RU2314814C2 - Ксеногенные олиго- или/и полирибонуклеотиды в качестве средств для лечения злокачественных опухолей - Google Patents
Ксеногенные олиго- или/и полирибонуклеотиды в качестве средств для лечения злокачественных опухолей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2314814C2 RU2314814C2 RU2004102207/15A RU2004102207A RU2314814C2 RU 2314814 C2 RU2314814 C2 RU 2314814C2 RU 2004102207/15 A RU2004102207/15 A RU 2004102207/15A RU 2004102207 A RU2004102207 A RU 2004102207A RU 2314814 C2 RU2314814 C2 RU 2314814C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rna
- xenogenic
- trna
- treatment
- treated
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 11
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 4
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 3
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 3
- 229920001425 Diethylaminoethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 108010072542 endotoxin binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 2-[[bis(carboxymethyl)amino]methyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000000160 carbon, hydrogen and nitrogen elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000014155 detection of activity Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000012454 limulus amebocyte lysate test Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940000202 saccharomyces cerevisiae rna Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6901—Conjugates being cells, cell fragments, viruses, ghosts, red blood cells or viral vectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается ксеногенных олиго- или/и полирибонуклеотидов в качестве средств для лечения злокачественных опухолей. Способ получения лекарственного средства для лечения карциномы, за исключением злокачественных кожных заболеваний, включает получение ксеногенной РНК, получение конъюгатов ксеногенной РНК с клетками подвергаемой лечению опухоли путем инкубации in vitro. Способ лечения карцином, за исключением злокачественных кожных заболеваний, включает многократное введение пациенту ксеногенной РНК в форме конъюгата в количестве 50-100 мг тРНК или общей РНК. Преимущество изобретения заключается в создании лекарственного средства на основе ксеногенной РНК в форме конъюгата с клетками подвергаемой лечению опухоли. 3 н. и 6 з.п. ф-лы.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к ксеногенным олиго- или/и полирибонуклеотидам в качестве средств для лечения злокачественных опухолей. Далее оно относится к применению этих ксеногенных олиго- или/и полирибонуклеотидов для получения лекарственных средств в целях лечения злокачественных опухолей.
Уровень техники
В конце шестидесятых и в начале семидесятых годов в рамках исследования трансплантации было найдено, что предварительно обработанные ксеногенными гетерогенными нуклеиновыми кислотами ткани или "слабые" (низкоиммуногенные) антигены в различных иммунологических методах исследования обладают в значительной степени повышенными антититрами. Эти результаты затем были подтверждены исследованиями in vitro и in vivo с рядом различных антигенов. Однако нет никаких указаний на то, что нуклеиновые кислоты и в особенности олиго- или/и полирибонуклеотиды ксеногенного происхождения могут быть пригодны для лечения злокачественных опухолей.
Прежде всего в США в то же самое время проводили опыты с определенными синтетическими поли- и олигонуклеотидами, особенно с рибонуклеотидами, которые, однако, из-за их высокой токсичности in vivo были прекращены.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения поэтому являлось получение лекарственного средства, пригодного для лечения злокачественных опухолей. Злокачественные опухоли, в смысле настоящего изобретения, не охватывают злокачественные кожные заболевания.
Задача согласно изобретению решается благодаря способу получения лекарственного средства для лечения злокачественных опухолей, которое в качестве биологически активного вещества содержит ксеногенные олиго- или/и полирибонуклеотиды предпочтительно в форме их конъюгатов с клетками подвергаемых лечению опухолей.
Ксеноген, в смысле настоящего изобретения, означает, что рибонуклеиновая кислота происходит из другого, чем подвергаемый лечению с ее помощью организм, то есть такие олиго- или/и полирибонуклеотиды происходят не из того же самого организма, в который нужно вводить лекарственное средство. В случае используемых согласно изобретению ксеногенных олиго- или/и полирибонуклеотидов речь идет предпочтительно о тех, которые происходят из тканей животных (как, например, ткань крупного рогатого скота, плодная телячья ткань), растений и одноклеточных организмов, предпочтительно из дрожжевых клеток (в особенности Saccharomyces cerevisiae). Предпочтительно используют олиго- или/и полирибонуклеотиды из организмов, которые согласно истории развития по возможности чужеродны подвергаемому лечению организму. В случае лекарственных средств для человека, таким образом, предпочтительно применяют РНК из тканей животных или особенно предпочтительно из растений или одноклеточных организмов, как, например, дрожжи.
