RU2393864C1 - Agent for prevention and treatment of alcoholism and opiomania - Google Patents
Agent for prevention and treatment of alcoholism and opiomania Download PDFInfo
- Publication number
- RU2393864C1 RU2393864C1 RU2008153057/15A RU2008153057A RU2393864C1 RU 2393864 C1 RU2393864 C1 RU 2393864C1 RU 2008153057/15 A RU2008153057/15 A RU 2008153057/15A RU 2008153057 A RU2008153057 A RU 2008153057A RU 2393864 C1 RU2393864 C1 RU 2393864C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- treatment
- nalmefene
- alcoholism
- alcohol
- Prior art date
Links
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 35
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 13
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 abstract 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 15
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 15
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 13
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- SJLURGNXYPTBKK-UHFFFAOYSA-N calcium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;methylcyanamide Chemical compound [Ca].CNC#N.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O SJLURGNXYPTBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940057739 vivitrol Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYWMRGWFQPSQLK-OPHZJPRHSA-N (4r,4as,7as,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-7-methylidene-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 GYWMRGWFQPSQLK-OPHZJPRHSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000207178 Acinos arvensis Species 0.000 description 1
- 102000005369 Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- -1 Dipsan Chemical compound 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000021268 hot food Nutrition 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000677 nalmefene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам для профилактики и лечения алкоголизма и наркомании.The invention relates to medicine, namely to means for the prevention and treatment of alcoholism and drug addiction.
Для России злоупотребление алкоголем с давних пор является общенациональной проблемой. По официальным данным в России на душу населения в 2001 году потреблялось 10,7 литров чистого алкоголя в год (World Health Organization. Global Alcohol Database. 2006), что является одним из самых высоких в мире (Немцов А.В. Алкогольный урон регионов России. М.: "NALEX", 2003).For Russia, alcohol abuse has long been a national problem. According to official figures in Russia, per capita consumed 10.7 liters of pure alcohol per year in 2001 (World Health Organization. Global Alcohol Database. 2006), which is one of the highest in the world (Nemtsov A.V. Alcoholic damage to Russian regions . M.: "NALEX", 2003).
В 2005 году специализированными учреждениями Росздрава зарегистрировано 3 млн. 445 тысяч больных наркологическими расстройствами или 2,4% общей численности населения. 84,2% от общего числа зарегистрированных - это больные алкогольной зависимостью. (Халтурина Д.А., Коротаев А.В. Русский крест. Факторы, механизмы и пути преодоления демографического кризиса в России. М.: УРСС, 2006; Немцов А.В. Алкогольная смертность в России 1980-90-е гг. М.: "NALEX", 2001; Немцов А.В. 2006. География связанной с алкоголем смертности в России. Доклад на всероссийской конференции "Концепция алкогольной политики России", М., 18 мая 2006).In 2005, the Roszdrav specialized institutions registered 3 million 445 thousand patients with drug addiction disorders or 2.4% of the total population. 84.2% of the total number of registered patients are alcohol addicts. (Khalturina D.A., Korotaev A.V. Russian Cross. Factors, mechanisms and ways to overcome the demographic crisis in Russia. M: URSS, 2006; Nemtsov A.V. Alcohol mortality in Russia 1980-90s. M .: "NALEX", 2001; AV Nemtsov 2006. Geography of alcohol-related mortality in Russia. Report at the All-Russian Conference "The Concept of Alcoholic Policy of Russia", Moscow, May 18, 2006).
В последние годы наряду с алкоголизмом по всей территории России наблюдается прогрессирующий рост наркомании. Число больных наркоманией увеличилось за последние 10 лет почти в 9 раз и, по данным ВОЗ, количество употребляющих наркотики в 2002 году превысило 5 миллионов (по некоторым данным 8 млн.). При этом в структуре наркомании в России основное место занимает употребление наркотиков опийной группы и в первую очередь героина (Кошкина Е.А., Киржанова В.В.// Психиатрия и психофармакология. - 2004. - Т.6, №3. - Consilium Medicum.), доля которых в общей структуре заболеваний, зарегистрированных в амбулаторных специализированных учреждениях составила 86,0-88,4%.In recent years, along with alcoholism throughout Russia, there has been a progressive increase in drug addiction. The number of drug addicts has increased almost 9-fold over the past 10 years and, according to WHO, the number of drug users in 2002 exceeded 5 million (according to some estimates, 8 million). Moreover, in the structure of drug addiction in Russia, the main place is taken by the use of drugs of the opium group and primarily heroin (Koshkina E.A., Kirzhanova V.V. // Psychiatry and Psychopharmacology. - 2004. - T.6, No. 3. - Consilium Medicum.), Whose share in the overall structure of diseases registered in specialized outpatient institutions was 86.0-88.4%.
