RU2391099C2 - Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, содержащее ингибитор циклооксигеназы-2, и способ его получения - Google Patents
Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, содержащее ингибитор циклооксигеназы-2, и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2391099C2 RU2391099C2 RU2007132017/15A RU2007132017A RU2391099C2 RU 2391099 C2 RU2391099 C2 RU 2391099C2 RU 2007132017/15 A RU2007132017/15 A RU 2007132017/15A RU 2007132017 A RU2007132017 A RU 2007132017A RU 2391099 C2 RU2391099 C2 RU 2391099C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- agglomerate
- group
- alkyl
- drug according
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 72
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- KYXDNECMRLFQMZ-UHFFFAOYSA-N cimicoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=C(Cl)N=CN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KYXDNECMRLFQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229950010851 cimicoxib Drugs 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- -1 R 4 SC 0 -8- alkyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 abstract 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 16
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 10
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSIDUGDLOBECOH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=NOC=C1 QSIDUGDLOBECOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDUADNDMXESSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=NN1 HMDUADNDMXESSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFYMTMZNITFSB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=C(F)C=C(F)C=2)C(=O)CC1 ULFYMTMZNITFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVXIPVGMZNDIPW-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonyl-3-phenyl-3h-furan-2-one Chemical class CS(=O)(=O)C1=COC(=O)C1C1=CC=CC=C1 BVXIPVGMZNDIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к получению лекарственного средства для перорального введения. Предложенное лекарственное средство содержит агломерат инертных твердых частиц на основе по меньшей мере одного эксципиента, где указанный агломерат содержит ингибитор циклооксигеназы-2, соответствующий соединениям общей формулы (I), или солям, или сольватам таких соединений, и по меньшей мере один гидрофильный полимер, причем указанный агломерат содержит продукт напыления на указанные частицы раствора или суспензии тонкоизмельченных зерен указанного ингибитора в указанном одном или нескольких полимерах для агломерирования указанных частиц. Предложен также способ получения указанного лекарственного средства. 2 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 табл.
где R1, R2, R3, Х и Y указаны в формуле изобретения.
Description
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, предназначенному для перорального введения, которое содержит ингибитор циклооксигеназы-2 и которое обладает улучшенной биодоступностью, и способу получения этого лекарственного средства.
Известно, что недостаток многих активных веществ, используемых в лекарственных средствах, вводимых перорально, таких как противовоспалительные, заключается в том, что они состоят из твердых частиц, малорастворимых в водных средах, что ухудшает биодоступность таких лекарственных средств при пероральном применении.
В этой связи можно упомянуть активные вещества с противовоспалительным терапевтическим и/или профилактическим действием, относящиеся к семейству ингибиторов циклооксигеназы-2, в которое входит большое, но не имеющее ограничительного характера, число замещенных пиразолилбензолсульфонамидов, таких как Celecoxib и Deracoxib (см. патент US-А-5466823), замещенные изоксазолилбензолсульфонамиды, такие как Valdecoxib (см. документ US-А-5633272), (метилсульфонил)фенилфураноны, такие как Rofecoxib (см. документы US-А-5474995 и US-А-5981576), замещенные пиридины, такие как Etoricoxib (см. документ US-А-5861419), 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он (см. документ ЕР-А-863134), бензопираны (см. документ US-А-6034256), замещенные пиридазиноны (см. документ WO-A-00/24719) и имидазолилы, такие как Cimicoxib (см. документ ЕР-В-1122243).
В документе ЕР-В-1122243 на стр.11 представлено лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, например, в виде таблетки, содержащей в сердцевине ингибитор циклооксигеназы-2 типа имидазола, смешанный с инертным разбавителем, связующим и смазывающим агентом и имеющей внешнюю оболочку, предусмотренную для замедления дезинтеграции и абсорбции лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте организма. Основой такой внешней оболочки может являться сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или акриловая смола.
