4,85 (д, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 2,32-0,80 (м, 25H), 1,04 (д, 3H), 0,87 (с, 18H), 0,54 (с, 1H), 0,07-0,03 (м, 12H) м.д.
Получение 124: соединение 547
Промежуточное соединение типа а: 546 (217 мг).
Сенсибилизатор: антрацен (214 мг).
Растворитель: DCM.
В результате очистки хроматографией (0-2% об.:об., эфир в петролейном эфире) получали 1(S),3(R)-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(R)-циклопропилиденметил-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 547).
Соединение 547: 1Н-ЯМР: δ = 6,22 (д, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,62 (м, 1H), 5,17 (м, 1H), 4,86 (уш.д, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 2,28 (м, 1H), 2,20 (дд, 1H), 2,02-0,80 (м, 17H), 0,96 (д, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,45 (с, 3H), 0,09-0,02 (м, 12H) м.д.
Получение 125: соединение 549
Промежуточное соединение типа а: 546 (175 мг).
Сенсибилизатор: антрацен (157 мг).
Растворитель: DCM.
В результате очистки хроматографией (0-2% об.:об., эфир в петролейном эфире) получали 1(S),3(R)-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-20(S)-циклопропилиденметил-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 549).
Соединение 549: 1Н-ЯМР: δ = 6,23 (д, 1H), 6,01 (д, 1H), 5,61 (м, 1H), 5,17 (м, 1H), 4,86 (уш.д, 1H), 4,37 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,44 (дд, 1H), 2,32 (м, 1H), 2,21 (дд, 1H), 2,06-0,80 (м, 17H), 1,07 (д, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,56 (с, 3H), 0,07-0,03 (м, 12H) м.д.
Получение 126: соединение 551
Промежуточное соединение типа а: 550 (0,07 г).
Сенсибилизатор: 9-ацетилантрацен (0,01 г).
Растворитель: DCM (7 мл).
Соединение 551: 1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 6,22 (д, 1H), 6,17 (дд, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,70 (д, 1H), 5,43 (дд, 1H), 5,16 (уш.д, 1H), 4,85 (уш.д, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,79 (дд, 1H), 2,43 (дд, 1H), 2,25-1,15 (м, 19H), 1,04 (д, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,86 (уш.с, 18H), 0,54 (с, 3H), 0,05 (уш.с, 12H) м.д.
Получение 127: соединение 552
К находящемуся примерно при -70°С раствору литиевого производного 303 (полученного из предшественника 24-дифенилфосфиноил-1(S),3(S)-ди-TBS-окси-9,10-секохола-5(Е),7(Е),10(19),22(Е)-тетраена (0,13 г, 0,16 ммоль) и н-бутиллития (0,1 мл) в сухом ТГФ (2 мл)) прибавляли по каплям раствор диэтилкетона (0,025 мл) в сухом ТГФ (0,25 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 2 часа, а затем при 40°С в течение 1 часа, затем гасили сырым ТГФ, распределяли между эфиром и водой и обрабатывали стандартным образом (хроматография: 20% об.:об. толуола в петролейном эфире), получая соединение 552: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Получение 128: соединение 535
Промежуточное соединение типа а: 534 (0,09 г).
Сенсибилизатор: 9-ацетилантрацен (0,01 г).
Растворитель: DCM (7 мл).
535: 1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 6,96 (д, 1H), 6,43 (т, 1H), 6,22 (д, 1H), 6,19 (дд, 1H), 6,01 (д, 1H), 5,15 (м, 1H), 4,84 (д, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,82 (д, 1H), 2,41 (дд, 1H), 2,40-2,15 (м, 2H), 2,0-1,15 (м, 13H), 1,15 (д, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,57 (с, 3H), 0,05 (с, 6H), 0,04 (с, 6H) м.д.
Общая методика 8 (примеры 4, 14-18, 23, 25-27, 29 и 36)
К находящейся примерно при 25°С смеси раствора этилацетата (примерно 0,3 мл) соответствующего силилзащищенного промежуточного соединения (приблизительно 0,1 ммоль) и ацетонитрила (4 мл) прибавляли (из пластиковой пипетки) 40%-ную водную фтористо-водородную кислоту (0,5 мл, приблизительно 10 ммоль). После энергичного перемешивания при той же температуре в течение 1 часа реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 3 н. раствором гидроксида натрия (до щелочной реакции по рН индикаторной бумаге), затем проводили стандартную обработку, получая соединение I.
Общая методика 9 (примеры 1-3, 5-13, 28, 30-33)
К раствору соответствующего силилзащищенного промежуточного соединения (0,1 ммоль) в ТГФ (4 мл) прибавляли твердый тригидрат ТВА-фторида (0,13 г, приблизительно 0,4 ммоль) и нагревали раствор при 60°С в течение одного часа. После охлаждения (и частичного концентрирования в вакууме, в случае, когда объем ТГФ по масштабной методике превышал 30 мл) добавляли 0,2 М водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. В результате стандартной обработки получали соединение I.
