RU2314311C1 - 1-(3-piperidinopropyl)-2-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazole dihydrochloride possessing topical anesthetic effect - Google Patents
1-(3-piperidinopropyl)-2-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazole dihydrochloride possessing topical anesthetic effect Download PDFInfo
- Publication number
- RU2314311C1 RU2314311C1 RU2006140603/04A RU2006140603A RU2314311C1 RU 2314311 C1 RU2314311 C1 RU 2314311C1 RU 2006140603/04 A RU2006140603/04 A RU 2006140603/04A RU 2006140603 A RU2006140603 A RU 2006140603A RU 2314311 C1 RU2314311 C1 RU 2314311C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imidazo
- benzimidazole
- fluorophenyl
- piperidinopropyl
- possessing
- Prior art date
Links
- BMPGJHHKYGSYBP-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N1(CCCCC1)CCCN1C(=CN2C1=NC1=C2C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.Cl.N1(CCCCC1)CCCN1C(=CN2C1=NC1=C2C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)F BMPGJHHKYGSYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 title abstract description 13
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 abstract description 16
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 abstract description 16
- -1 1,2-disubstituted imidazo[1,2-a]benzimidazole Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229940106885 marcaine Drugs 0.000 description 6
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQPVGXVRGQEJEU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3-(3-pyrrolidin-1-ium-1-ylpropyl)-4h-imidazo[1,2-a]benzimidazol-9-ium;dichloride Chemical group Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C1=CN(C2=CC=CC=C2N=2)C=2N1CCCN1CCCC1 XQPVGXVRGQEJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVFJELUAPZTLRC-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(NCCCO)=NC2=C1 CVFJELUAPZTLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POAXULSRVSAGJO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-[2-(3-hydroxypropylamino)-3h-benzimidazol-1-ium-1-yl]ethanone;bromide Chemical compound Br.OCCCNC1=NC2=CC=CC=C2N1CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 POAXULSRVSAGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWWDGCCLXKOFGY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-[2-(3-hydroxypropylamino)benzimidazol-1-yl]ethanone Chemical compound OCCCNC1=NC2=CC=CC=C2N1CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DWWDGCCLXKOFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCBHALDLKSHRSX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromopropyl)-2-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN2C3=CC=CC=C3N=C2N1CCCBr UCBHALDLKSHRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLTUKPQEGRQFLC-UHFFFAOYSA-N BrCCCN1C(=CN2C1=NC1=C2C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)F.Br Chemical compound BrCCCN1C(=CN2C1=NC1=C2C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)F.Br XLTUKPQEGRQFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000036002 Rash generalised Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010042241 Stridor Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]-бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(3-пиперидинопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:The invention relates to a new 1,2-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole, namely to a water-soluble dihydrochloride of 1- (3-piperidinopropyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole of the formula I:
обладающему местноанестезирующим действием при инфильтрационной и проводниковой анестезиях.possessing local anesthetic effect during infiltration and conduction anesthesia.
Широкое практическое применение в качестве средства для спинномозговой, эпидуральной, каудальной, внутрисуставной анестезии, при проведении парацервикальной и ретробульбарной блокад находит местный анестетик маркаин (бупивакаин) (Овечкин A.M., Кукушкин А.В., Гнездилов С.И. Современные принципы и методы послеоперационного обезболивания // Materia medica (Бюллетень для врачей и фармацевтов), 1997, №3(15), с.41-55; Машковский, Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1998, ч.1, с.371-382; Alston R.P. Spinal anaesthesis with 0,5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbaric solutions administered tj seated patients // Brit. J. Anaesth., 1998, vol.61, №4, p.385-389; Alston R.P. Spinal anaesthesis with 0,5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbaric solutions administered tj seated patients // Brit. J. Anaesth., 1998, vol.61, №4, p.385-389; Wolf A.R., Valley R.D., Fear D.W. et al. Bupivacaine for caudal analgesia in infants and children: the optimal effecttive concentration // Anaesthesiology, 1988, vol.69, №1, p.101-105; Вилдсмит Ж.А.В. (Wildsmith J.A.W.) Местные анестетики // В кн.: Руководство по анестезиологии. Под ред. Эйткенхеда А.Р., Смита Г. В 2-х т. - М., Медицина, 1999, т.1, с.300-314). Важно также отметить, что маркаин используется для инфильтрационного и проводникового обезболивания при длительных вмешательствах на верхней челюсти (Рабинович С.