Используемые согласно изобретению олиго- или/и полирибонуклеотиды нетоксичны и сами не антигенны.
Можно эффективно использовать препараты общей РНК и ее солей и соединений. Особенно предпочтительна транспортная рибонуклеиновая кислота (тРНК). В качестве способа получения используемых согласно изобретению рибонуклеиновых кислот в особенности предпочтительна экстракция фенолом, в частности обозначаемые в настоящем контексте как метод I и метод II способы.
Далее найдено, что ксеногенные рибонуклеиновые кислоты (РНК), связанные с пептидами, полипептидами и протеинами, увеличивают свою антигенность. На основании этих наблюдений опухолевую ткань пораженных заболеванием пациентов подвергают лечению с помощью ксеногенной РНК как in vitro, так и также in vivo. Терапию клеток опухолевой ткани пациента с помощью ксеногенной РНК, предпочтительно тРНК, предпочтительно осуществляют in vitro. Смесь затем системно вводят пациенту. В случае поверхностных злокачественных опухолей РНК также можно применять локально в пригодной галеновой форме.
Дополнительно к терапии человека, с помощью ксеногенных олиго- или/и полирибонуклеотидов согласно настоящему изобретению, тем же способом можно также лечить теплокровных, как например: лошади, крупный рогатый скот, овцы и т.д.
Изобретение далее поясняется нижеследующими примерами и результатами испытаний.
Примеры
Пример 1
Получение применяемых согласно изобретению олиго- или/и полирибонуклеотидов
В соответствующей литературе описываются многочисленные способы получения нуклеиновых кислот, нуклеотидов и нуклеозидов, для каждого из которых известны соответствующие испытания. В настоящем изобретении предпочтительно используют два метода с незначительными модификациями, причем оба основаны на обработке фенолом (фенолизация): метод I для получения общей РНК (Georgiev G.P. и Mantieva V.L., Biochim. Biophys. Acta, 61, 153 (1962)) и метод II для получения тРНК (Bauer S. и др. Biotechnology and Bioengineering, 15, 1081 (1973)). Оба метода служат для экстракции больших количеств.
Метод I
15%-ную суспензию пивных дрожжей (Saccharomyces cerevisiae) в буфере (А) [0,001 М этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТУ), 0,01 М буфер Трис-HCl, рН=5-6, 25% сахарозы, 0,5% додецилсульфата натрия, 0,3% дезоксихолата натрия] гомогенизировали в гомогенизаторе Уоринга при температуре 10°С в течение 3 минут со скоростью 3000 оборотов в минуту. Гомогенат смешивали с равным объемом раствора (В) [80% перекристаллизованного фенола в буфере (А), 0,1% 8-гидроксихинолина, 1,2% диэтилпирокарбоната] и затем медленно перемешивали в течение 30 минут при температуре 60°С. Все буферные растворы приготавливали на деионизированной воде, которую предварительно встряхивали с бентонитом. Затем фенолизированный гомогенат центрифугировали при комнатной температуре, примерно 20°С, в течение 15 минут с ускорением 10000 g. Водную фазу отделяли, фенольную и промежуточную фазы отбрасывали. Водную фазу смешивали с равным объемом смеси в соотношении 1:1 раствора (В) и смеси хлороформа и изоамилового спирта (в соотношении 96:4) и экстрагировали как описано выше. Водную фазу встряхивали 3 раза с половинным объемом диэтилового эфира с целью удаления остаточного фенола. В раствор вводили ацетат натрия до концентрации 2% и РНК осаждали с помощью 2,5 объемов абсолютного этанола.
