RU2305105C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7α-МЕТИЛСТЕРОИДОВ, СОЕДИНЕНИЕ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7α-МЕТИЛСТЕРОИДОВ, СОЕДИНЕНИЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2305105C2 RU2305105C2 RU2004125580/04A RU2004125580A RU2305105C2 RU 2305105 C2 RU2305105 C2 RU 2305105C2 RU 2004125580/04 A RU2004125580/04 A RU 2004125580/04A RU 2004125580 A RU2004125580 A RU 2004125580A RU 2305105 C2 RU2305105 C2 RU 2305105C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- copper
- steroid
- group
- hydroxy
- grignard reagent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 18
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkyl magnesium halogens Chemical class 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ZHTDDOWJIRXOMA-HDFQMZGSSA-N (8r,9s,13s,14s)-3,17-dihydroxy-13-methyl-8,9,11,12,14,15,16,17-octahydro-7h-cyclopenta[a]phenanthren-6-one Chemical class OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=O)C2=C1 ZHTDDOWJIRXOMA-HDFQMZGSSA-N 0.000 description 2
- FLBYSSXNAUKBPG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2H-pyridin-1-yloxy)-3,4-dihydro-2H-pyridine Chemical compound N1(CCCC=C1)ON1CCCC=C1 FLBYSSXNAUKBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFLHHQWDPZNOPI-IZPLOLCNSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-2,8,9,10,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 HFLHHQWDPZNOPI-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- ZHTDDOWJIRXOMA-YVEZLPLXSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-3,17-dihydroxy-13-methyl-8,9,11,12,14,15,16,17-octahydro-7h-cyclopenta[a]phenanthren-6-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=O)C2=C1 ZHTDDOWJIRXOMA-YVEZLPLXSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 0 C[C@](*)(CC1)[C@@](C)(CCC2C3CC4)C1C2C=CC3=CC4=O Chemical compound C[C@](*)(CC1)[C@@](C)(CCC2C3CC4)C1C2C=CC3=CC4=O 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- CJINHRUMOFBPQP-UHFFFAOYSA-N [Rh+].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Rh+].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CJINHRUMOFBPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к улучшенному способу получения 7α-метилстероидов общей формулы I, где R1 - Н, -СН3 или -С≡СН, R2 - (СН2)nОН, n=0, 1 или 2; опосредованным медью (предпочтительно ацетатом или хлоридом Cu(II)) 1,6-сопряженным присоединением реактива Гриньяра CH3MgX, где Х - галоген к 4,6-ненасыщенному 3-кетостероиду формулы II, где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, причем гидроксигруппа стероида формулы II защищена триалкилсилильной группой с последующей его обработкой реактивом Гриньяра и удалением защитной группы. Способ повышает стереоселективность по выходу 7α-изомера. 2 н. и 16 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к новому способу получения 7α-метилстероидов.
7α-Метилстероиды представляют собой важный класс фармакологически активных соединений. Одним примером стероида с метильной группой в 7-положении является (7α,17α)-17-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-5(10)-ен-20-ин-3-он (тиболон), который является активным компонентом Livial®, используемым для гормональной заместительной терапии при лечении менопаузных нарушений. Тиболон является соединением, обнаруживающим тканеспецифическую гормональную активность. В лабораторных и клинических исследованиях тиболон обнаруживает эстрогенные действия на терморегуляторную систему, вагинальную ткань и кости, но не демонстрирует эстрогенную активность в отношении молочной железы или эндометрия. Перспективные действия тиболона на кости также исследуют в настоящее время для профилактики остеопороза у женщин, у которых имеется вероятность развития такого состояния. (1) Pavlov, P.W., et al. Gynecol. Endocrinol. 1999; 13: 230-237, 2) Tibolone (Livial). A new steroid for the menopause. Drug Ther. Bull. 1991; 29: 77-8, 3) Moore R.A. Systematic and economical review for Livial. In: Rymer J (Ed.), Livial: A review of clinical studies. Br. J. Gynaecol. 1999; 106 (3 Suppl. 19) 1).
