[go: up one dir, main page]

RU2301797C2 - Ацилированные 6, 7, 8, 9-тетрагидро-5h-бензоциклогептениламины и их применение в качестве фармацевтических препаратов - Google Patents

Ацилированные 6, 7, 8, 9-тетрагидро-5h-бензоциклогептениламины и их применение в качестве фармацевтических препаратов Download PDF

Info

Publication number
RU2301797C2
RU2301797C2 RU2003127723/04A RU2003127723A RU2301797C2 RU 2301797 C2 RU2301797 C2 RU 2301797C2 RU 2003127723/04 A RU2003127723/04 A RU 2003127723/04A RU 2003127723 A RU2003127723 A RU 2003127723A RU 2301797 C2 RU2301797 C2 RU 2301797C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
tetrahydro
benzocyclohepten
group
phenyl
Prior art date
Application number
RU2003127723/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003127723A (ru
Inventor
Хартмут ШТРОБЕЛЬ (DE)
Хартмут Штробель
Паулус ВОЛЬФАРТ (DE)
Паулус ВОЛЬФАРТ
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2003127723A publication Critical patent/RU2003127723A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2301797C2 publication Critical patent/RU2301797C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Описываются ацилированные 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламины общей формулы (I)
Figure 00000001
где R1 и R4 независимо означают Н, монозамещенный F C1-С10-алкил; R2 и R3 независимо обозначают Н и C1-С10-алкил; А обозначает CH2, CHOH; В, С, D каждый обозначают СН2; R5 обозначает фенил или группу Hetar, возможно замещенные. Описывается способ синтеза указанных соединений, а также фармацевтический препарат, предназначенный для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы. Высвобождаемый эндотелием оксид азота (NO) имеет важное значение для функционирования ряда основных механизмов сердечно-сосудистой системы. Он оказывает сосудорасширяющее действие и ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов к эндотелию и пролиферацию клеток гладких мышц внутренней оболочки сосудов. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к ацилированным 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламинам общей формулы (I), в которой R1-R5 и A-D имеют значения, указанные ниже в описании изобретения, в любых стереоизомерных формах, или их смесям в любых соотношениях, или к фармацевтически приемлемым солям, а также к применению указанных веществ в качестве фармацевтических препаратов.
Figure 00000003
Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS, NOS-III) относится к группе из трех изоферментов, продуцирующих оксид азота (NO) в результате окисления аргинина. Высвобождаемый эндотелием NO имеет важное значение для функционирования ряда основных механизмов сердечно-сосудистой системы. Он оказывает сосудорасширяющее действие и ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов к эндотелию и пролиферацию клеток гладких мышц внутренней оболочки сосудов.
Продуцирование эндотелиальной NO-синтазы подвергается физиологической и патофизиологической регуляции как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне. Фермент, присутствующий в эндотелии, может испытывать кальцийзависимую и кальцийнезависимую активацию в результате фосфорилирования специфических аминокислот и прямого взаимодействия со специфическими белками. Стимуляторами вышеуказанного, обычно временного высвобождения NO являются внеклеточный аргинин, 17β-эстроген и механическое воздействие, оказываемое на внутреннюю поверхность эндотелия кровотоком (напряжение сдвига). Последний фактор способствует дополнительной регуляции eNOS на транскрипционном уровне. Так, например, Сесса и др. (Sessa et al., Circ. Research 74 (1994), 349-353) показали, что при помощи физических упражнений и связанного с ними напряжения сдвига можно значительно увеличить высвобождение ecNOS.
Хотя регуляция на посттранскрипционном уровне вполне вероятна in vivo, возможность ее осуществления часто не находит четкого подтверждения. Так, например, введение высокой дозы аргинина сопровождается лишь временным расширением сосудов под действием эндотелия у субъектов, страдающих ишемической болезнью сердца.
С другой стороны, благоприятный эффект увеличения содержания белка eNOS является общепризнанным научным фактом. Так, имеются данные, свидетельствующие о том, что защитные свойства симвастатина, являющегося ингибитором редуктазы HMG-CoA, помимо снижения уровня липидов могут быть частично обусловлены увеличением экспрессии eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 8880-8885). Кроме того, известно, что односайтовые мутации в 5'-фланкирующей области гена eNOS ("промотор eNOS") и вызываемое ими снижение интенсивности транскрипции гена eNOS у населения Японии повышает риск спазмов коронарных сосудов (Nakayama et al., Circulation 99 (1999), 2864-2870).
Поэтому в настоящее время существует мнение, что механизмы транскрипционной и посттранскрипционной регуляции eNOS могут быть серьезно нарушены в случае многих заболеваний, в частности сердечно-сосудистых заболеваний. Даже на очень ранних стадиях разных сердечно-сосудистых заболеваний возможна дисфункция подобного типа в эндотелиальной выстилке кровесносных сосудов, что вызывает недостаток биологически активного NO, выражающийся по мере развития заболевания в возникновении измеряемых патофизиологических и морфологических изменений. Таким образом, развитие атерогенеза на ранней стадии ускоряется при уменьшении высвобождения NO эндотелием и сопровождается, например, окислением липопротеинов низкой плотности, рекрутингом и осаждением моноцитов на внутренней оболочке сосудов и пролиферацией клеток внутренней оболочки. В результате атерогенеза образуются бляшки внутри кровеносных сосудов, которые вследствие уменьшения напряжения сдвига вызывают дальнейшее снижение высвобождения NO эндотелием и дальнейшее ухудшение патологии заболеваний. Поскольку эндотелиальный NO является также сосудорасширяющим фактором, уменьшение его содержания часто также ведет к гипертензии, которая, являясь независимым фактором риска, вызывает дальнейшее поражение органа.
Лечение таких заболеваний должно быть направлено на разрушение вышеуказанной цепи событий путем увеличения экспрессии эндотелиального NO. Эксперименты по переносу генов, которые вызывают in vitro сверхэкспрессию NO-синтазы в ранее пораженных сосудах, позволяют противодействовать вышеописанным процессам и свидетельствуют о правильности данного подхода (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000), 1329).
В научной литературе описаны некоторые низкомолекулярные соединения, которые способны оказывать прямое воздействие на транскрипцию и экспрессию eNOS в культурах клеток. Вышеуказанные статины являются, однако, единственными веществами, вызывающими увеличение eNOS in vivo в виде побочного эффекта. Однако, принимая во внимание известные побочные эффекты, вызываемые веществами данного класса, совершенно неясно, как долго сохраняется указанный эффект после введения токсикологически безопасной дозы.
Лайо и др. в заявках на патент WO 99/47153 и WO 00/03746 описали применение ингибиторов rhoGTPазы и лекарственных средств, влияющих на организацию цитоскелета актина, с целью увеличения eNOS в эндотелиальных клетках и для лечения разных заболеваний, таких как, например, инсульты или легочная гипертензия, не рассматривая, однако, конкретных способов достижения указанного эффекта.
Таким образом, существует насущная потребность в соединениях, увеличивающих экспрессию eNOS в эндотелиальных клетках. Целью настоящего изобретения является обеспечение соединений, обладающих такой способностью.
Указанная цель достигается при использовании ацилированных 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламинов общей формулы (I) в любых стереоизомерных формах или их смесях в любых соотношениях и фармацевтически приемлемых солей данных соединений.
Figure 00000003
где:
R1 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил и С2-С10-алкинил, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С1-С8-алкокси, (С1-С8-алкил)меркапто, CN, COOR6, CONR7R8; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3; R9CO, CONR10R11, COOR12, CF3, галогены, псевдогалогены, NR13R14, OR15, S(O)mR16, SO2NR17R18 и NO2;
R2 и R3 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С1-С10-алкил, заместители которого выбирают из группы, включающей ОН, фенил и гетероарил; ОН, С1-С10-алкокси, фенокси, S(O)mR19, CF3, CN, NO2, (C1-C10-алкил)амино, ди(С1-С10-алкил)амино, (С1-С6-алкил)-CONH-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил-CONH- и фенил-SO2-O-, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, СН3 и метокси; (С1-С6-алкил)SO2-O-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный (С1-С6-алкил)СО, заместители которого выбирают из группы, включающей F, ди(С1-С3-алкил)амино, пирролидинил и пиперидинил; и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С3-алкил, галогены и метокси;
А выбирают из группы, включающей СН2, СНОН и СН-(С1-С3-алкил);
В выбирают из группы, включающей СН2 и СН-(С1-С3-алкил);
С независимо имеет такие же значения, как В;
D независимо имеет такие же значения, как В;
R5 означает группы Ar или Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, NH2, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил, С2-С10-алкинил, С1-С10-алкокси, (С1-С10-алкил)амино, ди(С1-С10-алкил)амино, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С1-С8-алкокси, арилокси, (С1-С8-алкил)меркапто, NH2, (С1-С8-алкил)амино и ди(С1-С8-алкил)амино; С3-С5-алкандиил, фенил, гетероарил, арил- или гетероарилзамещенный С1-С4-алкил, CF3, NO2, OH, фенокси, бензилокси, (С1-С10-алкил)СОО, S(O)mR20, SH, фениламино, бензиламино, (С1-С10-алкил)-CONH-, (С1-С10-алкил)-CON(С1-С4-алкил)-, фенил-CONH-, фенил-CON(С1-С4-алкил)-, гетероарил-CONH-, гетероарил-CON(C1-C4-алкил)-, (С1-С10-алкил)-СО, фенил-СО, гетероарил-СО, CF3-CO, -ОСН2О-, -OCF2O-, -OCH2CH2O-, -CH2CH2O-, COOR21, CONR22R23, CNH(NH2), SO2NR24R25, R26SO2NH-, R27SO2N-(C1-C6-алкил)-, и насыщенные или, по крайней мере, мононенасыщенные алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, ОН, оксо и CF3, причем указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанными группами Ar или Hetar, и все арильные, гетероарильные, фенильные, арилсодержащие, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях групп Ar или Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, ОН, С1-С3-алкокси и CF3;
R6 выбирают из группы, включающей Н, С1-С10-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей F, С1-С8-алкокси и ди(С1-С8-алкил)амино; арил(С1-С4-алкил) и гетероарил(С1-С4-алкил), которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С1-С4-алкокси и ди(С1-С6-алкил)амино;
R7 выбирают из группы, включающей Н, С1-С10-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, С1-С8-алкокси, ди(С1-С8-алкил)амино и фенил; фенил, инданил и гетероарил, причем все вышеуказанные ароматические группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R8 означает Н или С1-С10-алкил;
R9 выбирают из группы, включающей С1-С10-алкил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, (С1-С4)-алкокси, ди(С1-С3-алкил)амино; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, галогены, псевдогалогены и CF3;
R10 независимо имеет такие же значения, как R7;
R11 независимо имеет такие же значения, как R8;
R12 независимо имеет такие же значения, как R6;
R13 выбирают из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, незамещенный и замещенный фенил, бензил, гетероарил, (С1-С6-алкил)-СО, фенил-СО и гетероарил-СО, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R14 независимо имеет такие же значения, как R13;
R15 выбирают из группы, включающей Н, С1-С10-алкил, (С1-С3-алкокси)-С1-С3-алкил, замещенный и незамещенный бензил, фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R16 выбирают из группы, включающей С1-С10-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, ОН, С1-С8-алкокси, арилокси, (С1-С8-алкил)меркапто, (С1-С8-алкил)амино и ди(С1-С8-алкил)амино; CF3; замещенный или незамещенный фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R17 независимо имеет такие же значения, как R7;
R18 независимо имеет такие же значения, как R8;
R19 независимо имеет такие же значения, как R16;
R20 независимо имеет такие же значения, как R16;
R21 независимо имеет такие же значения, как R6;
R22 независимо имеет такие же значения, как R7;
R23 независимо имеет такие же значения, как R8;
R24 независимо имеет такие же значения, как R7;
R25 независимо имеет такие же значения, как R8;
R26 независимо имеет такие же значения, как R16;
R27 независимо имеет такие же значения, как R16;
гетероарил представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;
группа Hetar представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;
арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
группа Ar представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m равно 0, 1 или 2.
Если в соединениях формулы (I) группы или заместители, такие как, например, арил, гетероарил, алкил и т.д., встречаются несколько раз, все они независимо друг от друга имеют указанные значения и поэтому в каждом отдельном случае могут иметь одинаковые или разные значения. Одним таким примером является ди(С1-С10-алкил)аминогруппа, в которой алкильные заместители могут иметь одинаковые или разные значения.
Алкильные, алкенильные и алкинильные остатки могут иметь линейную или разветвленную цепь и быть ациклическими или циклическими. Данное определение относится также к указанным группам, являющимся частью других групп, таких как алкоксильные группы, алкоксикарбонильные группы или аминогруппы, или к замещенным указанным группам.
Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, н-изомеры указанных остатков, изопропил, изобутил, изопентил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил. Термин "алкил" означает также циклоалкильные остатки и циклоалкилалкильные остатки (алкил, замещенный циклоалкилом), содержащие, по крайней мере, три атома углерода. Примерами таких циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными (С1-С4)-алкильными остатками, в частности метилом. Примерами замещенных циклоалкильных остатков являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил. Кроме того, за исключением особо оговоренных случаев, термин "алкил" означает также незамещенные алкильные остатки, а также алкильные остатки, которые замещены одним или несколькими, например одним, двумя, тремя или четырьмя, одинаковыми или разными остатками, например арильными группами. В замещенных алкильных остатках, таких как арилалкил, гидроксиалкил, например -(С1-С3)-алкил-ОН, или алкоксиалкил, например -(С1-С3)-алкил-О-(С1-С4)-алкил, заместители могут находиться в любом требуемом положении.
