RU2308970C1 - Antibacterial agent for treatment of intracellular infection - Google Patents
Antibacterial agent for treatment of intracellular infection Download PDFInfo
- Publication number
- RU2308970C1 RU2308970C1 RU2006107208/15A RU2006107208A RU2308970C1 RU 2308970 C1 RU2308970 C1 RU 2308970C1 RU 2006107208/15 A RU2006107208/15 A RU 2006107208/15A RU 2006107208 A RU2006107208 A RU 2006107208A RU 2308970 C1 RU2308970 C1 RU 2308970C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polymer
- agent
- mox
- copolymers
- kda
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 20
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 title claims description 15
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 64
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims abstract description 64
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 23
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940080277 cholesteryl sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 8
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 5
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 abstract description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- HEDOODBJFVUQMS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-n-methylpropan-2-amine Chemical group COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C(C)C)C2=C1 HEDOODBJFVUQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 101100346764 Mus musculus Mtln gene Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 108700035964 Mycobacterium tuberculosis HsaD Proteins 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- -1 alkyl cyanoacrylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 208000015355 drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и фармакологии, конкретно к лекарственным средствам для лечения бактериальных внутриклеточных инфекций, в первую очередь туберкулеза легких и септических инфекций.The invention relates to the field of medicine and pharmacology, specifically to drugs for the treatment of bacterial intracellular infections, especially pulmonary tuberculosis and septic infections.
В последние годы наблюдается значительный рост заболеваемости туберкулезом легких во всех странах мира, что связано с появлением резистентных штаммов и распространением заболеваний иммунной системы, в том числе СПИДа. По оценкам ВОЗ в период до 2020 года количество вновь инфицированных туберкулезом достигнет 1 миллиарда, 200 миллионов человек заболеют и 35 миллионов умрут от туберкулеза, если не будут найдены новые более эффективные средства лечения.In recent years, there has been a significant increase in the incidence of pulmonary tuberculosis in all countries of the world, which is associated with the emergence of resistant strains and the spread of diseases of the immune system, including AIDS. WHO estimates that by 2020, the number of newly infected with tuberculosis will reach 1 billion, 200 million will fall ill and 35 million will die from tuberculosis if new, more effective treatments are not found.
Среди бактериальных инфекций все более актуальной становится также проблема сепсиса, в том числе внутрибольничного. Это связано с увеличением числа больных сепсисом, высокой летальностью при этом заболевании и значительными экономическими затратами на его лечение. Так, по данным официальной статистики, в США в 70-80-е годы количество зарегистрированных случаев возросло в 4 раза: с 70000 до 300000 случаев в год, а в 90-е годы - до 600000. При этом летальность при сепсисе остается очень высокой, достигая 50%. Высоки также материальные затраты на лечение: в Европе лечение сепсиса требует примерно трехнедельной госпитализации больного в отделении интенсивной терапии, а связанные с этим затраты оцениваются в 70-90 тысяч долларов. Стоимость последующего реабилитационного лечения в течение года может составить от 100 до 250 тысяч долларов.Among bacterial infections, the problem of sepsis, including nosocomial infection, is also becoming more urgent. This is due to an increase in the number of patients with sepsis, high mortality in this disease, and significant economic costs for its treatment. Thus, according to official statistics, in the USA in the 70-80s the number of registered cases increased 4 times: from 70,000 to 300,000 cases a year, and in the 90s to 600,000. The mortality rate in sepsis remains very high reaching 50%. The material costs of treatment are also high: in Europe, treatment of sepsis requires approximately three weeks of hospitalization in an intensive care unit, and the associated costs are estimated at 70-90 thousand dollars. The cost of subsequent rehabilitation treatment during the year can range from 100 to 250 thousand dollars.
Низкая эффективность используемых к настоящему времени антибактериальных препаратов объясняется двумя основными причинами. С одной стороны, постоянно растет количество больных с множественной лекарственной устойчивостью, вызванной появлением лекарственно-резистентных штаммов микроорганизмов, что требует использования новых препаратов широкого антимикробного спектра действия. С другой стороны, большинство лекарственных препаратов действует неселективно, то есть при введении препарата в организм только незначительная часть лекарственного вещества попадает в орган/клетку-мишень. Кроме того, большая часть вводимых лекарственных веществ подвергается биотрансформации, не оказав антибактериального действия. В связи с этим возникает необходимость введения избыточного количества лекарственного вещества, что приводит к возникновению серьезных побочных эффектов в виде нарушения гемопоэза, функции печени, почек и т.п.The low effectiveness of the currently used antibacterial drugs is due to two main reasons. On the one hand, the number of patients with multidrug resistance is constantly growing due to the emergence of drug-resistant strains of microorganisms, which requires the use of new drugs with a wide antimicrobial spectrum of action. On the other hand, most drugs act non-selectively, that is, when the drug is introduced into the body, only an insignificant part of the drug enters the target organ / cell. In addition, most of the administered medicinal substances undergo biotransformation, without having an antibacterial effect. In this regard, it becomes necessary to introduce an excess amount of the drug substance, which leads to serious side effects in the form of impaired hematopoiesis, liver, kidney, and the like.
Для повышения эффективности антибактериальной терапии существуют различные пути. Большое распространение получило введение пациенту наряду с антибиотиками различных препаратов иммуномодулирующего действия (см., например, RU 2266119, А61К 31/502, А61Р 31/06, 37/02, 20.12.2005; RU 2254872, А61К 38/20, А61Р 31/06, 27.06.2005; RU 2197984, А61К 38/08, А61Р 31/06, 10.02.2003; RU 2242222, А61К 31/138, А61Р 31/06, 20.12.2004). Известно также применение антиметаболитов, например, фторурацила, в сочетании с изониазидом (RU 2211035, А61К 31/455, 31/513, А61Р 31/06, 27.08.2003; RU 2185170, А61К 31/505, 31/513, 9/08, А61Р 31/06, 20.07.2002). Предложены средства для повышения чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам (RU 2207863, А61К 33/00, 10.07.2003; RU 2255746. А61К 35/08, А61Р 43/00, 10.07.2005).There are various ways to increase the effectiveness of antibiotic therapy. The administration of various immunomodulatory drugs to the patient along with antibiotics has become widespread (see, for example, RU 2266119, А61К 31/502, А61Р 31/06, 37/02, 20.12.2005; RU 2254872, А61К 38/20, А61Р 31 / 06, June 27, 2005; RU 2197984, A61K 38/08, A61P 31/06, 02/10/2003; RU 2242222, A61K 31/138, A61P 31/06, 12/20/2004). The use of antimetabolites, for example, fluorouracil, in combination with isoniazid is also known (RU 2211035, A61K 31/455, 31/513, A61P 31/06, 08/27/2003; RU 2185170, A61K 31/505, 31/513, 9/08 , А61Р 31/06, 07/20/2002). Means are proposed for increasing the sensitivity of microorganisms to antimicrobial agents (RU 2207863, А61К 33/00, 07/10/2003; RU 2255746. А61К 35/08, А61Р 43/00, 07/10/2005).
