[go: up one dir, main page]

RU2398586C2 - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2398586C2
RU2398586C2 RU2007148997/15A RU2007148997A RU2398586C2 RU 2398586 C2 RU2398586 C2 RU 2398586C2 RU 2007148997/15 A RU2007148997/15 A RU 2007148997/15A RU 2007148997 A RU2007148997 A RU 2007148997A RU 2398586 C2 RU2398586 C2 RU 2398586C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
lurasidone
water
content
tablet
weight
Prior art date
Application number
RU2007148997/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007148997A (ru
RU2398586C3 (ru
Inventor
Казуюки ФУДЗИХАРА (JP)
Казуюки ФУДЗИХАРА
Original Assignee
ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37452103&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2398586(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. filed Critical ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД.
Publication of RU2007148997A publication Critical patent/RU2007148997A/ru
Publication of RU2398586C2 publication Critical patent/RU2398586C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2398586C3 publication Critical patent/RU2398586C3/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается препарата для перорального применения, включающего пептизированный крахмал, N-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-(2R,3R)-2,3-тетраметилен-бутил]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-бицикло[2,2,1]гептандикарбоксиимида гидрохлорид (луразидон), представленный формулой (1), водорастворимый эксципиент и водорастворимое полимерное связующее соединение, в заявленном препарате содержание луразидона на таблетку составляет от 10 до 160 мг или от 20 до 45% (мас./мас.) от массы препарата, и пептизированный крахмал включен в количестве от 10 до 50% (мас./мас.) от массы препарата. Препарат проявляет неизменный характер режима высвобождения даже при изменении содержания активного ингредиента. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 39 табл., 3 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к пероральному препарату, обладающему хорошими дезинтеграционными свойствами, который включает в качестве активного ингредиента N-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-(2R,3R)-2,3-тетраметилен-бутил]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-бицикло[2,2,1]гептандикарбоксиимида гидрохлорид (луразидон). В особенности настоящее изобретение относится к препарату для перорального применения, в частности в таблетированной форме, включающему луразидон в качестве активного ингредиента, который обладает одинаковым профилем растворения активного ингредиента при различном содержании в нем активного ингредиента.
Уровень техники
В Патентном Документе 1 раскрывается, что такое соединение, как луразидон, может применяться перорально и пероральный препарат может быть изготовлен путем перемешивания активного ингредиента с традиционным носителем, эксципиентом, связующим соединением, стабилизатором и т.п., но в нем не раскрывается пероральный препарат, который характеризуется быстрой растворимостью и обладает одинаковым профилем растворения активного ингредиента, даже если содержание активного ингредиента в нем меняется в широких пределах, в особенности пероральный препарат с высоким содержанием активного ингредиента, который обладает таким же профилем растворения, как и большое количество таблеток с низким содержанием активного ингредиента в таблетке.
С целью обеспечения биоэквивалентности, когда вводят фармацевтические препараты с различным содержанием активного ингредиента так, чтобы дозы были одинаковыми, была выпущена инструкция, например, "Guideline for Bioequivalence Studies of Oral Solid Dosage Forms with Different Content" (Notification No. 64 of the Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, опубликовано 14 февраля 2000 г.), где было сформулировано требование того, что фармацевтические препараты с различным содержанием должны обладать эквивалентным профилем растворения в каждом тестовом растворе, таком как буферы со значениями от рН 1,2, от 3,0 до 5,0 и 6,8 (что соответствует значениям рН в желудке, кишечнике и ротовой полости соответственно), вода и солевой раствор.
В Патентном Документе 2 раскрывается пероральный препарат, включающий луразидон в качестве активного компонента и обладающий быстрой растворимостью и эквивалентным профилем растворения, даже если содержание активного ингредиента в нем различно, в особенности пероральный препарат с высоким содержанием активного ингредиента, который обладает таким же профилем растворения, как и большое количество таблеток с низким содержанием активного ингредиента в каждой таблетке, и может высвобождать водорастворимый активный ингредиент из препарата в необходимой концентрации.
В Патентном Документе 2 далее раскрывается пероральный препарат, в частности в таблетированной форме, который проявляет быструю растворимость активного ингредиента, даже если содержание активного ингредиента в нем меняется в пределах от нескольких мг до нескольких десятков мг (например, в пределах от 5 мг до 20 мг или в пределах от 5 мг до 40 мг), и далее обладает эквивалентным профилем растворения при аналогичном соотношении компонентов. Зачастую требуется, чтобы пероральный препарат представлял собой препарат с повышенным содержанием активного ингредиента для достижения более выраженного клинического эффекта или препарат, обладающий профилем растворения, эквивалентным таковому при применении большого количества таблеток, из которого активный ингредиент может высвобождаться в необходимой концентрации, меняющейся в широких пределах, для достижения клинических эффектов, зависящих от состояния пациентов. Уровень техники, раскрытый в Патентном Документе 2, может обеспечить пероральный препарат, который обладает эквивалентным профилем растворения в пределах от 5 мг до 40 мг луразидона на таблетку, как показано на фиг.1. Однако, как показано на фиг.2, когда содержание активного ингредиента в таблетке увеличивалось вдвое, как, например, в случае таблетки 80 мг, препарат мог не обладать эквивалентным профилем растворения. Следовательно, необходимо применение большого количества таблеток одновременно либо использование таблеток большого размера, неудобных для применения. Поэтому для такого слабо растворимого в воде активного ингредиента, как луразидон, было сложно предоставить пероральный препарат, обладающий эквивалентным профилем растворения даже при высоком содержании, либо в широких рамках содержания активного ингредиента.
В Патентном Документе 2 водорастворимое полимерное связующее соединение включает крахмал, однако в документе не упоминается предварительно пептизированный крахмал. Известно, что пептизированный крахмал значительно улучшает дезинтеграцию и растворимость фармацевтической композиции, как описано, например, в Патентном Документе 3, а также он часто используется обычно при содержании 10% или менее, как описано в Непатентном Документе 1.
Патентный Документ 1: JP2800953
Патентный Документ 2: WO2002/024166
Патентный Документ 3: JP2000-26292
Непатентный Документ 1: Handbook of Pharmaceutical
  Excipients, 2nd edition, 491, 1994,
  The Pharmaceutical Press.
Раскрытие изобретения
Задачи, решаемые изобретением
Настоящее изобретение направлено на обеспечение перорального препарата, включающего луразидон в качестве активного ингредиента, который характеризуется быстрой растворимостью и обладает эквивалентным профилем растворения, даже если содержание активного ингредиента в нем меняется в широких пределах, в частности, пероральный препарат с увеличенным содержанием активного ингредиента, который обладает сходным профилем растворения по сравнению с большим количеством таблеток с более низким содержанием активного ингредиента на таблетку и может высвобождаться из него в требуемой концентрации.
Настоящее изобретение направлено на обеспечение препарата для перорального применения, который включает в качестве активного ингредиента N-[4-[4-(l,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-(2R,3R)-2,3-тетраметилен-бутил]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-бицикло[2,2,1]гептандикарбоксиимида гидрохлорид (здесь упоминаемый как луразидон), который обладает эквивалентным профилем растворения активного ингредиента, даже если содержание в нем активного ингредиента различно.
Способы решения задач
Авторы настоящего изобретения интенсивно изучали описанные выше задачи и нашли решение указанных задач приведенными ниже способами.
Настоящее изобретение включает следующие воплощения:
(1) Пероральный препарат, который включает N-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-(2R,3R)-2,3-тетраметилен-бутил]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-бицикло[2,2,1]гептандикарбоксиимида гидрохлорид (луразидон) с формулой (I):
Figure 00000001
,
пептизированный крахмал, водорастворимый эксципиент и водорастворимое полимерное связующее.
(2) Пероральный препарат, который изготовлен путем гранулирования порошкообразной смеси, включающей луразидон, пептизированный крахмал и водорастворимый эксципиент с использованием раствора водорастворимого полимерного связующего соединения.
(3) Пероральный препарат, который изготовлен путем гранулирования порошкообразной смеси, включающей пептизированный крахмал и водорастворимый эксципиент с использованием раствора или дисперсии луразидона и водорастворимого полимерного связующего соединения.
(4) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(3), где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой.
(5) Способ гранулирования порошкообразной смеси, который включает гранулирование порошкообразной смеси, включающей луразидон, пептизированный крахмал и водорастворимый эксципиент, с использованием раствора водорастворимого полимерного связующего.
(6) Способ гранулирования порошкообразной смеси, включающей пептизированный крахмал и водорастворимый эксципиент, с использованием раствора или дисперсии луразидона и водорастворимого полимерного связующего.
(7) Способ гранулирования по п.(5), где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой.
(8) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где пептизированный крахмал включен в количестве от 10 до 50% (вес./вес.) от веса препарата в целом.
(9) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где пептизированный крахмал включен в количестве от 20 до 30% (вес./вес.) от веса препарата в целом.
(10) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где содержание луразидона в препарате - 20-45% (вес./вес.).
(11) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где содержание луразидона в препарате - 25-40% (вес./вес.).
(12) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где содержание луразидона в таблетке - 10-160 мг.
(13) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где содержание луразидона в таблетке - 20-120 мг.
(14) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где содержание луразидона в таблетке - 40-120 мг.
(15) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой, и пептизированный крахмал включен в количестве от 10 до 50% (вес./вес.) от веса препарата в целом.
(16) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой, и содержание луразидона в препарате - 25-40% (вес./вес.).
(17) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где пептизированный крахмал включен в количестве от 10 до 50% (вес./вес.) от веса препарата в целом, и содержание луразидона в препарате - 25-40% (вес./вес.).
(18) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой, пептизированный крахмал включен в количестве от 10 до 50% (вес./вес.) от веса препарата в целом, и содержание луразидона в препарате - 25-40% (вес./вес.).