Примерами алкенильных и алкинильных групп являются винильный остаток, 1-пропенильный остаток, 2-пропенильный остаток (аллильный остаток), 2-бутенильный остаток, 2-метил-2-пропенильный остаток, 3-метил-2-бутенильный остаток, этинильный остаток, 2-пропинильный остаток (пропаргильный остаток), 2-бутинильный остаток или 3-бутинильный остаток. Термин "алкенил" означает также циклоалкенильные остатки и циклоалкенилалкильные остатки (алкил, замещенный циклоалкенилом), содержащие, по крайней мере, три атома углерода. Примерами циклоалкенильных остатков являются циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Все циклоалкенильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными (С1-С4)-алкильными остатками, в частности метилом. Кроме того, за исключением особо оговоренных случаев, термины "алкенил" и "алкинил" означают также незамещенные алкенильные и алкинильные остатки, а также алкенильные и алкинильные остатки, замещенные одним или несколькими, например, одним, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или разными остатками, например, арильными группами. В замещенных алкенильных и алкинильных остатках, таких как арилалкенил, гидроксиалкенил, например -(С2-С3)-алкенил-ОН, или алкоксиалкенил, например (С1-С3-алкил)-О-(С2-С4-алкенил)-, заместители могут находиться в любом требуемом положении.
Примерами С3-С5-алкандиила являются группы -СН2СН2СН2-,
-СН2-СН(СН3)-, -СН2СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2СН2-.
За исключением особо оговоренных случаев вышеуказанные фенильные остатки, нафтильные и инданильные остатки и гетероциклические остатки (в том числе гетероарильные остатки) могут быть не замещены или могут иметь один или несколько, например один, два, три или четыре, заместителя, указанных в приведенном выше определении, которые могут находиться в любом требуемом положении. Если в соединениях формулы (I) нитрогруппы присутствуют в качестве заместителей, то в молекуле предпочтительно может быть не более двух нитрогрупп. В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении или 4-положении, в дизамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В тризамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. В четырехкратно замещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4,5-положении, 2,3,4,6-положении или 2,3,5,6-положении. Толил (=метилфенил) может представлять 2-толил, 3-толил или 4-толил. Нафтил может представлять 1-нафтил или 2-нафтил. В монозамещенных 1-нафтильных остатках заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении, в монозамещенных 2-нафтильных остатках заместитель может находиться в 1-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. В высших замещенных нафтильных радикалах, имеющих несколько заместителей, например в 1-нафтильных радикалах или 2-нафтильных радикалах, которые имеют два или три заместителя, заместители могут также находиться во всех возможных положениях. Инданильные остатки представляют индан-1-ильные остатки и индан-2-ильные остатки, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими указанными заместителями. В случае замещенных инданильных остатков заместитель или заместители могут находиться в любых возможных положениях.
Вышеуказанные и нижеследующие определения, относящиеся к одновалентным остаткам, в равной степени относятся к двухвалентным остаткам, представляющим фенилен, нафтилен и гетероарилен. Указанные двухвалентные остатки могут быть присоединены к смежным группам при помощи любого атома углерода в кольце. В случае фениленового остатка заместители могут находиться в 1,2-положении (ортофенилен), 1,3-положении (метафенилен) или 1,4-положении (парафенилен). В случае нафтиленового остатка свободные связи могут находиться в 1,2-положении (=1,2-нафтилен или 1,2-нафталиндиил) или 1,3-положении, 1,4-положении, 1,5-положении, 1,6-положении, 1,7-положении, 1,8-положении, 2,3-положении, 2,6-положении или 2,7-положении. В случае ароматических соединений с 5-членным кольцом, содержащих один гетероатом, таких как, например, тиофен или фуран, две свободные связи могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении или 3,4-положении. Двухвалентный остаток пиридина может представлять 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-пиридиндиильный остаток. При наличии несимметричных двухвалентных остатков настоящее изобретение относится ко всем изомерам положения, то есть в случае 2,3-пиридиндиильного остатка данное изобретение относится к соединению, в котором одна смежная группа находится в 2-положении и другая смежная группа находится в 3-положении, а также к соединению, в котором одна смежная группа находится в 3-положении и другая смежная группа находится в 2-положении.
За исключением особо оговоренных случаев, гетероарильные остатки, гетероариленовые остатки, гетероциклильные остатки и кольца, образованные двумя группами, связанными атомом азота, предпочтительно получают из гетероциклов, содержащих один, два, три или четыре гетероатома, которые могут иметь одинаковые или разные значения, более предпочтительно указанные остатки получают из гетероциклов, содержащих один, два или три, в частности один или два, гетероатома, которые могут иметь одинаковые или разные значения. За исключением особо оговоренных случаев гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Указанные гетероциклы предпочтительно являются моноциклическими или бициклическими. Кольца предпочтительно представляют 5-членные кольца, 6-членные кольца или 7-членные кольца. Примеры моноциклических и бициклических гетероциклических систем, из которых могут быть получены остатки, используемые в соединениях формулы (I), включают пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол (= оксазол), 1,2-оксазол (=изоксазол), 1,3-тиазол (=тиазол), 1,2-тиазол (=изотиазол), тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, бензодиоксол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофены, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин или фенотиазин, которые являются насыщенными (пергидроформа), частично ненасыщенными (например, дигидроформа или тетрагидроформа) или максимально ненасыщенными в зависимости от того, какие формы являются известными и устойчивыми. Термины "арил" и "гетероарил" в используемом здесь значении означают бициклические остатки, в которых оба цикла являются ароматическими, а также бициклические остатки, в которых только один цикл является ароматическим. Подобное определение независимо относится к терминам "группа Ar" или "группа Hetar". Приемлемые гетероциклы включают, например, насыщенные гетероциклы, такие как пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин. Степень насыщенности гетероциклических групп указана в их определениях. Ненасыщенные гетероциклы могут иметь, например, одну, две или три двойные связи в кольцевой системе. Пяти- и шестичленные кольца могут также быть ароматическими.
Заместители, получаемые из указанных гетероциклов, могут быть присоединены при помощи любого приемлемого атома углерода. Остатки, получаемые из азотных гетероциклов, могут иметь атом водорода или заместитель у атома азота в кольце, и примеры таких остатков включают пиррол, имидазол, пирролидин, морфолин, пиперазин и т.д. Указанные азотные гетероциклические остатки могут быть также присоединены при помощи атома азота в кольце, в частности, если соответствующий гетероциклический остаток присоединен к атому углерода. Например, тиенильный остаток может присутствовать в виде 2-тиенильного остатка или 3-тиенильного остатка, фурильный остаток может присутствовать в виде 2-фурильного остатка или 3-фурильного остатка, пиридильный остаток может присутствовать в виде 2-пиридильного остатка, 3-пиридильного остатка или 4-пиридильного остатка, пиперидинильный остаток может присутствовать в виде 1-пиперидинильного остатка (=пиперидино), 2-пиперидинильного остатка, 3-пиперидинильного остатка или 4-пиперидинильного остатка, (тио)морфолинильный остаток может присутствовать в виде 2-(тио)морфолинильного остатка, 3-(тио)морфолинильного остатка или 4-(тио)морфолинильного остатка (=тиоморфолино). Остаток, получаемый из 1,3-тиазола или имидазола, присоединенный при помощи атома углерода, может быть присоединен в 2-положении, 4-положении или 5-положении.
Замещенные гетероциклические группы могут иметь один или несколько, например один, два, три или четыре, одинаковых или разных заместителя. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых требуемых положениях, например в 2-тиенильном остатке или 2-фурильном остатке в 3-положении и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, в 3-тиенильном остатке или 3-фурильном остатке в 2-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, в 2-пиридильном остатке в 3-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении, в 3-пиридильном остатке в 2-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении, в 4-пиридильном остатке в 2-положении, и/или в 3-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении. Приемлемые азотные гетероциклы могут также присутствовать в виде N-оксидов или четвертичных солей, содержащих противоион, который получают из фармацевтически приемлемой кислотной формы. Пиридильные остатки, например, могут присутствовать в виде пиридин-N-оксидов.
Галоген представляет фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или хлор.
Примеры псевдогалогенов включают CN и N3, причем предпочтительным псевдогалогеном является CN.
В объем настоящего изобретения входят все стереоизомерные формы соединений формулы (I). Центры асимметрии, имеющиеся в соединениях формулы (I), независимо друг от друга имеют S-конфигурацию или R-конфигурацию. Данное изобретение относится ко всем возможным энантиомерам, диастереомерам и смесям двух или более стереоизомеров, например к смесям энантиомеров и/или диастереомеров во всех соотношениях. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые могут существовать в виде энантиомеров, могут находиться в энантиомерно чистой форме как в виде левовращающих, так и правовращающих изомеров, в виде рацематов и смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. В случае цис/транс-изомерии в объем настоящего изобретения входит как цис-форма, так и транс-форма, а также смеси указанных форм во всех соотношениях. Все указанные формы являются объектом настоящего изобретения. Отдельные стереоизомеры можно при желании получить, разделяя смесь известными методами, такими как хроматография или кристаллизация, используя для синтеза стереохимически однородные исходные вещества или выполняя стереоизбирательный синтез. Производные указанных соединений можно получить до разделения стереоизомеров. Смесь стереоизомеров можно разделить на стадии получения соединений формулы (I) или на промежуточной стадии синтеза. Настоящее изобретение относится также ко всем таутомерным формам соединений формулы (I). Например, помимо (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида (S)-2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты настоящее изобретение относится также к таутомерной форме (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида (S)-2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты.
Если соединения формулы (I) содержат одну или несколько кислотных или основных групп, данное изобретение относится также к соответствующим фармацевтически или токсикологически приемлемым солям, в частности к фармацевтически приемлемым солям. Так, в соответствии с настоящим изобретением можно использовать соединения формулы (I), содержащие кислотные группы, которые могут представлять, например, соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов или соли аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать соединения формулы (I), содержащие одну или несколько основных групп, то есть протонируемые группы, которые представляют аддитивные соли неорганических или органических кислот. Примеры приемлемых кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную, азотную, метансульфоновую, п-толуолсульфоновую, нафталиндисульфоновую, щавелевую, уксусную, винную, молочную, салициловую, бензойную, муравьиную, пропионовую, пивалиновую, диэтилуксусную, малоновую, янтарную, пимелиновую, фумаровую, малеиновую, яблочную, сульфаминовую, фенилпропионовую, глюконовую, аскорбиновую, изоникотиновую, лимонную, адипиновую и другие кислоты, известные специалисту в данной области. Если соединения формулы (I) имеют в молекуле одновременно кислотные и основные группы, данное изобретение помимо вышеуказанных солей относится также к внутренним солям или бетаинам (цвиттерионам). Соответствующие соли соединений формулы (I) можно получить известными способами, известными специалисту в данной области, например в результате осуществления взаимодействия указанных соединений с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем агенте, анионного или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение относится также ко всем солям соединений формулы (I), которые вследствие низкой физиологической совместимости не пригодны для непосредственного применения в фармацевтических препаратах, но могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений для выполнения химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
В объем настоящего изобретения входят все сольваты соединений формулы (I), такие как гидраты или аддукты спиртов, активные метаболиты соединений формулы (II), а также производные и пролекарства соединений формулы (I), содержащие физиологически толерантные и удаляемые группы, например сложные эфиры, амиды и соединения, в которых группа N-H, указанная в формуле (I), заменена N-алкильной группой, такой как N-метил, или N-ацильной группой, такой как N-ацетил или N-аргининил, включая фармацевтически приемлемые соли, получаемые при помощи функциональных групп, имеющихся в N-ацильной группе.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых один или несколько остатков имеют указанные ниже значения, включая все комбинации предпочтительных определений заместителей, являющихся объектом настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится ко всем стереоизомерным формам и их смесям, а также к фармацевтически приемлемым солям предпочтительных соединений формулы (I).
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения заместители R1-R5, A, B, C и D, арильные и гетероарильные группы соединений формулы (I) независимо друг от друга имеют нижеследующие значения. Один или несколько заместителей R1-R5, А, В, С и D могут иметь предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения, наиболее предпочтительные значения или особенно предпочтительные значения, приведенные ниже.
R1 предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, CF3, галогены, псевдогалогены, (С1-С4-алкил)-S(O)m-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3, причем гетероарил выбирают из группы, включающей 5- и 6-членные гетероциклы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S; более предпочтительно R1 представляет Н, галоген или С1-С4-алкил.
R2 предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены и С1-С3-алкил; более предпочтительно R2 представляет Н.
R3 предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены и С1-С3-алкил; более предпочтительно R3 представляет Н.
R4 предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, CF3, галогены, псевдогалогены, (С1-С4-алкил)-S(O)m-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3, причем гетероарил выбирают из группы, включающей 5- и 6-членные гетероциклы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S; более предпочтительно R4 представляет Н, галоген или С1-С4-алкил; наиболее предпочтительно R4 представляет Н.
R1-R4, в частности, представляют Н.
А предпочтительно выбирают из группы, включающей СН2 и СНОН; А, в частности, представляет СН2.
В, С и D независимо друг от друга предпочтительно выбирают из группы, включающей СН2 и СН-СН3; более предпочтительно В и С представляют СН2, в то время как D представляет СН2 или СН-СН3; наиболее предпочтительно В, С и D представляют СН2.