Наиболее значимым из возможных путей повышения эффективности антибактериальных лекарственных средств нам представляется разработка препаратов направленного действия, обеспечивающих локализацию лекарства в клетках-мишенях в эффективных для терапии количествах. При этом важно, чтобы способность доставить лекарство в мишень сочеталась с длительным постепенным его выделением, что позволит снизить применяемые дозы антибиотика. Решению этой задачи посвящено большое количество исследований, показывающих, что при создании конкретных лекарственных средств возникает множество специфических проблем, обусловленных как природой заболевания, так и химическими свойствами лекарственного вещества.The most significant of the possible ways to increase the effectiveness of antibacterial drugs seems to us to be the development of targeted drugs that ensure the localization of the drug in target cells in effective amounts for therapy. At the same time, it is important that the ability to deliver the drug to the target is combined with a prolonged gradual release, which will reduce the used doses of the antibiotic. A large number of studies have been devoted to solving this problem, showing that when creating specific medicines, many specific problems arise, due to both the nature of the disease and the chemical properties of the drug.
Для обеспечения постепенного выделения активного ингредиента из лекарственных средств применяют препараты, в которых действующее начало распределено в биодеградируемой полимерной матрице. Известны различные формы пролонгированных антибактериальных препаратов: в виде таблеток (RU 2146130, А61К 9/20, 31/455, 31/4965, 10.03.2000; RU 2246946, А61К 31/47, 27.02.2005), в виде микрогранул (RU 2003123513, A61L 15/44, А61Р 31/02, 27.01.2005), в виде гелей (RU 2241455, А61К 31/4164, 31/7072, А61Р 27/02, 10.12.2004; RU 2226383, А61К 6/00, 7/16, А61Р 1/00, 10.04.2004), в виде растворов для ингаляций (RU 2235537, А61К 9/08, 31/133, 31/395, А61Р 31/06, 10.09.2004) или для инъекций (US 6264991, МКИ А61К 9/50, A61F 2/02, НКИ 424/501, 424/426, 424/502, 24.07.2001). Недостатком большинства пролонгированных лекарственных средств является их неспособность обеспечить целенаправленную внутриклеточную доставку лекарственного вещества.To ensure the gradual isolation of the active ingredient from drugs, drugs are used in which the active principle is distributed in a biodegradable polymer matrix. Various forms of prolonged antibacterial drugs are known: in the form of tablets (RU 2146130, А61К 9/20, 31/455, 31/4965, 10.03.2000; RU 2246946, А61К 31/47, 02.27.2005), in the form of microgranules (RU 2003123513 , A61L 15/44, A61P 31/02, 01/27/2005), in the form of gels (RU 2241455, A61K 31/4164, 31/7072, A61P 27/02, 10.12.2004; RU 2226383, A61K 6/00, 7 / 16, A61P 1/00, 04/10/2004), in the form of solutions for inhalation (RU 2235537, A61K 9/08, 31/133, 31/395, A61P 31/06, 09/10/2004) or for injection (US 6264991 , MKI A61K 9/50, A61F 2/02, NKI 424/501, 424/426, 424/502, 07.24.2001). The disadvantage of most prolonged drugs is their inability to provide targeted intracellular drug delivery.
Для повышения эффективности лекарства внутри организма используют липосомальные формы (Губенко Л.В. Липосомальные формы антибиотиков: фармакокинетика на уровне клетки и организма, эффективность. - Купавна, 1992; RU 2264827, А61К 45/08, А61К 9/127, 27.11.2005; RU 2223764, А61К31/496, А61К 9/127, 20.02.2004; RU 2122855, А61К 31/471, А61К 9/127, А61М 15/02. 10.12.1998). Недостатком липосомальных препаратов является низкая стабильность, так как составляющие липосомы фосфолипиды легко окисляются.To increase the effectiveness of the drug inside the body, liposomal forms are used (L. Gubenko, Liposomal forms of antibiotics: pharmacokinetics at the cell and body level, effectiveness. - Kupavna, 1992; RU 2264827, A61K 45/08, A61K 9/127, 11/27/2005; RU 2223764, A61K31 / 496, A61K 9/127, 02.20.2004; RU 2122855, A61K 31/471, A61K 9/127, A61M 15/02. 12/10/1998). A disadvantage of liposome preparations is their low stability, since the phospholipids that make up the liposomes are easily oxidized.
Известны препараты направленного действия, в которых лекарственное вещество химически связано с макромолекулярным носителем. Примером такого подхода является ковалентный конъюгат изониазида и декстрана (RU 2087146, А61К 31/455, 31/70, 20.08.1997; RU 2143900, А61К 31/455, 47/48, 10.01.2000). Недостатком таких препаратов является низкая емкость (соотношение лекарственного вещество : носитель), а также сложность технологии создания таких препаратов.Directional drugs are known in which a drug substance is chemically bound to a macromolecular carrier. An example of this approach is the covalent conjugate of isoniazid and dextran (RU 2087146, A61K 31/455, 31/70, 08.20.1997; RU 2143900, A61K 31/455, 47/48, 10.01.2000). The disadvantage of such drugs is the low capacity (drug: carrier ratio), as well as the complexity of the technology for creating such drugs.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является антибактериальное средство для лечения легочных инфекций, прежде всего туберкулеза легких (RU 2185818, А61К 9/08, 31/455, 31/7036, А61Р 31/06, 27.07.2002 - прототип), представляющее собой композицию на основе лекарственного вещества, адсорбированного на частицах полиалкилцианоакрилатов (С2-С10) или их смесей размером 200-700 нм, содержащую также декстран с молекулярной массой 20-70 кДа и наполнители при следующем соотношении компонентов, вес.%:Closest to the proposed invention is an antibacterial agent for the treatment of pulmonary infections, especially pulmonary tuberculosis (RU 2185818, A61K 9/08, 31/455, 31/7036, A61P 31/06, 07/27/2002 - prototype), which is a composition on the basis of a medicinal substance adsorbed on particles of polyalkylcyanoacrylates (C 2 -C 10 ) or their mixtures of 200-700 nm in size, also containing dextran with a molecular weight of 20-70 kDa and fillers in the following ratio of components, wt.%:
Композиция может дополнительно содержать растворитель в количестве не более 98 вес.% от общего веса коллоидной системы, а также дополнительно может содержать поверхностно-активные вещества (ПАВ) (полоксамеры, полоксамины, полисорбаты и др.) в количестве не более 20 вес.% от общего веса водной коллоидной системы.The composition may additionally contain a solvent in an amount of not more than 98 wt.% Of the total weight of the colloidal system, and may also contain surfactants (poloxamers, poloxamines, polysorbates, etc.) in an amount of not more than 20 wt.% From total weight of the aqueous colloidal system.