Доля людей, употребляющих такие психоактивные вещества, как препараты канабиса, кокаин, психостимуляторы и др., составляет 6,0-7,7%; больных токсикоманией 8,0-3,9% (Вопросы наркологии. - 1994. - №2. - С.23-25).The proportion of people who use psychoactive substances such as cannabis, cocaine, psychostimulants, etc., is 6.0-7.7%; patients with substance abuse 8.0-3.9% (Issues of narcology. - 1994. - No. 2. - S.23-25).
Рост числа больных наркоманией и алкоголизмом в России свидетельствует о слабой эффективности медикаментозных программ, которые способствовали бы прерыванию наркотической и алкогольной зависимости.The increase in the number of patients with drug addiction and alcoholism in Russia indicates the poor effectiveness of drug programs that would contribute to the interruption of drug and alcohol addiction.
Основной проблемой при лечении алкоголизма и наркомании является профилактика рецидивов и формирование и максимальное продление терапевтических ремиссий, то есть периодов полного воздержания пациентов от употребления алкоголя. Однако, несмотря на разнообразие психотерапевтических методов и социальных программ, направленных на стабилизацию ремиссий у больных алкоголизмом, эффективность терапии этого заболевания продолжает оставаться недостаточной. У 75% пациентов происходит срыв в первый год, а у 50% - в первые три месяца лечения (Крупицкий Е.М., Звартау Э.Э. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. СПб., 2003. Т. X. №2. С.12-23; Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., Шабанов П.Д. Алкогольная зависимость: формирование, течение, противорецидивная терапия. - СПб.: Издательство «ЭЛБИ-СПб», 2002. - 192 с.).The main problem in the treatment of alcoholism and drug addiction is the prevention of relapse and the formation and maximum extension of therapeutic remissions, that is, periods of patients' complete abstinence from drinking alcohol. However, despite the variety of psychotherapeutic methods and social programs aimed at stabilizing remissions in patients with alcoholism, the effectiveness of the treatment of this disease continues to be insufficient. Failure occurs in 75% of patients in the first year, and in 50% in the first three months of treatment (Krupitsky E.M., Zvartau E.E. Scientific notes of St. Petersburg State Medical University named after Academician I.P. Pavlov. SPb., 2003. T. X. No. 2. S.12-23; Eryshev OF, Rybakova TG, Shabanov PD Alcohol dependence: formation, course, anti-relapse therapy. - SPb .: Publishing House "ELBI-SPb", 2002. - 192 p.).
В настоящее время широко используются при лечении алкоголизма и наркомании такие препараты, как дисульфорам, цианамид и налтрексон (Крупицкий Е.М., Звартау Э.Э. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова. СПб., 2003. Т. X. №2. С.12-23).Currently, such drugs as disulforam, cyanamide and naltrexone are widely used in the treatment of alcoholism and drug addiction (Krupitsky E.M., Zvartau E.E. Scientific notes of St. Petersburg State Medical University named after Academician I.P. Pavlov. St. Petersburg ., 2003. T. X. No. 2. S.12-23).
Дисульфирам является аверсивным препаратом, использующимся в наркологической практике с середины XX века. Дисульфирам ингибирует альдегиддегидрогеназу, катализирующую окисление ацетальдегида, продукта окисления этанола, оказывающего токсическое действие. Таким образом, употребление алкогольных напитков на фоне действия дисульфирама приводит к ацетальдегидной интоксикации и аверсивным эффектам. В рандомизированных контролируемых клинических испытаниях, выполненных в 80-е годы в США, было показано, что в отсутствие непосредственного контроля за приемом препарата дисульфирам не отличается значимо по клинической эффективности от плацебо, что возможно обусловлено в первую очередь низким комплайенсом с проводимой терапией (Fuller RK, et al. JAMA 1986; 256(11): 1449-1455). В качестве альтернативы подобным методам улучшения комплайенса было предложено использовать пролонгированную форму дисульфирама в виде импланта (препарат «Эспераль»). Однако ни в одном из проведенных исследований эффективность пролонгированных форм дисульфирама не была продемонстрирована, возможно, в силу того, что имплант не обеспечивал стабильную и высокую концентрацию дисульфирама в крови, достаточную для развития дисульфирам-алкогольной реакции. Кроме того, при пероральном лечении дисульфирамом выявлен ряд недостатков: 1) его действие проявляется очень медленно; 2) возможны трудно прогнозируемые, чрезмерно сильные реакции «дисульфирам-алкоголь»; 4) толерантное количество алкоголя трудно определить; 5) в случае превышения дозы возможно возникновение дисульфирамовых психозов (Johnsen J., Morland J. Disulfiram implant: a