(19) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой, пептизированный крахмал включен в количестве от 20 до 30% (вес./вес.) от веса препарата в целом, и содержание луразидона в препарате - 25-40% (вес./вес.).
(20) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой, пептизированный крахмал включен в количестве от 20 до 30% (вес./вес.) от веса препарата в целом, и содержание луразидона в таблетке - 40-120 мг.
(21) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где степень желатинизированности пептизированного крахмала составляет от 50 до 95%.
(22) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где средний размер частиц луразидона составляет от 0,1 до 8 мкм.
(23) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где пептизированный крахмал содержит 30% или менее растворимого в воде вещества.
(24) Пероральный препарат по любому из п.п.(1)-(4), где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой, пептизированный крахмал включен в количестве от 20 до 30% (вес./вес.) от веса препарата в целом, содержание луразидона в препарате - 25-40% (вес./вес.), и содержание луразидона в таблетке - 20-120 мг.
Результаты изобретения
В уровне техники, раскрытом в Патентном Документе 2, было подтверждено, что фармацевтический препарат с низким содержанием луразидона до 40 мг на таблетку может обеспечивать пероральный препарат с эквивалентным профилем растворения.
Однако фармацевтический препарат с более высоким содержанием луразидона не мог обладать эквивалентным профилем растворения. Поэтому следовало применять удвоенное или большее количество препарата низкого содержания у пациентов, нуждающихся в высоких дозах луразидона, что означало дополнительную нагрузку на пациента, и, следовательно, в этой области было необходимо усовершенствование техники. Препарат настоящего изобретения, который включает пептизированный крахмал, может обеспечить пероральный препарат с повышенным содержанием луразидона, который возлагает меньшую нагрузку на пациента. Дополнительно настоящее изобретение может обеспечить пероральный препарат с высоким содержанием луразидона и препарат для перорального применения, который обладает эквивалентным профилем растворения, даже если содержание луразидона в нем меняется. Кроме этого, препараты настоящего изобретения прекрасно хранятся в течение длительного срока.
Наилучший способ осуществления настоящего изобретения
N-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-(2R,3R)-2,3-тетраметилен-бутил]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-бицикло[2,2,1]гептандикарбоксиимида гидрохлорид (луразидон) представляет собой соединение со следующей формулой:
Figure 00000001
(см., например, JP 2800953). Известно, что луразидон обладает психотропным эффектом и полезен при терапии шизофрении и т.п. Указанное соединение включают в препараты, например, в пределах от 10 до 50% по весу, предпочтительно в пределах от 20 до 45% по весу, особенно в пределах от 20 до 45% по весу от общего веса таблетки в целом. В дополнение предпочтительно мелкое перемалывание препарата, например, чтобы 90% по объему или более всех частиц обладали размером частиц 27 мкм или менее, и средний размер частиц в объемном соотношении (т.е. размер частиц, составляющих 50% общего объема) включал, например, значения в пределах от 0,1 до 8 мкм, предпочтительно в пределах от 1 до 4 мкм. Содержание луразидона - от 10 до 160 мг, предпочтительно от 20 до 120 мг, более предпочтительно от 40 до 120 мг на таблетку.
Термин «пептизированный крахмал» относится к соединениям, полученным путем пептизирования различных типов крахмала (например, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, крахмала тапиоки и т.д.), и может включать пептизированный крахмал или частично пептизированный крахмал, описанный в «Japanese Pharmaceutical Excipients». Пептизированный крахмал характеризуется степенью предварительной желатинизации, например, в пределах от 50 до 100%, предпочтительно в пределах от 50 до 95%, более предпочтительно в пределах от 80 до 95%. В дополнение пептизированный крахмал содержит растворимое в воде вещество в количестве, например, 40% или менее, более предпочтительно 30% или менее. Такой пептизированный крахмал обычно используют в виде порошка, средний размер частиц которого находится в пределах от 1 до 1000 мкм, предпочтительно в пределах от 1 до 500 мкм, более предпочтительно в пределах от 10 до 100 мкм. Коммерчески доступный пептизированный крахмал, подходящий для целей настоящего изобретения, включает, например, частично пептизированный крахмал, такой как PCS (торговая марка, производства компании Asahi Kasei Corporation) или Starch 1500 (торговая марка, производства компании Colorcon, Inc.) и т.д. Среди перечисленных выше пептизированных крахмалов частично пептизированный крахмал, такой как PCS (торговая марка, производства компании Asahi Kasei Corporation) предпочтителен для использования. Степень предварительной желатинизации частично пептизированного крахмала предпочтительно находится в пределах от 50 до 95%, более предпочтительно в пределах от 80 до 95%. Использованный в настоящем изобретении пептизированный крахмал составляет от 10% до 50%, предпочтительно в пределах от 10% до 40%, в частности, в пределах от 20% до 30% по весу от всего препарата.
«Водорастворимый эксципиент» включает, например, маннит, лактозу, сахарозу, сорбит, D-сорбит, эритрит, ксилит и т.д. Более предпочтительно он включает маннит и лактозу. Еще более предпочтительный включает маннит. Также указанный водорастворимый эксципиент может использоваться по отдельности либо два или более из них могут использоваться совместно. Водорастворимый эксципиент включают в количестве, например, в пределах от 30 до 80% по весу, предпочтительно в пределах от 40 до 60% по весу от общего веса таблетки. Средний размер частиц маннита находится, например, в пределах от 10 до 200 мкм.
«Водорастворимое полимерное связующее соединение» включает, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и т.д. Более предпочтительно он включает гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон или поливиниловый спирт. Указанное водорастворимое полимерное связующее соединение может использоваться по отдельности либо два или более из них могут использоваться совместно. Водорастворимое полимерное связующее соединение включают в количестве, например, в пределах от 0,5 до 10% по весу, предпочтительно в пределах от 1 до 5% по весу от общего веса таблетки.
Пероральный препарат в форме фармацевтической композиции настоящего изобретения относится к фармацевтическому препарату, который сформирован в виде таблетки, капсулы, гранулы или мелкодисперсной гранулы. Указанный препарат может быть сформирован в виде таблетки, капсулы, гранулы или мелкодисперсной гранулы традиционным способом с использованием водорастворимого эксципиента, а также нерастворимого в воде эксципиента, связующего соединения, дезинтегрирующего соединения, вещества, облегчающего скольжение и т.д. Следующие ниже соединения могут быть добавлены к препарату.
«Нерастворимый в воде эксципиент» включает, например, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу и т.д. Указанный неводорастворимый эксципиент может использоваться по отдельности либо два или более из них могут использоваться совместно.
«Дезинтегрирующее соединение» включает, например, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кармеллозу, кальция кармеллозу, натрия кармеллозу, натрия кроскармеллозу, натрия карбокиметил-крахмала, кросповидон и т.д. Указанное дезинтегрирующее соединение может использоваться по отдельности либо два или более из них могут использоваться совместно. Дезинтегрирующее соединение используют в количестве, например, в пределах, от 0 до 10% по весу, предпочтительно в пределах от 0,5 до 5% по весу от веса таблетки в целом.
«Любрикант» включает, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремния диоксид, гидрогенизированное растительное масло и т.д.
Пероральный препарат настоящего изобретения может быть изготовлен в соответствии с традиционным способом, выбор которого зависит от необходимой формы дозирования.
(1) Изготовление водного раствора водорастворимого полимерного связующего соединения:
Водорастворимое полимерное связующее соединение растворяют в очищенной воде. Количество водорастворимого полимерного связующего соединения находится, например, в пределах от 1 до 20% по весу, предпочтительно в пределах от 2 до 8% веса очищенной воды.
(2) Изготовление гранул, включающих луразидон:
На гранулятор с псевдоожиженным слоем подают эксципиент, включающий луразидон, маннит и частично пептизированный крахмал и дезинтегрирующее соединение, туда же впрыскивают водорастворимое полимерное связующее соединение, изготовленное вышеуказанным способом (1), для последующей грануляции.
Установка для гранулирования включает, например, установку для гранулирования в псевдоожиженном слое, гранулирования при высоком усилии сдвига, роторного гранулирования в псевдоожиженном слое и т.д., но не ограничивается только ими.
(3) Высушивание гранул:
Полученные на предыдущем этапе гранулы высушивают либо при пониженном давлении, либо при атмосферном давлении. Сушку проводят так, чтобы потери в весе во время высушивания, измеренные инфракрасным анализатором влажности, составляли, например, до 3% по весу, предпочтительно от 1 до 2% по весу.
(4) Добавление вещества, облегчающего скольжение, при перемешивании:
К высушенным на предыдущем этапе гранулам (3) добавляют вещество, облегчающее скольжение, и перемешивают. Для перемешивания используют установку, например, с диффузионным типом смешивания [барабанного типа]. В частности, могут быть использованы барабанные смесители, V-образные смесители, биконусные смесители, вращающийся барабан, но не только они.
(5) Прессование:
Смесь, полученную, как описано выше, спрессовывают в форме таблетки.
Установка для прессования включает, например, таблеточный пресс. Степень прессования выбирают, например, в пределах от 30 до 200 Н.
(6) Необязательный этап покрытия гладкой оболочкой:
При необходимости возможно покрытие полученной, как описано выше, таблетки оболочкой. Установка для нанесения покрытия, например, включает барабан для нанесения покрытия. Предпочтительно использование перфорированной системы для нанесения покрытия.
Наносимое покрытие включает, например, смесь основного материала (например, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта и т.д.) и пластификатора (например, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, триацетина, триэтилцитрата, глицерина, глицеринового эфира жирной кислоты, полиэтиленгликоля и т.д.). Если необходимо, могут быть сделаны дополнительные добавки, как, например, оксид титана. После нанесения покрытия также может быть добавлен карнаубский воск и т.п. в качестве полирующего вещества.
(7) Высушивание:
Полученную, как описано выше, таблетку высушивают. Сушку проводят либо при пониженном давлении, либо при атмосферном давлении так, чтобы потери в весе во время высушивания, измеренные инфракрасным анализатором влажности, составляли, например, до 3% по весу, предпочтительно от 1 до 2% по весу.