А., Зорян Е.В., Сохов С.Т., Анисимова Е.Н., Московец О.Н., Стош В.И. От новокаина к артикаину (к 100-летию синтеза новокаина), М., ООО Медицинское информационное агентство, 2005, 248 с. Так, например, в стоматологической практике основное применение препарат находит в челюстно-лицевой хирургии, где его продолжительное действие после проводниковой анестезии обеспечивает послеоперационное обезболивание.The local anesthetic marcaine (bupivacaine) (Ovechkin AM, Kukushkin A.V., Gnezdilov S.I. // Materia medica (Bulletin for doctors and pharmacists), 1997, No. 3 (15), pp. 41-55; Mashkovsky, Medicines, 15th ed., Revised and revised - M .: Medicine, 1998, Part 1, p. 371-382; Alston RP Spinal anaesthesis with 0.5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbaric solution s administered tj seated patients // Brit. J. Anaesth., 1998, vol. 61, No. 4, p. 385-389; Alston RP Spinal anaesthesis with 0.5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbaric solutions administered tj seated patients // Brit. J. Anaesth., 1998, vol. 61, No. 4, p. 385-389; Wolf AR, Valley RD, Fear DW et al. Bupivacaine for caudal analgesia in infants and children: the optimal effecttive concentration // Anaesthesiology, 1988, vol. 69, No. 1, p. 101-105; Wildsmith J.A.V. (Wildsmith J.A.W.) Local anesthetics // In book: Guide to Anesthesiology. Ed. Aitkenhead A.R., Smith G. In 2 volumes - M., Medicine, 1999, vol. 1, p. 300-314). It is also important to note that marcain is used for infiltration and conduction anesthesia during prolonged interventions on the upper jaw (Rabinovich S.A., Zoryan E.V., Sokhov S.T., Anisimova E.N., Moskovets O.N., Stosh VI. From novocaine to articaine (on the 100th anniversary of the synthesis of novocaine), M., Medical Information Agency, LLC, 2005, 248 pp. For example, in dental practice, the drug finds its main use in maxillofacial surgery, where it takes a long time the action after conduction anesthesia provides postoperative pain relief.
Следует отметить, что маркаин, подобно дикаину, не только высокоактивный, но и весьма токсичный анестетик (Рациборинская Н.Б.. Местноанестезирующие свойства некоторых новых производных пиперидина и индола. Автореф. дис.... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1991; Kambarn J., Mets В., Hickman R. et al. Comparative systemic toxicity of intravenously infused bupivacaine (B), cocaine (C) and lidocaine (L) inpigs: [Abstr.] Int. Anesth. Res. Soc. 66th Congr., San Francisco, Calif., March 13-17, 1992; anesth. and Analg., 1992, Vol.74, №25, p.87), что требует повышенного внимания при его использовании в практической медицине. Кроме того, маркаин может вызывать генерализованную сыпь, отек Квинке, стридор гортани, бронхоспазм (Gall H., Reichert V., Kaufmann R. Localanastheticaintoleranz auf Leitungsanasthesia mit Prilocain und Bupivacain. Allergologie, 1992, Bd. 15, №3, S.89-91).It should be noted that marcain, like dikain, is not only highly active, but also very toxic anesthetic (Ratsiborinskaya NB. Local anesthetic properties of some new derivatives of piperidine and indole. Author's abstract. Candidate of medical sciences. Rostov-on Don, 1991; Kambarn J., Mets B., Hickman R. et al. Comparative systemic toxicity of intravenously infused bupivacaine (B), cocaine (C) and lidocaine (L) inpigs: [Abstr.] Int. Anesth. Res Soc. 66 th Congr., San Francisco, Calif., March 13-17, 1992; anesth. And Analg., 1992, Vol. 74, No. 25, p. 87), which requires increased attention when used in practical medicine. In addition, marcaine can cause a generalized rash, Quincke's edema, laryngeal stridor, bronchospasm (Gall H., Reichert V., Kaufmann R. Localanastheticaintoleranz auf Leitungsanasthesia mit Prilocain und Bupivacain. Allergologie, 1992, Bd. 15, No. 3, S.89. -91).
В ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола известны соединения, обладающие местноанестезирующим действием. Наиболее близким по структуре веществом среди 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]-бензимидазола является дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием [Анисимова В.А., Галенко-Ярошевский А.П., Попков В.А., Каде Е.А., Осипова М.М., Спасов А.А. Дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием. Патент РФ №2160265 (2000), С07D 487/04, А61К 31/4188, А61Р 23/02].Among the 1,2-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole, compounds having a local anesthetic effect are known. The closest structural substance among 1,2-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole is 1- (3-pyrrolidinopropyl) -2-phenylimidazo [1,2-a] benzimidazole dihydrochloride, which has a local anesthetic effect [Anisimova V. A., Galenko-Yaroshevsky A.P., Popkov V.A., Kade E.A., Osipova M.M., Spasov A.A. 1- (3-Pyrrolidinopropyl) -2-phenylimidazo [1,2-a] benzimidazole dihydrochloride, which has a local anesthetic effect. RF patent No. 2160265 (2000), С07D 487/04, А61К 31/4188, А61Р 23/02].
Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющее местно-анестезирующее действие, более эффективное, чем известный в этом ряду дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола [Патент РФ №2160265 (2000)], а также более эффективное, чем известный, широко применяемый обезболивающий препарат маркаин.The technical result of the invention is a new compound in the series of 1,2-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole, exhibiting a local anesthetic effect, more effective than the 1- (3-pyrrolidinopropyl) -2-phenylimidazo dihydrochloride known in this series [ 1,2-a] benzimidazole [RF Patent No. 2160265 (2000)], as well as more effective than the well-known, widely used analgesic drug markain.
Технический результат изобретения достигается соединением I, синтез которого заключается во взаимодействии 2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола (III) с 4-фторофенацилбромидом, дальнейшей циклизации образующегося гидробромида 1-(4-фторофенацил)-2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола (IV) с одновременным замещением гидроксигруппы на атом брома при кипячении в конц. HBr. Последующее замещение атома брома в гидробромиде 1-(3-бромопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола (V) на пиперидин и перевод полученного 1-(3-пиперидино-пропил)замещенного (VI) в дигидрохлорид обычными методами приводит к соединению I:The technical result of the invention is achieved by compound I, the synthesis of which consists in the interaction of 2- (3-hydroxypropylamino) benzimidazole (III) with 4-fluorophenacyl bromide, further cyclization of the resulting hydrobromide of 1- (4-fluorophenacyl) -2- (3-hydroxypropylamino) benzimidazole (IV ) with the simultaneous substitution of a hydroxy group for a bromine atom upon boiling at conc. HBr. Subsequent substitution of the bromine atom in the hydrobromide of 1- (3-bromopropyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (V) with piperidine and translation of the obtained 1- (3-piperidino-propyl) substituted ( VI) dihydrochloride by conventional methods leads to compound I:
Ниже приведены методики синтеза предлагаемого соединения.The following are the synthesis methods of the proposed compounds.
Пример. Дигидрохлорид 1-(3-пиперидинопропил)-2-(4-фторофенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (I).Example. Dihydrochloride of 1- (3-piperidinopropyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (I).
Стадия 1. Гидробромид 2-(3-гидроксипропиламино)-1-(4-фторофенацил)бензимидазола (IV). В нагретый почти до кипения раствор 1,9 г (10 ммоль) 2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола (III) в 15 мл 2-пропанола вносят 2,75 г (10,5 ммоль) 4-фторофенацилбромида, синтезированного бромированием 4-фтороацетофенона эквимолярным количеством брома в этаноле, и смесь кипятят до полного протекания реакции (контроль - ТСХ, 4-5 ч). По окончании реакции массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и тщательно промывают ацетоном. Выход 3,8 г (93,13%). Белоснежные блестящие чешуйки с т.пл. 264-265°С (разложение, из этанола).Stage 1. Hydrobromide 2- (3-hydroxypropylamino) -1- (4-fluorophenacyl) benzimidazole (IV). In a solution of 1.9 g (10 mmol) of 2- (3-hydroxypropylamino) benzimidazole (III) in 15 ml of 2-propanol, heated to almost boiling point, 2.75 g (10.5 mmol) of 4-fluorophenacyl bromide synthesized by bromination of 4- fluoroacetophenone with an equimolar amount of bromine in ethanol, and the mixture is boiled until the reaction is complete (control - TLC, 4-5 h). At the end of the reaction, the mass is cooled, the precipitate formed is filtered off and washed thoroughly with acetone. Yield 3.8 g (93.13%). Snow-white shiny flakes with so pl. 264-265 ° C (decomposition, from ethanol).
Найдено, %: С 52,8; Н 4,9; Br 19,4; F 4,5; N 10,5.Found,%: C 52.8; H 4.9; Br 19.4; F 4,5; N, 10.5.
C18H18FN3O2·HBr.C 18 H 18 FN 3 O 2 · HBr.
Вычислено, %: С 52,9; H 4,7; Br 19,6; F 4,7; N 10,3.Calculated,%: C 52.9; H 4.7; Br 19.6; F 4.7; N, 10.3.
ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 1705 (С=O), 1675 (C=N+<), 3070-3310 (ОН, NH).IR spectrum (petrolatum, oil), cm -1 : 1705 (С = O), 1675 (C = N + <), 3070-3310 (ОН, NH).