double-blind placebo controlled follow-up on treatment outcome. Alcohol Clin Exp Res 1991; 15(3):532-536; Wilson A., et al. Disulfiram implantation: a dose response trial. J Clin Psychiatry 1984; 45(6):242-247).Disulfiram is an aversive drug that has been used in narcological practice since the mid-20th century. Disulfiram inhibits aldehyde dehydrogenase, which catalyzes the oxidation of acetaldehyde, a product of the oxidation of ethanol, which has a toxic effect. Thus, the use of alcoholic beverages against the background of the action of disulfiram leads to acetaldehyde intoxication and aversive effects. In randomized controlled clinical trials performed in the 1980s in the USA, it was shown that in the absence of direct monitoring of the drug, disulfiram does not differ significantly in clinical efficacy from placebo, which is probably due primarily to low compliance with the therapy (Fuller RK , et al. JAMA 1986; 256 (11): 1449-1455). As an alternative to such methods of improving compliance, it was proposed to use a prolonged form of disulfiram in the form of an implant (Esperal drug). However, in none of the studies conducted, the effectiveness of prolonged forms of disulfiram was not demonstrated, possibly due to the fact that the implant did not provide a stable and high concentration of disulfiram in the blood, sufficient for the development of a disulfiram-alcohol reaction. In addition, during oral treatment with disulfiram, a number of disadvantages were revealed: 1) its effect is very slow; 2) difficult to predict, overly strong disulfiram-alcohol reactions are possible; 4) a tolerant amount of alcohol is difficult to determine; 5) if the dose is exceeded, disulfiram psychoses may occur (Johnsen J., Morland J. Disulfiram implant: a double-blind placebo controlled follow-up on treatment outcome. Alcohol Clin Exp Res 1991; 15 (3): 532-536; Wilson A., et al. Disulfiram implantation: a dose response trial. J Clin Psychiatry 1984; 45 (6): 242-247).
Важно отметить, что создание пролонгированных форм лекарственных препаратов на основе дисульфирама технологически затруднительно, поскольку при формировании длительно действующего депо необходимо использовать большое количество (десятки и сотни грамм, в зависимости от срока действия) лекарственной субстанции. Также остается высокий риск возникновения дисульфирамовых психозов при неравномерном высвобождении препарата.It is important to note that the creation of prolonged forms of drugs based on disulfiram is technologically difficult, since in the formation of a long-acting depot it is necessary to use a large amount (tens and hundreds of grams, depending on the duration) of the drug substance. There is also a high risk of disulfiramic psychosis with an uneven release of the drug.
Цианамид (Temposil, Dipsan, Abstem, Coime) обладает надежным и быстрым, в сравнении с дисульфирамом, антиалкогольным эффектом. Прием алкоголя на фоне лечения этим препаратом вызывает аверсивную реакцию (приливы крови к лицу, тошноту, тахикардию, одышку и т.п.). Цианамид безопасен и вызывает меньше вредных побочных эффектов, чем дисульфирам (Mokasa. H.: The Journal of the Kurume Medical Association. 22, 1632. 1959; Mokasa. H.: Psychiatr. Neurol. Jap., 64,469. 1962; Lancet (Apr. 24, 1976): 911-912).Cyanamide (Temposil, Dipsan, Abstem, Coime) has a reliable and fast, in comparison with disulfiram, anti-alcohol effect. Alcohol intake during treatment with this drug causes an aversive reaction (flushing, nausea, tachycardia, shortness of breath, etc.). Cyanamide is safe and causes less harmful side effects than disulfiram (Mokasa. H .: The Journal of the Kurume Medical Association. 22, 1632. 1959; Mokasa. H .: Psychiatr. Neurol. Jap., 64,469. 1962; Lancet (Apr 24, 1976): 911-912).
Сравнительное исследование клинической эффективности цианамида и дисульфирама вывило: более быстрое формирование сенсибилизации к алкоголю, мягкую, но достаточную выраженность аверсивной реакции, отсутствие грубых побочных расстройств, подавление влечению к алкоголю (Иванец Н.Н. Отчет о результатах сравнительного открытого клинико-катамнестического исследования препарата КОЛМЕ в комплексном лечении больных с зависимостью от алкоголя. Национальный научный центр. 2006, с.26).A comparative study of the clinical efficacy of cyanamide and disulfiram revealed: faster formation of sensitization to alcohol, mild but sufficient severity of an aversive reaction, the absence of gross side effects, suppression of craving for alcohol (Ivanets N.N. Report on the results of a comparative open clinical and follow-up study of the drug KOLME in the complex treatment of patients with alcohol dependence. National Scientific Center. 2006, p.26).