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение. Указанные примеры служат примерами настоящего изобретения, но оно не ограничивается только ими.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
А. Покрытая оболочкой таблетка, включающая 80 мг луразидона (Пример 1)
Последовательно изготавливают гранулы, таблетки без оболочки и таблетки с пленочным покрытием, включающие перечисленные ниже компоненты. Используемые количества, указанные в скобках в нижеследующем описании, представляют собой примерную композицию Примера 1.
В соответствии с этим способом изготовления в принципе, могут быть изготовлены и другие примеры, в зависимости от композиции которых необходимо изменение используемых количеств.
В. Способ изготовления
(1) Изготовление раствора связующего соединения (5%-ный водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы):
Гидроксипропилметилцеллюлозу (32 г) в качестве водорастворимого полимерного связующего растворяли в очищенной воде (608 г) для получения раствора связующего соединения.
(2) Гранулирование:
Луразидон (320 г), маннит (576 г), частично пептизированный крахмал (320 г) и натрия кармеллозу (16 г) загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Multiplex МР-01/ производства компании Powrex Corporation), после чего смесь гранулировали путем распыления в соответствующих условиях с использованием раствора связующего соединения, изготовленного на этапе (1), для получения порошка гранул. К полученному порошку гранул добавляли стеарат магния, после чего получались гранулы для сжатия, обладающие композицией (b) после перемешивания (40 об/мин, 5 минут). Стеарат магния добавляли в количествах, рассчитанных с учетом выхода порошка гранул.
Условия грануляции
Температура подачи воздуха: 60°С
Расход воздуха: от 50 до 65 м3/час
Скорость распыления: 13 г/мин
Диаметр распыляющих сопел: 1,2 мм
Давление распыления: 0,12 МПа
Положение пистолета: среднее
(3) Прессование:
Гранулы для прессования, полученные на этапе (2), спрессовывали с помощью установки HT-AP12SS-II (производства компании Hata Iron Works Co., Ltd.) для получения таблеток.
Размер пестика: ⌀10 мм 14R
Толщина: от 4,20 до 4,30 мм
Давление пресса: 10 кН
(4) Покрытие оболочкой:
На таблетки без оболочки, полученные на этапе (3), наносили покрытие с использованием High Coater HCT30N (производства компании Freund Industrial Co., Ltd.) при соблюдении условий, указанных выше, так, чтобы количество нанесенного покрытия составляло 5 мг, после нанесения покрытия добавляли карнаубский воск для получения таблеток с пленочным покрытием.
Условия нанесения покрытия:
Температура подачи воздуха: 80°С
Расход воздуха: 0,6 м3/мин
Скорость вращения барабана: 25 об/мин
Давление распыления: 0,15 МПа
Скорость жидкого потока: 5 г/мин
Качество полученного описанным способом препарата оценивали с помощью способов, приведенных ниже, и результаты этой оценки использовали для достижения цели настоящего изобретения.
С. Оценка качества
(1) Тест на растворимость
Изготовленный препарат подвергали тесту на растворимость в соответствии с руководством «Japanese Pharmacopoeia, Dissolution test, Method 2». Условия измерения приведены ниже.
Тестовый раствор: разбавленный буфер McIlvaine, pH 4,0
Скорость вращения лопасти: 50 об/мин
Жидкость для проведения теста: 900 мл
(2) Подобие профилей растворения
Фактор подобия f2, приведенный в Scale-Up и Past-Approval Changes для Intermediate Release Products (SUPAC-IR), использовали в качестве показателя при оценке подобия профилей растворения. Значение f2 рассчитывают с помощью приведенного ниже уравнения. Для каждого из изготовленных препаратов считалось, что препарат обладает сходным профилем растворения в случае, когда значение f2, рассчитанное из степени растворения каждого отдельного препарата с помощью SUPAC-IR, было в пределах 50≤f2≤100. Значения степени растворения в трех временных точках - через 15 мин, 30 мин и 45 мин после начала теста использовали для расчета значения f2.
Figure 00000002
Ti и Ri - процент растворенного вещества в каждой временной точке,
n - количество сравниваемых точек.
(3) Гранулометрический состав
Гранулометрический состав луразидона анализировали методом сухого распыления с помощью анализатора Laser Diffraction Particle Size Analyzer (SLAD-3000/Shimadzu Corporation). Условия определения приведены ниже:
Amounts of sample: 2 g      
Air pressure: 0.4 MРa or more      
Turntable rotation speed: 2      
Parameter setting      
Environmental setting      
Monitoring average:   Measuring optimum range  
  16   1500
    (Max):  
Dark measuring average: 2 (Min): 700
Light intensity   (CH-1) baud rate  
  2000   9600
display Max:   (bps):  
Previous blank: reading Blank measurable Max: 300
Printer: monochrome   Blank measurable  
      20
    variation range:  
Refractive parameter      
Standard refraction: 1.70-0.20i    
Measuring conditions setting      
Measuring average: 1 Dry permissible Min: 300
Measuring interval (sec): 1 Max: 2500
Average:   Granule range  
  64   0.1
    for evaluation (Min):  
Measured absorbance   Granule range  
  0.1   2000
range (Max):   for evaluation (Max):  
(Min): 0.05 Start position of sensor usage: 1
Trigger mode: OFF    
Dry threshold: 300    
<Тест 1>
В примерах 1, 2 и 3 были изготовлены таблетки, включающие специфические фармацевтические композиции, включающие водорастворимый эксципиент, включающий 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно, луразидона на одну таблетку, частично пептизированный крахмал и водорастворимое полимерное связующее соединение. В Сравнительных экспериментах 1 и 2 таблетки, включающие 40 мг и 80 мг соответственно, луразидона на одну таблетку, изготавливали на основе композиции, раскрытой в Патентном документе 2.
Изготовленные препараты подвергали тестам на растворимость в условиях, указанных в пунктах (d) и (е), после чего оценивали подобие профилей растворения. Дополнительно предварительная подготовка к Сравнительным экспериментам 1 и 2 описана в Тесте 8.
Результаты приведены в таблицах 4 и 5. Коэффициенты растворения в зависимости от времени в (d) приведены на фиг.2 и 3.
(а) Композиции гранулярных порошков
Таблица 1
Единица измерения: мг
Компонент Пример № Сравн. эксп. №
1 2 3 1 2
Луразидон 80 40 20 40 80
Маннит 144 72 36 188 148
Частично пептизированный крахмал 80 40 20 - -
Натрия кроскармеллоза 4 2 1 16 16
Гидроксипропилметилцеллюлоза 8 4 2 10 10
(b) Композиции гранул для прессования/таблеток без оболочки
Таблица 2
Единица измерения: мг
Компонент Пример № Сравн. эксп. №
1 1 1 1 2
Гранулы, как описано выше (а) 316 158 79 254 254
Лактоза - - - 62 62
Стеарат магния 4 2 1 4 4
(с) Композиции таблеток с пленочным покрытием
Таблица 3
Единица измерения: мг
Компонент Пример № Сравн. эксп. №
1 2 3 1 2
Таблетки без оболочки, как описано выше (b) 320 160 80 320 320
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,25 1,95 1,3 2,6 2,6
Оксид титана 1 0,6 0,4 0,8 0,8
Полиэтиленгликоль 6000 0,75 0,45 0,3 0,6 0,6
Карнаубский воск 0,01 0,006 0,004 0,01 0,01
(d) Тест на растворимость в системе, включающей 80 мг луразидона в каждом сосуде
Каждую таблетку с пленочным покрытием, включающую 80 мг, 40 мг или 20 мг луразидона в системе, включающей 80 мг луразидона в каждом сосуде, подвергали тесту на растворимость, после чего оценивали подобие профилей растворения, используя значение f2.
Как видно из таблицы 4, значения t2 в Примерах 2 и 3 указывают на сходство профилей с Примером 1, однако значения f2 в Сравнительном эксперименте 2 не указывают на сходство со Сравнительным экспериментом 1. Другими словами, как видно из таблицы 4 и фиг.3, в Примерах 1-3 значения f2, указывающие на сходство профилей растворения, были в пределах 50≤f2≤100 и были получены препараты, обладающие сходными профилями растворения, не меняющимися в зависимости от содержания ингредиента в таблетке (силы одной таблетки) даже в препаратах с различным содержанием. С другой стороны, как видно из таблицы 4 и фиг.2, растворение композиции, раскрытой в Патентном Документе 2, в Сравнительном эксперименте 2 было значительно медленнее, чем растворение двух таблеток препаратов в Сравнительном эксперименте 1, и не было продемонстрировано сходство профиля растворения, что детально описано в Тесте 8.
Таблица 4
Фактор подобия Пример № Сравн. эксп. №
1 2 3 1 2
f2 - 88 97 - 37
(е) Тест на растворимость в системе, включающей 40 мг луразидона в каждом сосуде
Каждую таблетку с пленочным покрытием, включающую 40 мг или 20 мг луразидона в системе, включающей 40 мг луразидона в каждом сосуде, подвергали тесту на растворимость, после чего оценивали подобие профилей растворения, используя значение f2, аналогичным способом.
Как видно из таблицы 5, значения f2 в Примере 3 и Сравнительном эксперименте 1 указывают на сходство с Примером 2. Другими словами, значения f2 были в пределах 50≤f2≤100 даже в системе, включающей 40 мг луразидона в каждом сосуде, и была продемонстрирована схожесть профилей растворения, не меняющихся в зависимости от содержания ингредиента в таблетке (силы одной таблетки).
