RU2393166C1 - Thyroid gland follicular cell proliferation stimulating oligopeptide - Google Patents
Thyroid gland follicular cell proliferation stimulating oligopeptide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2393166C1 RU2393166C1 RU2008150366/13A RU2008150366A RU2393166C1 RU 2393166 C1 RU2393166 C1 RU 2393166C1 RU 2008150366/13 A RU2008150366/13 A RU 2008150366/13A RU 2008150366 A RU2008150366 A RU 2008150366A RU 2393166 C1 RU2393166 C1 RU 2393166C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adrenoreceptor
- oligopeptide
- thyroid gland
- antibodies
- tyr
- Prior art date
Links
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 title claims abstract description 11
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 11
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title description 5
- 210000003193 follicular cell of thyroid gland Anatomy 0.000 title 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 10
- 230000001646 thyrotropic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 abstract description 5
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 13
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 101710152983 Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 4
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 2
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 2
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000011960 computer-aided design Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к области биоорганической химии, биохимии и медицины, а именно к биологически активным веществам пептидной природы, модулирующим активность некоторых факторов роста по отношению к стимуляции пролиферации тироксинпродуцирующих фолликулярных клеток щитовидной железы, и может найти применение в медицине и экспериментальной биохимии.The present invention relates to the field of bioorganic chemistry, biochemistry and medicine, namely to biologically active substances of a peptide nature that modulate the activity of certain growth factors with respect to stimulating the proliferation of thyroxin-producing follicular cells of the thyroid gland, and can be used in medicine and experimental biochemistry.
Щитовидная железа производит два тироидных гормона, отличающихся лишь наличием или отсутствием одного дополнительного атома йода в молекуле - тироксин (T4) и трийодтиронин (Т3). При этом тироксин является, фактически, прогормоном, так как перед тем как оказать действие на клетки органов-мишеней, большая часть тироксина непосредственно в клетках конвертируется в биологически активную форму - трийодтиронин. При недостаточной секреции тироксина развивается гипотериоз - заболевание, связанное с недостаточностью гормонов щитовидной железы в организме, которое ведет к тяжелым функциональным нарушениям центральной нервной системы, эндокринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и других систем, а также к дистрофии и своеобразному слизистому отеку различных тканей и органов.The thyroid gland produces two thyroid hormones that differ only in the presence or absence of one additional iodine atom in the molecule - thyroxine (T 4 ) and triiodothyronine (T 3 ). At the same time, thyroxine is, in fact, a prohormone, since before exerting an effect on the cells of target organs, most of the thyroxin directly in the cells is converted into a biologically active form - triiodothyronine. With insufficient secretion of thyroxin, hypothyroidism develops - a disease associated with insufficient thyroid hormones in the body, which leads to severe functional disorders of the central nervous system, endocrine, cardiovascular, digestive and other systems, as well as dystrophy and a kind of mucous edema of various tissues and organs.
В зрелой щитовидной железе среди гормонопродуцирующих клеток наибольшее количество принадлежит Т4-продуцирующим фолликулярным клеткам, которые происходят преимущественно из небольшого участка энтодермальных клеток, расположенных в основании языка [1]. Так как в щитовидной железе эпителиальные клетки составляют 70%, то их миграцию, пролиферацию и дифференцировку стимулируют соответствующие факторы роста, основными из которых являются фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста и эпидермальный фактор роста, в то время как пролиферацию тироидных фолликулярных клеток стимулирует специфический регулятор - тиротропный гормон, или тиротропин [2].Among the hormone-producing cells, the largest number in the mature thyroid gland belongs to T 4 -producing follicular cells, which originate mainly from a small area of endodermal cells located at the base of the tongue [1]. Since epithelial cells account for 70% of the thyroid gland, their growth, proliferation and differentiation are stimulated by the corresponding growth factors, the main ones being fibroblast growth factor, transforming growth factor and epidermal growth factor, while the proliferation of thyroid follicular cells is stimulated by a specific regulator - thyrotropic hormone, or thyrotropin [2].