Известное антибактериальное средство, выбранное за прототип, обеспечивает внутриклеточную локализацию лекарства в альвеолярных макрофагах в эффективных для терапии количествах, однако у него имеется ряд существенных недостатков. Во-первых, полиалкилцианоакрилаты отличаются весьма высокими скоростями разложения в живом организме, что существенно снижает длительность выделения лекарства из полимерной матрицы. Во-вторых, в России полиалкилцианоакрилаты не разрешены для применения в качестве компонентов лекарственных средств для внутреннего применения (хотя алкилцианоакрилаты широко используются в качестве медицинских клеев, например, в стоматологии или в хирургии для покрытия раневых поверхностей; см., например, RU 2156140, A61L 24/00, C09J 4/04, 20.09.2000). В-третьих, полиалкилцианоакрилаты необходимо синтезировать из соответствующих мономеров, и получение частиц определенных размеров (менее одного микрона) в ходе синтеза представляет сложную технологическую проблему, следствием чего является недостаточная стабильность характеристик получаемых наночастиц, что отрицательно сказывается на сорбционных свойствах полимерного носителя. Наконец, мономеры, необходимые для синтеза полиалкилцианоакрилатов, не производятся российской промышленностью.The well-known antibacterial agent selected for the prototype provides intracellular localization of the drug in alveolar macrophages in amounts effective for therapy, however, it has a number of significant drawbacks. Firstly, polyalkylcyanoacrylates have very high decomposition rates in a living organism, which significantly reduces the duration of drug release from the polymer matrix. Secondly, in Russia polyalkyl cyanoacrylates are not approved for use as components of medicinal products for internal use (although alkyl cyanoacrylates are widely used as medical adhesives, for example, in dentistry or surgery to cover wound surfaces; see, for example, RU 2156140, A61L 24/00, C09J 4/04, 09/20/2000). Thirdly, polyalkylcyanoacrylates must be synthesized from the corresponding monomers, and the preparation of particles of certain sizes (less than one micron) during the synthesis is a complex technological problem, resulting in insufficient stability of the characteristics of the obtained nanoparticles, which negatively affects the sorption properties of the polymer carrier. Finally, the monomers necessary for the synthesis of polyalkyl cyanoacrylates are not produced by Russian industry.
Задачей заявляемого изобретения является создание пролонгированного антибактериального средства направленного действия на основе коммерчески доступных биодеградируемых и биосовместимых полимеров, разрешенных для применения в качестве вспомогательных ингредиентов лекарственных средств, которое обеспечит максимальное проявление присущих лекарственному веществу положительных характеристик и позволит повысить эффективность лечения внутриклеточных инфекций, в частности туберкулеза и септических инфекций. Кроме того, предлагаемое изобретение позволит избежать технологически сложного и трудоемкого процесса синтеза полимерной матрицы.The objective of the invention is the creation of a prolonged antibacterial agent directed on the basis of commercially available biodegradable and biocompatible polymers, approved for use as auxiliary ingredients of drugs, which will maximize the manifestation of the inherent positive substance of the drug and will increase the effectiveness of treatment of intracellular infections, in particular tuberculosis and septic infections. In addition, the present invention will avoid the technologically complex and time-consuming process of synthesis of the polymer matrix.
Решение поставленной задачи достигается предлагаемым антибактериальным средством для лечения внутриклеточных инфекций на основе лекарственного вещества, иммобилизованного на полимерном носителе, включающим целевые добавки, которое в качестве лекарственного вещества содержит моксифлоксацин, в качестве полимерного носителя наночастицы размером 100-800 нм полимера/полимеров молочной кислоты и/или сополимера/сополимеров молочной и гликолевой кислот при содержании гликолевой кислоты в указанных сополимерах до 50 мольных %, при этом молекулярная масса (М.М.) указанных полимеров и сополимеров составляет от 5 до 300 кДа, и средство дополнительно содержит холестерилсульфат калия или гликохолат натрия и водорастворимый природный или синтетический полимерный стабилизатор с молекулярной массой не более 70 кДа, выбранный из группы, включающей поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полоксамер, полоксамин и сывороточный альбумин, и наполнитель при следующем соотношении компонентов, мас.%:The solution of this problem is achieved by the proposed antibacterial agent for the treatment of intracellular infections based on a drug substance immobilized on a polymer carrier, including targeted additives, which contains moxifloxacin as a drug substance, as a polymer carrier nanoparticles with a size of 100-800 nm polymer / polymers of lactic acid and / or a copolymer / copolymers of lactic and glycolic acids with a glycolic acid content in said copolymers of up to 50 mol%, wherein The molar mass (MM) of these polymers and copolymers is from 5 to 300 kDa, and the agent further comprises potassium cholesteryl sulfate or sodium glycocholate and a water-soluble natural or synthetic polymer stabilizer with a molecular weight of not more than 70 kDa selected from the group comprising polyvinyl alcohol , polyvinylpyrrolidone, poloxamer, poloxamine and serum albumin, and a filler in the following ratio of components, wt.%:
При добавлении растворителя (например, воды) в количестве не менее 80 вес.% от общего веса средства предлагаемое средство образует микротонкую суспензию с размером частиц 100-800 нм (содержание в полученной суспензии полилактидов и/или сополимеров лактид/гликолид не более 3 вес.%), не требующую для агрегативной стабильности дополнительного введения ПАВ, однако она может содержать подходящие ПАВ, например, такие как полисорбаты, полоксамеры, полоксамины, или многоатомные спирты, например полиэтиленгликоль или его функциональные производные, в количестве не более 15 вес.% от общего веса водной коллоидной системы.When adding a solvent (for example, water) in an amount of at least 80 wt.% Of the total weight of the product, the proposed product forms a microfine suspension with a particle size of 100-800 nm (the content of polylactides and / or lactide / glycolide copolymers in the resulting suspension is no more than 3 weight. %), which does not require additional introduction of surfactants for aggregate stability, however, it may contain suitable surfactants, for example, polysorbates, poloxamers, poloxamines, or polyhydric alcohols, for example polyethylene glycol or its functional derivatives, The number of no more than 15 wt.% of the total weight of the aqueous colloidal system.
В качестве растворителя можно использовать воду для инъекций, физиологический раствор, растворы ПАВ и другие подходящие для инъекций водосодержащие смеси.As a solvent, water for injection, physiological saline, surfactant solutions and other aqueous mixtures suitable for injection can be used.
В качестве наполнителя в предлагаемом средстве могут быть использованы сахара, обладающие криопротекторными свойствами (например, глюкоза, лактоза, маннит, трегалоза) и соли (например, хлорид натрия, цитрат натрия).As a filler in the proposed tool can be used sugars with cryoprotective properties (for example, glucose, lactose, mannitol, trehalose) and salts (for example, sodium chloride, sodium citrate).
При выборе лекарственного начала для предлагаемого антибактериального средства необходимо было учитывать, что большинство больных имеют множественную лекарственную устойчивость, поэтому наиболее распространенные в практике лечения туберкулеза и септических инфекций антибиотики не смогут обеспечить высокой эффективности терапии. Моксифлоксацин (МОКС) является одним из лучших антибиотиков фторхинолонового ряда последнего поколения; к тому же до настоящего времени для лечения туберкулеза он не применялся.When choosing a drug source for the proposed antibacterial agent, it was necessary to take into account that most patients have multiple drug resistance, therefore antibiotics that are most common in the practice of treating tuberculosis and septic infections cannot provide high therapy efficacy. Moxifloxacin (MOX) is one of the best antibiotics of the last generation fluoroquinolone series; in addition, to date, it has not been used to treat tuberculosis.