Таблица 5
Фактор подобия Пример № Сравн. эксп. №
2 3 1
f2 - 88 97
<Тест 2>
Препараты, включающие фармацевтическую композицию, включающую водорастворимый эксципиент и водорастворимое полимерное связующее соединение, и частично пептизированный крахмал, были изготовлены в Примерах 1 и 4. Препараты, включающие фармацевтическую композицию, включающую водорастворимый эксципиент и водорастворимое полимерное связующее соединение и кукурузный крахмал, не являющийся предварительно пептизированным крахмалом, были изготовлены в Сравнительных экспериментах 3,4 и 5. Каждый препарат подвергали тесту на растворимость и сходство каждого профиля растворения оценивали по значению f2. Результаты приведены в таблице 9.
(а) Композиции гранулярных порошков
Таблица 6
Единица измерения: мг
Компонент Пример № Сравн. эксп. №
1 4 3 4 5
Луразидон 80 80 80 80 80
Маннит 144 176 108 108 -
Лактоза - - - - 108
Частично пептизированный крахмал 80 40 - - -
Кукурузный крахмал - - 40 40 40
Натрия кроскармеллоза 4 8 16 16 16
Гидроксипропилметилцеллюлоза 8 12 10 10 10
(b) Композиции гранул для прессования/таблеток без оболочки
Таблица 7
Единица измерения: мг
Компонент Пример № Сравн. эксп. №
1 4 3 4 5
Гранулы, как описано выше (а) 316 316 254 254 254
Маннит - - 62 - -
Стеарат магния 4 4 4 4 4
(с) Композиции таблеток с пленочным покрытием
Таблица 8
Единица измерения: мг
Компонент Пример № Сравнительный эксперимент №
1 4 3 4 5
Таблетки без оболочки, как описано выше (b) 320 320 320 258 258
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,25 - 2,6 2,6 2,6
Оксид титана 1 - 0,8 0,8 0,8
Полиэтиленгликоль 6000 0,75 - 0,6 0,6 0,6
(d) Тест на растворимость
Как видно из таблицы 9, Пример 4 был сходен с Примером 1, но значения f2 в Сравнительных экспериментах 3, 4 и 5 не обладали сходством с Примером 1. Другими словами, препараты, содержавшие кукурузный крахмал, в Сравнительных экспериментах 3, 4 и 5 демонстрировали отличные профили растворения и медленное растворение по сравнению с препаратами, содержавшими частично пептизированный крахмал в Примерах 1 и 4.
Таблица 9
Фактор подобия Пример № Сравнительный эксперимент №
1 4 3 4 5
f2 - 67 44 29 26
<Тест 3>
Оценивали эффект добавления частично пептизированного крахмала в различных количествах в Примерах 4, 5, 6 и 7 на растворимость. Результаты приведены в таблице 13.
(а) Композиции гранулярных порошков
Таблица 10
Единица измерения: мг
Компонент Пример №
1 4 5 6 7
Луразидон 80 80 80 80 80
Маннит 144 176 116 136 156
Частично пептизированный крахмал 80 40 100 80 60
Натрия кроскармеллоза 4 8 8 8 8
Гидроксипропилметилцеллюлоза 8 12 12 12 12
(b) Композиции гранул для прессования/таблеток без оболочки
Таблица 11
Единица измерения: мг
Компонент Пример №
1 4 5 6 7
Гранулы, как описано выше (а) 316 316 316 316 316
Стеарат магния 4 4 4 4 4
(с) Композиции таблеток с пленочным покрытием
Таблица 12
Единица измерения: мг
Компонент Пример №
1 4 5 6 7
Таблетки без оболочки, как описано выше (b) 320 320 320 320 320
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,25 - - - -
Оксид титана 1 - - - -
Полиэтиленгликоль 6000 0,75 - - - -
Карнаубский воск 0,01 - - - -
(d) Тест на растворимость
Как видно из таблицы 13, значения f2 в Примерах 4, 5, 6 и 7 свидетельствовали о сходности с Примером 1. Другими словами, препарат, включающий фармацевтическую композицию, включающую 10% вес./вес. или более частично пептизированного крахмала среди компонентов препарата, характеризовался быстрой растворимостью и сходным профилем растворения.
Таблица 13
Фактор подобия Пример №
1 4 5 6 7
f2 - 67 60 62 81
<Тест 4>
В Сравнительном эксперименте 6 пробовали изготовить таблетку, содержавшую водорастворимый эксципиент и частично пептизированный крахмал, но не содержавшую водорастворимое полимерное связующее соединение. Однако на этапе спрессовывания компоненты не могли быть спрессованы из-за закупоривания и склеивания, следовательно, не были получены ни схожие профили растворения, ни вообще таблетки. В Примерах 8, 9, 10 и 11 были изготовлены препараты, включающие фармацевтические композиции с различными смешанными количествами водорастворимого эксципиента, частично пептизированного крахмала и водорастворимого полимерного связующего соединения. Результаты приведены в таблице 17.
(а) Композиции гранулярных порошков
Таблица 14
Единица измерения: мг
Компонент Пример № Сравн. эксп. №
1 8 9 10 11 6
Луразидон 80 80 80 80 80 80
Маннит 144 136 138 140 142 148
Частично пептизированный крахмал 80 80 80 80 80 80
Натрия кроскармеллоза 4 8 8 8 8 8
Гидроксипропилметилцеллюлоза 8 12 10 8 6 -
(b) Композиции гранул для прессования/таблеток без оболочки
Таблица 15
Единица измерения: мг
Компонент Пример № Сравн. эксп. №
1 8 9 10 11 6
Гранулы, как описано выше (а) 316 316 316 316 316 316
Стеарат магния 4 4 4 4 4 4
(с) Композиции таблеток с пленочным покрытием
Таблица 16
Единица измерения: мг
Компонент Пример № Сравн. эксп. №
1 8 9 10 11 6
Таблетки без оболочки, как описано выше (b) 320 320 320 320 320 320
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,25 - - - - -
Оксид титана 1 - - - - -
Полиэтиленгликоль 6000 0,75 - - - - -
Карнаубский воск 0,01 - - - - -
(d) Тест на растворимость
Как видно из таблицы 17, значения f2 в Примерах 8, 9, 10 и 11 свидетельствовали о сходстве с Примером 1. Другими словами, препараты, включающие фармацевтические композиции, содержащие водорастворимое полимерное связующее соединение в пределах от 1,8% вес./вес. до 3,8% вес./вес., характеризовались быстрой растворимостью и схожими профилями растворения.
Таблица 17
Фактор подобия Пример №
1 8 9 10 11
f2 - 77 81 73 73
<Тест 5>
В Примере 12 был изготовлен препарат, включающий фармацевтическую композицию, содержащую водорастворимое полимерное связующее соединение и частично пептизированный крахмал, с использованием лактозы в качестве водорастворимого эксципиента. Результаты приведены в таблице 21.
(а) Композиции гранулярных порошков
Таблица 18
Единица измерения: мг
Компонент Пример №
1 6 12
Луразидон 80 80 80
Маннит 144 136 -
Лактоза - - 136
Частично пептизированный крахмал 80 80 80
Натрия кроскармеллоза 4 8 8
Гидроксипропилметилцеллюлоза 8 12 12
(b) Композиции гранул для прессования/таблеток без оболочки
Таблица 19
Единица измерения: мг
Компонент Пример №
1 6 12
Гранулы, как описано выше (а) 316 316 316
Стеарат магния 4 4 4
(с) Композиции таблеток с пленочным покрытием
Таблица 20
Единица измерения: мг
Компонент Пример №
1 6 12
Таблетки без оболочки, как описано выше (b) 320 320 320
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,25 - -
Оксид титана 1 - -
Полиэтиленгликоль 6000 0,75 - -
Карнаубский воск 0,01 - -
(d) Тест на растворимость
Как видно из таблицы 21, значения f2 в Примерах 6 и 12 свидетельствовали о сходстве с Примером 1. Другими словами, препараты, содержавшие манит и лактозу в качестве водорастворимого эксципиента, характеризовались быстрой растворимостью и схожими профилями растворения.
Таблица 21
Фактор подобия Пример №
1 6 12
f2 - 62 66
<Тест 6>
В примерах 4, 13, 14 и 15, были изготовлены препараты, включающие специфическую фармацевтическую композицию, включающую водорастворимый эксципиент, водорастворимое полимерное связующее соединение и частично пептизированный крахмал, с использованием нерасфасованных порошков луразидона с различным гранулометрическим составом. Результаты приведены в таблице 25.
(а) Гранулометрический состав нерасфасованных порошков луразидона.
D50% (дисперсность 50% частиц) обозначает разброс величин размера частиц по общей 50% объемной выборке, a D90% (дисперсность 90% частиц) обозначает разброс величин размера частиц по общей 90% объемной выборке (после фракционирования на ситах).
Таблица 22
Единица измерения: мг
Гранулометрический состав Пример №
4 13 14 15
Размер частиц D10% 0,5 0,9 1,0 1,5
D50% 1,6 5,9 7,6 13,9
D90% 4,7 17,5 26,9 58,3
(b) Композиции гранул для прессования/таблеток без оболочки
Таблица 23
Единица измерения: мг
Компонент Пример №
4 13 14 15
Луразидон 80 80 80 80
Маннит 176 144 144 144
Частично пептизированный крахмал 40 80 80 80
Натрия кроскармеллоза 8 4 4 4
Гидроксипропилметилцеллюлоза 12 8 8 8
Стеарат магния 4 4 4 4
(с) Композиции таблеток с пленочным покрытием
Таблица 24
Единица измерения: мг
Компонент Пример №
4 13 14 15
Таблетки без оболочки, как описано        
выше (b) 320 320 320 320
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,25 3,25 3,25
Оксид титана - 1 1 1
Полиэтиленгликоль 6000 - 0,75 0,75 0,75
Карнаубский воск - 0,01 0,01 0,01
(d) Тест на растворимость
Как видно из таблицы 25, значения f2 в Примерах 13, 14 и 15 свидетельствовали о сходности с Примером 4. Другими словами, было обнаружено, что препараты, изготовленные с использованием нерасфасованных порошков луразидона, гранулометрический анализ которых показывал, что 50% размера частиц находится в пределах от 1 до 8 мкм и размер 90% частиц составляет 27 мкм или менее, обладали сходными профилями растворения.