Осажденную РНК отделяли путем центрифугирования при температуре 0°С и скорости 5000 оборотов в минуту и обрабатывали охлажденным во льде 0,01 М буфером Трис-HCl, рН=7,0, и 0,01 M MgCl2. Для расщепления возможной ДНК раствор смешивали с 4 мкг/мл электрофоретически чистой панкреатической дезоксирибонуклеазы (ДНКаза) и инкубировали в течение 3 часов при температуре 22°С. Затем протеиновые остатки, ДНКазу и РНКазы расщепляли с помощью 10 мкг/мл проназы в течение 3 дней при температуре 37°С. В течение этого времени проназа также подвергалась деструкции за счет саморестрикции. Раствор РНК экстрагировали как описано выше с помощью раствора (В) в течение 20 минут при температуре 60°С при "мягком" перемешивании, фазы разделяли путем центрифугирования, водную фазу отделяли и встряхивали с диэтиловым эфиром. После добавления ацетата натрия (конечная концентрация 2%) РНК осаждали с помощью 2,5 объемов этанола и отделяли путем центрифугирования. Осадок обрабатывали с помощью холодного 2%-ного раствора ацетата натрия, осаждали с помощью 2,5 объемов этилового спирта и выдерживали в течение ночи при температуре -20°С в спиртовой смеси. Затем преципитат отделяли путем центрифугирования, промывали два раза с помощью 75%-ного этанола, два раза с помощью абсолютного этанола и два раза с помощью диэтилового эфира. После высушивания в сушильном шкафу получали сыпучую сухую РНК, которую хранили в темном стеклянном сосуде при комнатной температуре.
Метод II
Этот метод служит также для экстракции больших количеств дрожжей (килограммовые количества).
Заданную массу дрожжей гомогенизировали в четырехкратном количестве буфера (А) (см. выше, метод I) в низкотемпературной камере. К гомогенату добавляли 40% объем/объем фенольного раствора (В) и 5% мас./объем кубиков льда из деионизированной воды и перемешивали в течение 30 минут. Супернатант отсасывали и еще дважды, как описано в методе I, обрабатывали фенолом. Водные супернатанты собирали в сосуд, в котором находилась суспензия диэтиламиноэтилцеллюлозы (DEAE) (примерно 10% мас./объем, Whatman DE-22), соответственно половинному объему собранных супернатантов. Суспензию DEAE-целлюлозы поддерживали в суспендированном состоянии в течение 30 минут путем перемешивания. Затем оставляли осаждаться DEAE-целлюлозу в течение часа. Супернатант отсасывали. Тем временем промежуточную и фенольную фазы еще дважды перемешивали с аликвотным количеством раствора (С) (83% деионизированной воды, 15% мас./объем кубиков льда, 2% концентрата ацетата магния [0,5 М ацетата магния в 0,25 мл меркаптоэтанола]) в течение 30 минут и затем оставляли на 70-80 минут для разделения. Водные супернатанты переносили в сосуд с DEAE-целлюлозой, снова перемешивали и оставляли осаждаться. Супернатант отсасывали и диэтиламиноэтилцеллюлозу, как указано выше, промывали лишь дважды раствором (С), затем еще раз раствором (D) (2 объема концентрата ацетата магния, 2 объема концентрата NaCl [3,75 М NaCl в воде], 0,2 объема концентрата Трис-HCl [2,5 М Трис-HCl, рН=7,5, в воде, 96 объемов воды]).
DEAE-целлюлозу затем вносили в колонку, которая снизу была закрыта. Все дальнейшие стадии осуществляли в низкотемпературной камере при температуре 4°С. Колонку промывали с помощью 12-кратного, по отношению к содержимому колонки, количества раствора (D), при скорости потока 1,4 л/ч (только за счет силы тяжести). Затем тРНК элюировали с помощью раствора (Е) [2 объема концентрата ацетата магния, 0,2 объема концентрата Трис-HCl, 14 объемов концентрата NaCl и 84 объема воды; конечная концентрация NaCl 0,525 М] со скоростью потока 3 л/ч. Содержащие более чем 35 А206нм Ед./мл фракции объединяли и осаждали с помощью 1,5 объемов этанола. Дальнейший ход работы соответствовал методу I.
Альтернативно, последний преципитат можно обрабатывать водой и лиофилизировать.