R5 предпочтительно выбирают из группы, включающей группы Ar или Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, CN, NH2; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С1-С8-алкокси, (С1-С8-алкил)амино, ди(С1-С8-алкил)амино, заместители которых выбирают из группы, включающей F, С1-С6-алкокси, фенокси, (С1-С6-алкил)меркапто, NH2, (С1-С6-алкил)амино и ди(С1-С6-алкил)амино; С3-С5-алкандиил, фенил, гетероарил, фенил- или гетероарилзамещенный С1-С2-алкил, CF3, ОН, фенокси, бензилокси, (С1-С6-алкил)СОО, S(O)m(С1-С6)алкил, S(O)m-фенил, S(O)m-гетероарил, SH, фениламино, бензиламино, (С1-С6-алкил)-CONH-, (С1-С6-алкил)-CON(С1-С4-алкил)-, фенил-CONH-, фенил-CON(С1-С4-алкил)-, гетероарил-CONH-, гетероарил-CON(С1-С4-алкил)-, (С1-С6-алкил)-СО, фенил-СО, гетероарил-СО, CF3-CO, -ОСН2О-, -OCF2O-, -ОСН2СН2О-, -СН2СН2О-, СОО(С1-С6-алкил), -CONH2, -CONH(С1-С6-алкил), -CON(ди(С1-С6-алкил)), CNH(NH2), -SO2NH2, -SO2NH(С1-С6-алкил), -SO2NH(фенил), -SO2N-(ди(С1-С6-алкил)), (С1-С6-алкил)SO2NH-, (С1-С6-алкил)SO2N-(С1-С6-алкил)-, фенил-SO2NH-, фенил-SO2N(С1-С6-алкил)-, гетероарил-SO2NH-, гетероарил-SO2N(С1-С6-алкил)-, насыщенные или, по крайней мере, мононенасыщенные алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, ОН, оксо и CF3, причем указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанными группами Ar или Hetar, и все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях групп Ar или Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, ОН, С1-С3-алкокси и CF3.
Более предпочтительно R5 выбирают из группы, включающей фенил или группу Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, CN, NH2, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С3-алкокси, (С1-С4-алкил)амино, ди(С1-С4-алкил)амино, заместители которых выбирают из группы, включающей F, С1-С3-алкокси, (С1-С3-алкил)меркапто и NH2; С3-С5-алкандиил, фенил, гетероарил, фенил- или гетероарилзамещенный С1-С2-алкил, CF3, OH, (С1-С4-алкил)СОО, S(O)m(С1-С4-алкил), (С1-С4-алкил)-CONH-, (С1-С4-алкил)-CON(C1-C4-алкил)-, (С1-С4-алкил)-СО, фенил-СО, гетероарил-СО, CF3-CO, -ОСН2О-, -OCF2O-, -ОСН2СН2О-, -СН2СН2О-, СОО(С1-С6-алкил), -CONH2, -CONH(С1-С4-алкил), -CON(ди(С1-С4-алкил)), CNH(NH2), -SO2NH2, -SO2NH(С1-С4-алкил), -SO2NH(фенил), -SO2N(ди(С1-С4-алкил)), (С1-С4-алкил)SO2NH-, (С1-С4-алкил)-SO2N(С1-С4-алкил)-, насыщенные или, по крайней мере, мононенасыщенные алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, ОН, оксо и CF3, причем указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанными фенильной группой или группой Hetar, и все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях фенильной группы или группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, ОН, С1-С3-алкокси и CF3.
Еще предпочтительнее R5 выбирают из группы, включающей фенил или группу Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, C1-С3-алкил, С1-С3-алкоксиметил, 2-амино-3,3,3-трифторпропил-, CF3, С3-С5-алкандиил, фенил, гетероарил, бензил, гетероарилметил, ОН, С1-С3-алкокси, фенокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, (С1-С4-алкил)СОО, (С1-С3-алкил)меркапто, фенилмеркапто, (С1-С3-алкил)сульфонил, фенилсульфонил, NH2, (С1-С4-алкил)амино, ди(С1-С4-алкил)амино, (С1-С3-алкил)-CONH-, (С1-С3-алкил)-SO2NH-, (С1-С3-алкил)-СО, фенил-СО, -ОСН2О-, -OCF2O-, -СН2СН2О-, СОО(С1-С4-алкил), -CONH2, -CONH(С1-С4-алкил), -CON(ди(С1-С4-алкил)), CN, -SO2NH2, -SO2NH(С1-С4-алкил), -SO2N(ди(С1-С4-алкил), пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и тиоморфолинил, причем все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях фенила или группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, ОН, С1-С3-алкокси и CF3.
Наиболее предпочтительно R5 выбирают из группы, включающей 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-(С1-С3-алкокси)-фенил, 4-трифторметоксифенил, 2-бром-4-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 3,4-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2-гидрокси-4-метилфенил, 2-гидрокси-4-этоксифенил, 2-метокси-4-метилфенил, 4-феноксифенил, 3-фтор-4-метилфенил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил, 1-(4-фторфенил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил, 1Н-бензотриазол-5-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-6-ил, 1-изопропил-2-трифторметил-1Н-бензоимидазол-5-ил, 1-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил, 1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2-(4-цианофенил)-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2,4-диметилоксазол-5-ил, 2,4-диметилпиримидин-5-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 2,5-диметил-1Н-пиррол-3-ил, 2,5-диметил-1-фенил-1Н-пиррол-3-ил, 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пирролил, 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил, 2,6-дихлорпирид-3-ил, 2,6-диметоксипирид-3-ил, 2,6-диметилпирид-3-ил, 2-амино-4,6-диметилпирид-3-ил, 2-амино-6-хлорпирид-3-ил, 2-аминопирид-3-ил, 2-хлор-6-метилпирид-3-ил, 2-хлорпирид-4-ил, 2-циклопропил-4-метилтиазол-5-ил, 2-диметиламино-4-метилтиазол-5-ил, 2-диметиламинопирид-4-ил, 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил, 2-гидрокси-6-метилпирид-3-ил, 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2-метил-3Н-бензоимидазол-5-ил, 2-метилпирид-3-ил, 2-метил-6-трифторметилпирид-3-ил, 2-метилтиазол-5-ил, 2-морфолин-4-илпиридин-4-ил, 2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил, 2-пирролидин-1-илпиридин-4-ил, 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил, 3-амино-5,6-диметилпиразин-2-ил, 3-амино-5-метилпиразин-2-ил, 3-аминопиразин-2-ил, 3-диметиламино-4-метилфенил, 3-диметиламинофенил, 3Н-бензоимидазол-5-ил, 1Н-бензоимидазол-5-ил, 3-метансульфониламино-2-метилфенил, 3-метансульфониламинофенил, 3-метилизоксазол-4-ил, 3-морфолин-4-илфенил, 3-пиперидин-1-илфенил, 3-пирролидин-1-илфенил, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 4,6-диметилпирид-3-ил, 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил, 4-амино-2-метилпиримидин-5-ил, 4-хлор-3-метансульфониламинофенил, 4-хлор-3-сульфамоилфенил, 4-метил-3-метиламинофенил, 4-метилтиазол-5-ил, пиридин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 5-метансульфонил-2-метилфенил, 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 5-метилпирид-3-ил, 5-метилпиразин-2-ил, 6-хлорпирид-3-ил, 6-цианопирид-3-ил, 6-диметиламинопирид-3-ил, 6-этинилпирид-3-ил, 6-метоксиметилпирид-3-ил, 6-метоксипирид-3-ил, 6-метил-2-метиламинопирид-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпирид-3-ил, 6-морфолин-4-илпирид-3-ил, 6-пирролидин-1-илпирид-3-ил, имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, 6-трифторметилпирид-3-ил и пиримидин-4-ил.
Гетероарил предпочтительно представляет 5-10-членный ароматический моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранные из группы, включающей N, O и S; наиболее предпочтительно гетероарил выбирают из группы, включающей фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, пиримидинил, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил и индазолил.
Группа Hetar предпочтительно представляет 5-10-членный ароматический моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранные из группы, включающей N, O и S; наиболее предпочтительно группу Hetar выбирают из группы, включающей фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, пиримидинил, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил и индазолил.
Арил предпочтительно представляет фенил.
m предпочтительно равно 0 или 2.
Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), в которой некоторые или все вышеуказанные группы имеют вышеуказанные предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения, наиболее предпочтительные значения или особенно предпочтительные значения.
Наиболее предпочтительные соединения общей формулы (I) в любых стереоизомерных формах или их смесях в любых соотношениях или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений выбирают из группы, включающей:
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты,
2-амино-6-хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид,
N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид,
6-пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид,
6-метил-2-метиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-амино-5,6-диметилпиразин-2-карбоновой кислоты,
4-фтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-бензамид,
3-пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты,
2-амино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид,
2,6-диметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-амино-5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты и
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-амино-пиразин-2-карбоновой кислоты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения заместители R1-R5, A, B, C и D, арильные и гетероарильные группы в соединениях формулы (I) имеют нижеследующие значения.
R1 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил и С2-С10-алкинил, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С1-С6-алкокси, (С1-С6-алкил)меркапто, CN, COOR6, CONR7R8, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3; R9CO, CONR10R11, COOR12, CF3, галогены, псевдогалогены, NR13R14, OR15, S(O)mR16, SO2NR17R18 и NO2;
R2 и R3 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С1-С6-алкил, заместители которого выбирают из группы, включающей ОН, фенил и гетероарил; ОН, С1-С6-алкокси, фенокси, S(O)mR19, CF3, CN, NO2, (С1-С6-алкил)амино, ди(С1-С6-алкил)амино, (С1-С6-алкил)-CONH-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил-CONH и фенил-SO2-O-, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, СН3 и метокси; (С1-С6-алкил)-SO2-O-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный (С1-С6-алкил)СО, заместители которого выбирают из группы, включающей F, ди(С1-С3-алкил)амино, пирролидинил и пиперидинил; и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С3-алкил, галогены и метокси;
А выбирают из группы, включающей СН2, СНОН и СН-(С1-С3-алкил);
В выбирают из группы, включающей СН2 и СН-(С1-С3-алкил);
С независимо имеет такие же значения, как В;
D независимо имеет такие же значения, как В;
R5 означает арильную или гетероарильную группу, которая может быть не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С10-алкил, С3-С5-алкандиил, фенил, фенилзамещенный С1-С4-алкил, CF3, OH, С1-С10-алкокси, фенокси, бензилокси, CF3O, (С1-С10-алкил)СОО, S(O)mR20, (C1-С10-алкил)амино, ди(С1-С10-алкил)амино, (С1-С10-алкил)-CONH-, (С1-С10-алкил)-CON(C1-С3-алкил)-, (С1-С10-алкил)-СО, CF3-CO,
-ОСН2О-, -OCF2O-, -ОСН2СН2О-, -СН2СН2О-, фениламино, фенил-СО, COOR21, CONR22R23, SO2NR24R25, ароматические или алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3-гетероатома, выбранные из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3, причем все фенильные и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях арильных или гетероарильных групп, могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3;
R6 означает Н, С1-С6-алкил или бензил;
R7 выбирают из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, который может быть замещен фенилом; фенил, инданил и гетероарил; причем все вышеуказанные ароматические группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R8 означает Н или С1-С6-алкил;
R9 означает С1-С6-алкил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, ди(С1-С3-алкил)амино, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, галогены, псевдогалогены и CF3;
R10 независимо имеет такие же значения, как R7;
R11 независимо имеет такие же значения, как R8;
R12 независимо имеет такие же значения, как R6;
R13 выбирают из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, незамещенный и замещенный фенил, бензил, гетероарил, фенил-СО и гетероарил-СО, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R14 означает Н или С1-С6-алкил;
R15 выбирают из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, замещенный и незамещенный бензил, фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R16 выбирают из группы, включающей С1-С6-алкил, CF3, замещенный и незамещенный фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R17 независимо имеет такие же значения, как R7;
R18 независимо имеет такие же значения, как R8;
R19 независимо имеет такие же значения, как R16;
R20 независимо имеет такие же значения, как R16;
R21 независимо имеет такие же значения, как R6;
R22 независимо имеет такие же значения, как R7;
R23 независимо имеет такие же значения, как R8;
R24 независимо имеет такие же значения, как R7;
R25 независимо имеет такие же значения, как R8;
гетероарил представляет 5-10-членный моно- или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;
арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m равно 0, 1 или 2.
Соединения общей формулы (I) предпочтительно получают ацилированием соответствующего 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламина, после чего, если необходимо, в полученные таким образом соединения вводят функциональные группы. Вышеуказанные амины ацилируют, подвергая их взаимодействию с кислотой и приемлемым связующим реагентом, таким как, например, карбодиимиды, HATU или TOTU, в присутствии основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, либо вышеуказанные амины подвергают взаимодействию с хлорангидридом карбоновой кислоты, используя такие растворители, как, например, дихлорметан, ТГФ, толуол или диоксан, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин. Ацилирование предпочтительно осуществляют при комнатной температуре.
6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламины, используемые в качестве выделенных веществ, можно получить способами, описанными в научной литературе. Приемлемые способы описаны, например, в таких публикациях, как Vejdelek, Z.J. et al., Collect. Czech. Chem. Commun 39; (1974), 2819; Cannon, J.G. et al., J. Med. Chem. 23 (1980), 745; Seidl, G. et al., Chem. Ber. 97 (1964), 249; или Lal, B. et al., J. Med. Chem. 15 (1972), 23.
Все реакции, используемые для синтеза соединений формулы (I), известны специалистам в данной области и могут быть выполнены в стандартных условиях аналогично способам, описанным в научной литературе, например, в таких изданиях, как Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, или Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. В зависимости от каждого конкретного случая и во избежание побочных реакций в процессе синтеза соединения формулы (I) может быть необходимо или желательно временно защитить функциональные группы путем введения защитных групп и снять защиту на последующей стадии синтеза или ввести функциональные группы в виде предшествующих групп, которые на последующей стадии реакции превращаются в требуемые функциональные группы. Такие способы синтеза, защитные и предшествующие группы, которые можно использовать в каждом конкретном случае, известны специалистам в данной области. Соединения формулы (I) при желании можно очистить обычными методами очистки, например, такими как перекристаллизация или хроматография. Исходные соединения, используемые для получения соединений формулы (I), можно приобрести коммерческим путем или получить способами, описанными в научной литературе. Соединения, полученные вышеописанными способами синтеза, являются еще одним объектом настоящего изобретения.