Поскольку абсорбция таких активных веществ в пищеварительном тракте ограничена, вводимая терапевтическая доза должна быть увеличена для устранения указанного недостатка. По этой причине в последнее время проводились поиски повышения биодоступности этих ингибиторов при одинаковой вводимой дозе. Одним из самых простых способов повышения биодоступности является повышение растворимости активного вещества. Этот параметр можно изменять разными способами, путем введения добавок, повышающих растворимость, поверхностно-активных веществ, циклодекстрина, гидрофильных полимеров или путем изменения структуры частиц ингибитора и путем использования технологий твердых дисперсий.
В документе WO-A-03/030876 представлено лекарственное средство, предназначенное для перорального введения в виде таблетки, разлагающейся во рту, которая содержит водную дисперсию частиц Valdecoxib в качестве ингибитора циклооксигеназы-2, причем указанные частицы смешаны с одним или несколькими эксципиентами, такими как сахариды, которые главным образом присутствуют в лекарственном средстве, для получения жидкости, которую сушат путем диспергирования.
Главный недостаток таких лекарственных средств, вводимых перорально, которые содержат ингибитор циклооксигеназы-2, является, в частности, их относительно недостаточная биодоступность, варьирующая в зависимости от пациента.
Цель настоящего изобретения заключается в устранении указанного недостатка, и эта цель достигается за счет того, что заявителем было неожиданно обнаружено, что напыление на инертные твердые частицы на основе по меньшей мере одного эксципиента раствора или суспензии тонкоизмельченных зерен специфического ингибитора циклооксигеназы-2 в по меньшей мере одном гидрофильном полимере позволяет получить лекарственное средство, предназначенное для перорального введения и обладающее повышенной биодоступностью по сравнению с биодоступностью лекарственных средств из уровня техники, содержащих ингибитор циклооксигеназы-2, такой как Cimicoxib, причем указанное лекарственное средство согласно изобретению содержит агломерат указанных твердых частиц, которые агломерированы при помощи продукта напыления этого раствора или суспензии.
Согласно изобретению этот специфический ингибитор циклооксигеназы-2 состоит по меньшей мере из одного соединения, такого как описано в указанном выше патентном документе ЕР-В-1122243 и предпочтительно соответствующего следующей формуле (1) или формуле соли или сольвата этого соединения:
в которой
один из элементов X и Y обозначает N, а другой обозначает C;
R1 обозначает водород, метил, галоген, циано, нитро, -СНО, -СОСН3 или -COOR4;
R2 обозначает арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих групп: галогена, С1-8-алкильной, С1-8-галогеналкильной, R4OC0-8-алкильной, R4SC0-8-алкильной, циано, нитро, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6 или -CONR4R6;
R3 обозначает С1-8-алкильную, С1-8-галогеналкильную группу или -NR4R6,
R4 обозначает водород, С1-8-алкильную или алкил-С0-8-арильную группу (где арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-8-алкильной группы, галогена, С1-8-галогеналкильной, циано, нитро, R7OC0-8-алкильной, R7SC0-8-алкильной группы, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 или -COOR7);
R5 обозначает С1-8-алкильную или С1-8-галогеналкильную группу;
R6 обозначает водород, С1-8-алкильную, арил-С1-8-алкильную группу (где арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С1-8-алкильной группы, галогена, С1-8-галогеналкильной, циано, нитро, R7OC0-8-алкильной, R7SC0-8-алкильной группы, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 или -COOR7), -COR8 или -COOR8;
R7 обозначает водород, С1-8-алкильную или бензильную группу;
R8 обозначает С1-8-алкильную или С1-8-галогеналкильную группу;
арильная группа в приведенных выше определениях обозначает фенильную или нафтильную группу и
гетероарильная группа в приведенных выше определениях обозначает пиридиновую, пиразиновую, пиримидиновую или пиридазиновую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом.
Более предпочтительно в качестве ингибитора циклооксигеназы-21 используют по меньшей мере один имидазол, такой как Cimicoxib, который, как известно, соответствует следующей формуле (II):
В соответствии с другим преимущественным признаком изобретения указанные твердые частицы одного или нескольких эксципиентов растворяются или диспергируются в водной среде. Эти частицы одного или нескольких эксципиентов являются главным образом гидрофильными, причем могут иметь кристаллическую или аморфную структуру.