Спектр 1Н ЯМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 1,87 (2Н, кв, СН2), 3,6 (4Н, к, NCH2, СН2О), 6,15 (2Н, с, CH2СО), 7,1-8,2 (8Н, м, аромат. Н), 9,12 (1Н, т, NH).Spectrum 1 H NMR (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 1.87 (2H, q, CH 2 ), 3.6 (4H, q, NCH 2 , CH 2 O), 6.15 ( 2H, s, CH 2 CO), 7.1-8.2 (8H, m, aromat. H), 9.12 (1H, t, NH).
Стадия 2. Гидробромид 1-(3-бромопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо-[1,2-а]бензимидазола (V). Кипятят 3,05 г (7,5 ммоль) соединения IV в 30 мл конц. HBr до полного протекания реакции (6-8 ч, контроль - ТСХ: Al2O3, CHCl3; Rf исходного 0,1, Rf конечного 0,85). Выпавший осадок после охлаждения реакционной массы отфильтровывают на стеклянном фильтре, хорошо отжимают и тщательно промывают от кислоты ацетоном. Получают 3,34 г (97,9%) практически чистого гидробромида V, которое можно вводить в дальнейшие реакции без дополнительной очистки. Т.пл. 237-238°С (из этанола).Stage 2. Hydrobromide 1- (3-bromopropyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (V). 3.05 g (7.5 mmol) of compound IV are boiled in 30 ml conc. HBr until complete reaction (6-8 h, control - TLC: Al 2 O 3 , CHCl 3 ; R f source 0.1, R f final 0.85). The precipitated precipitate after cooling the reaction mixture is filtered on a glass filter, squeezed well and washed thoroughly with acid with acetone. Obtain 3.34 g (97.9%) of almost pure hydrobromide V, which can be introduced into further reactions without further purification. Mp 237-238 ° C (from ethanol).
Найдено, %: С 48,0; Н 3,5; Br 34,8; N 9,5.Found,%: C 48.0; H 3.5; Br 34.8; N, 9.5.
C18H15BrFN3·HBr.C 18 H 15 BrFN 3 · HBr.
Вычислено, %: С 47,9; Н 3,6; Br 35,0; N9,3.Calculated,%: C 47.9; H 3.6; Br 35.0; N9.3.
ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 1500, 1595, 1605 (C=С), 1665 (C=N+<).IR spectrum (petroleum jelly, oil), cm -1 : 1500, 1595, 1605 (C = С), 1665 (C = N + <).
Спектр 1H ЯМР (DMSO-d6 - CCl4), δ, м.д.: 2,05 (2Н, кв, СН2), 3,62 (2Н, т, СН2), 4,48 (2Н, т, СН2), 7,41-8,28 (9Н, м, аромат. Н), 14,8-15,8 (1Н, широкая полоса, N+H). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 - CCl 4 ), δ, ppm: 2.05 (2H, q, CH 2 ), 3.62 (2H, t, CH 2 ), 4.48 (2H , t, CH 2 ), 7.41-8.28 (9H, m, aromat. H), 14.8-15.8 (1H, broad band, N + H).
Стадия 3. Дигидрохлорид 1-(3-пиперидинопропил)-2-(4-фторофенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (I). Смесь 0,91 г (2 ммоль) гидробромида V и 2,5 мл свежеперегнанного пиперидина кипятят 2 часа, следя за ходом реакции с помощью ТСХ на Al2О3 (элюент - хлороформ, Rf исходного IV 0,85, Rf конечного VI 0,4). После окончания реакции массу охлаждают и выливают в 15 мл холодной воды. Выпавший осадок основания VI отделяют, промывают водой для удаления избытка пиперидина и сушат на воздухе, получая 0,75 г (выход количественный) хроматографически чистого вещества. Т.пл. 96-97°С.Stage 3. Dihydrochloride of 1- (3-piperidinopropyl) -2- (4-fluorophenyl) -imidazo [1,2-a] benzimidazole (I). A mixture of 0.91 g (2 mmol) of hydrobromide V and 2.5 ml of freshly distilled piperidine is boiled for 2 hours, following the course of the reaction using TLC on Al 2 O 3 (eluent is chloroform, R f source IV 0.85, R f final VI 0.4). After the reaction, the mass is cooled and poured into 15 ml of cold water. The precipitated base VI precipitate was separated, washed with water to remove excess piperidine, and dried in air to obtain 0.75 g (quantitative yield) of a chromatographically pure substance. Mp 96-97 ° C.