Выбор полимерного носителя определялся химическими свойствами МОКС и поставленной задачей. Проведенные нами экспериментальные исследования нескольких полимерных носителей, таких как полиалкилцианоакрилаты, полиметилметакрилат, полиакрилаты, а также гомополимеры молочной кислоты (полилактиды, ПЛА) и сополимеры молочной и гликолевой кислот (ПЛГА), показали, что из-за особенностей химического строения МОКС не всякий полимер можно использовать в качестве полимерной матрицы, способной сорбировать и удерживать достаточное количество МОКС. Из всех исследованных полимеров наилучшие сорбционные свойства проявили ПЛА и ПЛГА, а также полиалкилцианоакрилаты. Однако, как уже упоминалось, из-за высокой скорости биодеградации полиалкилцианоакрилаты не обеспечивают достаточно длительного действия МОКС, тогда как скорость биодеградации ПЛА и ПЛГА значительно ниже (Vauthier С., Dubernet С., Fattal E., Pinto-Alphandary H., Couvreur P. Poly(alkylcyanoacrylates) as biodegradable materials for biomedical applications. Adv. Drug. Delivery Rev., 2003; 55(4), p.519-548; Anderson J.M., Shive M.S. Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres. Adv. Drug. Delivery Rev., 1997; 28(1), p.5-24).The choice of polymer carrier was determined by the chemical properties of MOX and the task. Our experimental studies of several polymer carriers, such as polyalkyl cyanoacrylates, polymethylmethacrylate, polyacrylates, as well as homopolymers of lactic acid (polylactides, PLA) and copolymers of lactic and glycolic acids (PLGA), showed that, because of the specific chemical structure of MOX, not every polymer can use as a polymer matrix capable of sorbing and retaining a sufficient amount of MOX. Of all the studied polymers, the best sorption properties were shown by PLA and PLHA, as well as polyalkyl cyanoacrylates. However, as already mentioned, due to the high rate of biodegradation, polyalkyl cyanoacrylates do not provide a sufficiently long-term effect of MOX, while the rate of biodegradation of PLA and PGA is much lower (Vauthier C., Dubernet C., Fattal E., Pinto-Alphandary H., Couvreur P .Poly (alkylcyanoacrylates) as biodegradable materials for biomedical applications. Adv. Drug. Delivery Rev., 2003; 55 (4), p.519-548; Anderson JM, Shive MS Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres. Adv. Drug . Delivery Rev., 1997; 28 (1), p. 5-24).
Дальнейшие исследования сорбционного процесса на примере ПЛА и ПЛГА позволили выявить ряд факторов, оказывающих существенное влияние на эффективность сорбции, то есть на количество сорбированного в полимерных наночастицах МОКС. Было установлено, что эффективность сорбции в существенной степени зависит от химического строения полимера-носителя. Кроме того, наличие в полимере свободных концевых карбоксильных групп также способствует повышению эффективности включения МОКС в полимерную наночастицу. Неожиданно оказалось, что введение в препарат в процессе сорбции гидрофобных противоионов для аминогруппы МОКС (холестерилсульфата калия или гликохолата натрия) позволяет значительно увеличить количество иммобилизованного на полимере лекарства; при этом была выявлена четкая закономерность между количеством введенного гидрофобного противоиона и степенью включения МОКС. Для придания системе устойчивости необходимо добавлять водорастворимые полимерные стабилизаторы эмульсии, химическая природа которых также может оказывать влияние на эффективность сорбции. Была найдена оптимальная величина М.М. таких стабилизаторов - она не должна превышать 70 кДа.Further studies of the sorption process using the example of PLA and PLGA revealed a number of factors that significantly affect the efficiency of sorption, i.e., the amount of MOX adsorbed in polymer nanoparticles. It was found that the efficiency of sorption substantially depends on the chemical structure of the carrier polymer. In addition, the presence of free terminal carboxyl groups in the polymer also enhances the efficiency of incorporating MOX into the polymer nanoparticle. It unexpectedly turned out that the introduction of hydrophobic counterions into the preparation during the sorption process for the amino group MOX (potassium cholesteryl sulfate or sodium glycocholate) can significantly increase the amount of drug immobilized on the polymer; in this case, a clear pattern was revealed between the amount of introduced hydrophobic counterion and the degree of inclusion of MOX. To impart stability to the system, it is necessary to add water-soluble polymer stabilizers of the emulsion, the chemical nature of which can also affect the efficiency of sorption. The optimal value of M.M. such stabilizers - it should not exceed 70 kDa.
В результате изучения процесса скорости выделения лекарственного начала из полимерных наночастиц было обнаружено, что, изменяя М.М. полимера, можно регулировать как скорость, так и длительность высвобождения антибиотика из полимера. В результате проведенных исследований было установлено, что терапевтический эффект достигается при использовании ПЛА и сополимеров ПЛГА, имеющих М.М. от 5 до 300 кДа. Размер полимерных наночастиц не должен превышать 1000 нм, но и слишком мелкие частицы - менее 50 нм - нежелательны, поскольку, обладая высокой удельной поверхностью, такие наночастицы слишком быстро выделяют лекарственное вещество. Увеличение содержания активного ингредиента в средстве сверх 10 вес.% не приводит к повышению эффективности лечения. Заявленные соотношения компонентов в средстве являются оптимальными. Экспериментально было установлено, что благодаря иммобилизации антибиотика в наночастицах биодеградируемого полимера повышается эффективность доставки лекарственного средства непосредственно в макрофаги.As a result of studying the process of the rate of drug release from polymer nanoparticles, it was found that by changing M.M. polymer, you can adjust both the speed and duration of the release of the antibiotic from the polymer. As a result of the studies, it was found that the therapeutic effect is achieved using PLA and copolymers of PGA, with MM from 5 to 300 kDa. The size of polymer nanoparticles should not exceed 1000 nm, but too small particles - less than 50 nm - are undesirable, because, having a high specific surface, such nanoparticles release the drug substance too quickly. The increase in the content of the active ingredient in the tool in excess of 10 wt.% Does not lead to an increase in the effectiveness of the treatment. The claimed ratio of components in the tool are optimal. It was experimentally established that due to the immobilization of the antibiotic in the nanoparticles of a biodegradable polymer, the efficiency of drug delivery directly to macrophages increases.
Предлагаемое антибактериальное средство получают следующим образом.The proposed antibacterial agent is prepared as follows.
Известным методом изготовления либо простой эмульсии: вода/масло, либо сложной (двойной) эмульсии: вода/масло/вода путем однократной или многократной гомогенизации органической и водной фаз, содержащих компоненты заявленного средства, с последующим испарением органического растворителя получают наночастицы из ПЛА или сополимеров ПЛГА размером 100-800 нм. Сорбцию МОКС внутри наночастиц полимера осуществляют в процессе образования суспензии наночастиц при удалении органического растворителя из эмульсии. Метод с применением двойных эмульсий обладает определенными преимуществами для некоторых видов лекарственных веществ. Однако, как показали наши опыты (см. контрольные примеры 1 и 2), в случае МОКС предпочтительнее применять более простой в технологическом отношении метод простых эмульсий с использованием гидрофобного противоиона, хотя метод двойных эмульсий также приемлем в случае низких концентраций противоиона.The known method of manufacturing either a simple emulsion: water / oil, or a complex (double) emulsion: water / oil / water by single or multiple homogenization of the organic and aqueous phases containing the components of the claimed means, followed by evaporation of the organic solvent, produce nanoparticles from PLA or copolymers of PLGA 100-800 nm in size. Sorption of MOX inside polymer nanoparticles is carried out during the formation of a suspension of nanoparticles by removing the organic solvent from the emulsion. The double emulsion method has certain advantages for certain types of medicinal substances. However, as our experiments showed (see control examples 1 and 2), in the case of MOX, it is preferable to use a technologically simpler method of simple emulsions using a hydrophobic counterion, although the double emulsion method is also acceptable in the case of low concentrations of the counterion.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
I. Получение полимерных наночастиц с включенным в них МОКС.I. Obtaining polymer nanoparticles with MOXs included in them.