В заявке на патент WO 00/51970 описаны соединения общей формулы (II) и их применение для усиления холинергической активности.
Figure 00000004
В приведенной выше формуле
Z1 и Z2 означают арил или арил(низший)алкил либо вместе взятые они образуют низший алкилен или низший алкенилен, которые могут быть замещены арилом или конденсированы с циклическим углеводородом, необязательно замещенным низшим алкилом, низшим алкокси, арилом, арилокси или галогеном;
Z3 означает низший алкил, низший алкокси, арил, ариламино или арилокси, которые могут быть замещены низшим алкокси или галогеном, пиридилом или пиридиламино;
Х означает СН или N;
Y означает прямую связь или -NH-; и
Q означает
Figure 00000005
Относительно определений Z1 и Z2 в формуле (II) указано, что предпочтительными низшими алкиленами являются тетраметилен или пентаметилен, предпочтительными низшими алкениленами являются бутенилен, пентенилен или метилпентенилен, предпочтительным циклическим углеводородом является бензол и предпочтительным арилом является фенил.
Кроме того, указано, что предпочтительными соединениями общей формулы (II) являются соединения, в которых Z1 и Z2, вместе взятые, означают низший алкенилен, который может быть замещен арилом или конденсирован с бензолом, необязательно замещенным низшим алкокси, Z3 означает арил или ариламино, которые могут быть замещены галогеном, пиридилом или пиридиламино, Х означает СН или N, Y означает прямую связь или -NH-, и Q означает
Figure 00000005
.
Таким образом, ацилированные 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламины общей формулы (I) лишь частично описаны в заявке на патент WO 00/51970. Соединения, описанные в заявке на патент WO 00/51970, не входят в объем настоящего изобретения.
Объектом настоящего изобретения являются также 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламины общей формулы (I) в любых стереоизомерных формах и их смесях в любых соотношениях и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, предназначенные для использования в качестве фармацевтических препаратов
Figure 00000003
где:
R1 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил и С1-С10-алкинил, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С1-С8-алкокси, (С1-С8-алкил)меркапто, CN, COOR6, CONR7R8; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3; R9CO, CONR10R11, COOR12, CF3, галогены, псевдогалогены, NR13R14, OR15, S(O)mR16, SO2NR17R18 и NO2;
R2 и R3 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С1-С10-алкил, заместители которого выбирают из группы, включающей ОН, фенил и гетероарил; ОН, С1-С10-алкокси, фенокси, S(O)mR19, CF3, CN, NO2, (C1-C10-алкил)амино, ди(С1-С10-алкил)амино, (С1-С6-алкил)-CONH-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил-CONH- и фенил-SO2-O-, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, СН3 и метокси; (С1-С6-алкил)-SO2-O-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный (С1-С6-алкил)СО, заместители которого выбирают из группы, включающей F, ди(С1-С3-алкил)амино, пирролидинил и пиперидинил; и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С3-алкил, галогены и метокси;
А выбирают из группы, включающей СН2, СНОН и СН-(С1-С3-алкил);
В выбирают из группы, включающей СН2 и СН-(С1-С3-алкил);
С независимо имеет такие же значения, как В;
D независимо имеет такие же значения, как В;
R5 означает группы Ar или Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, NH2, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил, С2-С10-алкинил, С1-С10-алкокси, (С1-С10-алкил)амино, ди(С1-С10-алкил)амино, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С1-С8-алкокси, арилокси, (С1-С8-алкил)меркапто, NH2, (С1-С8-алкил)амино и ди(С1-С8-алкил)амино; С3-С5-алкандиил, фенил, гетероарил, арил- или гетероарилзамещенный С1-С4-алкил, CF3, NO2, OH, фенокси, бензилокси, (С1-С10-алкил)СОО, S(O)mR20, SH, фениламино, бензиламино, (С1-С10-алкил)-CONH-, (С1-С10-алкил)-CON(С1-С4-алкил)-, фенил-CONH-, фенил-CON(С1-С4-алкил)-, гетероарил-CONH-, гетероарил-CON(C1-C4-алкил)-, (С1-С10-алкил)-СО, фенил-СО, гетероарил-СО, CF3-CO, -ОСН2О-, -OCF2O-, -OCH2CH2O-, -CH2CH2O-, COOR21, CONR22R23, CNH(NH2), SO2NR24R25, R26SO2NH-, R27SO2N-(C1-C6-алкил)-, и насыщенные или, по крайней мере, мононенасыщенные алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3 гетероатома, выбранные из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, ОН, оксо и CF3, причем указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанными группами Ar или Hetar, и все арильные, гетероарильные, фенильные, арилсодержащие, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях групп Ar или Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, ОН, С1-С3-алкокси и CF3;
R6 выбирают из группы, включающей Н, С1-С10-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемым из группы, включающей F, С1-С8-алкокси и ди(С1-С8-алкил)амино; арил(С1-С4-алкил) и гетероарил(С1-С4-алкил), которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С1-С4-алкокси и ди(С1-С6-алкил)амино;
R7 выбирают из группы, включающей Н, С1-С10-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, С1-С8-алкокси, ди(С1-С8-алкил)амино и фенил; фенил, инданил и гетероарил, причем все вышеуказанные ароматические группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R8 означает Н или С1-С10-алкил;
R9 выбирают из группы, включающей С1-С10-алкил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, (С1-С4)-алкокси, ди(С1-С3-алкил)амино, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, галогены, псевдогалогены и CF3;
R10 независимо имеет такие же значения, как R7;
R11 независимо имеет такие же значения, как R8;
R12 независимо имеет такие же значения, как R6;
R13 выбирают из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, незамещенный и замещенный фенил, бензил, гетероарил, (С1-С6-алкил)-СО, фенил-СО и гетероарил-СО, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R14 независимо имеет такие же значения, как R13;
R15 выбирают из группы, включающей Н, С1-С10-алкил, (С1-С3-алкокси)-С1-С3-алкил, замещенный и незамещенный бензил, фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R16 выбирают из группы, включающей С1-С10-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, ОН, С1-С8-алкокси, арилокси, (С1-С8-алкил)меркапто, (С1-С8-алкил)амино и ди(С1-С8-алкил)амино; CF3; замещенный или незамещенный фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R17 независимо имеет такие же значения, как R7;
R18 независимо имеет такие же значения, как R8;
R19 независимо имеет такие же значения, как R16;
R20 независимо имеет такие же значения, как R16;
R21 независимо имеет такие же значения, как R6;
R22 независимо имеет такие же значения, как R7;
R23 независимо имеет такие же значения, как R8;
R24 независимо имеет такие же значения, как R7;
R25 независимо имеет такие же значения, как R8;
R26 независимо имеет такие же значения, как R16;
R27 независимо имеет такие же значения, как R16;
гетероарил представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;
группа Hetar представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;
арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
группа Ar представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m равно 0, 1 или 2.
Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), предназначенные для использования в качестве фармацевтического препарата, в которых одна или несколько, в том числе все вышеуказанные группы имеют приведенные выше предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения, наиболее предпочтительные значения или особенно предпочтительные значения.
Объектом другого варианта осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), предназначенные для использования в качестве фармацевтического препарата, в которых заместители R1-R5, А, В, С и D, арильные и гетероарильные группы имеют указанные ниже значения.
R1 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил и С2-С10-алкинил, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С1-С6-алкокси, (С1-С6-алкил)меркапто, CN, COOR6, CONR7R8, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3; R9CO, CONR10R11, COOR12, CF3, галогены, псевдогалогены, NR13R14, OR15, S(O)mR16, SO2NR17R18 и NO2;
R2 и R3 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С1-С6-алкил, заместители которого выбирают из группы, включающей ОН, фенил и гетероарил; ОН, С1-С6-алкокси, фенокси, S(O)mR19, CF3, CN, NO2, (C1-C6-алкил)амино, ди(С1-С6-алкил)амино, (С1-С6-алкил)-CONH-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил-CONH и фенил-SO2-O-, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, СН3 и метокси; (С1-С6-алкил)SO2-O-; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный (С1-С6-алкил)СО, заместители которого выбирают из группы, включающей F, ди(С1-С3-алкил)амино, пирролидинил и пиперидинил; и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С3-алкил, галогены и метокси;
А выбирают из группы, включающей СН2, СНОН и СН-(С1-С3-алкил);
В выбирают из группы, включающей СН2 и СН-(С1-С3-алкил);
С независимо имеет такие же значения, как В;
D независимо имеет такие же значения, как В;
R5 означает арильную или гетероарильную группу, которая может быть не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С10-алкил, С3-С5-алкандиил, фенил, фенилзамещенный С1-С4-алкил, CF3, OH, С1-С10-алкокси, фенокси, бензилокси, CF3O, (С1-С10-алкил)СОО, S(O)mR20, (С1-С10-алкил)амино, ди(С1-С10-алкил)амино, (С1-С10-алкил)-CONH-, (С1-С10-алкил)-CON(С1-С4-алкил)-, (С1-С10-алкил)-СО, CF3-CO, -ОСН2О-, -OCF2O-, -OCH2CH2O-, -CH2CH2O-, фениламино, фенил-СО, COOR21, CONR22R23, SO2NR24R25, ароматические или алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3 гетероатома, выбранные из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3, причем все фенильные и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях арильных или гетероарильных групп, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R6 означает Н, С1-С6-алкил или бензил;
R7 выбирают из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, который может быть замещен фенилом; фенил, инданил и гетероарил, причем все вышеуказанные ароматические группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R8 означает Н или С1-С6-алкил;
R9 означает С1-С6-алкил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, ди(С1-С3-алкил)амино, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, галогены, псевдогалогены и CF3;
R10 независимо имеет такие же значения, как R7;
R11 независимо имеет такие же значения, как R8;
R12 независимо имеет такие же значения, как R6;
R13 выбирают из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, незамещенный и замещенный фенил, бензил, гетероарил, фенил-СО и гетероарил-СО, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R14 означает Н или С1-С6-алкил;
R15 выбирают из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, замещенный и незамещенный бензил, фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R16 выбирают из группы, включающей С1-С6-алкил, CF3, замещенный и незамещенный фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3;
R17 независимо имеет такие же значения, как R7;
R18 независимо имеет такие же значения, как R8;
R19 независимо имеет такие же значения, как R16;
R20 независимо имеет такие же значения, как R16;
R21 независимо имеет такие же значения, как R6;
R22 независимо имеет такие же значения, как R7;
R23 независимо имеет такие же значения, как R8;
R24 независимо имеет такие же значения, как R7;
R25 независимо имеет такие же значения, как R8;
гетероарил представляет 5-10-членный моно- или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;
арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m равно 0, 1 или 2.
Соединения общей формулы (I) можно использовать для увеличения экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, поэтому они являются полезными фармацевтическими соединениями для лечения различных болезней. В контексте настоящего изобретения термин "лечение" означает как терапию, так и профилактику соответствующих заболеваний.
Примеры заболеваний, которые можно лечить при помощи соединений по настоящему изобретению, включают сердечно-сосудистые заболевания, такие как стабильная и нестабильная стенокардия, ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала (спазм), острый коронарный синдром, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз, окклюзия периферической артерии (PAOD), нарушение функции эндотелия, атеросклероз, рестеноз, поражение эндотелия после РТСА, гипертензия, в том числе первичная артериальная гипертензия, легочная гипертензия и симптоматическая гипертензия (вазоренальная гипертензия, хронический гломерулонефрит), нарушение функции кавернозной ткани и желудочковая экстрасистолия, а также уменьшение риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в возрасте постклимактерического периода или после приема противозачаточных средств.
Соединения формулы (I) можно дополнительно использовать для лечения и профилактики диабета и вызываемых диабетом осложнений (нефропатия, ретинопатия), ангиогенеза, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, цирроза печени, остеопороза, нарушения памяти или познавательной способности.
Предпочтительными показаниями являются стабильная стенокардия, ишемическая болезнь сердца, гипертензия, нарушение функции эндотелия, атеросклероз и вызываемые диабетом осложнения.
Соединения формулы (I) можно также использовать в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно с соединениями, которые способны усиливать действие соединений общей формулы (I). Примеры таких соединений включают статины, ингибиторы АСЕ, антагонисты АТ1, ингибиторы аргининазы, ингибиторы PDE V, антагонисты Са, блокаторы альфа-рецепторов, блокаторы бета-рецепторов, метимазол и аналогичные соединения, аргинин, тетрагидробиоптерин, витамины, в частности, витамин С и витамин В6, ниацин.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли необязательно в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим и, в частности человеку в виде отдельных лекарственных средств, их смесей или в форме фармацевтических препаратов. Поэтому другими объектами настоящего изобретения являются также соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для использования в качестве фармацевтических препаратов, их применение в качестве средств, стимулирующих транскрипцию эндотелиальной NO-синтазы, в частности их применение для лечения и профилактики вышеуказанных заболеваний, а также для получения лекарственных средств, пригодных для достижения указанных целей. Кроме того, объектами настоящего изобретения являются фармацевтические препараты (или фармацевтические композиции), которые содержат эффективную дозу, по крайней мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, то есть один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей и/или добавок.
Фармацевтические препараты по данному изобретению можно вводить перорально, например, в виде пилюль, таблеток, таблеток с оболочкой, таблеток с сахарным покрытием, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, водных, спиртовых или масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, либо ректально, например, в форме суппозиториев. Указанные препараты можно также вводить парентерально, например, подкожно, внутримышечно или внутривенно в форме растворов для инъекций или вливаний. Другими приемлемыми формами введения являются, например, чрескожное или местное применение в форме мазей, настоек, распыляемых растворов или чрескожных лечебных систем, аэрозольных растворов, распыляемых в нос, или аэрозольных смесей, а также микрокапсул, имплантатов или палочек. Предпочтительная форма введения зависит от подлежащего лечению заболевания и степени его тяжести.