Дигидрохлорид I получают подкислением раствора основания VI в сухом ацетоне насыщенным раствором HCl в изопропиловом спирте до рН 1-2, при этом вначале выделяется масло, которое при растирании закристаллизовывается в белоснежные кристаллы. Через 1 ч их отфильтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из ацетонитрила (0,75 г/10 мл). Т.пл. 248-250°С (разл.).Dihydrochloride I is obtained by acidification of a solution of base VI in dry acetone with a saturated solution of HCl in isopropyl alcohol to pH 1-2, with the first release of oil, which upon trituration crystallizes in snow-white crystals. After 1 h, they are filtered off, washed with acetone and recrystallized from acetonitrile (0.75 g / 10 ml). Mp 248-250 ° C (decomp.).
Найдено, %: С 61,6; Н 5,9; Cl 16,0; F 4,1; N 12,7.Found,%: C 61.6; H 5.9; Cl 16.0; F 4.1; N, 12.7.
C23H25FN4·2HCl.C 23 H 25 FN 4 · 2HCl.
Вычислено, %: С 61,5; H 6,1; Cl 15,8; F 4,2; N 12,5.Calculated,%: C 61.5; H 6.1; Cl 15.8; F 4.2; N, 12.5.
ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 1665 (С=N+<), 2430-2700, 3140-3280 (N+Н).IR spectrum (petrolatum, oil), cm -1 : 1665 (С = N + <), 2430-2700, 3140-3280 (N + Н).
Спектр 1Н ЯМР (DMSO-d6 - CCl4), δ, м.д.: 1.28-2.11 (6Н, т, (CH2)3); 2.28-2.53 (2Н, м, СН2); 2.60-3.58 (6Н, м, N(CH2)3); 4.34 (2Н, т, NCH2); 7.20-8.12 (8Н, м, аром. Н); 8.31 (1Н, с, 3-Н); 11.36 (1Н, ушир. с, N+H), N+H в обмене. 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 - CCl 4 ), δ, ppm: 1.28-2.11 (6H, t, (CH 2 ) 3 ); 2.28-2.53 (2H, m, CH 2 ); 2.60-3.58 (6H, m, N (CH 2 ) 3 ); 4.34 (2H, t, NCH 2 ); 7.20-8.12 (8H, m, arom. H); 8.31 (1H, s, 3-H); 11.36 (1H, broad s, N + H), N + H in exchange.
В основу проведенных исследований положены Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - С.364-392).The studies are based on guidelines for studying the local anesthetic activity of pharmacological substances (Ignatov Yu.D., Chervyakova IV, Vasiliev Yu.N., Galenko-Yaroshevsky AP, Zhukov VN Methodological guidelines for the study of local anesthetic activity of pharmacological substances // In the book: Manual on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances / Under the general editorship of Corresponding Member of RAMS, Prof. R.U. Khabriev. - 2-ed., revised and additional - M .: OJSC "Publishing house" Medicine ", 2005. - S.364-392).
Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).The experiments were carried out in accordance with Article 11 of the Helsinki Declaration of the World Medical Association (1964), "International Recommendations for Biomedical Research Using Animals" (1985) and the Laboratory Practice Rules in the Russian Federation (Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 267 of 19.06. 2003).
Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (Игнатов Ю.Д. и соавт., 2005; Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica // J. pharmacol. and exp.therap. - 1945. - Vol.85, №1. - P.78-84)).Infiltration anesthesia was investigated in experiments on guinea pigs (Ignatov, Yu.D. et al., 2005; Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica // J. pharmacol. And exp.therap. - 1945. - Vol. 85 , No. 1. - P.78-84)).
Проводниковую анестезию изучали в экспериментах на седалищном нерве кроликов (Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А., Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. - Л.: Медицина, 1967. - 239 с.).Conduction anesthesia was studied in experiments on the sciatic nerve of rabbits (Pryanishnikova N.T., Sharov N.A., Trimekain. Pharmacology and clinical use. - L .: Medicine, 1967. - 239 p.).
Местнораздражающее и повреждающее действие изучали в опытах на коже хвоста крыс (Игнатов Ю.Д. и соавт., 2005; Хоппе Дж.О., Александер Е.Б., Миллер Л.С.(Норре J., Alexander E.B., Miller L.C.) Использование трипанового синего при тестировании воспаления глаз кролика // Ж. науч. Амер. Acc. - 1950, №39. - С.147-151; Kolzer P.P., Weher K.N. Fechselbeziehung zwischen dem chemischen Bau und der pharmakologischen Handluhg in verschiedenen Klassen der neuen lokalen Anasthetiken // Arzneim. - Forsch. - 1958. - Bd, 8. - S.181-190.)The locally irritating and damaging effect was studied in experiments on the skin of the tail of rats (Ignatov Yu.D. et al., 2005; Hoppe J.O., Alexander EB, Miller L.S. (Norre J., Alexander EB, Miller LC ) Use of trypan blue for testing rabbit eye inflammation // J. Amer. Acc. - 1950, No. 39. - P.147-151; Kolzer PP, Weher KN Fechselbeziehung zwischen dem chemischen Bau und der pharmakologischen Handluhg in verschiedenen Klassen der neuen lokalen Anasthetiken // Arzneim. - Forsch. - 1958.- Bd, 8.- S.181-190.)