Таблица 25
Фактор подобия Пример №
4 13 14 15
f2 - 56 56 46
<Тест 7>
Препараты, где содержание луразидона на таблетку составляло 10 мг и 40 мг, были изготовлены с помощью техники, раскрытой в Патентном документе 2, и были проверены на возможность обеспечения препаратов для перорального применения с эквивалентными профилями растворения в пределах от 10 мг до 40 мг содержания луразидона на таблетку, как раскрыто в документе 2. Результаты приведены на фиг.1.
На фиг.1 профили растворения препаратов с различным содержанием луразидона, полученные с помощью техники, раскрытой в Патентном Документе 2, представлены значениями f2, и таблетки с содержанием луразидона 10 мг и 40 мг на таблетку могли обеспечить препараты для перорального применения с эквивалентными профилями растворения, как описано в Патентном Документе 2.
(а) Композиции гранул
Таблица 26
Единица измерения: мг
Компонент Таблетка 10 мг Таблетка 40 мг
Луразидон 10 40
Маннит 47 188
Натрия кроскармеллоза 4 16
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2.5 10
(b) Композиции таблеток без оболочки
Таблица 27
Единица измерения: мг
Компонент Таблетка 10 мг Таблетка 40 мг
Гранулы по (а) 63,5 254
Лактоза 15,5 62
Стеарат магния 1 4
(с) Композиции таблеток с пленочным покрытием
Таблица 28
Единица измерения: мг
Компонент Таблетка 10 мг Таблетка 40 мг
Таблетки без оболочки, как описано выше (b) 80 320
Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,3 2,6
Оксид титана 0,4 0,8
Полиэтиленгликоль 6000 0,3 0,6
Карнаубский воск 0,006 0,01
<Тест 8>
Можно подтвердить, что препарат с содержанием луразидона до 40 мг на таблетку может обеспечить пероральный препарат с эквивалентным профилем растворения с помощью техники, раскрытой в Патентном Документе 2. Препарат, в котором содержание луразидона составляло 80 мг на таблетку, не содержавший частично пептизированного крахмала, был в данном случае изготовлен в соответствии с техникой, раскрытой в Патентном Документе 2. Этот препарат был изготовлен путем удвоения содержания активного ингредиента так, чтобы вес полученной таким образом таблетки не менялся по сравнению с таблеткой 40 мг, с целью предотвращения увеличения неприятных ощущений пациентом от принятия более крупных таблеток. Результаты Сравнительных Экспериментов 1 и 2 приведены в таблице 4 и фиг.2.
Как видно из таблицы 4 и фиг.2, таблетка с удвоенным содержанием луразидона (80 мг), не содержавшая частично пептизированный крахмал, не обладала сходными профилями растворения по сравнению с двумя таблетками с содержанием 40 мг, что видно по значениям f2, полученным с помощью техники, раскрытой в Патентном Документе 2.
(а) Композиции гранул
Таблица 29
Единица измерения: мг
Компонент Таблетка 40 мг Таблетка 80 мг
Луразидон 40 80
Маннит 188 148
Натрия кроскармеллоза 16 16
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10 10
(b) Композиции таблеток без оболочек
Таблица 30
Единица измерения: мг
Компонент Таблетка 40 мг Таблетка 80 мг
Гранулы по (а) 254 254
Лактоза 62 62
Стеарат магния 4 4
(с) Композиции таблеток с пленочным покрытием
Таблица 31
Единица измерения: мг
  Таблетка 40 мг Таблетка 80 мг
Таблетки без оболочки, как    
описано выше (b) 320 320
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,6 2,6
Оксид титана 0,8 0,8
Полиэтиленгликоль 6000 0,6 0,6
Карнаубский воск 0,01 0,01
<Тест 9>
Оценивали растворимость трех типов препаратов с различным содержанием, изготовленных в Примерах 1-3 Теста 1. Результаты приведены на фиг.3.
Как видно из фиг.3, было получено подтверждение, что препараты настоящего изобретения, содержавшие луразидон в пределах от 20 мг до 80 мг на таблетку, обладали эквивалентной растворимостью, не зависевшей от содержания таблетки (силы таблетки).
(а) Композиции гранулярных порошков
Таблица 32
Единица измерения: мг
Компонент Таблетка 80 мг Таблетка 40 мг Таблетка 20 мг
Луразидон 80 40 20
Маннит 144 72 36
Частично пептизированный крахмал 80 40 20
Натрия кроскармеллоза 4 2 1
Гидроксипропилметилцеллюлоза 8 4 2
(b) Композиции гранул для прессования/таблеток без оболочки
Таблица 33
Единица измерения: мг
Компонент Таблетка 80 мг Таблетка 40 мг Таблетка 20 мг
Гранулы, как описано выше (а) 316 158 79
Лактоза - - -
Стеарат магния 4 2 1
(с) Композиции таблеток с пленочным покрытием
Таблица 34
Единица измерения: мг
Компонент Таблетка 80 мг Таблетка 40 мг Таблетка 20 мг
Таблетки без оболочки, как описано выше (b) 320 160 80
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,25 1,95 1,3
Оксид титана 1 0,6 0,4
Полиэтиленгликоль 6000 0,75 0,45 0,3
Карнаубский воск 0,01 0,006 0,004
<Тест 10>
Препараты таблеток с содержанием луразидона 120 мг, где все таблетки обладали одинаковым весом, были изготовлены в соответствии с техникой, раскрытой в настоящем изобретении, а также в Патентном Документе 2, после чего проводили оценку профиля растворения для каждого препарата.
(a) Экспериментальный способ
Препараты таблеток с содержанием луразидона 120 мг были изготовлены в соответствии со способом изготовления настоящего изобретения, а также со Способом изготовления 2 в Патентном Документе 2 (приведен ниже) (таблица 35). Эти изготовленные препараты подвергали тесту на растворимость при частично измененных условиях, описанных в «С.Оценка качества. (1) Тест на растворимость» в Примере настоящей спецификации.
Тест на растворимость проводили при изменении рН от значения 3,8 до значения рН 4,0 тестового раствора, разведенного буфера McIlvaine.
(b) Способ изготовления настоящего изобретения
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Flow Coater FLF-30/произведен компанией Freund Industrial Co., Ltd.) загружали луразидон (8000 г), D-маннит (14200 г), частично пептизированный крахмал (8000 г) и натрия кроскармеллозу (400 г), после чего туда впрыскивали 5%-ный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы, предварительно приготовленный для гранулирования при условиях, когда температура на входе составляла 80°С, расход воздуха на входе был 7 м3/мин, скорость подачи впрыскиваемой жидкости составляла 200 мл/мин, а распыляющий поток воздуха был 200 л/мин. Полученные гранулы высушивали в грануляторе в условиях, когда температура высушивания составляла 80°С, а время высушивания составляло 10 минут, после чего с помощью галогенового анализатора влажности было установлено, что потери во время высушивания составили не более 2%. Полученные гранулы сортировали с помощью установки типа Fiore F-0. Затем гранулы заданного размера (18000 г) и стеарат магния (228 г) перемешивали с использованием смесительной установки (размер контейнера - 110 л) при скорости вращения, составлявшей 20 об/мин, в течение 5 минут. Наконец, полученную смесь прессовали при давлении 12,5 кН с использованием установки для прессования (НТ-AP12SS-II/производства компании Hata Iron Works Co., Ltd.) для изготовления таблеток луразидона 120 мг без оболочки.
(c) Способ изготовления 2 в Патентном Документе 2
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Multiplex MP-01/ производства компании Powrex Corporation) загружали луразидон (160 г), D-маннит (296 г) и натрия кроскармеллозу (32 г), после чего туда впрыскивали 5%-ный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы, предварительно приготовленный для гранулирования при условиях, когда температура подаваемого воздуха составляла 60°С, а время гранулирования было 45 минут. Полученные гранулы высушивали в грануляторе в условиях, когда температура высушивания составляла 80°С, а время высушивания составляло 5 минут, после чего с помощью галогенового анализатора влажности было установлено, что потери во время высушивания составили не более 1%. Затем полученные гранулы (254 г) и лактозу (62 г) перемешивали с использованием смесительной установки (производства компании Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) при скорости вращения, составлявшей 40 об/мин, в течение 30 минут. После этого результирующую смесь (316 г) и стеарат магния (4 г) перемешивали с использованием смесительной установки (производства компании Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) при скорости вращения, составлявшей 40 об/мин, в течение 5 минут. Наконец, полученную смесь прессовали при давлении 12,5 кН с использованием установки для прессования (HT-AP12SS-II/производства компании Hata Iron Works Co., Ltd.) для изготовления таблеток луразидона 120 мг без оболочки.
(d) Результаты
Компоненты изготовленных препаратов и результаты тестов на растворимость приведены ниже.
Таблица 35
Компоненты таблеток
Композиции 034-15-120-1000 RP-03323-120-1000
  (Раскрытие настоящей заявки) (Раскрытие Патентного Документа 2)
Луразидон 120 120
Маннит 213 222
Частично пептизированный крахмал 120 -
Натрия кроскармеллоза 6 24
Таблеттоза 70   93
Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 15
Стеарат магния
Всего:		 6
480		 6
480
Профиль растворения  
Время (мин) Степень растворения (%)
10 83 54
15 91 66
30 95 80
45 96 84
Значение f2 - 37
В результате было подтверждено, что таблетка луразидона 120 мг, изготовленная в соответствии с раскрытием настоящей заявки, демонстрировала более быстрое растворение по сравнению с таблеткой луразидона 120 мг, изготовленной в соответствии раскрытием Патентного Документа 2.