Количество соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей в фармацевтических препаратах обычно составляет от 0,2 до 800 мг, предпочтительно от 0,5 до 500 мг, в частности от 1 до 200 мг в одной дозе, но указанное количество может быть больше в зависимости от типа фармацевтического препарата. Фармацевтические препараты обычно содержат 0,5-90 мас.% соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтические препараты можно получить известными способами. Одно или несколько соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или добавками (или вспомогательными веществами) и при желании в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, обладающими лечебным или профилактическим действием, используют для получения приемлемой для введения формы или дозированной лекарственной формы, которую можно использовать в виде фармацевтического препарата в медицине или ветеринарии.
Для получения пилюль, таблеток, таблеток с сахарным покрытием и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, крахмал, например, кукурузный крахмал или прозводные крахмала, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. В качестве носителей для мягких желатиновых капсул и суппозиториев используют, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные или гидрированные масла и т.д. Приемлемыми носителями для получения растворов, например инъекционных растворов, эмульсий или сиропов являются, например, вода, физиологический раствор хлорида натрия, спирты, такие как этанол, глицерин, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза, маннит, растительные масла и т.д. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно также лиофилизовать и использовать лиофилизаты, например, для получения препаратов для инъекций или вливаний. Приемлемыми носителями для микрокапсул, имплантатов или палочек являются сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты.
Помимо одного или нескольких соединений по данному изобретению и носителей фармацевтические препараты могут также содержать добавки, например наполнители, дезинтеграторы, связывающие вещества, смазывающие вещества, смачивающие вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, диспергаторы, консерванты, подсластители, красители, отдушки, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферы, растворители, солюбилизаторы, вещества для достижения эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, вещества для нанесения покрытий или антиоксиданты.
Доза предназначенного для введения соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли зависит от конкретных условий и может изменяться в каждом отдельном случае для достижения оптимального эффекта. Так, доза зависит от характера и тяжести заболевания, а также от пола, возраста, массы тела и индивидуальной восприимчивости человека или животного, от эффективности и продолжительности действия используемых соединений, от вида лечения, которое может быть неотложным, продолжительным или профилактическим, а также от введения других активных соединений помимо соединений формулы (I). Как правило, суточная доза, равная примерно 0,01-100 мг/кг, предпочтительно 0,1-10 мг/кг, в частности 0,3-5 мг/кг (во всех случаях мг/кг массы тела), достаточна для достижения требуемых результатов при введении взрослому человеку с массой тела около 75 кг. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или разделить на несколько доз, например две, три или четыре отдельных дозы, если необходимо ввести большее количество лекарственного средства. В некоторых случаях в зависимости от восприимчивости субъекта может быть необходимо увеличить или уменьшить указанную суточную дозу.
Соединения формулы (I) можно также использовать для других целей помимо указанных в приведенном выше описании. Неограничивающие примеры таких применений включают диагностику, биохимические методы исследования и получение промежуточных соединений, используемых для синтеза других соединений, например фармацевтически активных соединений.
Настоящее изобретение далее проиллюстрировано нижеследующими примерами.
ПРИМЕРЫ
Получение 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-иламина
12 г (75 ммоль) бензосуберона растворяют в 200 мл метанола при 45°С и добавляют 9,66 г (82,5 ммоль) изоамилнитрита. Затем по каплям добавляют 10 мл концентрированной HCl в течение 10 минут и перемешивают смесь в течение 3 часов при 45°С. Реакционную смесь концентрируют и образовавшийся остаток подвергают хроматографическому фракционированию на силикагеле, используя смесь метиленхлорид:метанол (98:2, об/об) в качестве подвижной фазы. Выход: 8,5 г (60%).
8 г вышеуказанного промежуточного продукта растворяют в 400 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 5 мл концентрированной серной кислоты, промежуточный продукт гидрируют, используя 3 г палладия-на-угле под давлением 10 бар в течение 20 часов.
Катализатор отфильтровывают, смесь выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу обрабатывают раствором гидроксида натрия с образованием основной фазы и экстрагируют метиленхлоридом. Продукт сушат и концентрируют, после чего образовавшийся осадок выливают в этиловый эфир уксусной кислоты и добавляют раствор HCl в простом эфире, получая при этом соответствующий гидрохлорид. Выход: 4,2 г (50%).
Сокращая время гидрирования, аналогичным способом можно получить нижеследующий продукт:
6-амино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-ол
Общий способ ацилирования бензоциклогептениламинов
2,5 ммоль соответствующего бензоциклогептениламина смешивают с 550 мг триэтиламина и 5 мл диоксана, добавляют 2,5 ммоль хлорангидрида карбоновой кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов.
Полученную смесь выливают в смесь HCl со льдом, образовавшийся осадок экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный таким образом остаток фракционируют препаративной ВЭЖХ.
Нижеследующие соединения (примеры 1-6) получают описанным выше способом.
Пример 1
4-Фтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Измеренное значение [M+H+]: 284
т.п.: 165°С
Энантиомеры разделяют препаративной ВЭЖХ (Chiralpeak AD, элюирующий агент н-гептан:изопропанол, 10:1):
а) (-)-4-фтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Время удерживания: 10,11
b) (+)-4-фтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Время удерживания: 11,52
Пример 2
4-Фтор-N-(5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
т.п.: 156°С
Пример 3
4-Хлор-2-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Измеренное значение [M+H+]: 314
Время удерживания: 5,42
Условия хроматографии: с
Пример 4
2-Хлор-4-фтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Измеренное значение [M+H+]: 318
Время удерживания: 5,19
Условия хроматографии: с
Пример 5
4-Этокси-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-бензамид
Измеренное значение [M+H+]: 310
Время удерживания: 5,25
Условия хроматографии: с
Пример 6
2,4-Дифтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-бензамид
Измеренное значение [M+H+]: 302
Время удерживания: 5,30
Условия хроматографии: с
Пример 7
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты
К раствору 1,2 г (6,8 ммоль) 2-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в 50 мл абсолютного ТГФ добавляют 2,44 г (7,44 ммоль) тетрафторбората О-[(цианоэтоксикарбонилметилен)амино]-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU) в 4 мл диметилформамида (ДМФ) и 1,93 г (14,9 ммоль) этилдиизопропиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют 1,0 г (6,2 ммоль) (S)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-иламина и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Полученную смесь добавляют к насыщенному раствору гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метиленхлорид/метанол (95:5). Выход: 1,38 г (70%), альтернативно соединение можно также очистить препаративной ВЭЖХ (RP18, ацетонитрил/вода, 0,1% ТФУ); т.п.: 206°С.
1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): 1,28-1,46 (м, 1Н, Н-алкил), 1,80-2,13 (м, 3Н, Н-алкил), 2,5 (м, СН3 и ДМСО), 2,72-2,90 (м, 3Н, Н-алкил), 3,07-3,20 (м, 1Н, Н-алкил), 3,80 (широкий квартет, 1Н, Н-6), 7,07-7,20 (м, 4Н, Н-1, Н-2, Н-3, Н-4), 7,47 (д, 1Н, Н-6'/H-7'), 7,67 (д, 1Н, Н-7'/H-6'), 7,98 (с, 1Н, Н-4'), 8,31 (д, 1Н, NHCO), 12,40 (с, 1Н, NH).
Указанное в заголовке соединение альтернативно синтезируют аналогичным способом, используя рацемический 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-иламин, с последующим разделением полученного рацемата при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ. (Daicel Chiralpeak AD, 20 мкл, 250 х 50 мм, растворитель ацетонитрил/изопропанол = 95:5 + 0,1% диэтиламина, скорость потока: 50 мл/мин, режим очистки с обратным потоком).
Измеренное значение [M+H+]: 320
Время удерживания: 8,95
Условия хроматографии: а
Пример 8
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (R)-2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 320
Время удерживания: 13,33
Условия хроматографии: а
Пример 9
4-Бром-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 344
Время удерживания: 5,42
Условия хроматографии: с
Пример 10
6-Хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 301
Время удерживания: 4,96
Условия хроматографии: с
Пример 11
2-Гидрокси-6-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 297
Время удерживания: 4,12
Условия хроматографии: с
Пример 12
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1Н-индол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 305
Время удерживания: 4,66
Условия хроматографии: с
Пример 13
(6,7,8,9)-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 307
Время удерживания: 4,26
Условия хроматографии: с
Пример 14
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 434
Время удерживания: 5,59
Условия хроматографии: с
Пример 15
2,6-Диметокси-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 327
Время удерживания: 5,55
Условия хроматографии: с
Пример 16
2-Хлор-6-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 315
Время удерживания: 4,87
Условия хроматографии: с
Пример 17
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-метил-2-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 363
Время удерживания: 5,65
Условия хроматографии: с
Пример 18
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-метил-4-трифторметилтиазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 355
Время удерживания: 5,17
Условия хроматографии: с
Пример 19
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-трифторметилтиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 391
Время удерживания: 4,87
Условия хроматографии: с
Пример 20
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 305
Время удерживания: 4,77
Условия хроматографии: с
Пример 21
6-Циано-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 292
Время удерживания: 4,86
Условия хроматографии: с
Пример 22
N-(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид бензо-[1,2,3]тиадиазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 324
Время удерживания: 5,12
Условия хроматографии: с
Пример 23
2-Амино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 282
Время удерживания: 5,21
Условия хроматографии: а
Пример 24
2-Амино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 282
Время удерживания: 5,90
Условия хроматографии: а
Пример 25
Гидрохлорид 2-амино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида
223 мг (0,79 ммоль) соединения по примеру 24 растворяют в 20 мл метанола, обрабатывают 0,5 мл 2 н. раствора HCl и частично упаривают. Указанное в заголовке соединение кристаллизуют из оставшегося раствора и собирают фильтрованием. Выход: 183 мг (73%).
Измеренное значение [M+H+]: 282
Пример 26
2-Метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 281
Время удерживания: 4,27
Условия хроматографии: b
Пример 27
2-Метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 281
Время удерживания: 6,94
Условия хроматографии: b
Пример 28
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 301
Время удерживания: 5,26
Условия хроматографии: b
Пример 29
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 301
Время удерживания: 5,99
Условия хроматографии: b
Пример 30
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 346
Время удерживания: 5,44
Условия хроматографии: а
Пример 31
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 346
Время удерживания: 6,28
Условия хроматографии: а
Пример 32
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 282
Время удерживания: 6,17
Условия хроматографии: b
Пример 33
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метил-пиразин-2-карбоновой кислоты (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 282
Время удерживания: 7,53
Условия хроматографии: b
Пример 34
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 400
Время удерживания: 3,64
Условия хроматографии: а
Пример 35
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 400
Время удерживания: 3,81
Условия хроматографии: а
Пример 36
Гидрохлорид (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида (S)-2-метил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают, используя соединение по примеру 7, способом по примеру 25.
Измеренное значение [M+H+]: 320
Пример 37
N-(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-6-трифторметилникотинамид (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 335
Время удерживания: 4,06
Условия хроматографии: а
Пример 38
N-(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-6-трифторметилникотинамид (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 335
Время удерживания: 5,96
Условия хроматографии: а
Пример 39
2-Метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-6-трифторметилникотинамид (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 349
Время удерживания: 3,29
Условия хроматографии: а
Пример 40
2-Метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-6-трифторметилникотинамид (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 349
Время удерживания: 3,82
Условия хроматографии: а
Пример 41
Соль 2-диметиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 148.