Вариантом этого метода является обычная обработка фенолом исходного материала.
Из верхней фазы изопропанолом осаждают сырую тРНК. Осадок после центрифугирования экстрагируют натрийацетатным буфером и хроматографируют на DEAE-целлюлозе. Элюирование осуществляют с помощью градиента ацетат натрия/хлорид натрия, как это известно биохимикам. Пригодные фракции, см. выше, определяют посредством логометрии и объединяют; тРНК осаждают этанолом, осадок обрабатывают как указано выше и предпочтительно лиофилизируют.
Для исследования чистоты общей РНК и тРНК и для их характеристики использовали следующие тесты: протеин определяли согласно Lowry О.Н. и др. (J. Biol. Chem., 193, 265 (1951)) и по соотношению А260/А280≅2; ДНК определяли согласно Dische (Mikrochemie, 8, 4 (1930)); общую РНК определяли согласно Mejbaum (Physiol. Chem., 258, 117 (1939)); количественное определение тРНК и встраивание аминокислот определяли согласно Sprinzl и Sternbach (Methods in Enzymology, 59, 182 (1979)); токсичность определяли согласно М.Nöldner (М.Nöldner, Сообщение); апирогенность (Pyrogenfreiheit) определяли in vitro согласно DAB 1997 (LAL-тест) и in vivo согласно Ph. Eur./DAB 1997.
Результаты исследований
(Свойства общей РНК и тРНК, средние значения из десяти тестирований)
Абсорбция
A260/A280 ≅ 1,94-2,0
C,H,N - Анализ
| С | 32,67 32,42 |
| Н | 5,22 5,20 |
| N | 2,29 2,00 |
с соответствующими значениями различных общей РНК и тРНК.
УФ- и ИК-спектры
УФ- и ИК-спектры изменяются, они почти одинаковы, но не идентичны, соответственно, биологическим веществам.
Молекулярная масса
Молекулярная масса общей РНК и тРНК из дрожжей имеет среднее значение ≅22000-27000 Дальтонов, изменяющееся в случае различных препаратов;
| Белок | ДНК (общее содержание) |
| 2,3% | отриц. общая РНК Saccharomyces cerevisiae |
| 1,9% | отриц. тРНК Saccharomyces cerevisiae |
| 0,9% | отриц. общая РНК бычьего происхождения |
Среднее, в общем, обычное качество. Повышенная чистота при слишком повышенных затратах не приводит ни к какому в значительной степени улучшенному терапевтическому действию.
Встраивание аминокислот в случае тРНК, среднее значение из 10 исследований
| Лизин | 69-85 пмоль/А260 Ед |
| Phe | 41-55 |
| Ser | 39-50 |
| Val | 77-90 |
Эти средние значения в случае дрожжей различных партий изменяются в указанных рамках.
Токсичность
Тест на острую токсичность на мышах:
животные: самцы мышей линии NMRI, фирма Janvier, Франция
введение: внутривенно в хвостовую вену
длительность наблюдения: 24 часа
объем выборочных проб: n=10 в самой высокой концентрации
тестируемое вещество: а. бычья общая РНК
б. тРНК из пивных дрожжей (Saccharomyces cerevisiae)
растворитель: 0,9% NaCl в воде для инъекций
Результат:
Вплоть до максимальной дозировки 1 г/кг/10 мл внутривенно подопытные животные в течение периода времени наблюдения 24 часа не проявляли никаких необычностей (поведения).
Апирогенность:
А. Пирогенное содержание общей РНК, а также тРНК, причем обе, как описанные выше, определяли с помощью in vitro-теста на эндотоксины согласно DAB 1997 (LAL TEST) и в случае кроликов согласно Ph. Eur. / DAB 1997.
1. Общая РНК
Эндотоксиновый стандарт ЕС 5
Амебоцитный лизат:
| - декларированная чувствительность: | 0,06 эндотоксиновых единиц/мл |
| - найденная чувствительность: | 0,06 эндотоксиновых единиц/мл |
тест-раствор: 100 мг РНК, растворенные в 20 мл воды-LAL (0,5%)
Результат:
Содержание эндотоксина в 0,5%-ном тест-растворе, разбавленном в соотношении 1:5 с помощью воды-LAL: <0,03 эндотоксиновых единиц/мл.