Пример 1. (контрольный - без добавления гидрофобного противоиона)Example 1. (control - without the addition of a hydrophobic counterion)
Получение наночастиц методом двойных эмульсий.Obtaining nanoparticles by the double emulsion method.
Систему, состоящую из 5-20% раствора полимера/полимеров молочной кислоты и/или сополимера/сополимеров молочной и гликолевой кислот в органическом растворителе (обычно в метиленхлориде или хлороформе) и 0,5-5% водного раствора моксифлоксацина гидрохлорида (МОКС·HCl), объемное соотношение органической и водной фаз 3:2, гомогенизируют для получения первичной эмульсии. Полученную первичную эмульсию смешивают с 0,5-5% водным раствором полимерного стабилизатора эмульсии в объемном отношении 1:5 и гомогенизируют повторно. Полученную сложную эмульсию перемешивают в течение 3 часов до полного удаления органического растворителя либо удаляют органический растворитель испарением при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Полученную суспензию фильтруют, добавляют 1-10 вес.% наполнителя-криопротектора (глюкоза, маннит, лактоза, трегалоза) и лиофилизируют. Средний размер частиц составляет 100-800 нм в зависимости от условий гомогенизации и использованных стабилизатора эмульсии и ПАВ. Степень включения МОКС составляет 20-40%.A system consisting of a 5-20% solution of a polymer / polymers of lactic acid and / or a copolymer / copolymers of lactic and glycolic acids in an organic solvent (usually methylene chloride or chloroform) and a 0.5-5% aqueous solution of moxifloxacin hydrochloride (MOX · HCl) , the volume ratio of organic and aqueous phases 3: 2, homogenize to obtain a primary emulsion. The resulting primary emulsion is mixed with a 0.5-5% aqueous solution of the polymer stabilizer of the emulsion in a volume ratio of 1: 5 and homogenized again. The resulting complex emulsion is stirred for 3 hours until the organic solvent is completely removed or the organic solvent is removed by evaporation under reduced pressure using a rotary evaporator. The resulting suspension is filtered, add 1-10 wt.% Filler-cryoprotectant (glucose, mannitol, lactose, trehalose) and lyophilized. The average particle size is 100-800 nm, depending on the homogenization conditions and the emulsion stabilizer and surfactant used. The degree of inclusion of MOX is 20-40%.
Пример 2. (контрольный - без добавления гидрофобного противоиона)Example 2. (control - without the addition of a hydrophobic counterion)
Получение наночастиц методом простых эмульсий.Obtaining nanoparticles by the method of simple emulsions.
Систему, состоящую из 2-20% раствора полимера/полимеров молочной кислоты и/или сополимера/сополимеров молочной и гликолевой кислот в органическом растворителе (обычно в метиленхлориде или хлороформе) и 0,5-5% раствора МОКС·HCl в 0,5-5% водном растворе полимерного стабилизатора эмульсии, объемное соотношение органической и водной фаз 1:5, гомогенизируют до получения эмульсии. Полученную эмульсию далее обрабатывают, как описано в примере 1. Средний размер частиц составляет 100-800 нм (в зависимости от условий гомогенизации и использованного стабилизатора эмульсии). Степень включения МОКС составляет 20-40%.A system consisting of a 2-20% solution of a polymer / polymers of lactic acid and / or a copolymer / copolymers of lactic and glycolic acids in an organic solvent (usually in methylene chloride or chloroform) and a 0.5-5% solution of MOX · HCl in 0.5- 5% aqueous solution of the polymer stabilizer of the emulsion, the volume ratio of the organic and aqueous phases 1: 5, homogenize to obtain an emulsion. The resulting emulsion is further processed as described in Example 1. The average particle size is 100-800 nm (depending on the homogenization conditions and the emulsion stabilizer used). The degree of inclusion of MOX is 20-40%.
Пример 3. Получение наночастиц методом простых эмульсий.Example 3. Obtaining nanoparticles by the method of simple emulsions.
Систему, состоящую из 2-20% полимера/полимеров молочной кислоты и/или сополимера/сополимеров молочной и гликолевой кислот и 0,5-5% гидрофобного противоиона в органическом растворителе (обычно в хлороформе) и 0,5-5% раствора МОКС·HCl в 0,5-5% водном растворе полимерного стабилизатора эмульсии, объемное соотношение органической и водной фаз 1:5, гомогенизируют до получения эмульсии. Органический растворитель из полученной эмульсии удаляют испарением при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Полученную суспензию фильтруют, добавляют 1-10 вес.% наполнителя-криопротектора (глюкоза, маннит, лактоза, трегалоза) и лиофилизируют. Средний размер частиц составляет 100-800 нм в зависимости от условий гомогенизации и использованного стабилизатора эмульсии. Степень включения МОКС составляет 50-100%.A system consisting of 2-20% polymer / polymers of lactic acid and / or copolymer / copolymers of lactic and glycolic acids and 0.5-5% hydrophobic counterion in an organic solvent (usually chloroform) and a 0.5-5% MOX solution HCl in a 0.5-5% aqueous solution of a polymer stabilizer of the emulsion, the volume ratio of organic and aqueous phases is 1: 5, homogenized to obtain an emulsion. The organic solvent from the resulting emulsion is removed by evaporation under reduced pressure using a rotary evaporator. The resulting suspension is filtered, add 1-10 wt.% Filler-cryoprotectant (glucose, mannitol, lactose, trehalose) and lyophilized. The average particle size is 100-800 nm, depending on the homogenization conditions and the emulsion stabilizer used. The degree of inclusion of MOX is 50-100%.
Пример 4. Получение наночастиц методом двойных эмульсий.Example 4. Obtaining nanoparticles by the method of double emulsions.
Систему, состоящую из 5-20% полимера/полимеров молочной кислоты и/или сополимера/сополимеров молочной и гликолевой кислот и 0,01-0,5% гидрофобного противоиона в органическом растворителе (обычно в хлороформе) и 0,5-5% водного раствора МОКС·HCl, объемное соотношение органической и водной фаз 3:2, гомогенизируют для получения первичной эмульсии. Полученную первичную эмульсию смешивают с 0,5-5% водным раствором полимерного стабилизатора эмульсии в объемном отношении 1:5 и гомогенизируют повторно. Органический растворитель из полученной сложной эмульсии удаляют испарением при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Полученную суспензию фильтруют, добавляют 1-10 вес.% наполнителя-криопротектора (глюкоза, маннит, лактоза, трегалоза) и лиофилизируют. Средний размер частиц составляет 100-800 нм в зависимости от условий гомогенизации и использованных стабилизатора эмульсии и ПАВ. Степень включения МОКС составляет 40-70%.A system consisting of 5-20% polymer / polymers of lactic acid and / or copolymer / copolymers of lactic and glycolic acids and 0.01-0.5% hydrophobic counterion in an organic solvent (usually chloroform) and 0.5-5% aqueous MOX · HCl solution, the volume ratio of organic and aqueous phases 3: 2, homogenized to obtain a primary emulsion. The resulting primary emulsion is mixed with a 0.5-5% aqueous solution of the polymer stabilizer of the emulsion in a volume ratio of 1: 5 and homogenized again. The organic solvent from the resulting complex emulsion is removed by evaporation under reduced pressure using a rotary evaporator. The resulting suspension is filtered, add 1-10 wt.% Filler-cryoprotectant (glucose, mannitol, lactose, trehalose) and lyophilized. The average particle size is 100-800 nm, depending on the homogenization conditions and the emulsion stabilizer and surfactant used. The degree of inclusion of MOX is 40-70%.