Сенсибилизационное воздействие цианамида на алкоголь проявляется примерно через 45-60 минут и длится около 12 часов. Недостатками препарата является необходимость ежедневного приема, а также термолабильность активного начала, которое легко разрушается горячей пищей. Длительно действующих зарегистрированных лекарственных форм цианамида в настоящее время в мире не существует. При лечении наркомании цианамид применяется в рамках комплексной терапии.The sensitizing effect of cyanamide on alcohol appears after about 45-60 minutes and lasts about 12 hours. The disadvantages of the drug is the need for daily intake, as well as the thermolability of the active principle, which is easily destroyed by hot food. Long-acting registered dosage forms of cyanamide currently do not exist in the world. In the treatment of drug addiction, cyanamide is used as part of complex therapy.
Более перспективным является использования антагонистов опиатного рецептора, таких как налоксон, налтрексон, дипренофин, этазоцин левалофан метазоцин, налофин или их солей (US 5086058, US 4882335). Наибольшее распространение из них получили налоксон и налтрексон. Налоксон используется, как правило, в виде инъекций в дозе 0.4-10,0 мг в день, налтрексон - перорально в дозе от 50 до 200 мг перед приемом алкоголя. Эффективность налтрексона, антагониста опиатных рецепторов, в лечении алкоголизма, изучалась в многочисленных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Выявлена большая эффективность налтрексона по сравнению с плацебо по таким показателям, как период времени до рецидива алкоголизма и процент трезвых дней. Есть исследования, указывающие на то, что налтрексон эффективнее, чем плацебо стабилизирует ремиссию и предотвращает наступление развернутого рецидива алкоголизма вслед за срывом (единичным эпизодом употребления алкоголя). В 2006 в США зарегистрирован длительно действующий препарат Vivitrol компании Alkermes®, на основе налтрексона, как средство лечения алкоголизма.More promising is the use of opiate receptor antagonists, such as naloxone, naltrexone, diprenofin, etazocin, levalofan metazocin, nalofin or their salts (US 5086058, US 4882335). The most common of them were naloxone and naltrexone. Naloxone is used, as a rule, in the form of injections at a dose of 0.4-10.0 mg per day, naltrexone - orally at a dose of 50 to 200 mg before taking alcohol. The efficacy of naltrexone, an opiate receptor antagonist, in the treatment of alcoholism has been studied in numerous double-blind, randomized, placebo-controlled trials. The greater efficacy of naltrexone compared with placebo was revealed in such indicators as the period of time before alcoholism recurrence and the percentage of sober days. There are studies indicating that naltrexone is more effective than placebo in stabilizing remission and preventing the onset of a relapse of alcoholism following a breakdown (a single episode of alcohol use). In 2006, the long-acting drug Vivitrol by Alkermes ® , based on naltrexone, as a treatment for alcoholism, was registered in the USA.
Многоцентровые исследования показывают, что в зависимости от дозы препарата и пола пациентов на 20-35% снижается количество случаев тяжелого пьянства, 30% больных, получавших Vivitrol в течение 3-х месяцев, оставались в ремиссии (J.С.Garbutt et all, JAMA, April 6, 2005-Vol 293, No. 13, 1617-1625). Однако мультицентровое двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное в США учеными Йельского университета на больных с хронической тяжелой алкогольной зависимостью, не выявило у налтрексона преимуществ по сравнению с плацебо (Volpicelli JR, et al. Arch Gen Psychiatry 1992; 49(11):876-880; Volpicelli JR, et al. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:737-742).Multicenter studies show that depending on the dose of the drug and the sex of patients, the incidence of heavy drinking is reduced by 20-35%, 30% of patients receiving Vivitrol for 3 months remained in remission (J.C. Garbutt et all, JAMA , April 6, 2005-Vol 293, No. 13, 1617-1625). However, a multicenter, double-blind, randomized trial conducted by Yale scientists in the United States on patients with chronic severe alcohol dependence did not show any advantages in naltrexone compared with placebo (Volpicelli JR, et al. Arch Gen Psychiatry 1992; 49 (11): 876-880 ; Volpicelli JR, et al. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 737-742).
Известен способ лечения пациентов с опиоидной наркоманией (RU 2147879), включающий поэтапное воздействие на пациента, при этом на первом этапе под общей анестезией на фоне искусственной вентиляции легких осуществляют детоксикацию организма с использованием налоксона и налтрексона, затем пациенту общепринятым способом имплантируют систему с лекарственным средством (налтрексон-кортикостероид) в виде таблеток или капсул на срок 2-3 месяца, причем в качестве кортикостероида преимущественно используют триамцилон, и далее проводят психологическую реабилитацию пациента.There is a method of treating patients with opioid addiction (RU 2147879), which includes a phased effect on the patient, while at the first stage, under general anesthesia and mechanical ventilation, detoxify the body using naloxone and naltrexone, then the patient is implanted with the drug in the generally accepted manner ( naltrexone-corticosteroid) in the form of tablets or capsules for a period of 2-3 months, moreover, triamcilon is mainly used as a corticosteroid, and then psychological rehabilitation of the patient.