2. тРНК
Эндотоксиновый стандарт ЕС 5
Амебоцитный лизат:
- декларированная чувствительность: 0,06 эндотоксиновых единиц/мл
- найденная чувствительность: 0,06 эндотоксиновых единиц/мл
тест-раствор: 100 мг РНК, растворенные в 20 мл воды-LAL (0,5%)
Результат:
Содержание эндотоксина в 0,5%-ном тест-растворе, разбавленном в соотношении 1:10 с помощью воды-LAL: < 0,03 эндотоксиновых единиц/мл.
Б. Тест in vivo на апирогенность согласно DAB/Ph. Eub., Stand 2000
1. Общая РНК
1%-ный Тест-раствор тестируемого вещества в апирогенной воде для инъекций
Доза: 1,0 мл/животное
Животные: 3 кролика, соответственно DAB/Ph. Eub., Stand 2000
Результат:
Сумма разностей температур трех кроликов составляла 1,05°С; пирогены таким образом нельзя обнаружить.
2. тРНК
1%-ный Тест-раствор тестируемого вещества в апирогенной воде для инъекций
| Доза: | 1,0 мл / животное |
| Животные: | 2 раза по 6 кроликов, соответственно DAB / Ph. Eub., Stand 2000 |
Результат:
а. сумма разностей температур 6 кроликов: 1,02°С
b. сумма разностей температур 6 кроликов: 1,06°С
Пироген нельзя обнаружить.
Пример 2
Обнаружение активности в отношении опухолей веществ согласно настоящему изобретению
10 пациентов, которые страдали от различных карцином и были прооперированы, организм которых был поражен многочисленными метастазами и которые не обращались более к химиотерапии, срок жизни которых оценивался лечащим онкологом в несколько недель, подвергали лечению 2 раза в течение 14 дней с помощью конъюгата тРНК/опухолевые клетки (инкубация в течение примерно 30 минут, 6×106 опухолевых клеток с 50-100 мг тРНК, системно).
Одну пациентку после этой терапии также поддерживающе подвергали лечению с помощью "легкого" химиотерапевтического средства в течение нескольких недель. Спустя почти 2 года она скончалась независимо от ее основного заболевания.
Все другие обработанные пациенты прожили в течение более 1-2 лет без химиотерапии при хорошем "качестве" жизни без побочных явлений.
Эти результаты оправдывают использование РНК в случае пациентов, особенно так как они не обращались более к химиотерапии, были in faust, и нельзя было наблюдать никаких побочных действий или токсических явлений во время увеличенной продолжительности жизни.
Claims (9)
1. Способ получения лекарственного средства для лечения карцином, за исключением злокачественных кожных заболеваний, включающий
а) получение ксеногенной РНК в качестве биологически активного вещества;
6) получение конъюгатов указанной ксеногенной РНК с клетками подвергаемой лечению опухоли путем инкубации в условиях in vitro;
в) добавление физиологически приемлемых носителей, вспомогательных веществ, разбавителей и/или добавок;
причем указанное биологически активное вещество представляет собой ксеногенную РНК из тканей животных, растений и/или одноклеточных организмов.
2. Способ по п.1, в котором биологически активное вещество представляет собой ксеногенную РНК из дрожжевых клеток.
3. Способ по п.1, в котором биологически активное вещество представляет собой ксеногенную тРНК.
4. Способ по п.1, в котором ксеногенная РНК получена путем экстракции фенолом.
5. Применение конъюгата ксеногенной РНК с клетками подвергаемой лечению опухоли для лечения карцином, за исключением злокачественных кожных заболеваний.
6. Применение по п.5, в котором нуждающемуся в таком лечении пациенту или животному вводят ксеногенную РНК, предварительно инкубированную in vitro с клетками подвергаемой лечению злокачественной опухоли.
7. Способ лечения карцином, за исключением злокачественных кожных заболеваний, в котором нуждающемуся в таком лечении пациенту или животному одно- или многократно вводят ксеногенную РНК в форме конъюгата в эффективном количестве 50-100 мг тРНК или общей РНК.