Тиротропный гормон (ТТГ) представляет собой гликопротеин с альфа-, бета-димерной структурой и молекулярной массой около 30 кДа. Подобно другим гормонам данной группы он связывается с рецепторами плазматических мембран и стимулирует пролиферацию тироцитов через аденилатциклазный путь [2]. Кроме того, ТТГ активирует аденилатциклазу и фосфорилазу С. Активация фосфорилазы С приводит к образованию диацилглицерина (ДАГ) и инозитол-трифосфата. ДАГ активирует протеинкиназу С, а инозитол-трифосфат увеличивает внутриклеточную концентрацию ионизированного кальция, стимулируя тем самым клеточную пролиферацию [2]. Сам ТТГ достаточно большой белок, выделение которого представляет достаточные трудности.Thyrotropic hormone (TSH) is a glycoprotein with an alpha, beta dimeric structure and a molecular weight of about 30 kDa. Like other hormones of this group, it binds to plasma membrane receptors and stimulates the proliferation of thyrocytes through the adenylate cyclase pathway [2]. In addition, TSH activates adenylate cyclase and phosphorylase C. Activation of phosphorylase C leads to the formation of diacylglycerol (DAG) and inositol triphosphate. DAG activates protein kinase C, and inositol triphosphate increases the intracellular concentration of ionized calcium, thereby stimulating cell proliferation [2]. TSH itself is a fairly large protein, the isolation of which is quite difficult.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ пептидной природы.The objective of the present invention is to expand the arsenal of biologically active substances of peptide nature.
Основной технический результат, который может быть получен при осуществлении настоящего изобретения, заключается в создании нового олигопептида, модулирующего активность тиротропного гормона по отношению к стимуляции пролиферации тироксинпродуцирующих фолликулярных клеток щитовидной железыThe main technical result that can be obtained by implementing the present invention is to create a new oligopeptide that modulates the activity of thyrotropic hormone with respect to stimulating the proliferation of thyroxin-producing follicular thyroid cells
Данный результат достигается за счет создания олигопептида общей формулыThis result is achieved by creating an oligopeptide of the General formula
где Х1 представляет собой Тrp или Тyr;where X1 represents Trp or Tyr;
Х2 представляет собой Gly, или Gln, или Glu, или Asp;X2 is Gly or Gln or Glu or Asp;
Х3 представляет собой Тyr или Тrp.X3 is Tyr or Trp.
В формуле: Тrp - триптофан, Тyr - тирозин, Gly - глицин, Gln - глутамин, Glu - глутаминовая кислота, Asp - аспарагиновая кислота.In the formula: Trp is tryptophan, Tyr is tyrosine, Gly is glycine, Gln is glutamine, Glu is glutamic acid, Asp is aspartic acid.
Полученные низкомолекулярные синтетические олигопептиды имеют высокую чистоту и доступны в синтезе. Их активность несколько ниже целого ТТГ, но последний недостаток компенсируется вводимой концентрацией олигопептида.The resulting low molecular weight synthetic oligopeptides are of high purity and are available in synthesis. Their activity is slightly lower than the whole TSH, but the latter drawback is compensated by the introduced concentration of the oligopeptide.
Формула заявляемого олигопептида была выявлена по результатам компьютерного конструирования участков связывания (β2 адренорецептора с его антителами, которые высокогомологичны рецептору тиротропного гормона (гомология 46%). Выравнивание первичных структур рецептора тиротропного гормона и β2 адренорецептора проводили с использованием общедоступной программной реализации стандартных алгоритмов BLAST и ALIGN консорциума UniProt [3]. Данные первичных структур белков, подвергаемых скринингу, импортировали из общедоступной базы данных GenomNet [4]. Компьютерное конструирование участков связывания β2 адренорецептора с его антителами проводили с помощью программного комплекса [5], осуществляющего компьютерное моделирование пространственной структуры белковых молекул и дизайн низкомолекулярных соединений, ответственных за биологическую функцию белка.The formula of the claimed oligopeptide was determined by computer-aided design of binding sites (β2 adrenergic receptors with its antibodies that are highly homologous to the thyrotropic hormone receptor (46% homology). Alignment of the primary structures of the thyrotropic hormone receptor and β2 adrenergic receptors was carried out using the publicly available software implementation of the standard BLAST and ALORT algorithm UniProt [3]. The data of the primary structures of the proteins subjected to screening were imported from the public GenomNet database [4]. computer-aided design of β2 adrenoreceptor binding sites with its antibodies was carried out using a software package [5] that performs computer modeling of the spatial structure of protein molecules and design of low molecular weight compounds responsible for the biological function of the protein.