Острую токсичность исследовали [определяли среднюю летальную (смертельную) дозу - ЛД50] в опытах на мышах при подкожном введении (Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. - 1962. - Т.25, №1. - С.115-119).Acute toxicity was investigated [the average lethal (lethal) dose was determined - LD 50 ] in experiments on mice with subcutaneous administration (Prozorovsky VB Use of the least squares method for probit analysis of mortality curves // Farmakol. And Toxicol. - 1962. - T .25, No. 1. - S.115-119).
Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М.Л.Беленькому (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.) и с помощью таблиц Н.Н.Самойлова (Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск. 1970. - 63 с.).Statistical processing of data recorded in a graduated form was carried out according to M.L. Belenky (Belenky M. L. Elements of a quantitative assessment of the pharmacological effect. - L., 1963. - 152 p.) And using tables of N. N. Samoilov (Samoilov NN Tables of mean error and confidence interval of the arithmetic mean of the variational series. - Tomsk. 1970. - 63 p.).
Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме, определение ЛД50, ЭК50, границ доверительного интервала и терапевтического индекса, или широты терапевтического действия (ЛД50/ЭК50) осуществляли по методам, описанным В.Б.Прозоровским (1962) и М.Л.Беленьким (1963).The results of studies expressed in an alternative form were taken into account, the determination of LD 50 , EC 50 , the boundaries of the confidence interval and therapeutic index, or the breadth of the therapeutic effect (LD 50 / EC 50 ) was carried out according to the methods described by V. B. Prozorovsky (1962) and M. L. Belenky (1963).
Установлено, что в условиях инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках минимальной обезболивающей концентрацией для соединения I является 0,0039%, для маркаина - 0,0156% и соединения II - 0,0078%. Полный обезболивающий эффект (100%-ная анестезия в течение 30 мин) вызывает соль I в 0,0312% растворе, маркаин - в 0,125%, II - в 0,0625% растворах (табл.1).It was found that under conditions of infiltration anesthesia in experiments on guinea pigs, the minimum analgesic concentration for compound I is 0.0039%, for marcaine - 0.0156% and compound II - 0.0078%. A complete analgesic effect (100% anesthesia for 30 minutes) is caused by salt I in 0.0312% solution, marcaine in 0.125%, II in 0.0625% solutions (Table 1).
Сопоставление ЭК50, выраженных в мМ, показало (табл.2), что I в 6,06 и 1,72 раза более активно, чем маркаин и II, соответственно. При этом по широте терапевтического действия I в 46,3 и 23,8 раза превосходит маркаин и II соответственно.A comparison of EC 50 , expressed in mm, showed (Table 2) that I is 6.06 and 1.72 times more active than marcain and II, respectively. Moreover, the breadth of the therapeutic effect of I is 46.3 and 23.8 times greater than markain and II, respectively.
В условиях проводниковой анестезии в экспериментах на седалищном нерве кроликов выявлено (табл.3), что при применении 0,5% раствора соединения I обезболивающее действие наступает соответственно в 2,39 и 1,35 раза быстрее, чем под влиянием аналогичных растворов маркаина и II. По продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания дигидрохлорид I статистически значимо в 1,91 и 1,98, 1,54 и 1,56 раза соответственно превосходит маркаин и соль II. По глубине анестезирующего действия I маркаин и II равнозначны.In conditions of conduction anesthesia in experiments on the sciatic nerve of rabbits, it was revealed (Table 3) that when a 0.5% solution of compound I was used, the analgesic effect occurs 2.39 and 1.35 times faster, respectively, than under the influence of similar solutions of marcaine and II . According to the duration of complete anesthesia and the total duration of anesthesia, dihydrochloride I is statistically significant 1.91 and 1.98, 1.54 and 1.56 times higher than markain and salt II, respectively. According to the depth of the anesthetic effect, I marcain and II are equivalent.
Соединение I в 0,25, 0,5 и 1,0% растворах не оказывает раздражающего и повреждающего действия на кожу крыс.Compound I in 0.25, 0.5 and 1.0% solutions does not have an irritating and damaging effect on the skin of rats.