Другим фармакологическим важным классом 7α-метилстероидов является 7α-метил-19-нортестостерон (MENTTM) и относящиеся к нему сложные эфиры в 17-положении (WO99/67271), которые являются синтетическими андрогенами, разработанными для гормональной заместительной терапии и для регулирования оплодотворяющей способности спермы. Исследования показали, что (MENTTM) является более сильнодействующим, чем мужской гормон тестостерон, в сохранении мышечной массы, потенции и либидо и в его способности подавлять продуцирование спермы. Кроме того, MENTTM не увеличивает простату на столько же, насколько это делает тестостерон, что может привести к безопасному лекарственному использованию. (1) Ogawa, S., et al. 1996; 30: 74-84. Hormones and Behavior, 2) Robbins, A., et al. Society for Neuroscience Abstracts 1994; 20 (part 1): 376, 3) Sundaram, K., et al. Annals of Medicine 1993; 25: 199-205, 4) Morali, G. et al. Biology of Reproduction 1993; 49: 577-581). Третьим примером потенциального интересного стероида с метильной группой в 7-положении является цитрат 3-гидрокси-7α-метил-21-[2'-метокси-4'-(диэтиламинометил)фенокси]-19-норпрегна-1,3,5(10)-триена (SR 16234), который является селективным модулятором рецептора эстрогена (SERM), который, как обнаружено, обладает сильнодействующей противоопухолевой активностью с тканеселективными свойствами и проявляет антагонист-антиэстрогенную активность в опухолевых клетках молочной железы человека. (1) WO 01/58919 А2, 2) WO 99/33859 А2, 3) US 6281205 B1, 4) US 20020032180 A1).
С точки зрения химического синтеза, стереоселективное введение заместителей у С-7 является ключевым превращением для представителей этого важного класса стероидов в совокупности. В соответствии с литературой введение алкильной группы в 7-положение скелета стероида обычно выполняют а) катализируемым хлоридом меди(I) или ацетатом меди(II) 1,6-сопряженным присоединением алкилмагнийгалогенов к 4,6-ненасыщенным 3-кетостероидам или b) сопряженным присоединением медьлитийалкильных реагентов к 4,6-ненасыщенным 3-кетостероидам. Однако обычно указанные способы дают смеси 7α- и 7β-алкилстероидов (1) Modi, S.P. et al, J. Org. Chem. 1989; 54: 2317-2321, 2) Grunwell, J. F. Steroids, 1976; 27: 6, 759, 3) Campbell, J.A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1959; 81: 4069, 4) Grunwell, J. F., et al., Steroids, 1976; 27: 750, 5) патент США 3798213, 6) van Vliet N.P., et al. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1986; 105: 111) с отношением α:β, составляющим от 1,5:1 до 9:1. Отделение фармакологических интересных 7α-изомеров от сопутствующих нежелательных 7β-изомеров, которые являются менее эффективными ингибиторами ферментов (O'Reilly, J.M. et al. J. Med. Chem. 1995; 38: 2842), может быть достигнуто только хроматографическим разделением или в трудоемких процедурах обработки многократной перекристаллизацией. Обе операции значительно снижают выход нужного 7α-изомера.
В WO 01/58919 4,6-ненасыщенный 3-кетостероид алкилируют в 7-положении метиллитием в присутствии бромида лития. В данном случае указывают, что стереоселективность данного 7-алкилирования повышается после защиты имеющейся гидроксильной группы образованием тетрагидропиридилового эфира, предположительно посредством образования комплекса с литием в пользу присоединения с α-стороны стероида. К сожалению, несмотря на повышение селективности, в этом последнем способе высокая способность ацетатной защитной группы взаимодействовать с метиллитием отражается в только умеренном, 67% выходе 7α-метилстероида.