Предпочтительно в качестве одного или нескольких эксципиентов используют водорастворимые или диспергируемые в воде частицы, которые выбирают из группы, состоящей из сахаров, предпочтительно лактозы, сахарозы, продуктов гидролиза крахмала, таких как мальтодекстрин, микрокристаллической целлюлозы, сорбитолов и смесей нескольких из этих соединений.
Еще более предпочтительно указанные твердые частицы дополнительно содержат по меньшей мере одну кислоту, которую смешивают с указанным одним или несколькими эксципиентами, предпочтительно такую, как лимонная кислота или винная кислота, или фумаровая кислота, что позволяет повысить растворимость указанного ингибитора в организме.
В соответствии с существенным признаком изобретения указанный агломерат можно получить грануляцией в условиях увлажнения при помощи оборудования, такого как слой псевдоожиженного воздуха.
Предпочтительно указанный агломерат по изобретению содержит продукт напыления особым образом на указанные твердые частицы раствора указанного ингибитора в одном или нескольких указанных гидрофильных полимерах. На самом деле, заявителем было неожиданно обнаружено, что растворение указанного ингибитора в одном или нескольких таких полимерах улучшает биодоступность лекарственного средства по изобретению по сравнению с биодоступностью, получаемой путем суспендирования того же ингибитора в одном или нескольких тех же полимерах.
Эти тонкоизмельченные зерна указанного ингибитора предпочтительно такие, что примерно 90% их имеют больший размер в поперечном сечении, которое меньше 20 мкм.
Предпочтительно указанный или по меньшей мере один из указанных гидрофильного(ых) полимера(ов) выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидонов, полиэтиленгликолей или макроголов, поливиниловых спиртов, целлюлозных полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, метакриловых сополимеров, крахмала, декстринов, желатина и смесей нескольких из указанных полимеров.
Еще более предпочтительно указанный один или по меньшей мере один из указанных гидрофильных полимеров выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидонов и полиэтиленгликолей или макроголов.
Более предпочтительно используют по меньшей мере один полиэтиленгликоль или макрогол со средневесовой молекулярной массой Mw от 190 до 9000 г/моль и более предпочтительно от 250 до 600 г/моль и преимущественно от 285 до 420 г/моль.
В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения в качестве гидрофильных полимеров используют смесь указанного полиэтиленгликоля или макрогола и поливинилпирролидона со средневесовой молекулярной массой Mw от 2000 до 1000000 г/моль и предпочтительно от 5000 до 55000 г/моль.
В соответствии с другим преимущественным признаком изобретения указанный продукт распыления раствора или суспензии указанного ингибитора в одном или нескольких указанных полимерах дополнительно содержит по меньшей мере одно амфотерное ионное (т.е. анионное или катионное) или неионное поверхностно-активное вещество.
В качестве применимого поверхностно-активного вещества можно, например, но без ограничения, назвать:
лаурилсульфат натрия,
сложные полиоксиэтилированные эфиры сорбитана или полисорбаты,
полоксамеры.
Можно также использовать смеси нескольких из этих поверхностно-активных веществ. Предпочтительно в качестве поверхностно-активного вещества используют лаурилсульфат натрия.
В соответствии с другим преимущественным признаком изобретения указанный агломерат содержит указанный ингибитор в массовой фракции от 1 до 20% и предпочтительно от 3 до 10%.
Преимущественно указанный агломерат содержит указанные один или несколько эксципиентов в массовой фракции от 10 до 80% и предпочтительно от 30 до 75%.
Также преимущественно указанный агломерат содержит указанные один или несколько гидрофильных полимеров в массовой фракции от 3 до 30% и предпочтительно от 12 до 25%.
Также преимущественно массовая фракция указанного или указанных одного или нескольких поверхностно-активных веществ в указанном агломерате варьирует от 0,1 до 6%.