Измеренное значение [M+H+]: 310
Время удерживания: 1,72
Условия хроматографии: d
Пример 42
2-Хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 301
Время удерживания: 2,40
Условия хроматографии: d
Пример 43
3-Диметиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 309
Время удерживания: 6,17
Условия хроматографии: b
Пример 44
3-Диметиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 309
Время удерживания: 7,71
Условия хроматографии: b
Пример 45
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-амино-пиразин-2-карбоновой кислоты (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 283
Время удерживания: 5,05
Условия хроматографии: b
Пример 46
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-амино-пиразин-2-карбоновой кислоты (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 283
Время удерживания: 5,60
Условия хроматографии: b
Пример 47
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (+)-2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 374
Время удерживания: 7,42
Условия хроматографии: b
Пример 48
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (-)-2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 374
Время удерживания: 9,07
Условия хроматографии: b
Пример 49
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (+)-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 283
Время удерживания: 3,63
Условия хроматографии: е
Пример 50
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (-)-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 283
Время удерживания: 4,02
Условия хроматографии: е
Пример 51
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метил-изоксазол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 271
Время удерживания: 2,41
Условия хроматографии: d
Пример 52
(6,7,8,9)-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,4-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 296
Время удерживания: 1,99
Условия хроматографии: d
Пример 53
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 6-пирролидин-1-илпиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 336
Пример 54
6-Метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 281
Время удерживания: 8,96
Условия хроматографии: b
Пример 55
6-Метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 281
Время удерживания: 14,54
Условия хроматографии: b
Пример 56
2-Амино-4,6-диметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 310
Время удерживания: 8,13
Условия хроматографии: b
Пример 57
2-Амино-4,6-диметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 310
Время удерживания: 13,88
Условия хроматографии: b
Пример 58
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,4-диметилоксазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 285
Время удерживания: 1,75
Условия хроматографии: f
Пример 59
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 3-амино-5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 297
Время удерживания: 1,86
Условия хроматографии: f
Пример 60
Соль 6-этинил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 291
Время удерживания: 1,79
Условия хроматографии: f
Пример 61
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 347
Время удерживания: 1,80
Условия хроматографии: f
Пример 62
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-амино-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 360
Время удерживания: 2,86
Условия хроматографии: f
Пример 63
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-амино-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 360
Время удерживания: 2,82
Условия хроматографии: f
Пример 64
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2-морфолин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 353
Время удерживания: 1,75
Условия хроматографии: f
Пример 65
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2-фениламинопиримидин-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 359
Время удерживания: 1,84
Условия хроматографии: f
Пример 66
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-амино-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 360
Время удерживания: 2,71
Условия хроматографии: f
Пример 67
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 3-метил-2-пиридин-4-ил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 396
Время удерживания: 2,57
Условия хроматографии: f
Пример 68
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 399
Время удерживания: 2,62
Условия хроматографии: f
Пример 69
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида пиримидин-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 268
Время удерживания: 2,80
Условия хроматографии: f
Пример 70
Соль 2,6-дихлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 335
Время удерживания: 2,96
Условия хроматографии: f
Пример 71
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 282
Время удерживания: 2,86
Условия хроматографии: f
Пример 72
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 3-амино-5,6-диметилпиразин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 311
Время удерживания: 3,05
Условия хроматографии: f
Пример 73
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2,6-бис-диметиламинопиримидин-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 354
Время удерживания: 3,07
Условия хроматографии: f
Пример 74
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 343
Время удерживания: 2,89
Условия хроматографии: f
Пример 75
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 6-пирролидин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 337
Время удерживания: 3,03
Условия хроматографии: f
Пример 76
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 6-метиламинопиразин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 297
Время удерживания: 2,80
Условия хроматографии: f
Пример 77
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 365
Время удерживания: 2,59
Условия хроматографии: f
Пример 78
Соль 5-пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 336
Время удерживания: 2,56
Условия хроматографии: f
Пример 79
5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 365
Время удерживания: 2,51
Условия хроматографии: f
Пример 80
Соль 5-морфолин-4-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 352
Время удерживания: 2,57
Условия хроматографии: f
Пример 81
Соль 6-диметиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 310
Время удерживания: 2,44
Условия хроматографии: f
Пример 82
Соль 6-пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 336
Время удерживания: 2,64
Условия хроматографии: f
Пример 83
Соль этилового эфира 5-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-илкарбамоил)пиридин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 453
Время удерживания: 2,81
Условия хроматографии: f
Пример 84
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-амино-2-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 281
Время удерживания: 2,67
Условия хроматографии: f
Пример 85
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид имидазо-[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 306
Время удерживания: 2,91
Условия хроматографии: f
Пример 86
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-метил-1-фенил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 396
Время удерживания: 2,75
Условия хроматографии: f
Пример 87
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1-изопропил-2-трифторметил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 416
Время удерживания: 3,06
Условия хроматографии: f
Пример 88
Соль N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-4-трифторметилникотинамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 335
Время удерживания: 2,83
Условия хроматографии: f
Пример 89
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 284
Время удерживания: 2,64
Условия хроматографии: f
Пример 90
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида циннолин-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 318
Время удерживания: 2,76
Условия хроматографии: f
Пример 91
Соль 5-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 281
Время удерживания: 2,65
Условия хроматографии: f
Пример 92
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 298
Время удерживания: 2,90
Условия хроматографии: f
Пример 93
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 288
Время удерживания: 2,85
Условия хроматографии: f
Пример 94
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 271
Время удерживания: 2,28
Условия хроматографии: f
Пример 95
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1-(4-фторфенил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 378
Время удерживания: 2,60
Условия хроматографии: f
Пример 96
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,5-диметил-1-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 359
Время удерживания: 2,87
Условия хроматографии: f
Пример 97
3-Метансульфониламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 359
Время удерживания: 4,68
Условия хроматографии: f
Пример 98
4-Хлор-3-метансульфониламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 393
Время удерживания: 4,90
Условия хроматографии: f
Пример 99
3-Метансульфониламино-2-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 373
Время удерживания: 4,61
Условия хроматографии: f
Пример 100
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 4-амино-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 297
Время удерживания: 2,07
Условия хроматографии: f
Пример 101
Соль 6-морфолин-4-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 352
Время удерживания: 4,40
Условия хроматографии: f
Пример 102
Соль 6-метокси-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 297
Время удерживания: 4,9
Условия хроматографии: f
Пример 103
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 438
Время удерживания: 5,56
Условия хроматографии: f
Пример 104
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 287
Время удерживания: 4,63
Условия хроматографии: f
Пример 105
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-(4-цианофенил)-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 407
Время удерживания: 5,02
Условия хроматографии: f
Пример 106
3-Пиперидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 349
Время удерживания: 4,73
Условия хроматографии: f
Пример 107
3-(4-Метилпиперазин-1-ил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 364
Время удерживания: 3,49
Условия хроматографии: f
Пример 108
3-Морфолин-4-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 351
Время удерживания: 5,11
Условия хроматографии: f
Пример 109
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 287
Пример 110
4,6-Диметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 295
Время удерживания: 10,32
Условия хроматографии: b
Пример 111
4,6-Диметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амид и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 295
Время удерживания: 17,01
Условия хроматографии: b
Пример 112
2,6-Диметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 295
Время удерживания: 6,37
Условия хроматографии: b
Пример 113
2,6-Диметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 295
Время удерживания: 10,41
Условия хроматографии: b
Пример 114
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-3-амино-5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 297
Время удерживания: 2,52
Условия хроматографии: d
Пример 115
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-3-амино-5,6-диметилпиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 311
Время удерживания: 2,60
Условия хроматографии: d
Пример 116
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-6-метиламинопиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 297
Время удерживания: 2,28
Условия хроматографии: d
Пример 117
(S)-6-Диметиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 310
Время удерживания: 1,75
Условия хроматографии: d
Пример 118
(S)-6-Пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 336
Время удерживания: 1,82
Условия хроматографии: d
Пример 119
(S)-3-Метансульфониламино-4-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 373
Время удерживания: 2,26
Условия хроматографии: d
Пример 120
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-2-циклопропил-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 327
Время удерживания: 2,52
Условия хроматографии: d
Пример 121
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-2,5-диметил-1-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 359
Время удерживания: 2,83
Условия хроматографии: d
Пример 122
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 284
Время удерживания: 2,28
Условия хроматографии: d
Пример 123
6-Метил-2-метиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 310
Время удерживания: 9,35
Условия хроматографии: g
Пример 124
6-Метил-2-метиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.
Измеренное значение [M+H+]: 310
Время удерживания: 9,88
Условия хроматографии: g
Пример 125
(S)-N-(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 364
Пример 126
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 306
Время удерживания: 3,81
Условия хроматографии: d
Пример 127
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 350
Пример 128
(S)-2-Амино-6-хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 316
Время удерживания: 2,52
Условия хроматографии: d
Пример 129
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-2-диметиламино-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 330
Время удерживания: 1,91
Условия хроматографии: d
Пример 130
(S)-6-Метокси-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 297
Время удерживания: 2,34
Условия хроматографии: d
Пример 131
(S)-3-Диметиламино-4-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 323
Время удерживания: 1,85
Условия хроматографии: d
Пример 132
(S)-3-Пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 335
Время удерживания: 2,71
Условия хроматографии: d
Пример 133
(S)-6-Метоксиметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 311
Время удерживания: 2,00
Условия хроматографии: d
Пример 134
Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 321
Время удерживания: 1,83
Условия хроматографии: f
Пример 135
4-Метил-3-метиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 309
Время удерживания: 2,15
Условия хроматографии: f
Пример 136
2-Хлор-5-метансульфониламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 393
Время удерживания: 2,78
Условия хроматографии: f
Пример 137
Соль 2-амино-6-хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 316
Время удерживания: 2,91
Условия хроматографии: f
Пример 138
Соль 4-хлор-3-сульфамоил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамида с трифторуксусной кислотой
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 379
Время удерживания: 2,75
Условия хроматографии: f
Пример 139
3-Метансульфонил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 344
Время удерживания: 2,74
Условия хроматографии: f
Пример 140
5-Метансульфонил-2-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 358
Время удерживания: 2,77
Условия хроматографии: f
Пример 141
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3,6-дихлорпиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.
Измеренное значение [M+H+]: 336
Время удерживания: 5,19
Условия хроматографии: с
Пример 142
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-бензиламинопиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают, используя (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты в качестве исходного вещества и бензиламин в качестве растворителя при 130°С. Через 4 часа растворитель удаляют в вакууме. Остаток перемешивают с этилацетатом и Н2О. Твердое кристаллическое вещество фильтруют, получая продукт замещения с выходом 52%.
Измеренное значение [M+H+]: 372
Время удерживания: 2,00
Условия хроматографии: d
Пример 143А
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-бензиламино-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор соединения по примеру 141 (383 мг, 1,14 ммоль) в 6 мл бензиламина перемешивают в течение 4 часов при 130°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают Н2О и 1 н. раствором HCl. Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая указанные в заголовке соединения в виде твердых кристаллических веществ с выходом 56% (пример 143А) и 35% (пример 143В).
Измеренное значение [M+H+]: 406
Время удерживания: 6,20
Условия хроматографии: с
Пример 143В
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 6-бензиламино-3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 143А.
Измеренное значение [M+H+]: 406
Время удерживания: 5,46
Условия хроматографии: с
Пример 144
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-аминопиридин-2-карбоновой кислоты
255 мг (0,63 ммоль) соединения по примеру 143А растворяют в 15 мл метанола и 1 мл дихлорметана. К реакционной смеси добавляют каталитическое количество Pd/C (10%) и перемешивают в атмосфере Н2 в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме.
Измеренное значение [M+H+]: 282
Время удерживания: 2,58
Условия хроматографии: d
Пример 145
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-метансульфониламинопиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору соединения по примеру 144 (113 мг, 0,40 ммоль) в 3 мл пиридина добавляют каталитическое количество DMAP и раствор 50,4 мг (0,44 ммоль) метансульфонилхлорида в 0,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 0°С и в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, добавляют 1,2 эквивалента метансульфонилхлорида и перемешивают при 50°С в течение 10 часов. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт растворяют в этилацетате, трижды промывают Н2О и сушат над Na2SO4. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая 138 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого кристаллического вещества.
Измеренное значение [M+H+]: 360
Время удерживания: 2,68
Условия хроматографии: d
Пример 146
(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-амино-пиридин-2-карбоновой кислоты
Соединение по примеру 142 дебензилируют способом, описанным для получения соединения по примеру 144, используя в качестве растворителя метанол/муравьиную кислоту (23:1), и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
Измеренное значение [M+H+]: 282
Время удерживания: 1,69
Условия хроматографии: d
Пример 147
(R)-(+)-4-Бром-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества (R)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-иламин.
Измеренное значение [M+H+]: 344
Время удерживания: 5,42
Условия хроматографии: с
Пример 148
Соль 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамида с трифторуксусной кислотой
200 мг (0,67 ммоль) 2-хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамида (пример 42) и 2 мл N-метилпиперазина нагревают до 180°С в автоклаве в течение 8 часов. Полученную смесь упаривают досуха и очищают препаративной ВЭЖХ (RP18, ацетонитрил/вода, 0,1% ТФУ). Выход: 170 мг (70%).
Измеренное значение [M+H+]: 365
Время удерживания: 3,75
Условия хроматографии: с
Пример 149
(+)-2-Пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 148 с последующим разделением энантиомеров при помощи хиральной ВЭЖХ.
Измеренное значение [M+H+]: 336
Время удерживания: 6,60
Условия хроматографии: b
Пример 150
(-)-2-Пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 148 с последующим разделением энантиомеров при помощи хиральной ВЭЖХ.
Измеренное значение [M+H+]: 336
Время удерживания: 8,15
Условия хроматографии: b
Пример 151
(-)-2-Морфолин-4-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 148 с последующим разделением энантиомеров при помощи хиральной ВЭЖХ.
Измеренное значение [M+H+]: 352
Время удерживания: 5,25
Условия хроматографии: b
Пример 152
(+)-2-Морфолин-4-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 148 с последующим разделением энантиомеров пр помощи хиральной ВЭЖХ.
Измеренное значение [M+H+]: 352
Время удерживания: 6,22
Условия хроматографии: b
Условия выполнения хроматографии (ВЭЖХ) для примеров 3-152
Условия а Колонка Chiralpak AD, 250 х 4,6 мм, 10 мк (Daicel), ацетонитрил:изопропанол:н-гептан = 50:3:4, 1 мл/мин
Условия b Колонка Chiralpak AD, 250 х 4,6 мм, 10 мк (Daicel), ацетонитрил, 1 мл/мин
Условия с Колонка Merck Porospher, 55 х 2 мм, 5 мк, градиент: от 95% Н2О (0,05% ТФУ) до 95% ацетонитрила, 4 мин, 95% ацетонитрила, 1,5 мин, 0,5 мл/мин)
Условия d Колонка YMC J'Sphere ODS H80, 33 х 2,1 мм, 3 мк, градиент: от 90% Н2О (0,05% ТФУ) до 95% ацетонитрила, 2,5 мин, 95% ацетонитрила, 0,8 мин, 1 мл/мин)
Условия е Колонка Chiralpak AD, 250 х 4,6 мм, 10 мк (Daicel), ацетонитрил:метанол = 95:5, 1 мл/мин
Условия f Колонка LiChroCart 55-2, PuroSpher STAR; RP 18 e (MERCK), растворитель А: ацетонитрил/ вода (90:10) + 0,5% муравьиной кислоты; растворитель В: ацетонитрил/вода (10:90) + 0,5% муравьиной кислоты; градиент: 95% В, 0,5 мин, от 95% В до 5% В, 1,75 мин, 5% В, 2,5 мин; 1 мл/мин
Условия g Колонка Chiralpak AD, 250 х 4,6 мм, 10 мк (Daicel), н-гептан:этанол:метанол = 50:1:1, 1 мл/мин
Значения времени удерживания указаны в минутах (для всех условий хроматографии).
Измерение активации транскрипции eNOS
Активацию транскрипции eNOS измеряют способом, подробно описанным в статье Li et al. "Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637.