Были разработаны альтернативные способы введения 7-алкильных групп, но они в целом не являются пригодными. Может быть введен только ограниченный набор алкильных групп, способ ограничивается синтезом стероидов с ароматическим А-кольцом, или требуются дополнительные стадии реакции, что делает эти способы обычно неэффективными. Например, 7α-замещенные эстрадиолы были получены превращением 6-кетоэстрадиолов в 6-(фенилсульфонил)-6-дегидроэстрадиол, который испытывает сопряженное присоединение литийорганических реагентов к С-7-положению с последующими дополнительными стадиями для удаления сульфоновой группы. (Kunzer, H. et al. Tetrahedron Lett. 1994; 35:11, 1691). В более позднем подходе 7α-замещенные эстрадиолы были получены алкилированием 6-кетоэстрадиолов с последующим деоксигенированием и снятием защиты эфиратом трифторида бора и триэтилсиланом. (Tedesco, R. et al. Tetrahedron Lett. 1997; 38: 46, 7997). В WO 01/58919 6-кетоэстрадиол алкилируют в 7-положении взаимодействием с метилиодидом в присутствии литийдиизопропиламина с последующим каталитическим удалением 6-кетона с использованием водорода и платины и палладия; сообщается, что стереоселективность данного 7-алкилирования повышается после защиты присутствующей гидроксильной группы превращением в ТНР-эфир (тетрагидропиридиловый эфир), предположительно за счет стерического затруднения с β-стороны стероида. В DE 4018828 А описано, что 7α-метилэстрадиолы были получены последовательностью реакций из 8,9-ненасыщенных эстрадиолов: взаимодействием с формальдегидом в присутствии кислот Льюиса с последующим каталитическим гидрированием, тозилированием и восстановлением. В ЕР 0262201 B1 описывается получение 7α-пропилстероидов из 4,6-ненасыщенных 3-кетостероидов реакцией Sakurai с аллилтриалкилсиланами или с соединениями типа аллилтриалкилолова в присутствии кислот Льюиса с последующим селективным гидрированием с использованием трис(трифенилфосфин)родий(I)хлорида (катализатор Вилкинсона) (см. также Nickisch, K; Laurent, H. Tetrahedron Lett. 1988; 29: 13, 1533).
Следовательно, основным требованием в синтезе 7-алкилстероидов является регулирование диастереоселективности опосредованного медью 1,6-сопряженного присоединения, которое является наиболее прямым способом введения 7-алкильных групп.
В соответствии с настоящим изобретением, теперь обнаружен способ получения 7α-метилстероидов формулы I
где R1 представляет собой водород, метил или С≡СН,
R2 представляет собой (СН2)nOH, где n равно 0, 1 или 2;
опосредованным медью 1,6-сопряженным присоединением реактива Гриньяра СН3MgX, причем Х является галогеном (Cl, Br или I) к 4,6-ненасыщенному 3-кетостероиду формулы II
где R1 и R2 имеют значения, указанные выше, включающий защиту гидроксигруппы стероида формулы II триалкилсилильной группой с последующей обработкой гидроксизащищенного стероида реактивом Гриньяра.
Способ изобретения приводит к существенному повышению растворимости стероидного субстрата, делает возможным повышение концентрации стероидных субстратов в указанном способе (возможен диапазон концентраций, но концентрация стероида, предпочтительно, составляет от 0,1 до 0,3 молярной) и неожиданно проявляет заметно повышенную стереоселективность в пользу нужного 7α-изомера. Уровни нежелательного 7β-изомера снижаются до уровня ниже 2,5%, что представляет собой более чем шестикратное улучшение в селективности (приблизительно от 6:1 до 39:1).
Хотя триалкилсилильная защита гидроксигруппы в способе, где вводили 7α-этильную группу, была ранее описана (WO 01/05806), указанная селективность была только 85:15 (α:β).
R1, предпочтительно, представляет собой водород, метил или С≡СН и R2 представляет собой ОН или R1 представляет собой водород и R2 представляет собой (СН2)2ОН. Более предпочтительно, когда R2 представляет собой ОН, R1 представляет собой водород или С≡СН.
Предпочтительным реактивом Гриньяра, который используют в способе изобретения, является СН3MgCl. Реакцию Гриньяра в способе по изобретению можно проводить в нескольких растворителях или смесях растворителей, которые хорошо известны специалисту в данной области, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир, моно- и диглим (1,2-диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, соответственно), толуол и тому подобное. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран или диэтиловый эфир либо смесь этих растворителей. Тетрагидрофуран является наиболее предпочтительным растворителем.
Реактив Гриньяра используют в эквимолярном или в избыточном количестве относительно стероида. Молярное отношение стероида к реактиву Гриньяра составляет 1:1-1:7.
Стадия, в которой триалкилсилильную защитную группу вводят в соответствии со способом по изобретению, может быть объединена с реакцией 1,6-сопряженного присоединения, что позволяет сохранять повышенную стереоселективность в пользу нужного 7α-изомера и без снижения выхода. Используемый здесь термин «алкил» означает (1-4С)алкильную группу, являющуюся неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода, в частности, метилом или этилом. Предпочтительными защитными группами являются триметилсилил или триэтилсилил, наиболее предпочтительно, триметилсилил.