В соответствии с другим признаком изобретения указанное лекарственное средство может содержать по меньшей мере один внешний слой, покрывающий указанный агломерат частиц и содержащий совместимые добавки, выбранные из группы, состоящей из расслаивающих веществ, наполнителей, пигментов, ароматизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ и смесей нескольких из этих добавок.
Лекарственное средство по изобретению может содержать указанный или указанные один или несколько внешних слоев в массовой фракции от 0% до 80% и предпочтительно от 10% до 50%.
Преимущественно лекарственное средство по настоящему изобретению состоит из дозы твердого вещества в виде гранулы или таблетки, предпочтительно полученной путем компрессии указанного агломерата частиц, содержащего по выбору указанный или указанные один или несколько внешних слоев, или в виде твердого вещества, которое содержит указанный агломерат в виде порошка, который находится в первичной упаковке, такой как капсула, желатиновая капсула, саше или флакон.
Тесты показали, что лекарственные средства по изобретению в виде таблетки, содержащей 30 мг Cimicoxib, растворяются по меньшей мере на 90% через 30 минут в среде на основе примерно 0,1N HCl (+0,15% лаурилсульфата натрия).
Другие тесты показали, что лекарственные средства по изобретению в виде таблетки, содержащей 10 мг или 5 мг Cimicoxib, растворяются по меньшей мере на 65% через 15 минут в среде на основе 0,1N HCl.
Способ получения лекарственного средства по изобретению, такого как описано выше, включает следующие последовательные стадии:
i) получение распыляемой жидкости на основе тонкоизмельченных зерен указанного специфического ингибитора (ср. формула (1) выше) циклооксигеназы-2, более конкретно, имидазола, такого как Cimicoxib, которые растворены или суспендированы по меньшей мере в одном гидрофильном полимере,
ii) напыление, проводимое в грануляторе, указанной жидкости на твердые инертные частицы на основе по меньшей мере одного предусмотренного эксципиента, совместимого с указанным ингибитором, для получения посредством грануляции в условиях влажности агломерата частиц, содержащего продукт напыления раствора или суспензии указанных зерен,
iii) возможно, компрессия агломерата частиц, полученного на стадии ii), и
iv) возможно, покрытие агломерата, полученного на стадии ii) или iii), по меньшей мере одним внешним слоем, содержащим совместимые добавки, выбранные из группы, состоящей из расслаивающих веществ, наполнителей, пигментов, ароматизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ и смесей нескольких из этих добавок.
В соответствии с предпочтительным признаком изобретения указанный гранулятор, используемый на стадии ii), является гранулятором со слоем псевдоожиженного воздуха.
В соответствии с примером осуществления изобретения для проведения указанной грануляции в условиях влажности используют гранулятор со слоем псевдоожиженного воздуха, работающий в условиях относительного давления от 1 бара до 1,5 бар, при температуре подачи горячего воздуха от 40 до 75°C и температуре твердых частиц от 30 до 50°C.
Предпочтительно стадию i) проводят особым образом путем полного растворения указанного ингибитора в указанных одном или нескольких гидрофильных полимерах для получения улучшенной биодоступности лекарственного средства по изобретению.
Следует отметить, что лекарственные средства по изобретению применимы для терапевтического лечения и/или профилактики различных воспалительных заболеваний в организме человека или животного или любой дисфункции этого организма, которую вызывает циклооксигеназа-2.
Указанные, а также другие признаки настоящего изобретения будут более понятны из следующих примеров осуществления изобретения, приведенных не для ограничения, а для сведения.
Контрольный пример
Получают «контрольное» лекарственное средство, не относящееся к изобретению, представляющее собой традиционную таблетку традиционного состава, состоящую из:
ядра на основе смеси твердых частиц Cimicoxib и лактозы,
грануляционной жидкости, содержащей очищенную воду и поверхностно-активное вещество на основе полисорбата в массовой фракции от 0,40%, для агломерирования указанных частиц,
внешнего слоя, образованного из смеси расслаивающего агента, ароматизатора и смазывающего вещества, состоящего из стеарата магния.