Пример 1: 1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 1)
Раствор 519 (2,1 г, 3,36 ммоль) и тригидрата фторида тетра-н-бутиламмония (5,42 г, 17,2 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) нагревали при 60°С в атмосфере аргона в течение 60 минут. После охлаждения и концентрирования в вакууме реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (50% этилацетата в петролейном эфире). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, концентрировали в вакууме, получая масло, которое выпало в виде бесцветных кристаллов из метилформиата. Соединение 1: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 143,1, 138,2, 132,9, 132,8, 125,3, 125,0, 124,3, 117,1, 111,8, 70,8, 66,9, 56,4, 45,9, 45,3, 42,9, 40,5, 40,4, 29,1, 27,8, 25,9, 23,6, 22,3, 20,8, 18,2, 12,3 м.д.
Пример 2: 1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Z),24-пентаен (соединение 2)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 521 (32 мг, 0,05 ммоль).
Соединение 2: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 143,1, 136,0, 134,8, 132,9, 125,0, 121,9, 120,6, 117,1, 111,7, 70,8, 66,9, 56,6, 56,4, 45,9, 45,3, 42,9, 40,5, 34,7, 29,1, 27,4, 26,4, 23,6, 22,3, 20,8, 18,1, 12,4 м.д.
Пример 3: 1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-20(S)-холеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 3)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 523 (135 мг, 0,22 ммоль).
Очистка соединения 3 хроматографией (40% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 3: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 143,4, 138,6, 132,8, 132,5, 125,3, 125,0, 124,3, 116,9, 111,8, 70,9, 66,9, 56,9, 56,2, 46,0, 45,3, 42,9, 40,9, 39,7, 29,1, 27,3, 25,9, 23,5, 22,1, 21,5, 18,3, 12,2 м.д.
Пример 4: 1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-26,27-циклохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 4)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 524 (36 мг).
Очистка соединения 4 хроматографией (50% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 4: 1Н-ЯМР: δ = 6,37 (д, J=11 Гц, 1H), 6,34 (уш.д, J=10 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=10 Гц, J=15 Гц, 1H), 6,01 (д, J=11 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=9 Гц, J=15 Гц, 1H), 5,32 (уш.с, 1H), 5,00 (уш.с, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 2,83 (дд, J=4 Гц, J=11 Гц, 1H), 2,59 (дд, J=4 Гц, J=13 Гц, 1H), 2,31 (дд, J=6 Гц, J=13 Гц, 1H), 2,2-1,2 (м, 16H), 1,10 (м, 4H), 1,07 (д, J=7 Гц, 3H), 0,58 (с, 3H) м.д.
Пример 5: 1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-26,27-цикло-20(S)-холеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 5)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 525 (165 мг, 0,26 ммоль).
Очистка соединения 5 хроматографией (50% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 5: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 143,2, 139,5, 132,9, 127,1, 125,0, 123,9, 119,1, 117,0, 111,8, 70,8, 66,8, 56,9, 56,2, 46,0, 45,3, 42,9, 40,7, 39,8, 29,1, 27,3, 23,5, 22,1, 21,3, 12,3, 2,4, 2,2 м.д.
Пример 6: 1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-26,27-метанохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 6)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 526 (348 мг, 0,55 ммоль).
Выделение из сырого продукта непосредственной кристаллизацией из метилформиата, опуская стадию хроматографии.
Соединение 6: 13С-ЯМР: δ = 147,6, 143,1, 142,8, 137,2, 133,0, 125,0, 123,9, 121,0, 117,1, 111,8, 70,8, 66,9, 56,4, 56,4, 45,9, 45,3, 42,9, 40,4, 40,4, 31,3, 29,9, 29,1, 27,8, 23,6, 22,2, 20,8, 17,2, 12,3 м.д.
Пример 7: 1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-26,27-метано-20(S)-холеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 7)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 527 (150 мг, 0,23 ммоль).
Очистка соединения 7 хроматографией (40% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 7: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 143,3, 142,6, 137,6, 132,8, 125,0, 123,8, 121,1, 116,9, 111,8, 70,9, 66,9, 56,9, 56,2, 46,0, 45,3, 42,9, 40,8, 39,8, 31,3, 29,9, 29,1, 27,3, 23,5, 22,1, 21,5, 17,1, 12,2 м.д.
Пример 8: 1(S),3(R),26-тригидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24(Е)-пентаен (соединение 9)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 528 (148 мг, 0,23 ммоль).
Очистка соединения 9 кристаллизацией из метилформиата.
Соединение 9: 1Н-ЯМР: (в гексадейтериоацетоне) δ = 6,29 (д, 1H), 6,25 (дд, 1Н, J=11,1 Гц и 15,1 Гц), 6,09 (д, 1H), 5,99 (д, 1Н, J=11,1 Гц), 5,52 (дд, 1Н, J=8,8 Гц и 15,1 Гц), 5,31 (м, 1H), 4,86 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,96 (д, 2H), 3,86 (д, OH), 3,68 (т, OH), 3,62 (д, OH), 2,87 (м, 1H), 2,50 (дд, 1H), 2,29 (дд, 1H), 2,20 (м, 1H), 1,72 (уш.с, 3H), 2,10-1,20 (м, 13H), 1,08 (д, 3H), 0,60 (с, 3H) м.д.
Пример 9: 1(S),3(R),26-тригидрокси-9,10-секо-20(S)-холеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24(Е)-пентаен (соединение 10)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 529 (0,126 г, 0,2 ммоль).
Соединение 10: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 143,2, 141,8, 134,5, 132,9, 125,5, 125,0, 123,4, 117,0, 111,8, 70,9, 68,7, 66,8, 56,8, 56,2, 46,0, 45,3, 42,9, 41,0, 39,8, 29,1, 27,2, 23,5, 22,1, 21,3, 14,2, 12,3 м.д.