8. Способ по п.7, в котором пациенту или животному вводят ксеногенную РНК в форме коньюгата с опухолевыми клетками подвергаемой лечению опухоли.
9. Способ по п.7, где пациенту или животному вводят инкубированную in vitro смесь 105-106 опухолевых клеток с 50-100 мг тРНК или общей РНК.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10131148.6 | 2001-06-28 | ||
| DE10131148A DE10131148A1 (de) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Xenogene Oligo- oder/und Polyribonukleotide als Mittel zur Behandlung von malignen Tumoren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004102207A RU2004102207A (ru) | 2005-04-20 |
| RU2314814C2 true RU2314814C2 (ru) | 2008-01-20 |
Family
ID=7689742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004102207/15A RU2314814C2 (ru) | 2001-06-28 | 2002-06-26 | Ксеногенные олиго- или/и полирибонуклеотиды в качестве средств для лечения злокачественных опухолей |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040242514A1 (ru) |
| EP (1) | EP1399168B1 (ru) |
| JP (1) | JP2004536833A (ru) |
| KR (1) | KR20040031707A (ru) |
| CN (1) | CN1520304A (ru) |
| AT (1) | ATE387913T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002354738B2 (ru) |
| BR (1) | BR0210642A (ru) |
| CA (1) | CA2451055A1 (ru) |
| DE (2) | DE10131148A1 (ru) |
| IL (1) | IL159469A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03011463A (ru) |
| PL (1) | PL367219A1 (ru) |
| RU (1) | RU2314814C2 (ru) |
| UA (1) | UA86179C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003004037A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015198149A1 (en) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | AOVART GmbH | Substance and method for modulating proliferation and differentiation of regulatory, stem and other somatic cells |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006032634A1 (de) | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren zur Herstellung von L-Aminosäuren |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08507921A (ja) * | 1993-03-19 | 1996-08-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌ワクチンの調製方法 |
| NZ333802A (en) * | 1996-08-02 | 2001-09-28 | Genesense Technologies Inc | Antitumor antisense sequences directed against R1 and R2 components of ribonucleotide reductase |
| US6379674B1 (en) * | 1997-08-12 | 2002-04-30 | Georgetown University | Use of herpes vectors for tumor therapy |
| JPH11127857A (ja) * | 1997-10-28 | 1999-05-18 | Sankyo Co Ltd | 多種のリボザイム分子またはアンチセンスｒｎａ分子を生成するポリリボヌクレオチド |
| DE19940748A1 (de) * | 1999-08-27 | 2001-03-01 | Hugo Seinfeld | Arzneimittel enthaltend xenogene Oligo- oder/und Polyribonukleotide |
-
2001
- 2001-06-28 DE DE10131148A patent/DE10131148A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-06-26 UA UA20031212506A patent/UA86179C2/ru unknown
- 2002-06-26 JP JP2003510048A patent/JP2004536833A/ja active Pending
- 2002-06-26 US US10/481,390 patent/US20040242514A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-26 PL PL02367219A patent/PL367219A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-26 EP EP02751076A patent/EP1399168B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-26 AT AT02751076T patent/ATE387913T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-26 MX MXPA03011463A patent/MXPA03011463A/es active IP Right Grant
- 2002-06-26 BR BR0210642-6A patent/BR0210642A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-26 KR KR10-2003-7017046A patent/KR20040031707A/ko not_active Abandoned
- 2002-06-26 WO PCT/EP2002/007071 patent/WO2003004037A1/de not_active Ceased