Существенным недостатком данного способа является невозможность точного дозирования препарата и поддержания его постоянного заданного уровня в крови и соответственно в ликворе (спинномозговой жидкости) в течение всего периода лечения, поскольку с течением времени высвобождение лекарственного средства и поступление его в организм пациента уменьшается. Кроме того, срок действия имплантированных таблеток или капсул, ограниченный 2-3 месяцами, является недостаточным для проведения полного курса лечения наркозависимости, что приводит к необходимости повторной имплантации.A significant drawback of this method is the impossibility of accurately dosing the drug and maintaining its constant predetermined level in the blood and, accordingly, in the cerebrospinal fluid (cerebrospinal fluid) during the entire treatment period, since over time the release of the drug and its entry into the patient's body decreases. In addition, the duration of implanted tablets or capsules, limited to 2-3 months, is insufficient for a full course of treatment for drug addiction, which leads to the need for re-implantation.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому изобретению является аналог налтрексона по действию - препарат налмефен (US 5086058). Для лечения алкоголизма препарат вводится в организм, как правило, трансдермально в суточной дозе от 2,5 до 5 и более мг. Как правило, налмефен применяют в виде инъекций в дозе 0,36 мг на кг массы, через 20 мин после инъекции пациенту дают алкоголь (в некоторых случаях вместе с цианамидом). Наличие препарата в крови отмечается в течение 85 дней. При лечении наркомании и широкого спектра иных заболеваний налмефен используют, как правило, перорально в дозе 180 и более мг в день в виде таблеток или в иных формах (ЕР 1789047, US 7384653, US 7332182, US 2007032638, US 2007096481).The closest in technical essence and the achieved effect to the claimed invention is an analogue of naltrexone in action - the drug nalmefen (US 5086058). For the treatment of alcoholism, the drug is introduced into the body, as a rule, transdermally in a daily dose of 2.5 to 5 or more mg. As a rule, nalmefene is used as an injection at a dose of 0.36 mg per kg of body weight, alcohol is given to the patient 20 minutes after the injection (in some cases together with cyanamide). The presence of the drug in the blood is noted for 85 days. In the treatment of drug addiction and a wide range of other diseases, nalmefen is used, as a rule, orally in a dose of 180 mg or more per day in the form of tablets or in other forms (EP 1789047, US 7384653, US 7332182, US 2007032638, US 2007096481).
Недостатком налмефена является то, что при использовании перорально его эффективность падает до примерно 5% и дозу приходится повышать до 300 мг и более (US 4882335, US 5086058), что может привести к появлению негативных побочных эффектов. Кроме того, период нахождения налмефена в организме недостаточен для выработки надежного отвыкания от препаратов опиумной группы и алкоголя.The disadvantage of nalmefene is that when used orally, its effectiveness drops to about 5% and the dose has to be increased to 300 mg or more (US 4882335, US 5086058), which can lead to negative side effects. In addition, the period of presence of nalmefene in the body is not enough to develop reliable weaning from drugs of the opium group and alcohol.
Задачей заявляемого изобретения является разработка способа лечения пациентов с опиоидной (опиум, героин, морфин, метадон, кодеин) и/или алкогольной зависимостью, обеспечивающего поддержание дозированной терапевтической концентрации лекарственного средства в биологических жидкостях пациента на требуемом уровне в течение всего периода лечения путем введения ему лекарственного средства, содержащего налмефен, обладающего пролонгированным воздействием.The objective of the invention is the development of a method for the treatment of patients with opioid (opium, heroin, morphine, methadone, codeine) and / or alcohol dependence, ensuring that the dosage of the therapeutic concentration of the drug in the biological fluids of the patient is maintained at the required level throughout the treatment period by administering the drug an agent containing nalmefene with a prolonged effect.
Технический результат достигался созданием лекарственного средства, в форме микрогранул, представляющего собой смесь налмефена и полилактид-ко-гликолида в массовом соотношении от 1:0.5 до 1:1.5. При использовании содержания налмефена менее 40% эффективность препарата недостаточна для надежной профилактики заболевания, при содержания полилактид-ко-гликолида менее 40% снижается пролонгирующий эффект средства.The technical result was achieved by creating a drug in the form of microgranules, which is a mixture of nalmefene and polylactide-co-glycolide in a mass ratio of from 1: 0.5 to 1: 1.5. When using a nalmefene content of less than 40%, the effectiveness of the drug is insufficient for reliable prevention of the disease, when the content of polylactide-co-glycolide is less than 40%, the prolonging effect of the drug is reduced.
Заявляемое средство готовят путем смешения ингредиентов, получением суспензии масло в масле и последующим упариванием растворителя.The inventive tool is prepared by mixing the ingredients, obtaining a suspension of oil in oil and subsequent evaporation of the solvent.