Пример 10: 1(S),3(R),26-тригидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24(Z)-пентаен (соединение 11)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 530 (24 мг, 0,04 ммоль).
Соединение 11: 1Н-ЯМР: δ = 6,38 (д, 1H), 6,22 (дд, 1Н, J=11,1 Гц и 14,9 Гц), 6,01 (д, 1H), 5,88 (д, 1Н, J=11,1 Гц), 5,51 (дд, 1Н, J=8,8 Гц и 14,9 Гц), 5,32 (м, 1H), 5,00 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 4,22 (м, 1H), 2,83 (м, 1H), 2,60 (дд, 1H), 2,31 (дд, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,85 (уш.с, 3H), 1,05 (д, 3H), 2,08-0,80 (м, 16H), 0,56 (с, 3H) м.д.
Пример 11: 1(S),3(R),26-тригидрокси-9,10-секо-20(S)-холеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24(Z)-пентаен (соединение 12)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 531 (17 мг, 0,03 ммоль).
Соединение 12: 1H-ЯМР: δ = 6,37 (д, 1H), 6,20 (дд, 1Н, J=11,1 Гц и 14,9 Гц), 6,01 (д, 1H), 5,89 (д, 1Н, J=11,1 Гц), 5,52 (дд, 1Н, J=9,5 Гц и 14,9 Гц), 5,33 (м, 1H), 5,00 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,24 (с, 2H), 4,22 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,60 (дд, 1H), 2,31 (дд, 1H), 1,86 (уш.с, 3H), 0,94 (д, 3H), 2,20-0,80 (м, 17H), 0,50 (с, 3H) м.д.
Пример 12: 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(4-метил-5-этил-5-гидрокси-1(Е),3(Е)-гептадиенил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 13)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 532 (90 мг, 0,13 ммоль).
Соединение 13: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 143,0, 140,2, 137,5, 133,0, 125,0, 124,6, 124,0, 117,1, 111,8, 78,4, 70,8, 66,8, 56,4, 56,4, 46,0, 45,3, 42,9, 40,5, 40,4, 31,8, 29,1, 27,7, 23,6, 22,3, 20,6, 14,2, 13,5, 12,3, 7,7 м.д.
Пример 13: 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(3-циклопропил-1(Е),3-бутадиенил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 14)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 533 (0,10 мг, 0,16 ммоль).
Очистка соединения 14 кристаллизацией из метилформиата.
Соединение 14: 13С-ЯМР: δ = 147,8, 147,7, 143,1, 137,0, 133,0, 129,9, 125,0, 117,1, 111,8, 110,5, 70,8, 66,9, 56,5, 56,4, 46,0, 45,3, 42,9, 40,4, 40,3, 29,1, 27,6, 23,6, 22,2, 20,6, 12,8, 12,3, 5,5 м.д.
Пример 14: 1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),24-тетраен (соединение 15)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 1002 (100 мг, 0,16 ммоль).
Очистка соединения 15 хроматографией (50% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 15: 13С-ЯМР: δ = 147,4, 146,1, 142,6, 132,9, 124,7, 117,0, 111,6, 105,4, 96,4, 78,9, 70,6, 66,6, 56,1, 55,8, 45,6, 45,1, 42,7, 39,5, 28,8, 28,3, 26,3, 24,4, 23,2, 22,1, 21,6, 20,5, 12,3 м.д.
Пример 15: 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(5-метил-5-гидрокси-1,3-гексадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 16)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 1004 (41 мг, 0,06 ммоль).
Соединение 16: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 142,7, 133,2, 124,9, 117,1, 111,8, 85,8, 80,6, 70,8, 67,4, 66,8, 65,6, 65,4, 55,9, 55,6, 45,9, 45,2, 42,9, 39,3, 31,2, 29,1, 28,2, 27,3, 23,5, 21,9, 20,5, 12,4 м.д.
Пример 16: 1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-(5-этил-5-гидрокси-1,3-гептадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 17)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 1006 (66 мг, 0,1 ммоль).
Соединение 17: 13С-ЯМР: δ = 147,6, 142,4, 133,4, 124,8, 117,4, 111,9, 85,1, 78,8, 72,7, 70,9, 69,4, 66,9, 65,3, 55,9, 55,8, 45,9, 45,3, 42,9, 39,6, 34,3, 29,0, 28,4, 26,3, 23,3, 22,2, 21,0, 12,5, 8,5 м.д.
Пример 17: 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидрокси-1,3-гептадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 18)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 1008 (69 мг, 0,1 ммоль).
Соединение 18: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 142,7, 133,2, 124,9, 117,1, 111,8, 85,2, 79,0, 72,7, 70,8, 69,4, 66,9, 65,6, 55,9, 55,6, 45,9, 45,3, 42,9, 39,3, 34,3, 29,1, 28,2, 27,3, 23,5, 22,0, 20,4, 12,4, 8,5 м.д.
Пример 18: 1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-(4,4-дибром-1,3-бутадиен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 8)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 520 (75 мг, 0,1 ммоль).
Очистка соединения 8 хроматографией (50% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 8: 13С-ЯМР: δ = 147,4, 145,7, 142,6, 137,0, 132,9, 124,7, 124,7, 116,9, 111,6, 88,1, 70,6, 66,6, 56,4, 55,9, 45,7, 45,0, 42,7, 40,7, 39,5, 28,8, 26,9, 23,2, 21,8, 20,5, 12,1 м.д.