В способе данного изобретения для катализирования реакции Гриньяра используют медный катализатор, такой как ацетат меди(II), хлорид меди(II), бромид меди(II), иодид меди(II) и тому подобное. Предпочтительные катализаторы выбирают из ацетата меди(II) или хлорида меди(II). Наиболее предпочтительным катализатором является ацетат меди(II). Температура реакции Гриньяра в способе по изобретению не является очень критической, но должна поддерживаться на низком уровне, предпочтительно, между -78°С и 0°С. Предпочтительный температурный диапазон составляет от -35°С до -25°С.
Данный новый способ впервые делает доступным прямой подход для повышения стереоселективности катализируемого медью 1,6-сопряженного присоединения метилмагнийгалогенов к гидроксилированным 4,6-ненасыщенным 3-кетостероидам. Следовательно, трудоемкие процедуры обработки посредством затруднительных хроматографических разделений или многократной перекристаллизации являются ненужными.
В подходящем способе изобретения 4,6-ненасыщенный гидрокси-3-кетостероид обрабатывают триалкилсилильным реагентом для защиты функциональной гидроксигруппы, после чего раствор силилзащищенного стероида добавляют к смеси медного катализатора и реактива Гриньяра в подходящем растворителе, после чего смесь перемешивают в течение некоторого периода времени с последующим удалением защитной группы. Удаление триалкилсилильной группы протекает в обычных условиях, необходимых для сопряжения в 4-ненасыщенные 3-кетостероиды, что приводит к осуществлению эффективной одностадийной процедуры. В подходящем случае способ заканчивают обработкой кислотой как для удаления триалкилсилильной группы, так и приведения 3,5-ненасыщенного магнийенолята в равновесие с требуемыми 7α-метилстероидами формулы I.
Способ изобретения, в частности, пригоден для получения 7α-метилстероида (7α,17α)-17-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-она, подходящего для получения (7α,17α)-17-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-5(10)-ен-20-ин-3-она (тиболона), для получения 7α-метил-19-нортестостерона (MENT) и для получения (7α)-21-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-3-она, подходящего для получения цитрата 3-гидрокси-7α-метил-21-[2'-метокси-4'-(диэтиламинометил)фенокси]-19-норпрегна-1,3,5(10)-триена (SR 16234). Для сравнения, без введения триалкилсилильной защитной группы MENT получали катализируемым медью 1,6-конъюгатным присоединением из 17β-17-гидроксиэстра-4,6-диен-3-она с выходом приблизительно 55%, с 7α,β-отношением 85:15 (в соответствии с процедурами, описанными в US 5342834; FR 4521 М). Выделение 7α-изомера можно было достичь только многократной перекристаллизацией соответственно из гептана и водного ацетона, что понижает общий выход до невысоких 44%. В подходящем способе в соответствии с данным изобретением введение триметилсилильной защитной группы перед реакцией 1,6-сопряженного присоединения повышает общий выход MENT до 79%, что является улучшением общего выхода на 80%.
Следующей целью настоящего изобретения является соединение 21-гидрокси-19-норпрегн-4,6-диен-3-он, который является подходящим промежуточным продуктом для использования в способе настоящего изобретения для получения (7α)-21-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-3-она, который, в свою очередь, является подходящим для получения цитрата 3-гидрокси-7α-метил-21-[2'-метокси-4'-(диэтиламинометил)фенокси]-19-норпрегна-1,3,5(10)-триена (SR 16234).
Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые не предназначаются для какого-либо ограничения изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
7α-Метил-19-нортестостерон (MENT)
Хлортриметилсилан (34,4 мл, 370 ммоль) добавляют по каплям в атмосфере азота при 20°С к раствору (17β)-17-гидроксиэстра-4,6-диен-3-она (25 г, 92 ммоль) (Wettstein, A. Helv. Chim. Acta, 1940; 23: 388) и триэтиламина (50 мл, 350 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (250 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (125 мл) и смесь экстрагируют толуолом (250 мл). Объединенный органический слой промывают 10% водным раствором хлорида натрия (125 мл) и упаривают при пониженном давлении, получая при этом 17-триметилсилилоксизамещенный промежуточный продукт в виде остаточного твердого вещества, которое без выделения растворяют в безводном тетрагидрофуране (250 мл). Данный раствор добавляют при -30°С в течение 2 час к смеси ацетата меди(II) (2,58 г, 12,5 ммоль) и 3 М раствора метилмагнийхлорида (61,6 г, 185 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) и оранжево-красный раствор перемешивают при -30°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь выливают в раствор серной кислоты (36,5 мл, 681 ммоль) и воды (500 мл) и перемешивают при 40°С в течение 2,5 часа. Ацетат натрия добавляют до рН 3,5 и смесь экстрагируют этилацетатом (260 мл) и промывают водным хлоридом аммония (83 мл, 10%). После удаления растворителей упариванием при пониженном давлении добавляют водный ацетон (150 мл, 50%) и при -10°С кристаллизуют 7α-метил-19-нортестостерон (MENT) (19,6 г, 79%) (в соответствии с US 5342834; FR 4521 М) с 7α,β-отношением 99:1. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,68 (шир. т, 1Н, С(4)Н), 3,54 (т, 1Н, С(17)Н), 2,37-0,88 (м, 19Н), 0,66 (с, 3Н, С(18)Н3), 0,61 (д, 3Н, С(7)СН3).
ПРИМЕР 2
(7α,17α)-17-Гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он
Хлортриметилсилан (6,28 мл, 67,5 ммоль) добавляют по каплям в атмосфере азота при 20°С к раствору (17α)-17-гидрокси-19-норпрегна-4,6-диен-20-ин-3-она (5,0 г, 17 ммоль) (GB 935116) и пиридина (11,4 мл, 142 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при кипячения с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (25 мл) и смесь экстрагируют толуолом (50 мл). Объединенный органический слой промывают водным метанолом (25 мл, 70%) и упаривают при пониженном давлении, получая при этом 17-триметилсилилоксизамещенный промежуточный продукт в виде остаточного твердого вещества, которое без выделения растворяют в безводном тетрагидрофуране (110 мл). Данный раствор добавляют при -30°С в течение 2 часов к смеси ацетата меди(II) (0,58 г, 2,9 ммоль) и 3 М раствора метилмагнийхлорида (40 г, 118 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и перемешивают при -30°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь выливают в раствор серной кислоты (6,8 мл, 126 ммоль) и водного тетрагидрофурана (160 мл, 15%) и перемешивают при 20°С в течение 8 час. Добавляют ацетат натрия до рН 3,5 и после удаления растворителей упариванием при пониженном давлении кристаллизуют (7α,17α)-17-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он (5,2 г, 99%) (в соответствии с литературой: Van Vliet, N.P., et al. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1986; 105: 111) c 7α,β-отношением 95:5. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,86 (шир. т, 1Н, С(4)Н), 2,59 (с, 1Н, С(21)Н), 2,52-0,86 (м, 19Н), 0,94 (с, 3Н, С(18)Н3), 0,79 (д, 3Н, С(7)СН3).
ПРИМЕР 3
21-Гидрокси-19-норпрегн-4,6-диен-3-он
4-Толуолсульфоновую кислоту (100 мг, 0,56 ммоль) добавляют в атмосфере азота при -5°С к суспензии 21-гидрокси-19-норпрегна-4-ен-3-она (30,0 г, 99,2 ммоль) (WO 01/58919) и триэтилортоформиата (22,1 мл, 133 ммоль) в этаноле (60 мл). После перемешивания в течение 2 час при 0°С реакционную смесь гасят триэтиламином (0,22 мл, 1,6 ммоль) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляют этанолом (50 мл), этилацетатом (1,0 л), водой (500 мл) и дихлорметаном (500 мл). Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют (дихлорметан, 2 х 250 мл) и объединенные органические слои концентрируют в вакууме. Раствор остатка (50 г) в ТГФ (140 мл) добавляют к суспензии хлоранила (26 г, 106 ммоль) в метаноле (140 мл), воде (19 мл), уксусной кислоте (5,1 мл) и пиридине (1,9 мл) при 20°С. После перемешивания при такой температуре в течение 2 час реакционную смесь гасят раствором гидроксида натрия (42 г, 1,05 моль) и гидросульфита натрия (4,9 г, 28 ммоль) в воде (490 мл). Водный слой экстрагируют (дихлорметан, 3 х 500 мл), объединенные органические слои промывают до нейтрального значения рН (вода, 4 х 100 мл) и концентрируют в вакууме, получая при этом 21-гидрокси-19-норпрегн-4,6-диен-3-он (25,0 г, 84%). Продукт очищают колоночной хроматографией и кристаллизуют из этилацетата (10,9 г, 37%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,25-6,17 (АВХ dq, 2Н, С(6)Н и С(7)Н), 5,76 (шир. д, 1Н, С(4)Н), 3,73-3,58 (м, 2Н, С(21)Н2ОН), 2,50-1,08 (м, 19Н), 0,69 (с, 3Н, С(18)Н3).