Нижеследующие чертежи составляют часть описания настоящего изобретения и включены для дополнительной демонстрации некоторых аспектов настоящего изобретения. Настоящее изобретение можно лучше понять путем обращения к одному или нескольким из этих чертежей в сочетании с подробным описанием представленных здесь конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения.The following drawings form part of the description of the present invention and are included to further demonstrate some aspects of the present invention. The present invention can be better understood by referring to one or more of these drawings in combination with the detailed description of the specific embodiments of the present invention presented herein.
На фиг.1 представлена пространственная структура комплекса β2 адренорецептор/антитела к β2 адренорецептору [8].Figure 1 shows the spatial structure of the complex β2 adrenergic receptors / antibodies to β2 adrenergic receptors [8].
На фиг.2 представлена пространственная структура комплекса β2 адренорецептор/антитела к β2 адренорецептору с идентифицированным функциональным сайтом белка Г-КСФ (функциональный сайт выделен зеленым цветом).Figure 2 presents the spatial structure of the complex β2 adrenergic receptor / antibodies to β2 adrenergic receptor with the identified functional site of the protein G-CSF (the functional site is highlighted in green).
Пример 1. Поиск белков, высокогомологичных тиротропному гормонуExample 1. The search for proteins highly homologous to thyrotropic hormone
Для поиска соединений, высокогомологичных рецептору тиротропного гормона, использовалась компьютерная программа.A computer program was used to search for compounds highly homologous to the thyrotropic hormone receptor.
Исходными данными для работы послужили первичные структуры белков, импортированные из общедоступной базы данных GenomNet [4]. В базе данных банка осуществляли скрининг первичных структур белков и их клеточных рецепторов, используя общедоступную программную реализацию стандартных алгоритмов BLAST и ALIGN консорциума UniProt [3]. В результате для компьютерного конструирования отобрали пространственную структуру комплекса β2 адренорецептор/антитела к β2 адренорецептору [6] (фиг.1), в котором β2 адренорецептор имеет с рецептором тиротропного гормона гомологию 46%.The initial data for the work were primary protein structures imported from the public GenomNet database [4]. In the database of the bank, primary structures of proteins and their cellular receptors were screened using the generally available software implementation of standard BLAST and ALIGN algorithms of the UniProt consortium [3]. As a result, the spatial structure of the β2 adrenoreceptor / antibody to β2 adrenoreceptor complex [6] (Fig. 1), in which β2 adrenergic receptor has 46% homology with the thyrotropic hormone receptor, was selected for computer construction.
Пример 2. In silico конструирование функционального сайта ТТГ на основе пространственной структуры комплекса β2 адренорецептор/антитела к β2 адренорецептору с учетом гомологии ТТГ и антител к β2 адренорецепторуExample 2. In silico construction of a functional TSH site based on the spatial structure of the β2 adrenoreceptor / antibody to β2 adrenergic receptor complex, taking into account the homology of TSH and antibodies to β2 adrenergic receptor
Для осуществления конструирования функционального сайта ТТГ использовалась компьютерная программа.To implement the construction of the TTG functional site, a computer program was used.
Исходными данными для работы послужили первичные и пространственные структуры белков, импортированные из банка данных Protein Data Bank [7]. В базе данных банка проводили поиск пространственной структуры комплекса β2 адренорецептор/антитела к β2 адренорецептору. В результате для компьютерного конструирования отобрали пространственную структуру комплекса Г-КСФ/рецептор [6] (фиг.1).The initial data for the work were primary and spatial structures of proteins imported from the Protein Data Bank [7]. In the database of the bank, a spatial structure of the β2 adrenergic receptor / antibody to β2 adrenoreceptor complex was searched. As a result, the spatial structure of the G-CSF / receptor complex was selected for computer design [6] (Fig. 1).
Далее проводили компьютерное моделирование, которое позволило идентифицировать аминокислотные остатки антител к β2 адренорецептору, принимающие участие в их взаимодействии с β2 адренорецептором (фиг.2).Next, computer simulations were performed that allowed us to identify the amino acid residues of antibodies to the β2 adrenergic receptor involved in their interaction with the β2 adrenergic receptor (Fig.2).