Пример 19: 1(S)-фтор-3(R)-гидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 21)
По общей методике 8 (но увеличивая продолжительность реакции до 5 часов) соединение 522 (0,8 г, 2,1 ммоль) десилилировали до соответствующего спирта, 8-бетагидрокси-дезАВ-холеста-22(Е),24-диена. Раствор данного спирта (0,39 г, 1,5 ммоль) в сухом DCM (10 мл), находящийся примерно при 5°С, при перемешивании обрабатывали перйодинаном Десс-Мартина (0,7 г). Через 30 минут добавляли 5%-ный раствор гидрокарбоната натрия и 10%-ный водн. раствор тиосульфата натрия и продолжали перемешивание в течение 10 минут, затем разбавляли эфиром и осуществляли стандартную обработку, получая соответствующий кетон, 8-оксо-дезАВ-холеста-22(Е),24-диен. Данный кетон (67 мг, 0,25 ммоль) медленно прибавляли в ТГФ (3 мл) к находящемуся примерно при -70°С раствору литиевого производного (полученного in situ при действии 1 экв. n-BuLi) фосфиноксида II (A = F, B = CH2) (0,5 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов и нагревания до комнатной температуры смесь гасили сырым эфиром и обрабатывали стандартным образом (хроматография: 2% об.:об. эфира в петролейном эфире), получая TBS производное соединения 21. Его десилилировали по общей методике 9, получая соединение 21.
Соединение 21: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Пример 20: 1(S),3(R)-дигидрокси-19-нор-9,10-секохолеста-5,7(E),22(Е),24-тетраен (соединение 22)
По общей методике 8 (но увеличивая продолжительность реакции до 5 часов) соединение 522 (0,8 г, 2,1 ммоль) десилилировали до соответствующего спирта, 8-бетагидрокси-дезАВ-холеста-22(Е),24-диена. Раствор данного спирта (0,39 г, 1,5 ммоль) в сухом DCM (10 мл), находящийся примерно при 5°С, при перемешивании обрабатывали перйодинаном Десс-Мартина (0,7 г). Через 30 минут добавляли 5%-ный раствор гидрокарбоната натрия и 10%-ный водн. раствор тиосульфата натрия и продолжали перемешивание в течение 10 минут, затем разбавляли эфиром и осуществляли стандартную обработку, получая соответствующий кетон, 8-оксо-дезАВ-холеста-22(Е),24-диен. Данный кетон (67 мг, 0,25 ммоль) медленно прибавляли в ТГФ (3 мл) к находящемуся примерно при -70°С раствору литиевого производного (полученного in situ при действии 1 экв. n-BuLi) фосфиноксида II (A = O-TBS, B=H2) (0,5 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов и нагревания до комнатной температуры смесь гасили сырым эфиром и обрабатывали стандартным образом (хроматография: 2% об.:об. эфира в петролейном эфире), получая ди-TBS производное соединения 22. Его десилилировали по общей методике 9, получая соединение 22.
Соединение 22: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Пример 21: 1(S),3(S)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 23)
Данное соединение получали аналогично соединению 29, используя промежуточное соединение типа 5, которое получали по аналогии с соединением 552, заменяя ацетон на диэтилкетон.
Соединение 23: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Пример 22: 1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),16,22(Е),24-гексаен (соединение 24)
Данное соединение получали аналогично соединению 1 (пример 1), но начиная последовательность (получения 1 и 101) с использованием промежуточного соединения типа 2а, которое получали из 104 по аналогии с описанным получением 202 из 101 в WO9100855.
Соединение 24: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Пример 23: 1(S),3(R)-дигидрокси-26,26,26,27,27,27-гексафтор-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 25)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 535 (55 мг).
Хроматография: 50% об.:об. этилацетата в петролейном эфире.
Соединение 25: 1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 6,96 (д, 1H), 6,43 (т, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,18 (дд, 1H), 6,01 (д, 1H), 5,31 (уш.с, 1H), 4,98 (уш.с, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 2,80 (дд, 1H), 2,57 (дд, 1H), 2,30 (м, 2H), 2,05-1,20 (м, 8H), 1,10 (д, 3H), 0,58 (с, 3H) м.д.
Пример 24: капсулы, содержащие соединение 1
Соединение 1 растворяли в арахисовом масле до конечной концентрации 10 мкг соединения 1/мл масла. 10 массовых частей желатина, 5 массовых частей глицерина, 0,08 массовых частей сорбата калия и 14 массовых частей дистиллированной воды смешивали при нагревании и формовали в мягкие желатиновые капсулы. Затем каждую из них наполняли 100 мкл соединения 1 в виде раствора в масле таким образом, чтобы каждая капсула содержала 1 мкг соединения 1.
Пример 25: 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(4,4-дибром-1,3-бутадиен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 27)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 537 (101 мг, 0,13 ммоль).
Очистка соединения 27 хроматографией (50% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 27: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 145,3, 142,7, 137,3, 133,2, 125,0, 124,9, 117,3, 111,8, 88,3, 70,8, 66,9, 56,2, 55,8, 46,0, 45,3, 42,9, 40,6, 40,3, 29,0, 27,6, 23,5, 22,3, 20,0, 12,3 м.д.
Пример 26: 1(S),3(R)-дигидрокси-26,27-диметил-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 28)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 551 (70 мг).