Более конкретно, состав 100 г этого «контрольного» лекарственного средства следующий, г:
| Активное вещество Cimicoxib | 8,0 |
| Кроскармеллоза натрия | 5,0 |
| Предварительно желатинизированный крахмал | 15,0 |
| Полисорбат | 0,40 |
| Лактозы моногидрат | 68,10 |
| Вкусовая добавка | 3,0 |
| Стеарат магния | 0,5 |
Этот “контрольный” агломерат частиц получают путем грануляции в условиях влажности в грануляторе с высоким напряжением сдвига и полученный агломерат частиц превращают в “контрольную” таблетку методом, известным специалисту.
Эта “контрольная” таблетка содержит 30 мг Cimicoxib.
Пример 1 по изобретению
Получают первое лекарственное средство по изобретению на основе агломерата частиц, который содержит субстрат на основе твердых частиц, агломерированных при помощи продукта распыления суспензии по изобретению, и который дополнительно снабжен внешним слоем.
Этот агломерат состоит из фармацевтической композиции, имеющей следующий состав (в массовых фракциях, за исключением внешнего слоя), %:
Субстрат:
| Частицы лактозы | 72,90 |
Диспергируемая жидкость в виде суспензии:
| Тонкоизмельченные зерна Cimicoxib | 8,74 |
| Поливинилпирролидон PVP «К25» | 13,11 |
| Полиэтиленгликоль PEG «400» | 1,96 |
| Лаурилсульфат натрия | 3,28 |
Внешний слой, покрывающий агломерат частиц, имеет следующий состав, г:
| Расслаивающий агент “Acdisol” | 5 |
| Ароматизатор | 3 |
| Лубрикант (стеарат магния) | 0,5 |
На первой стадии получали распыляемую жидкость на основе Cimicoxib. Прежде всего диспергировали гидрофильный полимер PVP в условиях перемешивания. После получения прозрачного раствора добавляли другой гидрофильный полимер PEG. В полученный таким способом раствор медленно вводили тонкоизмельченное активное вещество (Cimicoxib), после чего перемешивали в течение 30 минут. Наконец, вводили лаурилсульфат в течение 3 минут при перемешивании.
На второй стадии напыляли полученную таким способом суспензию Cimicoxib в грануляторе, содержащем слой псевдоожиженного воздуха, на инертные нагретые частицы субстрата (состоящего из лактозы) в следующих условиях, установленных для комплекта весом 300 г:
| Относительное давление напыления | 1 бар |
| Температура входа горячего воздуха | 60°C |
| Температура выхода воздуха | 33°C |
| Температура частиц | 34°C |
| Продолжительность напыления | 36 минут |
Затем полученную таким образом гранулу или агломерат частиц превращали в таблетку, покрывая ее вышеуказанным внешним слоем, или помещали ее внутри капсулы, используя в одном или в другом случае технологии, известные специалисту для получения соответствующей дозировки.
Для превращения каждой гранулы в таблетку весом 100 г смешивали 91,5 г полученной гранулы с 8,5 г композиции для внешнего слоя, описанной выше, используя, например, смеситель типа планетарного смесителя или смеситель с переворотом.
Следует отметить, что эта таблетка может быть получена при помощи пресса альтернативного или ротационного типа.
Пример 2 по изобретению
Получают второе лекарственное средство по изобретению на основе агломерата частиц, который содержит субстрат на основе твердых частиц, агломерированных при помощи продукта распыления другой суспензии по изобретению, и который дополнительно снабжен внешним слоем.
Этот агломерат состоит из фармацевтической композиции, имеющей следующий состав (в массовых фракциях, за исключением внешнего слоя), %:
Субстрат:
| Частицы лактозы | 61,97 |
Диспергируемая жидкость в виде суспензии:
| Тонкоизмельченные зерна Cimicoxib | 8,74 |
| Поливинилпирролидон PVP «К25» | 21,86 |
| Полиэтиленгликоль PEG «400» | 1,97 |
| Лаурилсульфат натрия | 5,46 |
Внешний слой, покрывающий агломерат частиц, имеет тот же состав, что в примере 1.