В соответствии с указанным способом 5'-концевой фрагмент инициирующего кодона гена eNOS длиной 3,5 т.п.о. клонируют, секвенируют и клонируют в экспрессирующих плазмидах люциферазы светляка для определения активации промотора eNOS на основании активности репортерного гена. Для испытания соединений используют стабильно трансфецированную линию эндотелиальных клеток человека, экспрессирующую конструкцию "промотор-репортер". Клетки инкубируют с испытуемыми соединениями в течение 18 часов.
Все соединения предварительно растворяют в стерильном ДМСО. Конечную концентрацию доводят до 0,5% ДМСО в полной среде. Индукцию экспрессии репортерного гена в указанных клетках измеряют при помощи стандартной системы анализа люциферазы (Promega, № по каталогу Е150) в соответствии с инструкциями изготовителя. Индукцию люциферазы в клетках, инкубируемых с испытуемыми соединениями, сравнивают с аналогичным показателем у клеток, инкубируемых только с одним растворителем. На основании значений соотношения обеих активностей (соотношение индукции транскрипции, TIR) строят график зависимости от концентрации соединения. Значения TIR обычно начинают регистрировать при низких концентрациях с соотношением 1, свидетельствующим об отсутствии действия соединения, и доводят до максимального значения TIR (TIRmax), указывающего на увеличение транскрипции eNOS. Значения ЕС50 соотношений индукции транскрипции в зависимости от концентрации соединения определяют графически.
Воздействие испытуемых соединений на транскрипцию eNOS подтверждают вторым анализом на основе обнаружения белка eNOS. Первичные эндотелиальные клетки аллантоисной вены человека (HUVEC) выделяют и культивируют стандартными способами. Сливающиеся клетки инкубируют с испытуемыми соединениями в течение 18 часов, после чего производят количественное определение воздействия указанных соединений на экспрессию белка eNOS методом вестерн-блоттинга. После инкубации с испытуемыми соединениями HUVEC лизируют в охлаждаемом льдом буфере для лизиса, содержащем 10 мМ трис-HCl, рН 8,0, 1% додецилсульфата натрия (SDS) и ингибиторы протеазы. Лизат подвергают денатурирующему электрофорезу в полиакриламидном геле и блотируют на нитроцеллюлозных мембранах. Используя специфическое первичное моноклональное антитело (Transduction Laboratories, UK) и меченое щелочной фосфатазой вторичное антитело (Jackson Labs), визуализируют полосу специфического белка eNOS и производят количественное определение методом хемифлуоресцентного обнаружения. Полученные результаты приведены в нижеследующей таблице.
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Действие соединений по настоящему изобретению можно также исследовать с использованием нижеследующих животных моделей. (Эксперименты с использованием животных выполнены в соответствии с законом о защите животных Германии и инструкциями по использованию подопытных животных, приведенными в руководстве "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the US National Institutes of Health.)
Подопытные животные и выполняемые исследования (эксперименты А-С)
Для исследований используют мышей с отсутствием АроЕ и eNOS (генетический фон С57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Все животные находятся в возрасте 10-12 недель и имеют массу тела 22-28 г. За три дня до хирургического вмешательства мышей делят на 4 группы (контрольная группа мышей с отсутствием АроЕ, n=10-12; группа мышей с отсутствием АроЕ, подвергаемых лечению испытуемым соединением, n=10-12; контрольная группа мышей с отсутствием eNOS, n=10-12; группа мышей с отсутствием eNOS, подвергаемых лечению испытуемым соединением, n=10-12) и кормят или обычным кормом для грызунов (содержащим 4% жира и 0,001% холестерина; далее указанный корм определяется как плацебо), или обычным кормом для грызунов + испытуемое соединение (10 или 30 мг/кг/сутки, пероральное введение).
А. Гипотензивное действие, оказываемое на мышей с отсутствием АроЕ
Кровяное давление измеряют у находящихся в сознании мышей при помощи хвостовой манжеты, присоединенной к компьютерной системе (Visitech Systems, Apex, Nc). После введения испытуемых соединений показатели кровяного давления у мышей с отсутствием АроЕ и eNOS сравнивают с результатами в группе, получавшей плацебо.
В. Ингибирование образования неоинтимы и атерогенеза (манжета для бедренной артерии)
Мышам с отсутствием АроЕ в течение 3 дней вводят соответствующее соединение (10 мг/кг/сутки, впрессованное в корм), затем животных анестезируют при помощи внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала (60 мг/кг) и последующей внутримышечной инъекции ксилазина (2 мг/кг), после чего на бедренную артерию накладывают манжету в соответствии с описанием, приведенным Морои и др. (Moroi et al., J. Clin. Invest. 101:1225-32, 1998). Для этого обнажают левую бедренную артерию. Открытую 2,0 мм полиэтиленовую манжету в виде трубки из РЕ-50 (внутренний диаметр 0,56 мм, наружный даметр 0,965 мм, Becton Dickinson, Mountain View, Ca) накладывают на артерию и закрепляют при помощи двух швов, выполняемых нитью 7-0. Правую бедренную артерию отделяют от окружающих тканей, не накладывая на нее манжету. Лечение соответствующим соединением продолжают в течение 14 дней после хирургического вмешательства. Затем животных умерщвляют. У животных удаляют аорту для количественного определения экспрессии eNOS в сосудах при помощи вестерн-блоттинга. Удаляют обе бедренные артерии, фиксируют их в формалине и погружают в парафин. Делают 20 поперечных срезов (10 мкм) с левой бедренной артерии, на которую была наложена манжета, и с соответствующего участка правой артерии. Срезы обрабатывают гематоксилином и окрашивают эозином. Выполняют морфометрические анализы при помощи компьютерной программы анализа изображений (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). Для каждого поперечного среза определяют площадь полости, неоинтимы и средней оболочки. Площадь неоинтимы определяют между полостью и внутренним эластичным тонким слоем и площадь средней оболочки определяют между внутренним и наружным эластичным тонким слоем. Соотношение между площадью неоинтимы и площадью средней оболочки выражают как "соотношение неоинтима/средняя оболочка". Результаты в группе, получавшей испытуемое соединение, сравнивают с результатами в группе, получавшей плацебо.
С. Предотвращение образования атеросклеротических бляшек при длительном лечении
Мышей с отсутствием АроЕ лечат в течение 16 недель соответствующим соединением, впрессованным в корм, и затем умерщвляют. У всех мышей удаляют аорты, фиксируют их в формалине и погружают в парафин. Образование бляшек измеряют на основании скопления липидов в аорте (от дуги аорты до диафрагмы) и анализируют методом окрашивания красным маслом О. Для количественного определения воздействия соответствующего соединения на экспрессию eNOS в сосудах в данном эксперименте используют бедренные артерии. Результаты в группе, получавшей испытуемое соединение, сравнивают с результатами в группе, получавшей плацебо.
D. Улучшение функции коронарной артерии у больных мышей с отсутствием АроЕ
В указанных экспериментах используют старых самцов мышей дикого типа С57BL/6J (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) и мышей с отсутствием АроЕ (генетический фон С57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) в возрасте 6 месяцев с массой тела 28-36 г. Мышей делят на 3 группы (С57BL/6, n=8; контрольная группа мышей с отсутствием АроЕ, n=8; группа мышей с отсутствием АроЕ, подвергаемых лечению соответствующим соединением, n=8) и в течение 8 недель кормят или обычным кормом для грызунов (содержащим 4% жира и 0,001% холестерина), или обычным кормом для грызунов + соответствующее соединение (30 мг/кг/сутки, перорально).
Мышей анестезируют пентобарбитоном натрия (100 мг/кг, внутрибрюшинно), быстро удаляют сердца и помещают в охлаждаемый льдом перфузируемый буфер. В аорту вводят катетер и присоединяют к аппарату искусственного кровообращения (HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Germany), который сразу же обеспечивает постоянное давление перфузии, равное 60 мм Hg. Сердца перфузируют в обратном направлении модифицированным бикарбонатным буфером Кребса, уравновешенным 95% О2 и 5% СО2 при 37,5°С.
Маленькую трубку со скошенным концом (РЕ 50) вводят через легочную вену в левый желудочек, протягивают через стенку желудочка, закрепляют у верхушки легкого при помощи рифленого конца и присоединяют к микроманометру (Millar 1.4 French). В левое предсердие вводят катетер через ту же легочную вену и задают сердцу режим работы при постоянном давлении преднагрузки, равном 10 мм Hg, и давлении после преодоления нагрузки, равном 60 мм Hg. Отток из аорты и приток в предсердие постоянно измеряют при помощи ультразвуковых датчиков потока (HSE/Transonic Systems Inc.). Коронарный поток измеряют в виде разности между потоком в предсердии и потоком в аорте. Данные гемодинамики преобразуют в цифровые с частотой дискретизации 1000 Гц и регистрируются в ПК при помощи специальной программы (НЕМ, Notocord).
Сердца стабилизируют в течение 30 минут. Данные функциональной гемодинамики измеряют в гомеостазе и во время нагрузки при увеличении объема и давления.
Кривые функционирования левого желудочка вычерчивают, изменяя давление преднагрузки. Для получения кривых преднагрузки давление после преодоления нагрузки задают равным 60 мм Hg и давление преднагрузки регулируют в виде приращений, равных 5 мм Hg, в интервале от 5 до 25 мм Hg. Сердца стабилизируют в базовых условиях в период между увеличением давления и объема.

Claims (16)

1. Ацилированный 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламин общей формулы (I) в любых стереоизомерных формах или их смеси в любых соотношениях или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения
Figure 00000011
где R1 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный C1-С10-алкил, заместители которого выбирают из F;
R2 и R3 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н и C1-С10-алкил;
А выбирают из группы, состоящей из СН2, СНОН;
В означает СН2;
С означает СН2;
D означает СН2;
R5 означает фенил или группу Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, C1-С6-алкоксиметил, CF3, фенил, бензил, фениламино, бензиламино, пиридил, пиридилметил, ОН, C1-С6-алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, (С1-С3-алкил)меркапто, (C1-С6-алкил)сульфонил, NH2, (С1-С6-алкил)амино, ди(С1-С6-алкил)амино, (C1-С6-алкил)-SO2NH-, СОО(С1-С6-алкил), CN, -SO2NH2, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил, где фенил может быть замещен галогеном и CN и пиридил может быть замещен ОН;
группа Hetar представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S.
2. Соединение по п.1,
где R1 выбирают из группы, включающей Н, С1-С4-алкил;
R2 и R3 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н и C1-С3-алкила;
R4 независимо имеет такие же значения, как R1;
А выбирают из группы, включающей СН2 и СНОН;
В, С и D независимо друг от друга означают СН2;
R5 означает фенил или группу Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, C1-С6-алкоксиметил, CF3, фенил, бензил, фениламино, бензиламино, пиридил, пиридилметил, ОН, C1-С6-алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, (С1-С3-алкил)меркапто, (C1-С6-алкил)сульфонил, NH2, (С1-С6-алкил)амино, ди(С1-С6-алкил)амино, (C1-С6-алкил)-SO2NH-, СОО(С1-С6-алкил), CN, -SO2NH2, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил, где фенил может быть замещен галогеном и CN и пиридил может быть замещен ОН;
группа Hetar представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S;
m равно 0 или 2.
3. Соединение по п.1 или 2,
где R1 означает Н или С1-С4-алкил;
R2 и R3 означают Н;
R4 независимо имеет такие же значения, как R1;
А, В, С и D означают СН2;
R5 означает фенил или группу Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил C1-С3-алкоксиметил, CF3, фенил, бензил, пиридил, пиридилметил, ОН, C1-С3-алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, (С1-С3-алкил)меркапто, (С1-С3-алкил)сульфонил, NH2, (C1-C4-алкил)амино, ди(С1-С4-алкил)амино, (С1-С4-алкил)-SO2NH-, COO(C1-C4-алкил), CN, SO2NH2, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил, где фенил может быть замещен галогеном и CN и пиридил может быть замещен ОН;
группа Hetar представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S;
m равно 0 или 2.
4. Соединение по любому из пп.1-3,
где R1 означает Н или С1-С4-алкил;
R2 и R3 означают Н;
R4 независимо имеет такие же значения, как R1;
А, В, С и D означают СН2;
R5 означает фенил или группу Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, C1-С6-алкил, C1-С3-алкоксиметил, CF3, фенил, бензил, пиридил, пиридилметил, ОН, C1-С3-алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, (С1-С3-алкил)меркапто, (С1-С3-алкил)сульфонил, NH2, (С1-С4-алкил)амино, ди(С1-С4-алкил)амино, (С1-С3-алкил)-SO2NH-, СОО(С1-С4-алкил), CN, -SO2NH2, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил, где фенил может быть замещен галогеном и CN и пиридил может быть замещен ОН;
группу Hetar выбирают из группы, включающей фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, пиримидинил, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил и индазолил.