Очистка соединения 28 хроматографией: 50% об.:об. этилацетата в петролейном эфире.
Соединение 28: 13С-ЯМР (CDCl3): δ = 147,4, 143,9, 142,9, 138,4, 132,7, 124,8, 123,9, 122,7, 116,9, 111,6, 70,6, 66,7, 56,2, 56,2, 45,7, 45,1, 42,7, 40,3, 40,2, 29,3, 28,9, 27,6, 23,6, 23,4, 22,1, 20,6, 13,2, 12,4, 12,1 м.д.
Пример 27: 1(S),3(S)-дигидрокси-26,27-диметил-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 29)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 552 (25 мг).
Очистка соединения 30 хроматографией (50% об.:об. этилацетата в петролейном эфире).
Соединение 29: 1Н-ЯМР: δ = 6,42 (д, 1H), 6,17 (дд, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,70 (д, 1H), 5,43 (дд, 1H), 5,28 (уш.д, 1H), 4,98 (д, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 2,84 (дд, 1H), 2,64 (уш.д, 1H), 2,55 (дд, 1H), 2,43 (дд, 1H), 2,20-1,15 (м, 19H), 1,04 (д, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,56 (с, 3H) м.д.
Пример 28: 1(S),3(R)-дигидрокси-24-метил-26,27-метано-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 30)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 541 (47 мг, 0,072 ммоль).
Очистка соединения 30 хроматографией (50% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 30: 1Н-ЯМР: δ = 6,38 (д, 1H), 6,01 (д, 1H), 5,99 (д, 1Н, J=15,7 Гц), 5,33 (м, 1H), 5,32 (м, 1H), 5,00 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 2,83 (дд, 1H), 2,79-2,65 (м, 4H), 2,60 (дд, 1H), 2,31 (дд, 1H), 2,22-1,16 (м, 18H), 1,56 (уш.с, 3H), 1,05 (д, 3H), 0,57 (с, 3H) м.д.
Пример 29: 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(4,4-дихлор-1,3-бутадиен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 31)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 539 (70 мг, 0,10 ммоль).
Очистка соединения 31 хроматографией (50% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 31: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 144,6, 142,6, 133,2, 129,2, 124,9, 122,4, 118,9, 117,3, 111,8, 70,8, 66,9, 56,3, 55,9, 46,0, 45,3, 42,9, 40,6, 40,3, 29,0, 27,6, 23,5, 22,3, 20,2, 12,3 м.д.
Пример 30: 1(S),3(R)-дигидрокси-26,27-этано-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 32)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 543 (300 мг, 0,46 ммоль).
Очистка соединения 32 хроматографией (50% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 32: 13С-ЯМР: δ = 147,6, 145,1, 143,1, 137,6, 132,9, 125,7, 125,0, 120,4, 117,1, 111,8, 70,8, 66,8, 56,4, 45,9, 45,2, 42,8, 40,5, 40,4, 33,9, 29,3, 29,1, 27,8, 26,4, 26,3, 23,6, 22,2, 20,8, 12,3 м.д.
Пример 31: 1(S),3(R)-дигидрокси-26,27-пропано-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 33)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 545 (200 мг, 0,30 ммоль).
Очистка соединения 22 хроматографией (50% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 33: 13С-ЯМР: δ = 147,6, 143,1, 140,9, 138,5, 132,9, 125,0, 123,6, 122,1, 117,1, 111,8, 70,8, 66,9, 56,5, 56,4, 46,0, 45,3, 42,9, 40,4, 37,2, 29,2, 29,1, 28,4, 27,8, 27,7, 26,9, 23,6, 22,3, 20,7, 12,3 м.д.
Пример 32: 1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-циклопропилиденметил-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 34)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 547 (143 мг, 0,24 ммоль).
Очистка соединения 34 хроматографией (50% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 34: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 143,4, 132,8, 125,1, 125,0, 118,0, 116,9, 111,8, 70,9, 66,9, 56,9, 56,1, 46,0, 45,3, 42,9, 39,9, 39,8, 29,2, 27,3, 23,6, 22,1, 20,9, 12,4, 2,1, 1,9 м.д.
Пример 33: 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-циклопропилиденметил-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен (соединение 35)
Силилзащищенное промежуточное соединение: 549 (111 мг, 0,18 ммоль).
Очистка соединения 35 хроматографией (50% об.:об., этилацетат в петролейном эфире).
Соединение 35: 13С-ЯМР: δ = 147,7, 143,2, 132,9, 125,0, 124,5, 118,5, 117,0, 111,7, 70,8, 66,9, 56,8, 56,4, 45,9, 45,3, 42,9, 40,4, 39,7, 29,1, 27,5, 23,6, 22,3, 20,5, 12,2, 2,3, 1,9 м.д.
Пример 36: 20-эпи-1(S),3(R)-дигидрокси-26,26,26,27,27,27-гексафтор-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 36)
Данное соединение получали аналогично соединению 25 (пример 23), но начиная последовательность (получений 34 и 128) с 20-эпи-1(S),3(R)-ди-TBS-окси-9,10-секохола-5(Z),7(E),10(19),22(Е)-тетраен-24-ола.
Соединение 36: 1Н-ЯМР в соответствии со структурой.