<Тест 11>
Применяемый диапазон содержания лекарственного вещества настоящего изобретения оценивали на основе профилей растворения препаратов.
(a) Экспериментальный способ
Таблетки луразидона 80 мг были изготовлены в соответствии со способом изготовления настоящего изобретения (таблица 36). Эти изготовленные препараты подвергали тесту на растворимость при условиях, указанных в «С.Оценка качества. (1) Тест на растворимость» в Примере настоящей спецификации.
(b) Способ изготовления
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Multiplex MP-01/производства компании Powrex Corporation) загружали луразидон, D-маннит и натрия кроскармеллозу, после чего туда впрыскивали 5%-ный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы, предварительно приготовленный для гранулирования в условиях, когда температура подаваемого воздуха составляет 60°С, а время гранулирования составляет 45 минут или 60 минут. Полученные гранулы высушивали в грануляторе в условиях, когда температура высушивания составляла 80°С, в течение 5 минут, после чего с помощью галогенового анализатора влажности было установлено, что потери во время высушивания составили не более 2%. Затем полученные гранулы и стеарат магния перемешивали с использованием смесительной установки (производства компании Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) при скорости вращения, составлявшей 40 об/мин, в течение 5 минут. Наконец, полученную смесь спрессовывали при давлении 10 кН с использованием компрессионной установки (НТ-AP12SS-II/производства компании Hata Iron Works Co., Ltd.) для изготовления таблеток луразидона 80 мг без оболочки.
(с) Результаты
Компоненты изготовленных препаратов и результаты тестов на растворимость представлены ниже.
Таблица 36
Композиции 034-15-80-1000 RP-03320 RP-03321 RP-03322
Луразидон 80 80 80 80
Маннит 142 104 67 30
Частично пептизированный 80 80 80 80
крахмал        
Натрия кроскармеллоза 4 4 4 4
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10 8 6 4
Стеарат магния 4 4 3 2
Всего: 320 280 240 200
Профиль растворения
Время (мин) Степень растворения (%)
10 85 73 71 68
15 89 80 80 81
30 93 88 88 89
45 94 90 91 91
Значение f2 - 60 60 63
В результате можно было подтвердить, что компоненты препаратов, где луразидон содержался в пределах от 25 до 40%, обладали сходными профилями растворения.
<Тест 12>
Для водорастворимых полимерных связующих соединений настоящего изобретения оценивали профили растворения препаратов.
(a) Экспериментальный способ
Таблетку луразидона 80 мг изготавливали в соответствии со способом изготовления настоящего изобретения (таблица 37). Эти изготовленные препараты подвергали тесту на растворимость при условиях, указанных в «С.Оценка качества. (1) Тест на растворимость» в Примере настоящей спецификации.
(b) Способ изготовления
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Multiplex MP-01/производства компании Powrex Corporation) загружали луразидон (160 г), D-маннит (284 г), частично пептизированный крахмал (160 г) и натрия кроскармеллозу (8 г), после чего туда впрыскивали 5%-ный раствор водорастворимого полимерного связующего соединения, предварительно приготовленный для гранулирования при условиях, когда температура подаваемого воздуха составляла 60°С, а время гранулирования составляло 45 минут. Полученные гранулы высушивали в грануляторе в условиях, когда температура высушивания составляла 80°С, а время высушивания составляло 5 минут, после чего с помощью галогенового анализатора влажности было установлено, что потери во время высушивания составили не более 2%. Затем полученные гранулы и стеарат магния перемешивали с использованием смесительной установки (производства компании Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) при скорости вращения, составлявшей 40 об/мин, в течение 5 минут. Наконец, полученную смесь прессовали при давлении 10 кН с использованием установки для прессования (НТ-AP12SS-II/производства компании Hata Iron Works Co., Ltd.) для изготовления таблеток луразидона 80 мг без оболочки.
(с) Результаты
Компоненты изготовленных препаратов и результаты тестов на растворимость представлены ниже.
Таблица 37
  034-15-      
Композиции 80-1000 RP-03326 RP-03327 RP-03328
Луразидон 80 80 80 80
Маннит 142 142 142 142
Частично пептизированный 80 80 80 80
крахмал        
Натрия кроскармеллоза 4 4 4 4
Гидроксипропилметилцеллюлоза 10 - - -
Поливиниловый спирт - 10 - -
Поливинилпирролидон - - 10 -
Гидроксипропилцеллюлоза - - - 10
Стеарат магния 4 4 4 4
Всего: 320 320 320 320
Профиль растворения  
Время (мин) Степень растворения (%)
10 83 59 78 80
15 91 76 82 87
30 95 94 88 91
45 96 96 90 92
Значение f2 - 53 56 69
В результате было получено подтверждение того, что препараты с использованием в качестве водорастворимого полимерного связующего соединения поливинилового спирта, поливинилпирролидона или гидроксипропилцеллюлозы соответствовали стандартам "С.Оценка качества. (2) Подобие профилей растворения" в настоящем описании (сходные профили растворения).
<Тест 13>
Оценивали профили растворения таблеток с пленочным покрытием с содержанием луразидона 20, 40, 80 и 120 мг, изготовленных в соответствии с техникой, раскрытой в настоящем изобретении.
(a) Экспериментальный способ
Таблетки с пленочным покрытием с содержанием луразидона 20, 40, 80 и 120 мг были изготовлены в соответствии со способом изготовления настоящего изобретения (таблица 38).
(b) Способ изготовления
В гранулятор с псевдоожиженным слоем (Flow Coater FLF-30/производства компании Freund Industrial Co., Ltd.) загружали луразидон (8000 г), D-маннит (14200 г), частично пептизированный крахмал (8000 г) и натрия кроскармеллозу (400 г), после чего туда впрыскивали 5%-ный водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы, предварительно приготовленный для гранулирования при условиях, когда температура на входе составляла 80°С, расход воздуха на входе был 7 м3/мин, скорость подачи впрыскиваемой жидкости составляла 200 мл/мин, а распыляющий поток воздуха был 200 л/мин. После распыления полученные гранулы высушивали в условиях, когда температура высушивания составляла 80°С, а время высушивания составляло 10 минут, после чего с помощью галогенового анализатора влажности было установлено, что потери во время высушивания составили не более 2%. Полученные гранулы сортировали с помощью калибровочной установки (Fiore F-0 производства компании Tokuju Corporation). Затем гранулы заданного размера (18000 г) и стеарат магния (228 г) перемешивали с использованием смесительной установки (размер контейнера - 110 л, производства компании Furukawa Altec Co., Ltd.) при скорости вращения, составлявшей 20 об/мин, в течение 5 минут. Полученные порошкообразные смеси спрессовывали при давлении 10 кН с использованием компрессионной установки (CLEANPRESS Correct 12HUK/производства компании Kikusui Seisakusho Ltd. для получения таблеток без оболочки с содержанием луразидона 20, 40 или 80 мг, и НТ-AP12SS-II/производства компании Hata Iron Works Co., Ltd. для получения таблеток без оболочки с содержанием луразидона 120 мг) для получения таблеток без оболочки с содержанием луразидона 20, 40, 80 или 120 мг. Затем на таблетку без оболочки наносили покрытие при условиях, когда температура подаваемого воздуха составляла 80°С, расход воздуха составлял 0,6 м3/мин, скорость вращения pan was 25 об/мин, давление распыления составляло 0,15 мПа и скорость потока жидкости составляла 5 г/мин для получения таблеток с пленочным покрытием с содержанием луразидона 20, 40, 80 или 120 мг.
(c) Тест на растворимость
Изготовленные препараты подвергали тесту на растворимость в соответствии с методикой «Japanese Pharmacopoeia, Dissolution test. Method 2». Условия измерения указаны ниже.
Тестовый раствор: разбавленный буфер McIlvaine, pH 3,8 и 4,0
Скорость вращения лопасти: 50 об/мин
Жидкость для проведения теста: 900 мл
(d) Результаты
Компоненты изготовленных препаратов и результаты тестов на растворимость представлены ниже.
Таблица 38
Компоненты таблеток
Наименование продукта Луразидон 20 мг таблетка с пленочным покрытием Луразидон 40 мг таблетка с пленочным покрытием Луразидон 80 мг таблетка с пленочным покрытием Луразидон 120 мг таблетка с пленочным покрытием
Партия № 034-15-20 034-15-40 034-15-80 034-15-120
Композиция Луразидон 20 мг 40 мг 80 мг 120 мг
Маннит 35,5 мг 71 мг 142 мг 216 мг
Частично        
пептизированный 20 мг 40 мг 80 мг 120 мг
крахмал        
Натрия кроскармеллоза 1 мг 2 мг 4 мг 6 мг
Гидроксипропил-метилцеллюлоза 2,5 мг 5 мг 10 мг 15 мг
Стеарат магния 1 мг 2 мг 4 мг 6 мг
Промежуточный итог 80 мг 160 мг 320 мг 480 мг
Гидроксипропил-метилцеллюлоза 1,001 мг 1,690 мг 2,730 мг 1,100 мг
Оксид титана 0,308 мг 0,520 мг 0,840 мг 0,825 мг
Macrogol 6000 0,231 мг 0,390 мг 0,630 мг 5,500 мг
Карнаубский воск 0,01 мг 0,01 мг 0,01 мг 0,01 мг
Всего 81,55 мг 162,61 мг 324,21 мг 485,51 мг
Профиль растворения
Время (мин) Степень растворения (%)
10 80 77 77 77
15 91 90 88 92
30 100 98 93 96
45 101 100 94 97
pH тестовой жидкости 4,0 4,0 4,0 3,8
В результате было подтверждено, что таблетки с пленочным покрытием с содержанием луразидона 20, 40, 80 и 120 мг, изготовленные в соответствии с раскрытием настоящей заявки, быстро растворялись.