5. Соединение по любому из пп.1-4,
где R1 означает Н или С1-С4-алкил;
R2 и R3 означают Н;
R4 независимо имеет такие же значения, как R1;
А, В, D и С означают СН2;
R5 выбирают из группы, включающей 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-(С1-С3-алкокси)фенил, 2-бром-4-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2-гидрокси-4-метилфенил, 2-гидрокси-4-этоксифенил, 2-метокси-4-метилфенил, 3-фтор-4-метилфенил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил, 1-(4-фторфенил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил, 1Н-бензотриазол-5-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-6-ил, 1-изопропил-2-трифторметил-1Н-бензоимидазол-5-ил, 1-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил, 1-фенил-5- трифторметил-1Н-пиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2-(4-цианофенил)-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2,4-диметилоксазол-5-ил, 2,4-диметилпиримидин-5-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 2,5-диметил-1Н-пиррол-3-ил, 2,5-диметил-1-фенил-1H-пиррол-3-ил, 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пирролил, 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил, 2,6-дихлорпирид-3-ил, 2,6-диметоксипирид-3-ил, 2,6-диметилпирид-3-ил, 2-амино-4,6-диметилпирид-3-ил, 2-амино-6-хлорпирид-3-ил, 2-аминопирид-3-ил, 2-хлор-6-метилпирид-3-ил, 2-хлорпирид-4-ил, 2-циклопропил-4-метилтиазол-5-ил, 2-диметиламино-4-метилтиазол-5-ил, 2-диметиламинопирид-4-ил, 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил, 2-гидрокси-6-метилпирид-3-ил, 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2-метил-3Н-бензоимидазол-5-ил, 2-метилпирид-3-ил, 2-метил-6-трифторметилпирид-3-ил, 2-метилтиазол-5-ил, 2-морфолин-4-илпиридин-4-ил, 2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил, 2-пирролидин-1-илпиридин-4-ил, 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил, 3-амино-5,6-диметилпиразин-2-ил, 3-амино-5-метилпиразин-2-ил, 3-аминопиразин-2-ил, 3-диметиламино-4-метилфенил, 3-диметиламинофенил, 3Н-бензоимидазол-5-ил, 1Н-бензоимидазол-5-ил, 3-метансульфониламино-2-метилфенил, 3-метансульфониламинофенил, 3-метилизоксазол-4-ил, 3-морфолин-4-илфенил, 3-пиперидин-1-илфенил, 3-пирролидин-1-илфенил, 4-[2,2,2-трифторэтокси)фенил, 4,6-диметилпирид-3-ил, 4-амино-2-этилсульфонилпиримидин-5-ил, 4-амино-2-метилпиримидин-5-ил, 4-хлор-3-метансульфониламинофенил, 4-хлор-3-сульфамоилфенил, 4-метил-3-метиламинофенил, 4-метилтиазол-5-ил, пиридин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 5-метансульфонил-2-метилфенил, 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 5-метилпирид-3-ил, 5-метилпиразин-2-ил, 6-хлорпирид-3-ил, 6-цианопирид-3-ил, 6-диметиламинопирид-3-ил, 6-этинилпирид-3-ил, 6-метоксиметилпирид-3-ил, 6-метоксипирид-3-ил, 6-метил-2-метиламинопирид-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпирид-3-ил, 6-морфолин-4-илпирид-3-ил, 6-пирролидин-1-илпирид-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, 6-трифторметилпирид-3-ил и пиримидин-4-ил.
6. Соединения по любому из пп.1-5, выбранные из группы, состоящей из
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1 Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 1Н-индол-6-карбоновой кислоты,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты,
2-амино-6-хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида,
N-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-6-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
6-пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида,
6-метил-2-метиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 3-амино-5,6-диметилпиразин-2-карбоновой кислоты,
4-фтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-бензамида,
3-пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамида,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты,
2-амино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида,
2,6-диметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 3-амино-5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты и
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты.
7. Соединение по любому из пп.1-5, где R5 выбирают из группы, состоящей из 4-фторфенила, 2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-ила, 6-метоксиметилпирид-3-ила, 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ила и 2-метил-3Н-бензоимидазол-5-ила.
8. Соединение по любому из пп.1-5 и 7, где каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой Н и каждый из А, В, С и D представляет собой СН3.
9. Соединение по любому из пп.1-5, 7 и 8, выбранное из группы, состоящей из
4-фтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамида,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты.
10. Соединение по любому из пп.1-5, 7 и 8 выбранное из группы, состоящей из
(S)-6-метоксиметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида и
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида (S)-2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты.
11. Ацилированный 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламин общей формулы (I)
Figure 00000011
как определено по любому из пп.1-10 в любых стереоизомерных формах или их смеси в любых соотношениях или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, предназначенные для использования в качестве фармацевтического препарата для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы.
12. Применение ацилированного 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламина общей формулы (I) по любому из пп.1-10 в любых стереоизомерных формах или их смеси в любых соотношениях или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы.
13. Применение ацилированного 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламина общей формулы (I), как определено, по любому из пп.1-10 в любых стереоизомерных формах или их смеси в любых соотношениях или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения таких болезней, как сердечнососудистые заболевания, стабильная или нестабильная стенокардия, ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала, острый коронарный синдром, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз, окклюзия периферической артерии, нарушение функции эндотелия, атеросклероз, рестеноз, поражение эндотелия после РТСА, гипертензия, первичная артериальная гипертензия, легочная гипертензия, симптоматическая гипертензия, вазоренальная гипертензия, хронический гломерулонефрит, нарушение функции кавернозной ткани, желудочковая экстрасистолия, диабет, вызываемые диабетом осложнения, нефропатия, ретинопатия, ангиогенез, бронхиальная астма, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, остеопороз, нарушение памяти или познавательной способности, либо для уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин постклимактерического возраста или после приема противозачаточных средств.
14. Фармацевтический препарат, предназначенный для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, содержащий эффективную дозу, по крайней мере, одного соединения формулы (I), определенного по любому из пп.1-10 в любых стереоизомерных формах или их смеси в любых соотношениях и/или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Фармацевтический препарат по п.14, имеющий форму пилюли, таблетки, таблетки с оболочкой, таблетки с сахарным покрытием, гранулы, твердой или мягкой желатиновой капсулы, водного, спиртового или масляного раствора, сиропа, эмульсии или суспензии, суппозитория, раствора для инъекций или вливаний, мази, настойки, распыляемого раствора, чрескожной лечебной системы, раствора, распыляемого в нос, аэрозольной смеси, микрокапсулы, имплантата или палочки.
16. Способ синтеза соединения по любому из пп.1-10 в любых стереоизомерных формах или их смеси в любых соотношениях и/или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, который включает реакцию сочетания соответствующего 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламина с соответствующей кислотой или хлорангидридом кислоты в присутствии приемлемого основания и/или связующего агента и, при необходимости, последующее введение функциональных групп в полученное таким образом соединение.
RU2003127723/04A 2001-02-13 2002-02-12 Ацилированные 6, 7, 8, 9-тетрагидро-5h-бензоциклогептениламины и их применение в качестве фармацевтических препаратов RU2301797C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01102853 2001-02-13
EP01102853.7 2001-02-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003127723A RU2003127723A (ru) 2005-03-20
RU2301797C2 true RU2301797C2 (ru) 2007-06-27

Family

ID=8176424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003127723/04A RU2301797C2 (ru) 2001-02-13 2002-02-12 Ацилированные 6, 7, 8, 9-тетрагидро-5h-бензоциклогептениламины и их применение в качестве фармацевтических препаратов

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6759412B2 (ru)
EP (1) EP1362027B1 (ru)
JP (1) JP4319836B2 (ru)
KR (1) KR100975781B1 (ru)
CN (1) CN1296346C (ru)
AR (1) AR035431A1 (ru)
AT (1) ATE396171T1 (ru)
AU (1) AU2002253012B2 (ru)
BG (1) BG108060A (ru)
BR (1) BR0207197A (ru)
CA (1) CA2438324C (ru)
CZ (1) CZ20032134A3 (ru)
DE (1) DE60226704D1 (ru)
DK (1) DK1362027T3 (ru)
EE (1) EE200300370A (ru)
ES (1) ES2304432T3 (ru)
HR (1) HRP20030645A2 (ru)
HU (1) HUP0303133A3 (ru)
IL (2) IL157211A0 (ru)
MX (1) MXPA03006893A (ru)
MY (1) MY136316A (ru)
NO (1) NO328767B1 (ru)
NZ (1) NZ527471A (ru)
PE (1) PE20020870A1 (ru)
PL (1) PL363639A1 (ru)
PT (1) PT1362027E (ru)
RU (1) RU2301797C2 (ru)
SK (1) SK10092003A3 (ru)
UY (1) UY27165A1 (ru)
WO (1) WO2002064546A2 (ru)
YU (1) YU64203A (ru)
ZA (1) ZA200305414B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2688794C2 (ru) * 2013-06-03 2019-05-22 Марвин САКНЕР Устройство для пассивного приложения силы постукивания по стопам и способ терапии (варианты)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
MY136316A (en) * 2001-02-13 2008-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical.
US7176310B1 (en) * 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7132536B2 (en) * 2003-04-24 2006-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
KR20060036105A (ko) * 2003-07-29 2006-04-27 제논 파마슈티칼스 인크. 피리딜 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
EP1529525A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
JP2007277096A (ja) * 2004-07-15 2007-10-25 Astellas Pharma Inc フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬
EP1819341A4 (en) * 2004-11-10 2011-06-29 Synta Pharmaceuticals Corp IL-12 MODULATORY CONNECTIONS
US7223786B2 (en) 2004-11-15 2007-05-29 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006055463A2 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-3-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
US7214704B2 (en) 2004-11-15 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company 2-Amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006055462A1 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
RS54216B1 (sr) 2006-03-22 2015-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag. Pirazoli kao 11-beta-hsd-1
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
JP5860459B2 (ja) 2010-06-30 2016-02-16 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激薬
ES2572803T3 (es) 2010-11-09 2016-06-02 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Estimuladores de GCs
US20120309796A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
US9139564B2 (en) 2011-12-27 2015-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl, 3-(pyrimidin-2-yl) substituted pyrazoles useful as sGC stimulators
WO2014047111A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP2897953B8 (en) 2012-09-19 2019-06-26 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
RS59981B1 (sr) 2013-03-15 2020-03-31 Cyclerion Therapeutics Inc Sgc stimulatori
US20160311826A1 (en) 2013-12-11 2016-10-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US20160324856A1 (en) 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
AU2015317824A1 (en) 2014-09-17 2017-03-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Pyrazole derivatives as sGC stimulators
US10844064B2 (en) 2014-09-17 2020-11-24 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
KR102513343B1 (ko) 2016-07-07 2023-03-22 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. sGC 자극제의 인 전구약물
JP2019524710A (ja) 2016-07-07 2019-09-05 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｇｃ刺激剤の固体形態
CN113924294B (zh) * 2019-05-29 2024-12-06 先正达农作物保护股份公司 杀微生物衍生物
WO2024091983A1 (en) * 2022-10-25 2024-05-02 Artus Therapeutics, Inc. Therapeutic agents for enhancing epithelial and/or endothelial barrier function
CN119409797A (zh) * 2025-01-07 2025-02-11 中肽生化有限公司 一种替度鲁肽的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU793393A3 (ru) * 1977-05-23 1980-12-30 Сандос Аг (Фирма) Способ получени производных бензоциклогептена или их солей

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8402275A (en) * 1974-08-26 1977-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloheptene derivatives
DE3807813A1 (de) 1988-03-10 1989-09-21 Thomae Gmbh Dr K Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
SK281442B6 (sk) 1995-08-10 2001-03-12 Astra Aktiebolag Bicyklické amidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
WO2000003746A2 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
AUPQ309399A0 (en) 1999-09-28 1999-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzothiazoline derivatives
MY136316A (en) 2001-02-13 2008-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical.
TWI241190B (en) 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
US7186735B2 (en) * 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) * 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU793393A3 (ru) * 1977-05-23 1980-12-30 Сандос Аг (Фирма) Способ получени производных бензоциклогептена или их солей

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2688794C2 (ru) * 2013-06-03 2019-05-22 Марвин САКНЕР Устройство для пассивного приложения силы постукивания по стопам и способ терапии (варианты)

Also Published As

Publication number Publication date
YU64203A (sh) 2006-05-25
BR0207197A (pt) 2004-07-06
DK1362027T3 (da) 2008-09-22
WO2002064546A3 (en) 2002-11-07
PL363639A1 (en) 2004-11-29
HRP20030645A2 (en) 2005-06-30
CN1296346C (zh) 2007-01-24
CA2438324A1 (en) 2002-08-22
NO20033566D0 (no) 2003-08-12
MXPA03006893A (es) 2004-04-02
UY27165A1 (es) 2002-07-31
US6759412B2 (en) 2004-07-06
WO2002064546A2 (en) 2002-08-22
KR100975781B1 (ko) 2010-08-17
JP4319836B2 (ja) 2009-08-26
ES2304432T3 (es) 2008-10-16
NZ527471A (en) 2005-02-25
AR035431A1 (es) 2004-05-26
JP2004518720A (ja) 2004-06-24
US20030008915A1 (en) 2003-01-09
CZ20032134A3 (cs) 2003-10-15
US20040225013A1 (en) 2004-11-11
DE60226704D1 (de) 2008-07-03
ATE396171T1 (de) 2008-06-15
IL157211A (en) 2009-05-04
BG108060A (bg) 2005-01-31
US7709478B2 (en) 2010-05-04
AU2002253012B2 (en) 2008-01-24
PT1362027E (pt) 2008-07-11
EP1362027B1 (en) 2008-05-21
HUP0303133A3 (en) 2007-08-28
IL157211A0 (en) 2004-02-19
NO20033566L (no) 2003-10-13
CN1491208A (zh) 2004-04-21
EE200300370A (et) 2003-10-15
HUP0303133A2 (hu) 2003-12-29
CA2438324C (en) 2009-07-07
NO328767B1 (no) 2010-05-10
RU2003127723A (ru) 2005-03-20
KR20030077619A (ko) 2003-10-01
EP1362027A2 (en) 2003-11-19
HK1061017A1 (en) 2004-09-03
PE20020870A1 (es) 2002-11-18
ZA200305414B (en) 2004-05-20
MY136316A (en) 2008-09-30
SK10092003A3 (sk) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2301797C2 (ru) Ацилированные 6, 7, 8, 9-тетрагидро-5h-бензоциклогептениламины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
RU2339614C2 (ru) Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств
JP4537653B2 (ja) アシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンおよび医薬としてのその使用
RU2338743C2 (ru) Ацилированные гетероарилконденсированные циклоалкениламины и их применение в качестве фармацевтических средств
JP4778230B2 (ja) アシルアミノ−置換複素芳香族化合物および医薬としてのそれらの使用
AU2002253012A1 (en) Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical
AU2002250920A1 (en) Acylated 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl amines and their use as pharmaceutical
US7105513B2 (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100213