Приводим составы предлагаемого антибактериального средства, полученного по примерам 3 или 4, в мас.%.The compositions of the proposed antibacterial agents obtained in examples 3 or 4, in wt.%.
II. Исследование эффективности предлагаемого антибактериального средства.II. A study of the effectiveness of the proposed antibacterial agents.
1) Эффективность доставки моксифлоксацина во внутриклеточную среду in vitro. Для установления эффективности доставки МОКС предлагаемым наносомальным препаратом в макрофаги, инфицированные Mycobacterium tuberculosis, использовали полученный состав 3. Для этого дифференцированные макрофаги ТНР-1 (монослой), инфицированные суспензией М. tuberculosis (H37Rv), содержащей в 1 мл 2.5×106 колониеобразующих единиц (CFU/ml), инкубировали при 37°С с наносомальным препаратом (состав 3) и контроль - с раствором свободного МОКС. Отделение клеток от внеклеточной среды проводили после инкубации фильтрацией через мембранные фильтры Millipore SM с диаметром пор 5 мкм. Концентрацию МОКС в клеточном лизате и фильтрате определяли методом ELISA. При инкубации клеток со свободным МОКС равновесная внутриклеточная концентрация МОКС достигается в течение 5 мин и составляет 131±12 мкг/мл, в то время как при инкубации клеток с иммобилизованным МОКС равновесная внутриклеточная концентрация МОКС продолжает возрастать в течение 1 часа и достигает более высоких значений - 373±32 мкг/мл - см. фиг.1а, на которой приведены сравнительные данные по накоплению свободного и наносомального МОКС. При инкубации клеток с наносомальным МОКС выделение антибиотика в среду продолжается в течение 24-48 час.1) The effectiveness of the delivery of moxifloxacin into the intracellular medium in vitro. To establish the efficiency of delivery of MOXs with the proposed nanosomal preparation to macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis, we used the obtained composition 3. For this, differentiated macrophages of THP-1 (monolayer) infected with a suspension of M. tuberculosis (H37Rv) containing 1 ml of 2.5 × 10 6 colony forming units (CFU / ml) were incubated at 37 ° C with a nanosomal preparation (composition 3) and the control with a solution of free MOX. The cells were separated from the extracellular medium after incubation by filtration through Millipore SM membrane filters with a pore diameter of 5 μm. The concentration of MOX in the cell lysate and filtrate was determined by ELISA. Upon incubation of cells with free MOX, the equilibrium intracellular concentration of MOX is reached within 5 min and equals 131 ± 12 μg / ml, while upon incubation of cells with immobilized MOX, the equilibrium intracellular concentration of MOX continues to increase for 1 hour and reaches higher values - 373 ± 32 μg / ml - see figa, which shows comparative data on the accumulation of free and nanosomal MOX. When cells are incubated with nanosomal MOX, antibiotic release to the medium continues for 24-48 hours.
Как видно из данных по внутриклеточному накоплению МОКС, предложенный наносомальный препарат эффективнее накапливается в макрофагах и удерживается там в течение более длительного времени, чем свободный МОКС. Эти результаты свидетельствуют о больших потенциальных возможностях такой системы доставки лекарственных веществ для терапии внутриклеточных инфекций, так как инфицированные макрофаги способны накапливать наночастицы в больших количествах.As can be seen from the data on the intracellular accumulation of MOX, the proposed nanosomal preparation accumulates more efficiently in macrophages and remains there for a longer time than free MOX. These results indicate the great potential of such a drug delivery system for the treatment of intracellular infections, since infected macrophages are able to accumulate nanoparticles in large quantities.
2) Определение антибактериальной активности предлагаемого наносомального средства в отношении внутриклеточных бактерий.2) Determination of the antibacterial activity of the proposed nanosomal agent against intracellular bacteria.
Для оценки активности МОКС, ассоциированного с полимерными наночастицами (состав 3), в отношении внутриклеточных бактерий дифференцированные макрофаги ТНР-1 (монослой) инфицировали суспензией М.tuberculosis (H37Rv), содержащей 2.5×106 CFU/мл. Через 1 час клетки отмывали для удаления неинтернализованных бактерий и культивировали в течение 24 час. Затем в среду дважды с интервалом в 2 часа добавляли предлагаемый препарат (состав 3), содержащий МОКС в концентрациях 0.1, 1.0 и 10.0 мкг/мл. Подсчет жизнеспособных бактерий (CFU/мл) осуществляли путем серийных разбавлений клеточных лизатов и последующим их культивированием в течение 4 или 8 дней. Антибактериальную активность оценивали по изменению числа жизнеспособных клеток в пробах после инкубации суспензии клеток с иммобилизованным антибиотиком. В качестве контроля использовали свободный МОКС в тех же концентрациях.To evaluate the activity of MOX associated with polymer nanoparticles (composition 3), against intracellular bacteria, differentiated THP-1 macrophages (monolayer) were infected with a suspension of M. tuberculosis (H37Rv) containing 2.5 × 10 6 CFU / ml. After 1 hour, cells were washed to remove non-internalized bacteria and cultured for 24 hours. Then on Wednesday, twice with an interval of 2 hours was added the proposed drug (composition 3) containing MOX at concentrations of 0.1, 1.0 and 10.0 μg / ml. Counting viable bacteria (CFU / ml) was carried out by serial dilutions of cell lysates and their subsequent cultivation for 4 or 8 days. Antibacterial activity was evaluated by the change in the number of viable cells in the samples after incubation of a suspension of cells with an immobilized antibiotic. As control was used free MOX in the same concentrations.
Результаты сравнения активности иммобилизованного и свободного МОКС приведены на фиг.1b. Как видно из фиг.1b, противомикробный эффект наносомального МОКС был значительно выше по сравнению со свободным антибиотиком. Так, через 4 дня для концентрации МОКС 10 мкг/мл число колониеобразующих единиц для свободного МОКС было 1.5×104 CFU/мл, а для наносомального - 6.2×103 CFU/мл. Кроме того, наносомальный МОКС длительно удерживался внутри клеток, выделяясь в течение 48 час, что указывает на пролонгацию действия МОКС (депо-эффект), ассоциированного с наночастицами, по сравнению со свободным МОКС.The results of comparing the activity of immobilized and free MOX are shown in Fig.1b. As can be seen from fig.1b, the antimicrobial effect of nanosomal MOX was significantly higher compared to the free antibiotic. So, after 4 days, for a concentration of MOX of 10 μg / ml, the number of colony forming units for free MOX was 1.5 × 10 4 CFU / ml, and for nanosomal, 6.2 × 10 3 CFU / ml. In addition, nanosomal MOX was retained for a long time inside the cells, secreted for 48 hours, which indicates the prolongation of the action of MOX (depot effect) associated with nanoparticles, compared with free MOX.