Claims (22)
1. Соединение формулы I
где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой галоген, (С1-С6)углеводородный радикал, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами, или одним или более атомами фтора,
или вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, R1 и R2 образуют (С3-С6)карбоцикл, или один из R1 и R2 вместе с R3 образует прямую связь, так что создается тройная связь,
или оба R1 и R2 представляют собой водород;
R3, в том случае, когда он не образует прямой связи с одним из R1 и R2, представляет собой водород или (С1-С3)углеводородный радикал;
Х представляет собой (Е)-этилен, (Z)-этилен, этинилен или связь;
Y и Z независимо представляют собой водород или метил;
связь между С#16 и С#17 изображена пунктиром для иллюстрации того, что указанная связь может быть либо одинарной связью, в этом случае положение заместителя цикла является бета, или двойной связью;
А представляет собой гидроксил, фтор или водород;
В представляет собой CH2 или H2;
конфигурация в 3-положении соответствует той же конфигурации, что и в природном витамине D3 (нормальная), или конфигурация в 3-положении противоположна природному витамину D3 (эпи);
при условии, что, если Х представляет собой (Е)-этилен или (Z)-этилен, один из R1 и R2 вместе с R3 не может образовывать прямой связи так, чтобы возникала тройная связь;
при дополнительном условии, что, в случае, когда Х представляет собой связь, R1 и R2 не являются водородом;
при дополнительном условии, что соединение формулы I не является 3(S)-гидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е), 10(19),22(Е),24-пентаеном;
2. Соединение по п.1, в котором R1 и R2, взятые по отдельности, независимо представляют собой бром, хлор, метил, этил, трифторметил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-пропил, 2-пропил, 2-гидрокси-2-пропил, 2-метил-2-пропил или 3-гидрокси-3-пентил.
3. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 являются одинаковыми и оба представляют собой водород, метил, этил, бром, хлор или трифторметил.
4. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, образуют С3 карбоцикл, C4 карбоцикл, C5 карбоцикл или С6 карбоцикл.
5. Соединение по п.4, в котором R1 и R2 вместе представляют собой этилен, триметилен, тетраметилен или пентаметилен, например, R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, образуют С3 карбоцикл, С4 карбоцикл, C5 карбоцикл или С6 карбоцикл.
6. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 представляют собой радикал, полученный при удалении одного атома водорода из линейного, разветвленного или циклического насыщенного C1-6 углеводорода.
7. Соединение по п.1, в котором А представляет собой гидроксил или фтор.
8. Соединение по п.1, в котором R2 составляет часть тройной связи и R1 представляет собой разветвленный C1-6 углеводородный радикал, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами.
9. Соединение по п.7, в котором R1 представляет собой -СМе3, -С(ОН)Ме2 или -C(OH)Et2.
10. Соединение по п.1, в котором R3 представляет собой водород, метил или циклопропил.
11. Соединение по п.1, в котором один из R1 и R2 вместе с R3 образует прямую связь, так что возникает тройная связь.
12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором конфигурация в 3-положении соответствует конфигурации природного витамина D3 (нормальной).
13. Соединение по любому из пп.1-11, в котором конфигурация в 3-положении соответствует конфигурации, противоположной конфигурации природного витамина D3 (эпи).
14. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 1),
1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Z),24-пентаен (соединение 2),
20(S),1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 3),
1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-26,27-циклохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 4),
20(S),1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-26,27-циклохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 5),
1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-26,27-метанохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 6),
20(S),1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секо-26,27-метанохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 7),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-(4,4-дибром-1,3-бутадиен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (соединение 8),
1(S),3(R),26-тригидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24(Е)-пентаен (соединение 9),
20(S),1(S),3(R),26-тригидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24(Е)-пентаен (соединение 10),
1(S),3(R),26-тригидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(E),24(Z)-пентаен (соединение 11),
20(S),1(S),3(R),26-тригидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),22(E),24(Z)-пентаен (соединение 12),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(4-метил-5-этил-5-гидрокси-1(Е),3(Е)-гептадиенил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (соединение 13),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(3-циклопропил-1(Е),3-бутадиенил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (соединение 14),
1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),24-тетраен-22-ин (соединение 15),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(5-метил-5-гидрокси-1,3-гексадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (соединение 16),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-(5-этил-5-гидрокси-1,3-гептадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (соединение 17),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидрокси-1,3-гептадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (соединение 18),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(5,5-диметил-1,3-гексадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (соединение 19),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-(5,5-диметил-1,3-гексадиинил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (соединение 20),
1(S)-фтор-3(R)-гидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(E),24-пентаен (соединение 21),
1(S),3(R)-дигидрокси-19-нор-9,10-секохолеста-5,7(Е),22(Е),24-тетраен (соединение 22),
1(S),3(S)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(E),24-пентаен (соединение 23),
1(S),3(R)-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),16,22(Е),24-гексаен (соединение 24),
1(S),3(R)-дигидрокси-26,26,26,27,27,27-гексафтор-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 25),
3(S),26-дигидрокси-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24(Е)-пентаен (соединение 26),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(4,4-дибром-1,3-бутадиен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (соединение 27),
1(S),3(R)-дигидрокси-26,27-диметил-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 28),
1(S),3(S)-дигидрокси-26,27-диметил-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 29),
1(S),3(R)-дигидрокси-24-метил-26,27-метано-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 30),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-(4,4-дихлор-1,3-бутадиен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (соединение 31),
1(S),3(R)-дигидрокси-26,27-этано-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 32),
1(S),3(R)-дигидрокси-26,27-пропано-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 33),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(S)-циклопропилиденметил-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (соединение 34),
1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-циклопропилиденметил-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (соединение 35),
20(S),1(S),3(R)-дигидрокси-26,26,26,27,27,27-гексафтор-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19),22(Е),24-пентаен (соединение 36).