Пример 1. Навеску массой 2.28 г налмефена растворяли в 8 мл хлористого метилена. Отдельно растворяли 2.1 г полилактид-ко-гликолида в 5 мл хлористого метилена. После полного растворения реагентов их смешивали, добавляли 50 мл жидкого парафина и перемешивали в реакторе механической мешалкой со скоростью вращения 90 об/мин при термостатировании с помощью водяной рубашки. Температуру в реакторе поддерживали 24±2°С. Процесс образования гранул занимал 45-60 мин. Одновременно в реактор подавали ток аргона для удаления избытка хлористого метилена и образования плотных гранул. Полученные гранулы отделяли центрифугированием со скоростью 500 об/мин и промывали несколько раз (не менее 6 раз) гексаном. Окончательно гранулы высушивали на воздухе. Соотношение налмефена и полилактид-ко-гликолида в конечном продукте 1:1.Example 1. A weight of 2.28 g of nalmefene was dissolved in 8 ml of methylene chloride. Separately, 2.1 g of polylactide-co-glycolide was dissolved in 5 ml of methylene chloride. After the reagents were completely dissolved, they were mixed, 50 ml of liquid paraffin was added and stirred in the reactor with a mechanical stirrer with a rotation speed of 90 rpm when thermostating with a water jacket. The temperature in the reactor was maintained 24 ± 2 ° C. The process of granule formation took 45-60 minutes. At the same time, an argon current was supplied to the reactor to remove excess methylene chloride and to form dense granules. The obtained granules were separated by centrifugation at a speed of 500 rpm and washed several times (at least 6 times) with hexane. The granules were finally dried in air. The ratio of nalmefene and polylactide-co-glycolide in the final product is 1: 1.
Пример 2. В условиях примера 1, изменяя соотношение ингредиентов, были получены образцы с соотношением налмефена и полилактид-ко-гликолида в конечном продукте 2:1 (образец 2) и 1:2 (образец 3). Полученные результаты приведены в таблице 1.Example 2. In the conditions of example 1, by changing the ratio of ingredients, samples were obtained with a ratio of nalmefene and polylactide-co-glycolide in the final product 2: 1 (sample 2) and 1: 2 (sample 3). The results are shown in table 1.
Пример 3. Влияние препарата налмефена в дозе 1,0 мг/кг на поведение крыс, получавших морфин, осуществлялось по методике, изложенной в RU 2201761. Эксперименты проведены на 40 крысах-самцах линии WAG/G весом около 200 г в начале эксперимента. В течение недели до начала и во время эксперимента крысы содержались в индивидуальных боксах, при постоянной температуре 21°С и световым периодом с 8:00 до 20:00. Вначале крысы имели свободный доступ к питьевой воде и питались стандартным комбинированным кормом. За 2 дня до начала первого этапа эксперимента крыс лишали пищи. Первый этап эксперимента заключался в том, что крыс, после 48-часовой пищевой депривации, на 50 мин помещали в инструментальную камеру (Lafayette Instruments Inc., США), где в результате нажатия крысой на рычаг в кормушку поступала гранула корма, весом 45 мг. Причем сразу после поступления корма в кормушку наступал латентный период на 17 с, сопровождавшийся выключением света, в течение которого нажатия на рычаг не приводили к получению корма. В течение первых двух дней крысы получали гранулу корма после одного нажатия на педаль. В последующие два дня - после двух нажатий. В следующие три дня корм поступал в кормушку после трех, а в течение последующих пяти дней - пяти нажатий. В результате через 12 дней у всех крыс было сформировано стойкое пищедобывательное поведение.Example 3. The influence of the drug nalmefene at a dose of 1.0 mg / kg on the behavior of rats treated with morphine was carried out according to the method described in RU 2201761. The experiments were performed on 40 male rats WAG / G weighing about 200 g at the beginning of the experiment. During the week before and during the experiment, the rats were kept in individual boxes at a constant temperature of 21 ° C and a light period from 8:00 to 20:00. In the beginning, rats had free access to drinking water and ate standard combined feed. 2 days before the start of the first stage of the experiment, the rats were deprived of food. The first stage of the experiment was that rats, after 48-hour food deprivation, were placed for 50 min in an instrumental chamber (Lafayette Instruments Inc., USA), where a 45-mg feed pellet entered the feeder as a result of the rat pressing the lever. Moreover, immediately after the feed was fed into the feeder, a latent period of 17 s ensued, accompanied by a turn off of the light, during which pressing the lever did not lead to the receipt of feed. During the first two days, the rats received a feed pellet after one pedal depress. In the next two days - after two clicks. In the next three days, the feed entered the feeder after three, and during the next five days - five presses. As a result, after 12 days, persistent food-producing behavior was formed in all rats.