3) Эффективность предлагаемого антибактериального средства для лечения экспериментального туберкулеза у мышей.3) The effectiveness of the proposed antibacterial agents for the treatment of experimental tuberculosis in mice.
Исследование химиотерапевтической активности МОКС, ассоциированного с полимерными наночастицами - состав 4, проводили на мышах с экспериментальным туберкулезом. Самок мышей линии BALB/c (возраст 7-8 недель) заражали внутривенным введением Mycobacterium tuberculosis H37Rv в дозе 5×106-107 колониеобразующих единиц (КОЕ) на мышь. Инфицированных мышей разделили на три группы (n=10). Животным в группе 1 вводили наносомальный МОКС (Мокси/PLGA). Для этого к 200 мг наносомального МОКС (состав 4) добавляли 2,5 мл воды для инъекций. Полученную коллоидную систему вводили мышам в дозе 10 мг/кг по МОКС внутривенно трехкратно: на четвертые, пятые и шестые сутки после заражения. Контрольным животным вводили субстанцию свободного МОКС (Мокси) в тех же терапевтических дозах. В качестве дополнительного контроля использовали животных, не получавших лечения (Контроль). Через сутки после окончания курса 3-дневной терапии зараженных животных подвергали эвтаназии, в асептических условиях выделяли и гомогенизировали легкое (правое), далее проводили высев на чашки со средой 7Н11. Подсчет живых микобактерий в единицах КОЕ проводили через 3-4 недели. Результаты приведены на фиг.2.The study of the chemotherapeutic activity of MOXC, associated with polymer nanoparticles -
Как видно из фиг.2, при экспериментальном туберкулезе у мышей наносомальный препарат (Мокси/PLGA, состав 4) проявляет более высокий антибактериальный эффект по сравнению со стандартной субстанцией (Мокси), то есть позволяет повысить эффективность лечения.As can be seen from figure 2, in experimental tuberculosis in mice, the nanosomal drug (Moxi / PLGA, composition 4) exhibits a higher antibacterial effect compared to the standard substance (Moxi), that is, it allows to increase the effectiveness of treatment.
4) Эффективность предлагаемого антибактериального средства для лечения экспериментальной септической инфекции у мышей.4) The effectiveness of the proposed antibacterial agents for the treatment of experimental septic infections in mice.
Исследование химиотерапевтической активности МОКС, ассоциированного с полимерными наночастицами - состав 1 (Мокси-ПЛА), проводили на мышах с экспериментальной септической инфекцией, вызванной введением Е.coli.The study of the chemotherapeutic activity of MOX associated with polymer nanoparticles - composition 1 (Moxi-PLA) was carried out in mice with experimental septic infection caused by the introduction of E. coli.
В исследовании использовали самок мышей линии BALB/c в возрасте 6-8 недель (n=10). Мыши содержались в микроизоляторах и получали воду и пищу ad libitum. После недельного карантина мышей инфицировали Е.coli (штамм 0157). Суспензию бактерий вводили внутрибрюшинно в дозе 2,5×10 КОЕ в 0,1 мл физиологического раствора.The study used female BALB / c mice aged 6-8 weeks (n = 10). The mice were kept in micro isolators and received water and food ad libitum. After one-week quarantine, mice were infected with E. coli (strain 0157). A suspension of bacteria was administered intraperitoneally at a dose of 2.5 × 10 CFU in 0.1 ml of physiological saline.
Препараты МОКС (Мокси-ПЛА и свободного МОКС - Мокси) вводили внутривенно в дозе 1×25 мг/кг (по МОКС) через 4 ч после заражения. Результаты приведены на фиг.3. Видно, что лечение наносомальным МОКС (Мокси-ПЛА) привело к выживанию 60% животных, в то время как при введении свободного антибиотика (Мокси) выжило лишь 20%. В контроле погибли все животные.MOX preparations (Moxy-PLA and free MOX - Moxy) were administered intravenously at a dose of 1 × 25 mg / kg (according to MOX) 4 hours after infection. The results are shown in figure 3. It can be seen that treatment with nanosomal MOX (Moxy-PLA) led to the survival of 60% of the animals, while with the administration of the free antibiotic (Moxy) only 20% survived. In the control, all animals died.
Таким образом, приведенные результаты показывают, что предлагаемое антибактериальное средство для лечения внутриклеточных инфекций обеспечивает максимальное проявление присущих моксифлоксацину положительных характеристик, так как позволяет направленно доставлять антибиотик в макрофаги, которые при внутриклеточных инфекциях являются нишей для выживания патогенных микроорганизмов, а также позволяет регулировать скорость высвобождения лекарственного вещества из полимерного носителя и, следовательно, обеспечивать пролонгированное действие антибиотика. В результате повышается эффективность лечения внутриклеточных инфекций, в частности туберкулеза и септической инфекции, что предполагает возможность уменьшения применяемых доз антибиотика и, следовательно, токсических эффектов. Достигаемый эффект депо предлагаемого препарата, вероятно, позволит также преодолеть резистентность возбудителей туберкулеза, так как известно, что микобактерии при множественной лекарственной устойчивости растут в полтора раза медленнее, чем микобактерии с сохраненной лекарственной чувствительностью (Г.Б.Соколова, С.Е.Борисов, А.Д.Кунич, Я.В.Лазарева, Г.Н.Можокина, Н.А.Елистратова, А.А.Цыбанев, М.И.Перельман. Лечение лекарственно-резистентного туберкулеза. Пособие для врачей-фтизиатров. МЗ РФ, НИИ Фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова, Москва, 2002). Кроме того, предлагаемое изобретение позволяет избежать технологически сложного и трудоемкого процесса синтеза полимерного носителя из мономеров.Thus, the results show that the proposed antibacterial agent for the treatment of intracellular infections provides the maximum manifestation of the positive characteristics inherent to moxifloxacin, since it allows the targeted delivery of the antibiotic to macrophages, which during intracellular infections are a niche for the survival of pathogenic microorganisms, and also allows you to adjust the release rate of the drug substances from a polymer carrier and, therefore, provide a prolonged e effect of the antibiotic. As a result, the effectiveness of the treatment of intracellular infections, in particular tuberculosis and septic infection, is increased, which suggests the possibility of reducing the used doses of the antibiotic and, therefore, toxic effects. The achieved effect of the depot of the proposed drug is also likely to overcome the resistance of tuberculosis pathogens, since it is known that mycobacteria with multiple drug resistance grow one and a half times slower than mycobacteria with preserved drug sensitivity (G.B.Sokolova, S.E. Borisov, A.D. Kunich, Ya.V. Lazareva, G.N. Mozhokina, N.A. Elistratova, A.A. Tsybanev, M.I. Perelman. Treatment of drug-resistant tuberculosis. A manual for TB doctors. Ministry of Health of the Russian Federation , Research Institute of Phthisiopulmonology MMA named after I.M.Sechenov, Moscow, 2002). In addition, the present invention avoids the technologically complex and time-consuming process of synthesizing a polymer carrier from monomers.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006107208/15A RU2308970C1 (en) | 2006-03-10 | 2006-03-10 | Antibacterial agent for treatment of intracellular infection |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006107208/15A RU2308970C1 (en) | 2006-03-10 | 2006-03-10 | Antibacterial agent for treatment of intracellular infection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2308970C1 true RU2308970C1 (en) | 2007-10-27 |