<Тест 13>
Сходность профилей растворения оценивали в таких системах: 1 таблетка с пленочным покрытием, с содержанием луразидона 40 мг/2 таблетки с пленочным покрытием, по 20 мг, 1 таблетка с пленочным покрытием, с содержанием луразидона 80 мг/2 таблетки с пленочным покрытием, по 40 мг/4 таблетки с пленочным покрытием, по 20 мг, 1 таблетка с пленочным покрытием, с содержанием луразидона 120 мг/3 таблетки с пленочным покрытием, по 40 мг 16 таблеток, с пленочным покрытием, по 20 мг.
(a) Экспериментальный способ
Способ изготовления и способ тестирования здесь не приводятся, так как они были сходны с таковыми для профилей растворения в Тесте 12.
(b) Результаты
Профили растворения изготовленных препаратов и их сходство показаны ниже.
Таблица 39
Таблетка таблетка 40 мг таблетка 20 мг таблетка 80 мг таблетка 40 мг таблетка 20 мг таблетка 120 мг таблетка 40 мг таблетка 20 мг
Количество таблеток 1 таблетка 2 таблетки 1 таблетка 1 таблетки 2 таблетки 1 таблетка 3 таблетки 6 таблетки
Степень растворения (%) Степень растворения (%) Степень растворения (%)
Время (мин) 10 77 79 77 78 75 77 90 83
15 90 90 88 86 84 92 94 90
30 98 98 93 91 90 96 97 94
45 100 100 94 93 92 97 98 95
Значение f2 - 100 - 85 74 - 88 83
В результате было получено подтверждение того, что все препараты соответствовали стандарту "С.Оценка качества. (2) Подобие профилей растворения" настоящего описания.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение позволяет обеспечить препарат для перорального применения с хорошими дезинтеграционными свойствами, который включает в качестве активного ингредиента N-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-(2R,3R)-2,3-тетраметилен-бутил]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-бицикло[2,2,1]гептандикарбоксиимида гидрохлорид (луразидон), который обладает эквивалентным профилем растворения активного ингредиента, даже если содержание активного ингредиента в нем различно.
Краткое описание фигур
На фиг.1 представлено сравнение профилей растворения в препаратах с различным содержанием луразидона. Были проанализированы профили растворения препаратов, в которых содержание луразидона на таблетку, изготовленную в соответствии с уровнем техники, раскрытым в Патентном Документе 2, было 10 мг (4 таблетки) и 40 мг (1 таблетка).
На фиг.2 представлено сравнение профилей растворения препаратов с различным содержанием луразидона. Анализировали профили растворения препаратов, в которых содержание луразидона на таблетку, изготовленную в соответствии с уровнем техники, раскрытым в Патентном Документе 2, было 40 мг (2 таблетки) и 80 мг (1 таблетка).
На фиг.3 представлено сравнение профилей растворения препаратов с различным содержанием луразидона. Анализировали профили растворения препаратов, в которых содержание луразидона на таблетку, изготовленную в соответствии с настоящим изобретением, было 20 мг (4 таблетки), 40 мг (2 таблетки) и 80 мг (1 таблетка).

Claims (17)

1. Пероральный препарат, который включает N-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-(2R,3R)-2,3-тетраметилен-бутил]-(1'R,2'S,3'R,4'5)-2,3-бицикло[2,2,1]гептандикарбоксиимида гидрохлорид (луразидон) с формулой (I):
Figure 00000003
,
пептизированный крахмал, водорастворимый эксципиент и водорастворимое полимерное связующее соединение,
в котором содержание луразидона на таблетку составляет от 10 до 160 мг, содержание луразидона в препарате составляет от 20 до 45% мас./мас. от массы препарата, и пептизированный крахмал включен в количестве от 10 до 50% мас./мас. от массы препарата.
2. Пероральный препарат, который изготавливают путем гранулирования порошкообразной смеси, включающей луразидон, пептизированный крахмал и водорастворимый эксципиент, с использованием раствора водорастворимого полимерного связующего соединения, в котором содержание луразидона на таблетку составляет от 10 до 160 мг, содержание луразидона в препарате составляет от 20 до 45% мас./мас. от массы препарата, и пептизированный крахмал включен в количестве от 10 до 50% мас./мас. от массы препарата.
3. Пероральный препарат, который изготавливают путем гранулирования порошкообразной смеси, включающей пептизированный крахмал и водорастворимый эксципиент, с использованием раствора или дисперсии луразидона и водорастворимого полимерного связующего соединения, в котором содержание луразидона на таблетку составляет 10-160 мг, содержание луразидона в препарате составляет от 20 до 45% мас./мас. от массы препарата, и пептизированный крахмал включен в количестве от 10 до 50% мас./мас. от массы препарата.
4. Пероральный препарат по любому из пп.1-3, где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой.
5. Способ гранулирования порошкообразной смеси, который включает гранулирование порошкообразной смеси, включающей луразидон, пептизированный крахмал и водорастворимый эксципиент с использованием раствора водорастворимого полимерного связующего соединения, где содержание луразидона на таблетку составляет 10-160 мг, содержание луразидона в препарате составляет от 20 до 45% мас./мас. от массы препарата, и пептизированный крахмал включен в количестве от 10 до 50% мас./мас. от массы препарата.
6. Способ гранулирования порошкообразной смеси, который включает гранулирование порошкообразной смеси, включающей пептизированный крахмал и водорастворимый эксципиент с использованием раствора или дисперсии луразидона и водорастворимого полимерного связующего соединения, где содержание луразидона на таблетку составляет 10-160 мг, содержание луразидона в препарате составляет от 20 до 45% мас./мас. от массы препарата, и пептизированный крахмал включен в количестве от 10 до 50% мас./мас. от массы препарата.
7. Способ гранулирования по п.5, где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой.
8. Пероральный препарат по любому из пп.1-3, где пептизированный крахмал включен в количестве от 20 до 30% мас./мас. общей массы препарата.
9. Пероральный препарат по любому из пп.1-3, где содержание луразидона в препарате составляет 25-40% мас./мас.
10. Пероральный препарат по любому из пп.1-3, где содержание луразидона на таблетку составляет 20-120 мг.
11. Пероральный препарат по любому из пп.1-3, где содержание луразидона на таблетку составляет 40-120 мг.
12. Пероральный препарат по любому из пп.1-3, где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой, пептизированный крахмал включен в количестве от 20 до 30% мас./мас. общей массы препарата и содержание луразидона в препарате составляет 25-40% мас./мас.
13. Пероральный препарат по любому из пп.1-3, где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой, пептизированный крахмал включен в количестве от 20 до 30% мас./мас. общей массы препарата и содержание луразидона на таблетку составляет 40-120 мг.
14. Пероральный препарат по любому из пп.1-3, где степень предварительной желатинизации пептизированного крахмала составляет от 50 до 95%.
15. Пероральный препарат по любому из пп.1-3, где средний размер частиц луразидона составляет 0,1-8 мкм.
16. Пероральный препарат по любому из пп.1-3, где пептизированный крахмал содержит 30% или менее водорастворимого вещества.
17. Пероральный препарат по любому из пп.1-3, где водорастворимый эксципиент представлен маннитом или лактозой, пептизированный крахмал включен в количестве от 20 до 30% мас./мас. общей массы препарата, содержание луразидона в препарате составляет 25-40% мас./мас., а содержание луразидона на таблетку составляет 20-120 мг.