Из представленных на фиг.2 данных, по результатам компьютерного моделирования можно сделать вывод, что заявляемый олигопептид представляет собой функциональный сайт тиротропного гормона, принимающий участие в связывании с его клеточными рецепторами и стимулирующий пролиферацию пролиферации фолликулярных клеток щитовидной железы. Данное соединение может найти применение в медицине и в экспериментальной биохимии.From the data presented in figure 2, according to the results of computer simulation, we can conclude that the claimed oligopeptide is a functional site of thyrotropic hormone, which takes part in binding to its cellular receptors and stimulates the proliferation of proliferation of follicular cells of the thyroid gland. This compound can be used in medicine and in experimental biochemistry.
Пример 3. Химический синтез заявляемых соединенийExample 3. Chemical synthesis of the claimed compounds
Всего было получено методами классической пептидной химии в растворе последовательным наращиванием с N-конца аналогично методикам, описанным в [8, 9, 10], 16 трипептидов:In total, 16 tripeptides were obtained by classical peptide chemistry methods in solution by sequential growth from the N-terminus, similar to the methods described in [8, 9, 10]:
1. W-G-Y1. W-G-Y
2. W-Q-Y2. W-Q-Y
3. W-E-Y3. W-E-Y
4. W-D-Y4. W-D-Y
5. W-G-W5. W-G-W
6. W-Q-W6. W-Q-W
7. W-E-W7. W-E-W
8. W-D-W8. W-D-W
9. Y-G-Y9. Y-G-Y
10. Y-Q-Y10. Y-Q-Y
11. Y-E-Y11. Y-E-Y
12. Y-D-Y12. Y-D-Y
13. Y-G-W13. Y-G-W
14. Y-Q-W14. Y-Q-W
15. Y-E-W15. Y-E-W
16. Y-D-W16. Y-D-W
Пример 4. Биологические испытания заявляемых олигопептидовExample 4. Biological tests of the claimed oligopeptides
В соответствии с методиками, описанными в работе [11], были исследованы синтезированные вещества 1-16. Выбраны были 16 опытных групп и одна контрольная. В каждой группе находилось по 5 беспородных белых крыс весом от 225-250 г. Эксперимент проводился в течение 21 дня. Пептидные соединения вводились в объеме 3 мл внутрибрюшинно в концентрации 10 мг/мл в первый день начала эксперимента. Контрольная группа - водился физиологический раствор в таком же объеме. Животные содержались в типовых условиях вивария. На 3, 7, 14 и 21 сутки у них производился забор венозной крови. С помощью РИА наборов, производства ХОП ИБОХ РБ, исследовалось содержание тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), а методом, описанным в [11], определяли количество пролиферации фолликулярных клеток щитовидной железы.In accordance with the methods described in [11], synthesized substances 1–16 were investigated. 16 experimental groups and one control group were selected. In each group, there were 5 outbred white rats weighing from 225-250 g. The experiment was conducted for 21 days. Peptide compounds were administered intraperitoneally in a volume of 3 ml at a concentration of 10 mg / ml on the first day of the start of the experiment. Control group — physiological saline was administered in the same volume. Animals were kept in typical vivarium conditions. On days 3, 7, 14 and 21, venous blood was drawn from them. Using RIA kits manufactured by OCP IHOK RB, the content of thyroxine (T 4 ) and triiodothyronine (T 3 ) was studied, and the amount of thyroid follicular cell proliferation was determined by the method described in [11].
В результате было установлено, что полученные аналоги природного гормона стимулировали достоверно (p<0,05) рост 150-200% исследуемых параметров - тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), а пролиферации фолликулярных клеток на 450-500%.As a result, it was found that the obtained analogues of the natural hormone stimulated significantly (p <0.05) the growth of 150-200% of the studied parameters - thyroxine (T 4 ) and triiodothyronine (T 3 ), and follicular cell proliferation by 450-500%.
Результаты биологических испытаний представлены в таблице.The results of biological tests are presented in the table.