15. Соединение по любому из пп.1-14 для применения в терапии в качестве сильного супрессора секреции паратиреоидного гормона.
16. Фармацевтическая композиция, оказывающая сильный супрессивный эффект на секрецию паратиреоидного гормона, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-14, необязательно другое терапевтически активное соединение и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
17. Композиция по п.16, в которой указанное терапевтически активное соединение выбрано из числа фосфатных связывающих соединений, стероидов и антипролиферативных агентов.
18. Способ лечения или профилактики вторичного гиперпаратиреоидизма, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1-14, необязательно вместе с другим терапевтически активным соединением.
19. Способ по п.18, в котором вторичный гиперпаратиреоидизм связан с почечной недостаточностью.
20. Способ по любому из пп.18 и 19, в котором указанное другое терапевтически активное соединение выбрано из группы, включающей фосфатные связывающие вещества, стероиды и антипролиферативные агенты.
21. Применение соединения по любому из пп.1-14, необязательно вместе с другим терапевтически активным соединением, для получения лекарственного средства для лечения или улучшения состояния при заболеваниях, выбранных из группы, вторичного гиперпаратиреоидизм и вторичного гиперпаратиреоидизм связанного с почечной недостаточностью.
22. Применение по п.21, где указанное другое терапевтически активное соединение выбрано из группы, включающей фосфатные связывающие вещества, стероиды и антипролиферативные агенты.
Приоритеты по пунктам и признакам:
от 23.10.2002 по п.1 - все признаки за исключением X-связь (Е)этилен, (Z)этилен,
по п.2 - все признаки за исключением R1, R2-этил, 1-пропил, 2-пропил,
по пп.3-13, 15-19 все признаки,
по п.14 - соединения 1-26,
от 23.10.2003 по п.1 - по признакам Х-связь, (Е)этилен, (Z)этилен,
по п.2 по признакам R1, R2-этил, 1-пропил, 2-пропил,
по п.14 соединения 27-36.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200201608 | 2002-10-23 | ||
| DKPA200201608 | 2002-10-23 | ||
| US42078302P | 2002-10-24 | 2002-10-24 | |
| US60/420,783 | 2002-10-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005115482A RU2005115482A (ru) | 2005-11-10 |
| RU2320644C2 true RU2320644C2 (ru) | 2008-03-27 |
Family
ID=32178574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005115482/04A RU2320644C2 (ru) | 2002-10-23 | 2003-10-23 | Аналоги витамина d, композиции, содержащие указанные аналоги, и их применение |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1556345B1 (ru) |
| JP (1) | JP4512490B2 (ru) |
| KR (1) | KR20050055784A (ru) |
| AU (1) | AU2003273781B2 (ru) |
| BR (1) | BR0315553A (ru) |
| CA (1) | CA2500640A1 (ru) |
| IS (1) | IS7835A (ru) |
| MX (1) | MXPA05003499A (ru) |
| NO (1) | NO20052478D0 (ru) |
| PL (1) | PL376148A1 (ru) |
| RU (1) | RU2320644C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004037781A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2650192C2 (ru) * | 2013-10-12 | 2018-04-11 | Чжэцзян Хисунь Фармасьютикал Ко., Лтд | Синтетическое промежуточное соединение максакальцитола, способ его получения и его применение |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2233209B1 (es) | 2003-11-28 | 2006-04-01 | Laboratorios Viñas S.A. | Compuestos monohalogenovinilderivados de vitamina d. |
| KR20070056001A (ko) * | 2004-04-02 | 2007-05-31 | 레오 파마 에이/에스 | 비타민 ｄ 동족체의 합성에 유용한 중간체의 신규한제조방법 |
| BRPI0621471A2 (pt) * | 2006-03-17 | 2012-09-11 | Leo Pharma As | métodos de isomerização de uma solução de um derivado de vitamina d, para produzir e preparar calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol, e para a fabricação de uma formulação farmacêutica ou medicamento, e, uso de um reator foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contìnuo |
| AU2010282731C1 (en) * | 2009-08-14 | 2016-04-21 | Berg Llc | Vitamin D3 and analogs thereof for treating alopecia |
| WO2011088209A2 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-21 | Cytochroma Inc. | 1-deoxy analogs of vitamin d-related compounds |
| ES2386219B1 (es) * | 2010-12-28 | 2013-06-24 | Laboratorios Viñas S.A. | Procedimiento para isomerizar c-22 iodovinilderivados por fotoisomerización. |
| CN104693087A (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-10 | 南京理工大学 | 24,28-烯-1α-羟基维生素D类衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8915770D0 (en) * | 1989-07-10 | 1989-08-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| GB9017890D0 (en) * | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
| GB9314400D0 (en) * | 1993-07-12 | 1993-08-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Produktionsaktieselskab) chemical compounds |