- 2002-06-26 IL IL15946902A patent/IL159469A0/xx unknown
- 2002-06-26 DE DE50211837T patent/DE50211837D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-26 AU AU2002354738A patent/AU2002354738B2/en not_active Ceased
- 2002-06-26 CN CNA028128605A patent/CN1520304A/zh active Pending
- 2002-06-26 CA CA002451055A patent/CA2451055A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-26 RU RU2004102207/15A patent/RU2314814C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RU K. et al. Growth inhibition and antimetastatic effect of antisense poly - DNP-RNA of Human breast cancer cells, Oncology Research, 1999, v. 11, N 11/12, pp.505-512. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015198149A1 (en) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | AOVART GmbH | Substance and method for modulating proliferation and differentiation of regulatory, stem and other somatic cells |
| RU2620069C2 (ru) * | 2014-06-26 | 2017-05-22 | Аоварт Гмбх | Вещество и способ модуляции пролиферации и дифференцировки регуляторных, стволовых и других соматических клеток |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA86179C2 (ru) | 2009-04-10 |
| DE10131148A1 (de) | 2003-01-16 |
| DE50211837D1 (de) | 2008-04-17 |
| CA2451055A1 (en) | 2003-01-16 |
| ATE387913T1 (de) | 2008-03-15 |
| EP1399168A1 (de) | 2004-03-24 |
| CN1520304A (zh) | 2004-08-11 |
| IL159469A0 (en) | 2004-06-01 |
| KR20040031707A (ko) | 2004-04-13 |
| BR0210642A (pt) | 2004-07-27 |
| PL367219A1 (pl) | 2005-02-21 |
| EP1399168B1 (de) | 2008-03-05 |
| US20040242514A1 (en) | 2004-12-02 |
| AU2002354738B2 (en) | 2007-11-29 |
| WO2003004037A1 (de) | 2003-01-16 |
| MXPA03011463A (es) | 2005-03-07 |
| JP2004536833A (ja) | 2004-12-09 |
| RU2004102207A (ru) | 2005-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012504150A (ja) | 生体活性材料をカプセル化したナノスフェアおよびナノスフェアの製剤化のための方法 | |
| CN115025234A (zh) | 一种胃靶向载药外泌体及应用和治疗胃部疾病的药物 | |
| CN101020715B (zh) | 鹿茸神经生长因子(deer ngf)提取及其制备方法 | |
| US20120270770A1 (en) | Anti-angiogenic peptides and their uses | |
| RU2314814C2 (ru) | Ксеногенные олиго- или/и полирибонуклеотиды в качестве средств для лечения злокачественных опухолей | |
| WO1987002244A1 (en) | Tissue growth regulation | |
| CN119280287A (zh) | 益生菌酵母微囊在巨噬细胞免疫调节相关免疫疾病治疗药物中的应用 | |
| RU2270669C2 (ru) | Лекарственные средства с содержанием ксеногенных олиго- или/и полирибонуклеотидов | |
| CA3118424A1 (en) | Methods and compositions for treating hepatocellular carcinoma using antisense | |
| CN118403177A (zh) | 用于脓毒症肺损伤治疗的工程化外泌体及其制备方法和应用 | |
| CN101491518B (zh) | 一种用于治疗肿瘤的组合物 | |
| Huang et al. | Exploring structure-directed immunogenic cytotoxicity of arginine-rich peptides for cytolysis-induced immunotherapy of cancer | |
| CN115554317A (zh) | 一种用于治疗肿瘤的药物组合物、试剂盒及其应用 | |
| CN114599379A (zh) | 一种用于预防或治疗脓毒症的药物组合物、试剂盒及其应用和治疗方法 | |
| CN114712393A (zh) | Hnf-1α基因修饰的间充质干细胞在防治肝癌中的用途 | |
| FR2703252A1 (fr) | Complexe immunomodulateur anti SIDA. | |
| Kocięcka et al. | The effect of Thymus Factor X (TFX Polfa) on the clinical course of human trichinellosis | |
| US20040161415A1 (en) | Antitumor and antiviral medications and method for producing the same | |
| CN116212026A (zh) | 巨噬细胞封闭剂在制备adc药物副反应治疗或预防产品中的用途 | |
| CN118787606A (zh) | 白介素2酵母微囊口服靶向药物递送系统及其制备方法和用途 | |
| US20130231458A1 (en) | Polypeptide for preventing and treating cell hyperplasia | |
| EP1545432A2 (en) | Use of excipients to increase dna uptake by swine muscle cells | |
| CZ201187A3 (cs) | Imunomodulacní kompozice s antibakteriálním a antivirovým úcinkem a zpusob její prípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100627 |