(7α)-21-Гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-3-он
Хлортриметилсилан (2,0 мл, 33,3 ммоль) добавляют по каплям в атмосфере азота при 20°С к суспензии 21-гидрокси-19-норпрегна-4,6-диен-3-она (5,0 г, 17 ммоль) и триэтиламина (12 мл, 80 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (50 мл), органический слой отделяют и водный слой экстрагируют толуолом (25 мл). Объединенные органические слои концентрируют в вакууме, получая при этом сырой промежуточный продукт - силиловый простой эфир (11 г). Раствор силилового простого эфира в тетрагидрофуране (121 мл) добавляют в течение 45 мин к раствору ацетата меди (285 мг, 2,86 ммоль) и метилмагнийхлорида (3,0 М раствор в ТГФ, 38,8 мл, 116 ммоль) в ТГФ (45 мл) при -20°С. После перемешивания в течение 1 часа при такой температуре реакционную смесь гасят раствором серной кислоты (6,7 г, 68 ммоль) в воде (125 мл) и ТГФ (25 мл). После перемешивания в течение 17 час при 20°С реакционную смесь перегоняют для удаления ТГФ и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). После концентрирования в вакууме (7α)-21-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-3-он получают в виде аморфного твердого вещества (5,2 г, 99%) (в соответствии с литературой WO 01/58919) с 7α,β-отношением 95:5. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,85 (шир. т, 1Н, С(4)Н), 3,75-3,57 (м, 2Н, С(21)Н2ОН), 2,50-0,97 (м, 22Н), 0,77 (д, 3Н, С(7)СН3), 0,67 (с, 3Н, С(18)Н3).
Claims (18)
1. Способ получения 7α-метилстероидов формулы I
где R1 представляет собой водород, метил или -С≡СН,
R2 представляет собой (СН2)nОН, где n равно 0, 1 или 2;
опосредованным медью 1,6-сопряженным присоединением реактива Гриньяра CH3MgX, причем Х является галогеном, к 4,6-ненасыщенному 3-кетостероиду формулы II
где R1 и R2 имеют значения, указанные ранее,
включающий защиту гидроксигруппы стероида формулы II триалкилсилильной группой с последующей обработкой гидроксизащищенного стероида реактивом Гриньяра, и с дальнейшим удалением защитной группы.
2. Способ по п.1, где R1 представляет собой водород, метил или -С≡СН и R2 представляет собой ОН.
3. Способ по п.1 или 2, где реактив Гриньяра представляет собой CH3MgC.
4. Способ по п.1 или 2, где триалкилсилилыюй группой является триметилсилильная группа.
5. Способ по п.1 или 2, где растворителем реакции Гриньяра является тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или их смесь.
6. Способ по п.1 или 2, где концентрация стероида является 0,1-0,3 молярной.
7. Способ по п.1 или 2, где молярное отношение стероида к реактиву Гриньяра составляет 1:1-1:7.
8. Способ по п.1 или 2, где в качестве медного катализатора используют ацетат меди(II) или хлорид меди(II).
9. Способ по п.1 или 2, где температура реакции Гриньяра составляет от -78°С до 0°С.
10. Способ по п.1, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой (СН2)2ОН.
11. Способ по п.1 или 10, где реактив Гриньяра представляет собой CH3MgCl.
12. Способ по п.1 или 10, где триалкилсилильной группой является триметилсилильная группа.