После окончания первого этапа крысам были имплантированы двухкомпонентные синтетические катетеры через отверстие в яремной вене. После восстановительного периода (7 сут), в течение которого крысы находились в индивидуальных боксах со свободным доступом к пище и воде, крыс помещали на 50 мин в те же экспериментальные камеры, в которых осуществлялось пищедобывательное поведение. Свободный конец вживленного катетера соединяли через жидкостной крутящийся контакт с точным насосом. Пятикратное нажатие на педаль приводило к тому, что через вживленный катетер в верхнюю полую вену оперированных крыс (по 8 крыс) поступало 100 мкг морфина гидрохлорида, растворенного в 0,05 мл изотонического раствора хлорида натрия. Крысы помещались в экспериментальные установки для изучения поведения внутривенного самовведения морфина в течение 9 дней. За это время все крысы формировали поведение со стабильным потреблением морфина. На 10-й, 11-й и 12-й день, в результате пятикратного нажатия педали в экспериментальной камере, крысы получали по 50, 100 или 150 мкг морфина соответственно. В следующие три дня данные процедуры повторяли, однако 8 животным за 15 мин до начала ежедневной сессии вводили внутрибрюшинно по 1,0 мг/кг препарата налмефена, полученного по примеру 1, 8 животным вводили только 0,5 мг/кг налмефена гидрохлорида, а 8 контрольным крысам - изотонический раствор хлорида натрия. В следующие три дня повторяли регистрацию поведения самовведения, также используя три дозы морфина.After the first stage, rats were implanted with two-component synthetic catheters through an opening in the jugular vein. After the recovery period (7 days), during which the rats were in individual boxes with free access to food and water, the rats were placed for 50 min in the same experimental chambers in which food-producing behavior was carried out. The free end of the implanted catheter was connected through a fluid rotating contact with an accurate pump. Five times pressing the pedal led to the fact that through the implanted catheter into the superior vena cava of the operated rats (8 rats each) 100 μg of morphine hydrochloride dissolved in 0.05 ml of an isotonic sodium chloride solution was delivered. Rats were placed in experimental facilities to study the behavior of intravenous self-administration of morphine for 9 days. During this time, all rats formed behavior with stable morphine intake. On the 10th, 11th and 12th day, as a result of five times pressing the pedal in the experimental chamber, rats received 50, 100 or 150 μg of morphine, respectively. The next three days, these procedures were repeated, however, 8 animals 15 minutes before the start of the daily session were injected intraperitoneally with 1.0 mg / kg of the nalmefene preparation obtained in Example 1, 8 animals were administered only 0.5 mg / kg of nalmefene hydrochloride, and 8 control rats - isotonic sodium chloride solution. In the next three days, self-administration behavior was repeated, also using three doses of morphine.
Крысы легко переучивались получать вместо пищевого подкрепления инъекции морфина. К концу второй недели от начала самовведения морфина крысы потребляли стабильное количество морфина за каждый ежедневный сеанс. Количество нажатий на педаль за один сеанс у крыс составило соответственно 34, 21 и 7 в зависимости от дозы морфина. Уменьшение дозы морфина, получаемой крысой в одной инъекции до 50 мкг, приводило к увеличению количества инъекций, а увеличение дозы до 150 мг соответственно снижало количество нажатий на педаль.Rats were easily retrained to receive morphine injections instead of food reinforcement. By the end of the second week from the start of self-administration of morphine, rats consumed a stable amount of morphine for each daily session. The number of pedal depressions per session in rats was 34, 21, and 7, respectively, depending on the dose of morphine. Reducing the dose of morphine received by the rat in one injection to 50 μg led to an increase in the number of injections, and increasing the dose to 150 mg accordingly reduced the number of pedal depressions.
Введение изотонического раствора контрольным крысам не оказывало никакого влияния на самовведение крысами раствора морфина. Введение чистого налмефена и комплексного препарата приводило к существенному подавлению потребления морфина во всех дозах у крыс - соответственно 9, 6 и 2 для налмефена и 13, 9 и 2 для препарата.Administration of an isotonic solution to control rats did not have any effect on the rat self-administration of morphine solution. The introduction of pure nalmefene and a complex drug led to a significant suppression of the consumption of morphine in all doses in rats, respectively 9, 6 and 2 for nalmefene and 13, 9 and 2 for the drug.
Полученные результаты показывают, что введение крысам заявляемого средства приводит к подавлению реакции внутривенного самовведения морфина, что указывает на угнетение их влечения к морфину.The results show that the introduction of the claimed drug into rats leads to the suppression of the intravenous self-administration of morphine, which indicates an inhibition of their attraction to morphine.