Статистический разброс данных по Т3 и Т4 составлял +/- 5-8%, а для количества фолликулярных клеток +/- 10-12%.The statistical spread of data on T 3 and T 4 was +/- 5-8%, and for the number of follicular cells +/- 10-12%.
Источники информацииInformation sources
1. Vliet, Van G. Development of the thyroid gland: lessons from congenitally hypothyroid mice and men / Van G. Vliet // Clin. Genet. - 2003. - Vol.63, №6. - P.445-455.1. Vliet, Van G. Development of the thyroid gland: lessons from congenitally hypothyroid mice and men / Van G. Vliet // Clin. Genet. - 2003. - Vol. 63, No. 6. - P.445-455.
2. Дедов И.И. Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы / И.И.Дедов [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2000. - Т.46, N2. - С.22-30.2. Grandfather II Molecular genetic aspects of thyroid neoplasms / I.I.Dedov [et al.] // Problems of Endocrinology. - 2000. - T.46, N2. - S.22-30.
3. The UniProt Consortium // Nucleic Acids Research. 2008. Vol.36. P. D190-D195.3. The UniProt Consortium // Nucleic Acids Research. 2008. Vol. 36. P. D190-D195.
4. Kanehisa M. // Trends Biochem. Sci. 1997. Vol.22. P.442-444.4. Kanehisa M. // Trends Biochem. Sci. 1997. Vol.22. P.442-444.
5. Шутова И.В. Компьютерное моделирование пространственной структуры белковых молекул / И.В. Шутова, Л.М. Чемитова, В.П. Голубович // Химия, структура и функция биомолекул: Тез. докл. - Мн., 2006. - С.PR-162.5. Shutova I.V. Computer simulation of the spatial structure of protein molecules / I.V. Shutova, L.M. Chemitova, V.P. Golubovich // Chemistry, structure and function of biomolecules: Abstract. doc. - Mn., 2006.- S.PR-162.
6. http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureld=2R4R.6. http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureld=2R4R.
7. http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do.7. http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do.
8. Гринштейн Дж. Химия аминокислот и пептидов / Дж.Гринштейн, M.Винниц; под ред. М.М.Шемякина. - Москва: Мир, 1965. - 882 с.8. Greenstein J. Chemistry of amino acids and peptides / J. Greenstein, M. Vinnits; under the editorship of M.M.Shemyakina. - Moscow: Mir, 1965 .-- 882 p.
9. Гершкович А.А. Синтез пептидов. Реагенты и методы / А.А.Гершкович, В.К.Киберев. - Киев: Наук. Думка, 1987. - 264 с.9. Gershkovich A.A. The synthesis of peptides. Reagents and methods / A.A. Gershkovich, V.K.Kiberev. - Kiev: Science. Dumka, 1987 .-- 264 p.
10. Шредер Э. Пептиды./ Э.Шредер, К.Любке; под ред. М.М.Шемякина, Ю.А.Овчинникова. - Москва: Мир, 1967.10. Schroeder E. Peptides. / E. Schroeder, K. Lyubke; under the editorship of M.M.Shemyakina, Yu.A. Ovchinnikova. - Moscow: Mir, 1967.
11. Hood A., Liu Ya Ping, Gattone II V., Klaassen C.D. //Toxicological Sci. 1999, Vol.49. - P.263-271.11. Hood A., Liu Ya Ping, Gattone II V., Klaassen C.D. // Toxicological Sci. 1999, Vol. 49. - P.263-271.