13. Способ по п.1 или 10, где растворителем реакции Гриньяра является тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или их смесь.
14. Способ по п.1 или 10, где концентрация стероида является 0,1-0,3 молярной.
15. Способ по п.1 или 10, где молярное отношение стероида к реактиву Гриньяра составляет 1:1-1:7.
16. Способ по п.1 или 10, где в качестве медного катализатора используют ацетат меди(II) или хлорид меди(II).
17. Способ по п.1 или 10, где температура реакции Гриньяра составляет от -78°С до 0°С.
18. Соединение 21-гидрокси-19-норпрегн-4,6-диен-3-он.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02075230.9 | 2002-01-21 | ||
| EP02075230 | 2002-01-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004125580A RU2004125580A (ru) | 2006-01-27 |
| RU2305105C2 true RU2305105C2 (ru) | 2007-08-27 |
Family
ID=8185555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004125580/04A RU2305105C2 (ru) | 2002-01-21 | 2003-01-14 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7α-МЕТИЛСТЕРОИДОВ, СОЕДИНЕНИЕ |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050090476A1 (ru) |
| EP (1) | EP1470151B1 (ru) |
| JP (1) | JP5250174B2 (ru) |
| KR (1) | KR100937179B1 (ru) |
| CN (1) | CN100372864C (ru) |
| AR (1) | AR038165A1 (ru) |
| AT (1) | ATE453659T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003205604B8 (ru) |
| BR (1) | BRPI0306736B8 (ru) |
| CA (1) | CA2472379C (ru) |
| DE (1) | DE60330749D1 (ru) |
| EC (1) | ECSP045180A (ru) |
| EG (1) | EG23417A (ru) |
| ES (1) | ES2336439T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20040634B1 (ru) |
| IL (2) | IL162770A0 (ru) |
| IS (1) | IS2740B (ru) |
| MX (1) | MXPA04007049A (ru) |
| NO (1) | NO327095B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ533970A (ru) |
| PE (1) | PE20030926A1 (ru) |
| PL (1) | PL208163B1 (ru) |
| RO (1) | RO122913B1 (ru) |
| RS (1) | RS51490B (ru) |
| RU (1) | RU2305105C2 (ru) |
| TW (1) | TWI322813B (ru) |
| WO (1) | WO2003059931A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200405257B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10213371C1 (de) * | 2002-03-21 | 2003-12-24 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Methylsteroiden |
| GB0304927D0 (en) * | 2003-03-04 | 2003-04-09 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the production of tibolone |
| DE10352433B4 (de) | 2003-11-10 | 2012-10-11 | Nanotecmarin Gmbh | Polypeptid eines Silicatein-ß aus Suberites domuncula, dafür kodierende Nukleinsäure, deren Verwendungen, diese Nukleinsäure umfassender Vektor und dieses Polypeptid exprimierende Wirtszelle |
| KR100716981B1 (ko) * | 2004-09-30 | 2007-05-10 | 삼성전자주식회사 | 대중교통의 최적경로 검색방법 및 이를 이용한 휴대용 기기 |
| WO2011000540A1 (en) * | 2009-06-29 | 2011-01-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Method of preparing 3,3,5,5-tetramethylcyclohexanone |
| CN111944001A (zh) * | 2020-07-09 | 2020-11-17 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种替勃龙的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3341557A (en) * | 1961-06-05 | 1967-09-12 | Upjohn Co | 7-methyltestosterones |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3470216A (en) * | 1966-11-29 | 1969-09-30 | Du Pont | Selected 17,17-difluoro unsaturated androstanes |
| FR2054527B1 (ru) * | 1969-07-28 | 1973-06-08 | Roussel Uclaf | |
| US3798213A (en) * | 1971-01-25 | 1974-03-19 | Merck & Co Inc | 7 alpha-methyl-20-spiroxane-3-ones and process |
| DE2558088C2 (de) * | 1975-12-19 | 1985-05-30 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-3,17-dion-Derivaten |
| JPS56145239A (en) * | 1980-04-11 | 1981-11-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative and its preparation |
| US4298559A (en) * | 1980-07-23 | 1981-11-03 | Dow Corning Corporation | High yield silicon carbide from alkylated or arylated pre-ceramic polymers |
| US6054446A (en) * | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6548491B2 (en) * | 1997-12-24 | 2003-04-15 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| EP1212345B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-06 | Akzo Nobel N.V. | Orally active 7-alpha-alkyl androgens |
| TW548277B (en) * | 1999-07-16 | 2003-08-21 | Akzo Nobel Nv | Orally active androgens |