Таким образом, соединение I по эффективности и широте терапевтического действия значительно превосходит маркаин и соединение II. На основе его возможно создание местнообезболивающего лекарственного средства, предназначенного подобно маркаину для инфильтрационной и проводниковой анестезии.Thus, compound I in terms of efficacy and breadth of therapeutic effect significantly exceeds marcain and compound II. Based on it, it is possible to create a local anesthetic drug intended, similar to marcain, for infiltration and conduction anesthesia.
Активность (по индексам Бюльбринг и Уэйд) соединений I, II и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинокTable 1
The activity (according to the Bulbring and Wade indices) of compounds I, II and marcain during infiltration anesthesia in experiments on the skin of guinea pigs
Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] соединений I, II и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинокtable 2
Comparative activity [according to EC 50 and therapeutic index (breadth of therapeutic effect)] of compounds I, II and marcain with infiltration anesthesia in experiments on the skin of guinea pigs
(0,005÷0,011)0.008 [24]
(0.005 ÷ 0.011)
(62,7÷72,3)67.5 [30]
(62.7 ÷ 72.3)
(0,011÷0,015)0.013 [18]
(0.011 ÷ 0.015)
(42,4÷49,9)46.0 [30]
(42.4 ÷ 49.9)
(0,025÷0,045)0,034 [15]
(0,025 ÷ 0,045)
(54,7÷70,2)62.0 [30]
(54.7 ÷ 70.2)
Сравнительная активность соединений I, II и маркаина при проводниковой анестезии в опытах на кроликах (М±m, n=5)Table 3
Comparative activity of compounds I, II and marcain during conduction anesthesia in experiments on rabbits (M ± m, n = 5)
(4,0÷5,2)4.6 ± 0.21
(4.0 ÷ 5.2)
(527,1÷562,9)545.0 ± 6.44
(527.1 ÷ 562.9)
(655,2÷714,8)685.0 ± 10.7
(655.2 ÷ 714.8)
(5,0÷7,4)6.2 ± 0.43
(5.0 ÷ 7.4)
(330,0÷380,0)355.0 ± 5.36
(330.0 ÷ 380.0)
(382,0÷482,0)438.0 ± 9.44
(382.0 ÷ 482.0)
(9,2÷12,7)11.0 ± 0.64
(9.2 ÷ 12.7)
(265,0÷305,0)285.0 ± 4.29
(265.0 ÷ 305.0)
(311,0÷381,0)346.0 ± 7.51
(311.0 ÷ 381.0)
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006140603/04A RU2314311C1 (en) | 2006-11-16 | 2006-11-16 | 1-(3-piperidinopropyl)-2-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazole dihydrochloride possessing topical anesthetic effect |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006140603/04A RU2314311C1 (en) | 2006-11-16 | 2006-11-16 | 1-(3-piperidinopropyl)-2-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazole dihydrochloride possessing topical anesthetic effect |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2314311C1 true RU2314311C1 (en) | 2008-01-10 |
Family
ID=39020157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006140603/04A RU2314311C1 (en) | 2006-11-16 | 2006-11-16 | 1-(3-piperidinopropyl)-2-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazole dihydrochloride possessing topical anesthetic effect |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2314311C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2438669C1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-01-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Agent showing serotonin 5-ht3-receptor antagonist properties |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992022552A1 (en) * | 1991-06-14 | 1992-12-23 | The Upjohn Company | IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES |
| RU2148057C1 (en) * | 1999-08-04 | 2000-04-27 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | 1-diethylaminopropyl-2-phenylimidazo[1,2-a]benzimidazole dihydrochloride showing local anesthetic effect |
| RU2160265C1 (en) * | 2000-03-17 | 2000-12-10 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | 1-(3-PYRROLIDINEPROPYL)-2-PHENYLIMIDAZO 1,2-a) BENZIMIDAZOLE DIHYDROCHLORIDE HAVING LOCALLY ANESTHETIC ACTIVITY |
| RU2160266C1 (en) * | 2000-03-17 | 2000-12-10 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | 1-(2-DIETHYLAMINOETHYL)-2-PHENYLIMIDAZO 1,2-a) BENZIMIDAZOLE DIHYDROBROMIDE HAVING LOCALLY ANESTHETIC ACTIVITY |
-
2006
- 2006-11-16 RU RU2006140603/04A patent/RU2314311C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992022552A1 (en) * | 1991-06-14 | 1992-12-23 | The Upjohn Company | IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES |
| RU2148057C1 (en) * | 1999-08-04 | 2000-04-27 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | 1-diethylaminopropyl-2-phenylimidazo[1,2-a]benzimidazole dihydrochloride showing local anesthetic effect |
| RU2160265C1 (en) * | 2000-03-17 | 2000-12-10 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | 1-(3-PYRROLIDINEPROPYL)-2-PHENYLIMIDAZO 1,2-a) BENZIMIDAZOLE DIHYDROCHLORIDE HAVING LOCALLY ANESTHETIC ACTIVITY |
| RU2160266C1 (en) * | 2000-03-17 | 2000-12-10 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | 1-(2-DIETHYLAMINOETHYL)-2-PHENYLIMIDAZO 1,2-a) BENZIMIDAZOLE DIHYDROBROMIDE HAVING LOCALLY ANESTHETIC ACTIVITY |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2438669C1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-01-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Agent showing serotonin 5-ht3-receptor antagonist properties |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2408699T3 (en) | Co-crystals of duloxetine and naproxen | |
| JPH0524135B2 (en) | ||
| CH660592A5 (en) | THIAZOLIDE DERIVATIVES WITH ULCUS INHIBITING EFFECT AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
| CA2444208A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts containing local anesthetic and anti-inflammatory activities and methods for preparing the same | |
| JPH07116027B2 (en) | Anti-inflammatory analgesic composition for transdermal administration | |
| SK287784B6 (en) | Photosensitiser and method for production thereof | |
| US20130210793A1 (en) | Photolabile caged transition metal complexes and methods of using the same | |
| BR112019008548A2 (en) | ror-gamma modulators | |
| RU2160265C1 (en) | 1-(3-PYRROLIDINEPROPYL)-2-PHENYLIMIDAZO 1,2-a) BENZIMIDAZOLE DIHYDROCHLORIDE HAVING LOCALLY ANESTHETIC ACTIVITY | |
| KR19990087343A (en) | Morphine and diamorphine salts of anionic, non-anesthetic analgesics in the form of substituted carboxylic acids, methods for their preparation, uses thereof, and formulations comprising these salts | |
| KR860001389B1 (en) | Method for preparing a natrobenzoic acid amide derivative | |
| RU2314311C1 (en) | 1-(3-piperidinopropyl)-2-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazole dihydrochloride possessing topical anesthetic effect | |
| FI74274B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, SAOSOM LOKALANESTETIKA ANVAENDBARA SUBSTITUERADE HETEROCYKLISKA FENOXIAMINER. | |
| RU2160266C1 (en) | 1-(2-DIETHYLAMINOETHYL)-2-PHENYLIMIDAZO 1,2-a) BENZIMIDAZOLE DIHYDROBROMIDE HAVING LOCALLY ANESTHETIC ACTIVITY | |
| Husain | Amide Derivatives of Sulfonamides and Isoniazid: Synthesis and Biological Evaluationü | |
| CN104718190B (en) | Pyridinone compounds for photodynamic therapy | |
| RU2148057C1 (en) | 1-diethylaminopropyl-2-phenylimidazo[1,2-a]benzimidazole dihydrochloride showing local anesthetic effect | |
| RU2313341C1 (en) | Agent possessing topical anesthetic effect | |
| RU2314312C1 (en) | 1-(2-diethylaminoethyl)-2-phenylimidazo[1,2-a]benzimidazole dihydrochloride possessing topical anesthetic effect and pharmaceutical composition based on thereof | |
| RU2311416C1 (en) | 1-(3-DIETHYLAMINOPROPYL)-2-(4-FLUOROPHENYL)-IMIDAZO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE DIHYDROCHLORIDE ELICITING LOCAL ANESTHETIC EFFECT | |
| RU2312107C1 (en) | 1-(3-PYRROLIDINOPROPYL)-2-(4-FLUOROPHENYL)IMIDAZO[1,2-a]-BENZIMIDAZOLE DIHYDROCHLORIDE POSSESSING TOPICAL ANESTHETIZING EFFECT | |
| US9095575B2 (en) | Derivatives of 1-(substituted sulfonyl)-2-aminoimidazoline as antitumor and antiproliferative agents | |
| RU2314310C1 (en) | 3-methoxycarbonyl-4-(2-piperidinoethyl)-2-ethylpyrazolo[1,5-a]benzimidazole hydrochloride possessing topical anesthetic effect | |
| RU2160267C1 (en) | 1-(2-ISOPROPYLAMINOETHYL)-2-PHENYLIMIDAZO 1,2-a) BENZIMIDAZOLE DIHYDROCHLORIDE HAVING LOCALLY ANESTHETIC ACTIVITY | |
| RU2160263C1 (en) | 1-(2-TERT-BUTYLAMINOETHYL)-2-TERT-BUTLAMIDAZO (1,2-a)BENZIMIDAZOLE DIHYDROCHLORIDE HAVING LOCALLY ANESTHETIC ACTIVITY |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091117 |