Claims (1)
где X1 представляет собой Trp или Tyr;
Х2 представляет собой Gly или Gln, или Glu, или Asp,
Х3 представляет собой Tyr или Trp,
стимулирующий пролиферацию фолликулярных клеток щитовидной железы. Oligopeptide of the general formula I:
where X1 represents Trp or Tyr;
X2 is Gly or Gln, or Glu, or Asp,
X3 is Tyr or Trp,
stimulating the proliferation of follicular cells of the thyroid gland.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008150366/13A RU2393166C1 (en) | 2008-12-19 | 2008-12-19 | Thyroid gland follicular cell proliferation stimulating oligopeptide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008150366/13A RU2393166C1 (en) | 2008-12-19 | 2008-12-19 | Thyroid gland follicular cell proliferation stimulating oligopeptide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2393166C1 true RU2393166C1 (en) | 2010-06-27 |
Family
ID=42683585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008150366/13A RU2393166C1 (en) | 2008-12-19 | 2008-12-19 | Thyroid gland follicular cell proliferation stimulating oligopeptide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2393166C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU97112497A (en) * | 1994-12-22 | 1999-06-10 | Астра Актиеболаг | AEROSOL PREPTIDES AND PROTEINS |
| US6117991A (en) * | 1989-01-11 | 2000-09-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biologically active synthetic thyrotropin and cloned gene producing same |
| RU2172742C2 (en) * | 1995-12-28 | 2001-08-27 | Пфайзер Инк. | Stimulating agents of growth hormone secretion |
| RU2325397C1 (en) * | 2006-12-25 | 2008-05-27 | Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия | Medicine stimulating thyrotrophic and thyroid hormones |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
-
2008
- 2008-12-19 RU RU2008150366/13A patent/RU2393166C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6117991A (en) * | 1989-01-11 | 2000-09-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biologically active synthetic thyrotropin and cloned gene producing same |
| RU97112497A (en) * | 1994-12-22 | 1999-06-10 | Астра Актиеболаг | AEROSOL PREPTIDES AND PROTEINS |
| RU2172742C2 (en) * | 1995-12-28 | 2001-08-27 | Пфайзер Инк. | Stimulating agents of growth hormone secretion |
| RU2325397C1 (en) * | 2006-12-25 | 2008-05-27 | Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия | Medicine stimulating thyrotrophic and thyroid hormones |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BILEK R. ET AL. The computer modelling of human TRH receptor, TRH and TRH-like peptides, Physiol Res., 2005, v.54, no.2, p.141-150. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11718654B2 (en) | IL-2R-βγ binding compounds | |
| US9073963B2 (en) | Peptides and peptidomimetics useful for inhibiting the activity of prostaglandin F2α receptor | |
| WO2021092081A1 (en) | Dual il-2r and il-7r binding compounds | |
| US20130102522A1 (en) | Inhibitors of protein kinases and uses thereof | |
| CN1185251C (en) | Novel LHRH-antagonists with improved solubility characteristics | |
| Xu et al. | Nutritional properties and osteogenic activity of simulated digestion components and peptides from Larimichthys crocea | |
| CN102405229A (en) | Short chain peptides as parathyroid hormone (PTH) receptor agonists | |
| CA2819978A1 (en) | Immune restricted peptides with increased efficacy | |
| CN102947325A (en) | Cdca5 peptides and vaccines including the same | |
| RU2393166C1 (en) | Thyroid gland follicular cell proliferation stimulating oligopeptide | |
| EP2649091A1 (en) | Immune restricted peptides with increased efficacy | |
| Asami et al. | Physicochemically and pharmacokinetically stable nonapeptide KISS1 receptor agonists with highly potent testosterone-suppressive activity | |
| CN1876677A (en) | Novel lhrh antagonists, preparation method and pharmaceutical use thereof | |
| Boyd et al. | Nerve growth factor | |
| Jameson et al. | Endocrinology Adult and Pediatric: Reproductive Endocrinology | |
| Shpakov et al. | Peptide 612–627 of thyrotropin receptor and its modified analogs as regulators of adenylyl cyclase in rat thyroid gland | |
| CN102939379A (en) | Ect2 peptides and vaccines including the same | |
| CN103270156B (en) | WDHD1 peptide and comprise their vaccine | |
| RU2084458C1 (en) | Decapeptide showing antitumor activity | |
| CN106795204A (en) | Peptide derived from URLC10 and the vaccine containing them | |
| JPH08269091A (en) | Novel peptide and therapeutic agent for osteopathy containing the same | |
| Malviya et al. | Tetrapeptides targeting the testosterone binding site of ZIP9 stimulate myotube formation in myogenic cells and mineralization in osteogenic cells | |
| US20240101959A1 (en) | Use of il-2r-beta-gamma agonist peptides in cell manufacturing | |
| Zolotarev et al. | Evenly tritium labeled peptides in study of peptide in vivo and in vitro biodegradation | |
| Halamová | Synthesis and characterization of new insulin derivatives with altered selectivity for insulin and IGF-1 receptors. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141220 |