| IL149424A (en) * | 1999-12-02 | 2007-05-15 | Organon Nv | Androgens are converted to methylene at positions 15,14 |
| WO2001058919A2 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Sri International | Synthesis of anti-estrogenic and other therapeutic steroids from 21-hydroxy-19-norpregna-4-en-3-one |
| HUP0301592A2 (hu) * | 2000-07-28 | 2003-09-29 | Akzo Nobel N.V. | 16alfa-metil- vagy etil-szubsztituált ösztrogének és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US20040010138A1 (en) * | 2002-03-21 | 2004-01-15 | Schering Ag | Process for the production of 7alpha-methyl steroids |
| US7304157B2 (en) * | 2004-09-28 | 2007-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Efficient synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones |
-
2003
- 2003-01-14 US US10/502,259 patent/US20050090476A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-14 RU RU2004125580/04A patent/RU2305105C2/ru active
- 2003-01-14 AT AT03702441T patent/ATE453659T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-01-14 MX MXPA04007049A patent/MXPA04007049A/es active IP Right Grant
- 2003-01-14 DE DE60330749T patent/DE60330749D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-14 CN CNB038024918A patent/CN100372864C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-14 IL IL16277003A patent/IL162770A0/xx unknown
- 2003-01-14 BR BRPI0306736A patent/BRPI0306736B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-14 HR HRP20040634AA patent/HRP20040634B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-01-14 JP JP2003560033A patent/JP5250174B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-14 WO PCT/EP2003/000339 patent/WO2003059931A1/en not_active Ceased
- 2003-01-14 PL PL371583A patent/PL208163B1/pl unknown
- 2003-01-14 RO ROA200400656A patent/RO122913B1/ro unknown
- 2003-01-14 EP EP03702441A patent/EP1470151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-14 AU AU2003205604A patent/AU2003205604B8/en not_active Expired
- 2003-01-14 KR KR1020047010985A patent/KR100937179B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-14 ES ES03702441T patent/ES2336439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-14 RS YUP-630/04A patent/RS51490B/sr unknown
- 2003-01-14 TW TW092100693A patent/TWI322813B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-01-14 CA CA2472379A patent/CA2472379C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-14 NZ NZ533970A patent/NZ533970A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-19 EG EG2003010051A patent/EG23417A/xx active
- 2003-01-20 PE PE2003000062A patent/PE20030926A1/es active IP Right Grant
- 2003-01-20 AR ARP030100149A patent/AR038165A1/es unknown
-
2004
- 2004-06-28 IS IS7339A patent/IS2740B/is unknown
- 2004-06-29 IL IL162770A patent/IL162770A/en active IP Right Grant
- 2004-07-01 ZA ZA2004/05257A patent/ZA200405257B/en unknown
- 2004-07-06 EC EC2004005180A patent/ECSP045180A/es unknown
- 2004-08-19 NO NO20043455A patent/NO327095B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-04-22 US US12/765,629 patent/US20100204497A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3341557A (en) * | 1961-06-05 | 1967-09-12 | Upjohn Co | 7-methyltestosterones |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10000524B2 (en) | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids | |
| CA1314870C (en) | Steroids useful as anti-cancer, anti-obesity, anti-hyperglycemic, anti-autoimmune and anti-hypercholesterolemic agents | |
| US8309746B2 (en) | Methods for preparing 17-alkynyl-7-hydroxy steroids and related compounds | |
| CN103347525A (zh) | 制备3α-氧取代的甾族化合物的方法及化合物 | |
| US6864248B2 (en) | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same | |
| KR20020092890A (ko) | 경구 활성 안드로겐 | |
| US20100204497A1 (en) | Process For The Preparation of 7 alpha-Methylsteroids | |
| JPH0216760B2 (ru) | ||
| EP1608670B1 (en) | Process for the production of tibolone | |
| JP4749550B2 (ja) | アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 | |
| US20020019548A1 (en) | 20-Fluoro-17(20)-vinyl steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20120326 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20130917 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20140402 |