RU2007148997A 2005-05-26 2006-05-26 Фармацевтическая композиция RU2398586C3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005153508 2005-05-26
JP2005-153508 2005-05-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2007148997A RU2007148997A (ru) 2009-07-10
RU2398586C2 true RU2398586C2 (ru) 2010-09-10
RU2398586C3 RU2398586C3 (ru) 2017-10-04

Family

ID=37452103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007148997A RU2398586C3 (ru) 2005-05-26 2006-05-26 Фармацевтическая композиция

Country Status (22)

Country Link
US (5) US8729085B2 (ru)
EP (2) EP1884242B1 (ru)
JP (2) JP4733120B2 (ru)
KR (2) KR101380088B1 (ru)
CN (2) CN102048734B (ru)
AU (1) AU2006250340C1 (ru)
BE (1) BE2014C057I2 (ru)
BR (2) BRPI0611409B8 (ru)
CA (1) CA2606510C (ru)
CY (2) CY1114118T1 (ru)
DK (2) DK1884242T3 (ru)
ES (2) ES2408687T3 (ru)
FR (1) FR14C0069I2 (ru)
HU (1) HUS1400051I1 (ru)
LU (1) LU92550I2 (ru)
MX (1) MX2007014872A (ru)
NL (1) NL300690I2 (ru)
PL (1) PL1884242T3 (ru)
PT (1) PT1884242E (ru)
RU (1) RU2398586C3 (ru)
SI (1) SI1884242T1 (ru)
WO (1) WO2006126681A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1886678B1 (en) * 2005-05-18 2017-04-19 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Stable tablet containing droxidopa
SI1884242T1 (sl) 2005-05-26 2013-07-31 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Farmacevtski sestavek, ki vsebuje lurazidon
CN101945657B (zh) * 2008-02-11 2015-04-22 大日本住友制药株式会社 具有改善的溶出性的片剂
KR101618388B1 (ko) 2008-06-13 2016-05-04 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 구강 내 급속 붕해 정제 및 이의 제조 방법
CN102170912A (zh) * 2008-09-30 2011-08-31 大洋药品工业株式会社 压缩成型制剂及其制造方法
EP2391355B1 (en) 2009-05-19 2017-01-18 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
JP5893616B2 (ja) 2010-10-18 2016-03-23 大日本住友製薬株式会社 注射用徐放性製剤
WO2012063246A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of lurasidone hydrochloride
WO2012107890A2 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of lurasidone hydrochloride
WO2012156981A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of lurasidone
US8981095B2 (en) 2011-07-28 2015-03-17 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
CN102911169B (zh) * 2011-08-02 2015-05-06 上海医药工业研究院 一种卢拉西酮的制备方法
US20140243383A1 (en) 2011-08-24 2014-08-28 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of silodosin
CN103446071B (zh) * 2012-05-29 2017-12-19 江苏豪森药业集团有限公司 一种口服片剂及其制备方法和用途
CN102688209A (zh) * 2012-06-21 2012-09-26 李兴惠 鲁拉西酮片和制备方法
CN102688210A (zh) * 2012-06-21 2012-09-26 李兴惠 鲁拉西酮的药物组合物和制备方法
CN103536568B (zh) * 2012-07-12 2016-12-07 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有鲁拉西酮的口腔崩解片及其制备方法
CN103006661B (zh) * 2012-12-06 2015-02-18 江苏先声药物研究有限公司 一种含有盐酸鲁拉西酮的制剂及其制备方法
US20150157628A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-11 Saravanan Kannusamy Pharmaceutical compositions of Lurasidone and Process for preparation thereof
WO2016012898A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Lupin Limited Oral pharmaceutical composition of lurasidone
CN104606133A (zh) * 2015-01-07 2015-05-13 万特制药(海南)有限公司 鲁拉西酮口服混悬液及其制备方法
WO2016139683A2 (en) * 2015-03-05 2016-09-09 Jubilant Generics Limited Pharmaceutical compositions of lurasidone and process for preparing the same
DE102016205950A1 (de) * 2016-04-08 2017-10-12 Dietrich Seidel Mittel zur Verwendung bei entzündlichen Zuständen der Schleimhäute
WO2018083117A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Solid oral pharmaceutical compositions of lurasidone hydrochloride
CN108567758A (zh) * 2017-03-08 2018-09-25 湖南洞庭药业股份有限公司 盐酸鲁拉西酮片剂及其制备方法
CN111698992A (zh) * 2017-08-18 2020-09-22 艾伯维公司 用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症或子宫腺肌症的药物配制物
CN107875122A (zh) * 2017-12-17 2018-04-06 佛山市弘泰药物研发有限公司 一种盐酸鲁拉西酮自微乳制剂及其制备方法
CN107854445A (zh) * 2017-12-17 2018-03-30 佛山市弘泰药物研发有限公司 一种盐酸鲁拉西酮分散片及其制备方法
CN107854446A (zh) * 2017-12-19 2018-03-30 佛山市弘泰药物研发有限公司 一种盐酸鲁拉西酮口崩片及其制备方法
JPWO2019167978A1 (ja) 2018-02-28 2021-02-04 大日本住友製薬株式会社 溶出が制御された水性懸濁型医薬製剤
WO2019197463A1 (de) 2018-04-10 2019-10-17 Z-Catering Mitte Gmbh Verfahren zur konservierung einer warmzubereiteten speise und zum bereitstellen von gemeinschaftsverpflegung
WO2019199134A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
US20230016901A1 (en) * 2019-09-25 2023-01-19 Nobelpharma Co., Ltd. Granule in which unpleasant taste is masked and method for producing granule
CN115843243B (zh) * 2020-08-26 2025-09-05 浙江华海药业股份有限公司 盐酸鲁拉西酮组合物及其制备方法
AT17300U3 (de) * 2020-12-03 2022-02-15 G L Pharma Gmbh Feste orale pharmazeutische Zusammensetzung
KR20230124655A (ko) 2020-12-23 2023-08-25 스미토모 파마 가부시키가이샤 경구 고형 제제

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002024166A1 (fr) * 2000-09-22 2002-03-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Preparations orales dotees de bonnes caracteristiques de desagregation

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4600579A (en) * 1983-06-07 1986-07-15 Mallinckrodt, Inc. N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same
US4551177A (en) 1984-04-23 1985-11-05 National Starch And Chemical Corporation Compressible starches as binders for tablets or capsules
US4609675A (en) 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
US4837031A (en) 1987-09-17 1989-06-06 Mallinckrodt, Inc. Compositions containing ibuprofen
US5047246A (en) 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
US5104648A (en) 1989-02-02 1992-04-14 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company High ibuprofen content granulations
US4911921A (en) 1989-02-02 1990-03-27 Mallinckrodt, Inc. High ibuprofen content granulations
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
AU701042B2 (en) 1995-02-28 1999-01-21 Aventisub Llc Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds
JP4022269B2 (ja) * 1995-05-26 2007-12-12 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
PL191533B1 (pl) 1997-10-20 2006-06-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna
JP4063386B2 (ja) * 1998-01-29 2008-03-19 キッセイ薬品工業株式会社 速放性経口医薬品組成物
US6150366A (en) 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
ES2688273T3 (es) * 1999-03-31 2018-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Almidón pregelatinizado en una formulación de liberación controlada
US6586617B1 (en) 1999-04-28 2003-07-01 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Sulfonamide derivatives
AU2001246861A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-23 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. Sustained release preparations
TWI258469B (en) 2001-03-19 2006-07-21 Dainippon Pharmaceutical Co Aryl-substituted alicyclic compounds and pharmaceutical composition containing the same
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
JP4745661B2 (ja) * 2002-08-22 2011-08-10 大日本住友製薬株式会社 統合失調症治療剤
US20040186105A1 (en) 2002-08-30 2004-09-23 Allenspach Carl T. Pharmaceutical composition exhibiting consistent drug release profile
JPWO2004078173A1 (ja) * 2003-02-05 2006-06-08 塩野義製薬株式会社 溶出性の改善された錠剤
HUE044822T2 (hu) 2003-09-12 2019-11-28 Amgen Inc Cinakalcet HCl gyors feloldódású készítménye
US8153161B2 (en) 2003-12-09 2012-04-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Medicament-containing particle and a solid preparation containing the particle
WO2006096439A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
SI1884242T1 (sl) * 2005-05-26 2013-07-31 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Farmacevtski sestavek, ki vsebuje lurazidon

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002024166A1 (fr) * 2000-09-22 2002-03-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Preparations orales dotees de bonnes caracteristiques de desagregation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Промышленная технология лекарств. / Под ред. проф. В.И.Чуешова. - Харьков, "Основа": Издательство УкрФа, 1999, с.10-11. *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0611409B8 (pt) 2021-05-25
EP2422783B1 (en) 2015-04-08
US8883794B2 (en) 2014-11-11
US20140235651A1 (en) 2014-08-21
BE2014C057I2 (ru) 2025-12-10
BRPI0611409A8 (pt) 2015-12-15
AU2006250340C1 (en) 2014-06-12
CN101184489A (zh) 2008-05-21
US9555027B2 (en) 2017-01-31
RU2007148997A (ru) 2009-07-10
EP2422783A1 (en) 2012-02-29
RU2398586C3 (ru) 2017-10-04
KR20130122019A (ko) 2013-11-06
BR122020005056A2 (ru) 2010-11-23
FR14C0069I2 (fr) 2015-11-20
CY1114118T1 (el) 2016-06-22
EP1884242B1 (en) 2013-04-17
ES2408687T3 (es) 2013-06-21
BR122020005056A8 (pt) 2022-11-22
ES2535478T3 (es) 2015-05-12
EP1884242A4 (en) 2009-07-01
EP1884242A1 (en) 2008-02-06
JPWO2006126681A1 (ja) 2008-12-25
JP5285105B2 (ja) 2013-09-11
DK2422783T3 (en) 2015-05-11
PL1884242T3 (pl) 2013-09-30
US8729085B2 (en) 2014-05-20
FR14C0069I1 (fr) 2014-10-24
US20150265611A1 (en) 2015-09-24
US20090143404A1 (en) 2009-06-04
BR122020005056B1 (pt) 2023-01-10
DK1884242T3 (da) 2013-05-06
US20180161322A1 (en) 2018-06-14
BRPI0611409B1 (pt) 2020-12-29
CN101184489B (zh) 2011-01-19
CN102048734B (zh) 2013-11-20
JP2011126915A (ja) 2011-06-30
CN102048734A (zh) 2011-05-11
WO2006126681A1 (ja) 2006-11-30
CA2606510A1 (en) 2006-11-30
US9907794B2 (en) 2018-03-06
HK1108379A1 (en) 2008-05-09
PT1884242E (pt) 2013-05-21
CY2014039I1 (el) 2016-06-22
CY2014039I2 (el) 2016-06-22
US20150056284A1 (en) 2015-02-26
KR101380088B1 (ko) 2014-04-10
AU2006250340A1 (en) 2006-11-30
HUS1400051I1 (hu) 2016-10-28
CA2606510C (en) 2014-07-22
AU2006250340B2 (en) 2012-02-09
JP4733120B2 (ja) 2011-07-27
MX2007014872A (es) 2008-02-15
SI1884242T1 (sl) 2013-07-31
NL300690I2 (nl) 2017-11-02
KR20080012306A (ko) 2008-02-11
KR101552033B1 (ko) 2015-09-09
BRPI0611409A2 (pt) 2010-11-23
LU92550I2 (fr) 2015-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2398586C2 (ru) Фармацевтическая композиция
RU2478375C2 (ru) Распадающаяся во рту таблетка
KR20180098282A (ko) 압축 성형 제제
KR20080013907A (ko) 드록시도파를 함유하는 안정한 정제
EP2612657B1 (en) Orodispersible tablet
WO2012091049A1 (ja) 口腔内崩壊錠剤
JP2010001242A (ja) レバミピド固形製剤及びその製造方法
JP6639034B2 (ja) 矯味剤含有顆粒を内在する、服用性が改善された口腔内崩壊錠
JP2024141310A (ja) 顆粒の製造方法及びフィルムコーティング錠の製造方法、並びに、顆粒及びフィルムコーティング錠
HK1108379B (en) Pharmaceutical composition comprising lurasidone
HK1172841A (en) Film-coated tablet which is suppressed in discoloration and odor
HK1172841B (en) Film-coated tablet which is suppressed in discoloration and odor

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20090928

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20090928

PD4A Correction of name of patent owner