| CN1090180C (zh) * | 1997-06-25 | 2002-09-04 | 帝人株式会社 | 维生素d3衍生物及其用于炎性呼吸道疾病的治疗剂 |
| US5972917A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-26 | Bone Care Int Inc | 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof |
| US20050101574A1 (en) * | 2000-08-30 | 2005-05-12 | Seiichi Ishizuka | Parathyroid hormone production inhibitors containing vitamin d3 derivatives |
| MXPA04002640A (es) * | 2001-09-21 | 2004-06-07 | Hoffmann La Roche | Esteres de analogos de 3-desoxi-vitamina d3. |
-
2003
- 2003-10-23 BR BR0315553-6A patent/BR0315553A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-23 JP JP2004545731A patent/JP4512490B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-23 PL PL03376148A patent/PL376148A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-23 WO PCT/DK2003/000718 patent/WO2004037781A1/en not_active Ceased
- 2003-10-23 RU RU2005115482/04A patent/RU2320644C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-23 EP EP03757738A patent/EP1556345B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-23 MX MXPA05003499A patent/MXPA05003499A/es active IP Right Grant
- 2003-10-23 AU AU2003273781A patent/AU2003273781B2/en not_active Ceased
- 2003-10-23 CA CA002500640A patent/CA2500640A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-23 KR KR1020057007054A patent/KR20050055784A/ko not_active Abandoned
-
2005
- 2005-05-03 IS IS7835A patent/IS7835A/is unknown
- 2005-05-23 NO NO20052478A patent/NO20052478D0/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| B.L.ONISKO et al // TETRAHEDRON LETTERS, v.l8, №13, 1977, p.1107,1108. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2650192C2 (ru) * | 2013-10-12 | 2018-04-11 | Чжэцзян Хисунь Фармасьютикал Ко., Лтд | Синтетическое промежуточное соединение максакальцитола, способ его получения и его применение |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0315553A (pt) | 2005-08-23 |
| AU2003273781A1 (en) | 2004-05-13 |
| PL376148A1 (en) | 2005-12-27 |
| NO20052478L (no) | 2005-05-23 |
| RU2005115482A (ru) | 2005-11-10 |
| AU2003273781B2 (en) | 2010-04-29 |
| MXPA05003499A (es) | 2005-06-17 |
| EP1556345B1 (en) | 2010-12-15 |
| NO20052478D0 (no) | 2005-05-23 |
| KR20050055784A (ko) | 2005-06-13 |
| CA2500640A1 (en) | 2004-05-06 |
| IS7835A (is) | 2005-05-03 |
| WO2004037781A1 (en) | 2004-05-06 |
| JP4512490B2 (ja) | 2010-07-28 |
| EP1556345A1 (en) | 2005-07-27 |
| JP2006503880A (ja) | 2006-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2037484C1 (ru) | Аналог витамина д | |
| DE69308852T2 (de) | Vitamin d derivate | |
| JP5113766B2 (ja) | ビタミンｄ類似体：ｒａｋ、その方法および使用 | |
| JP2009525980A (ja) | ビタミンｄ類似体：ｎｅｌ、その方法および使用 | |
| CZ286485B6 (en) | Analog of vitamin D, process and intermediate for its preparation, its use and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| CA2065849C (en) | Vitamin d analogues | |
| JPH09506343A (ja) | ２６，２８−メチレン−１アルファ，２５−ジヒドロキシビタミンｄ２化合物 | |
| RU2320644C2 (ru) | Аналоги витамина d, композиции, содержащие указанные аналоги, и их применение | |
| NZ575111A (en) | 2-methylene-(20r,25s)-19,27-dinor-(22e)-vitamin d analogs | |
| NZ563758A (en) | 19,26,27-Trinor-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 compounds | |
| US8455466B2 (en) | Vitamin d analogues, compositions comprising said analogues and their use | |
| NZ555281A (en) | 2-methylene-19,26,27-trinor-(20s)-1alpha-alpha-hydroxyvitamin D3 and its uses | |
| CZ290933B6 (cs) | Analogy vitaminu D, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
| EP1613588A2 (en) | 2-propylidene-19-nor-vitamin d compounds | |
| EP1828114A2 (en) | 17,20(e)-dehydro vitamin d analogs and their uses | |
| EP2556053B1 (en) | (20s)-2-methylene-19-nor-22-dimethyl-1alpha,25- dihydroxyvitamin d3 and (20r)-2-methylene-19-nor-22-dimethyl-1alpha,25-hydroxyvitamin d3 | |
| JP4988551B2 (ja) | ２−アルキリデン１８，１９−ジノル−ビタミンｄ化合物 | |
| AU5107693A (en) | Novel vitamin d analogues | |
| DE69732369T2 (de) | Vitamin d3-derivate | |
| NZ571773A (en) | 2-Methylene-1alpha,25-dihydroxy-18,19,21-trinorvitamin D3 and uses thereof | |
| MX2007011919A (es) | 2-metilen-19-nor-(23s)-25-deshidro-1a-hidroxivitamina d3-26,23-lactona y 2-metilen19-nor-(23r)-25-deshidro-1a- hidroxivitamina d3-26,23-lactona. | |
| AU2005309747A1 (en) | 2-methylene-18,19-dinor-1alpha-hydroxy-homopregnacalciferol and its uses | |
| MX2012005936A (es) | 2-metilen-19,26-nor-(20s)-1a-hidroxivitamina d3. | |
| CA2793727C (en) | Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1.alpha.,25-dihydroxyvitamin d3 | |
| CA2710974A1 (en) | 2-methylene-(20s,25s)-19,26-dinor-vitamin d analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111024 |