Family
ID=38955680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006107208/15A RU2308970C1 (en) | 2006-03-10 | 2006-03-10 | Antibacterial agent for treatment of intracellular infection |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2308970C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA012121B1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-08-28 | Ооо «Научно-Производственный Комплекс "Наносистема"» | Pharmaceutical composition for the treatment of tuberculosis and diseases mediated by helicobacter pylori based on polymer nanoparticles, method for preparing thereof and methods of treatment |
| EA013569B1 (en) * | 2009-02-24 | 2010-06-30 | Ооо "Научно-Производственный Комплекс "Наносистема"" | Pharmaceutical composition of rifabutin for treating tuberculosis and other diseases mediated by helicobacter pylori, method of production thereof and method for treatment thereof |
| RU2404751C2 (en) * | 2008-07-21 | 2010-11-27 | Татьяна Владимировна Бородкина | Wound healing agent |
| RU2459620C2 (en) * | 2007-03-30 | 2012-08-27 | Лаккуре Аб | Using lactic acid oligomers in treating gynaecological disorders |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994017789A1 (en) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Shield Research Limited | Polyalkylcyanoacrylate nanocapsules |
| RU2080114C1 (en) * | 1994-06-21 | 1997-05-27 | Акционерное общество закрытого типа "Фармакор" | Preparation for tuberculosis treatment |
| RU2087146C1 (en) * | 1993-03-23 | 1997-08-20 | Новосибирский медицинский институт | Method of treatment the general tuberculosis process in experiment |
| RU2143900C1 (en) * | 1999-03-31 | 2000-01-10 | Институт цитологии и генетики СО РАН | Method of preparing isoniazid with prolonged effect |
| RU2168994C1 (en) * | 1999-12-06 | 2001-06-20 | Новосибирская государственная медицинская академия | Agent with low hepatotoxicity for treatment of tuberculosis patients |
| RU2169565C1 (en) * | 1999-10-26 | 2001-06-27 | Краснов Владимир Александрович | Pharmaceutical composition showing prolonged antituberculosis effect |
| RU2185818C1 (en) * | 2001-07-10 | 2002-07-27 | НИИ "Молекулярной медицины" Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова | Composition for treatment of pulmonary infection |
-
2006
- 2006-03-10 RU RU2006107208/15A patent/RU2308970C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994017789A1 (en) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Shield Research Limited | Polyalkylcyanoacrylate nanocapsules |
| RU2087146C1 (en) * | 1993-03-23 | 1997-08-20 | Новосибирский медицинский институт | Method of treatment the general tuberculosis process in experiment |
| RU2080114C1 (en) * | 1994-06-21 | 1997-05-27 | Акционерное общество закрытого типа "Фармакор" | Preparation for tuberculosis treatment |
| RU2143900C1 (en) * | 1999-03-31 | 2000-01-10 | Институт цитологии и генетики СО РАН | Method of preparing isoniazid with prolonged effect |
| RU2169565C1 (en) * | 1999-10-26 | 2001-06-27 | Краснов Владимир Александрович | Pharmaceutical composition showing prolonged antituberculosis effect |
| RU2168994C1 (en) * | 1999-12-06 | 2001-06-20 | Новосибирская государственная медицинская академия | Agent with low hepatotoxicity for treatment of tuberculosis patients |
| RU2185818C1 (en) * | 2001-07-10 | 2002-07-27 | НИИ "Молекулярной медицины" Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова | Composition for treatment of pulmonary infection |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2459620C2 (en) * | 2007-03-30 | 2012-08-27 | Лаккуре Аб | Using lactic acid oligomers in treating gynaecological disorders |
| EA012121B1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-08-28 | Ооо «Научно-Производственный Комплекс "Наносистема"» | Pharmaceutical composition for the treatment of tuberculosis and diseases mediated by helicobacter pylori based on polymer nanoparticles, method for preparing thereof and methods of treatment |
| RU2404751C2 (en) * | 2008-07-21 | 2010-11-27 | Татьяна Владимировна Бородкина | Wound healing agent |
| EA013569B1 (en) * | 2009-02-24 | 2010-06-30 | Ооо "Научно-Производственный Комплекс "Наносистема"" | Pharmaceutical composition of rifabutin for treating tuberculosis and other diseases mediated by helicobacter pylori, method of production thereof and method for treatment thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Han et al. | Recent developments in the use of nanoparticles for treatment of biofilms | |
| AU2017239541B2 (en) | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles | |
| Kalhapure et al. | Enhancing targeted antibiotic therapy via pH responsive solid lipid nanoparticles from an acid cleavable lipid | |
| Hassanen et al. | In vivo and in vitro assessments of the antibacterial potential of chitosan-silver nanocomposite against methicillin-resistant Staphylococcus aureus–induced infection in rats | |
| US20090061009A1 (en) | Composition and Method of Treatment of Bacterial Infections | |
| Misra et al. | Antibacterial activity of doxycycline-loaded nanoparticles | |
| Chen et al. | Polymeric nanoplatforms for the delivery of antibacterial agents | |
| Mahavir et al. | Application of nanostructures in antimicrobial therapy | |
| Xie et al. | Vaginal drug delivery systems to control microbe-associated infections | |
| RU2308970C1 (en) | Antibacterial agent for treatment of intracellular infection | |
| CN116135230B (en) | A kind of berberine hydrochloride/indocyanine green nanoparticles and preparation method and application thereof | |
| RU2337711C1 (en) | Agent for bacterial infections treatment | |
| CA2496902C (en) | Medicament for activating the phagocytic capacity of macrophages | |
| EP3849511A1 (en) | Methods for the preparation of a pharmaceutical-vesicle formulation and associated products and uses | |
| Priyanka et al. | A review on promising antibiotic therapy by novel delivery systems | |
| Rana et al. | Nanomedicines for the treatment of systemic candidiasis | |
| EA013569B1 (en) | Pharmaceutical composition of rifabutin for treating tuberculosis and other diseases mediated by helicobacter pylori, method of production thereof and method for treatment thereof | |
| RU2185818C1 (en) | Composition for treatment of pulmonary infection | |
| KR100853309B1 (en) | Sustained-release and biodegradable nanoparticles of polylactide glycolide copolymer loaded with ciprofloxacin and preparation method thereof | |
| RU2418585C1 (en) | Rifampicin-based medication with prolonged action for treatment of resistent forms of tuberculosis | |
| US20070154408A1 (en) | Inhalable biodegradable microparticles for target-specific drug delivery in tuberculosis and a process thereof | |
| Curutiu et al. | Nanostructured approaches for the targeted delivery of antibiotics in difficult infections | |
| Zhang et al. | Polymeric Nanoparticulate Delivery | |
| CN116440116A (en) | A kind of nano drug with antibacterial function and its application | |
| EA012121B1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of tuberculosis and diseases mediated by helicobacter pylori based on polymer nanoparticles, method for preparing thereof and methods of treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180311 |