Пример 4. Группе из 5 кроликов вводили внутримышечно образец 1 в дозе 5 мг/кг. Концентрацию налмефена в кровотоке кроликов определяли методом ВЭЖХ. Полученные результаты приведены в таблице 2.Example 4. A group of 5 rabbits was injected intramuscularly with sample 1 at a dose of 5 mg / kg. The concentration of nalmefene in the bloodstream of rabbits was determined by HPLC. The results are shown in table 2.
Полученные результаты исследования влияния эффективности предлагаемого препарата и наличие значительного эффекта задержки и медленного высвобождения действующего начала при введении микрогранулированной формы заявляемого средства.The results of a study of the effect of the effectiveness of the proposed drug and the presence of a significant delay effect and slow release of the active principle with the introduction of a microgranular form of the claimed drug.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008153057/15A RU2393864C1 (en) | 2008-12-29 | 2008-12-29 | Agent for prevention and treatment of alcoholism and opiomania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008153057/15A RU2393864C1 (en) | 2008-12-29 | 2008-12-29 | Agent for prevention and treatment of alcoholism and opiomania |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2393864C1 true RU2393864C1 (en) | 2010-07-10 |
Family
ID=42684566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008153057/15A RU2393864C1 (en) | 2008-12-29 | 2008-12-29 | Agent for prevention and treatment of alcoholism and opiomania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2393864C1 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5086058A (en) * | 1990-06-04 | 1992-02-04 | Alko Ltd. | Method for treating alcoholism with nalmefene |
| US20030211157A1 (en) * | 1996-05-06 | 2003-11-13 | Simon David Lew | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules |
| CN1872063A (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-06 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | Microspheres or composition in use for long acting injection of Nalmefene or its salt, and preparation method |
| US7157102B1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-01-02 | Biotek, Inc. | Multi-layered microcapsules and method of preparing same |
| RU2292873C2 (en) * | 2002-07-25 | 2007-02-10 | Фармация Корпорейшн | Delayed release pill containing reboxetin |
| US20080069871A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-03-20 | Vaughn Jason M | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
-
2008
- 2008-12-29 RU RU2008153057/15A patent/RU2393864C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5086058A (en) * | 1990-06-04 | 1992-02-04 | Alko Ltd. | Method for treating alcoholism with nalmefene |
| US20030211157A1 (en) * | 1996-05-06 | 2003-11-13 | Simon David Lew | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules |
| US7157102B1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-01-02 | Biotek, Inc. | Multi-layered microcapsules and method of preparing same |
| RU2292873C2 (en) * | 2002-07-25 | 2007-02-10 | Фармация Корпорейшн | Delayed release pill containing reboxetin |
| CN1872063A (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-06 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | Microspheres or composition in use for long acting injection of Nalmefene or its salt, and preparation method |
| US20080069871A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-03-20 | Vaughn Jason M | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| [он-лайн] [найдено 2009-09-21]. Найдено из базы данных esp@cenet. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6010572B2 (en) | Compositions and methods for prevention and treatment of addiction | |
| Spanagel et al. | Pharmacological validation of a new animal model of alcoholism | |
| US8476314B2 (en) | Substance with sedative effect | |
| JP6163289B2 (en) | Compositions and methods for prevention and treatment of addiction | |
| KR20080004580A (en) | How to treat substance abuse and dependence | |
| US10064850B2 (en) | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions | |
| JP2022008902A (en) | Increased beta cell replication and / or survival | |
| CN103269699A (en) | Method of treating alcoholism, alcohol use disorder and alcohol abuse comprising administration of dihydromyricetin | |
| WO2018011588A1 (en) | Combinations of adrenergic receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes | |
| CN1377265A (en) | Use of agonists of gabab receptors and pharmaceutically acceptable derivates thereof, in the therapy of maintaining nicotine abstinence-dependent patients | |
| US20050277626A1 (en) | Methods and compositions for treatment of nicotine dependence and dementias | |
| RU2393864C1 (en) | Agent for prevention and treatment of alcoholism and opiomania | |
| US11241420B2 (en) | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions | |
| CN103877096B (en) | The application in the medicine that preparation suppresses opiates addiction and withdrawal symptom of the hydrochloric acid lorcaserin | |
| RU2421228C1 (en) | Agent for prevention and treatment of alcoholic dependence | |
| CN104666305B (en) | A kind of HT of 5 hydroxytryptamine of high selectivity 52CReceptor stimulating agent WAY163909 purposes | |
| HK1262395A1 (en) | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions | |
| AU2018202155A1 (en) | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions | |
| HK1227631A1 (en) | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions | |
| van den Brink | Evidence-based pharmacotherapy of dependence nicotine and alcohol | |
| US20110130425A1 (en) | Use of H3 Histaminergic Agonists for the Treatment of Addiction to Drugs of Abuse | |
| WO2008038160A2 (en) | A substance with sedative effect for use in the treatment of neurotic disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101230 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20130710 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161230 |