Получали распыляемую жидкость, агломерат частиц, ее содержащий, и таблетку, полученную на конечной стадии из этого агломерата способом, описанным в примере 1, за исключением того, что температура горячего воздуха на выходе составляла от 33 до 38°C, а температура частиц составляла от 45 до 50°C.
Для сведения, измеряли при помощи ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) в среде примерно 0,1N HCl растворимость S0 порошка Cimicoxib отдельно и растворимость S2 агломерата частиц в этом втором примере по изобретению и получали следующие результаты (растворимость в миллиграммах/литр):
S0=3,1 мг/л и S2=26,8 мг/л.
Этот результат показывает, что агломерат частиц из второго примера по изобретению обладает растворимостью, отчетливо улучшенной в кислой среде.
Таблетка по этому второму примеру по изобретению содержит 30 мг Cimicoxib.
Пример 3 по изобретению
Получают третье лекарственное средство по изобретению на основе агломерата частиц, который содержит субстрат на основе твердых частиц, агломерированных при помощи продукта распыления другой суспензии по изобретению, и который дополнительно снабжен внешним слоем.
Этот агломерат состоит из фармацевтической композиции, имеющей следующий состав (в массовых фракциях, за исключением внешнего слоя), %:
Субстрат:
| Частицы лактозы | 53,02 |
| Лимонная кислота | 16,39 |
| Лаурилсульфат натрия | 2,73 |
Диспергируемая жидкость в виде суспензии:
| Тонкоизмельченные зерна Cimicoxib | 8,74 |
| Поливинилпирролидон PVP «К25» | 13,11 |
| Полиэтиленгликоль PEG «400» | 3,28 |
| Лаурилсульфат натрия | 2,73 |
Внешний слой, покрывающий агломерат частиц, имеет тот же состав, что в примере 1.
Способом, описанным в примере 1, получали распыляемую жидкость, агломерат частиц, ее содержащий, и таблетку, полученную на конечной стадии из этого агломерата, за исключением того, что:
лимонную кислоту и лаурилсульфат натрия (в том же количестве, что и в распыляемой жидкости) вводили в предварительно нагретый субстрат и что
температура горячего воздуха на выходе составляла от 33 до 38°C, а температура частиц составляла от 45 до 50°C.
Таблетка в этом третьем примере осуществления изобретения содержит 30 мг Cimicoxib.
Пример 4 по изобретению
Получают четвертое лекарственное средство по изобретению на основе агломерата частиц, который содержит субстрат на основе твердых частиц, агломерированных при помощи продукта распыления другой суспензии по изобретению, и который дополнительно снабжен внешним слоем.
Этот агломерат состоит из фармацевтической композиции, имеющей следующий состав (в массовых фракциях, за исключением внешнего слоя), %:
Субстрат:
| Частицы лактозы | 57,61 |
| Лимонная кислота | 16,39 |
| Лаурилсульфат натрия | 2,73 |
Диспергируемая жидкость в виде суспензии:
| Тонкоизмельченные зерна Cimicoxib | 4,37 |
| Поливинилпирролидон PVP «К25» | 13,11 |
| Полиэтиленгликоль PEG «400» | 3,06 |
| Лаурилсульфат натрия | 2,73 |
Внешний слой, покрывающий агломерат частиц, имеет тот же состав, что в примере 1.
Способом, описанным в примере 3, получали распыляемую жидкость, агломерат частиц, ее содержащий, и таблетку, полученную на конечной стадии из указанного агломерата.
Пример 5 по изобретению
Получают пятое лекарственное средство по изобретению на основе агломерата частиц, который содержит субстрат на основе твердых частиц, агломерированных при помощи продукта распыления суспензии по изобретению, который в отличие от примеров 1-4 не содержит внешнего слоя.
Этот агломерат состоит из фармацевтической композиции, имеющей следующий состав (в массовых фракциях), %:
Субстрат:
| Частицы лактозы | 59,80 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 6,65 |
Диспергируемая жидкость в виде суспензии:
| Тонкоизмельченные зерна Cimicoxib | 3,30 |
| Полиэтиленгликоль PEG «400» | 30,25 |
На первой стадии получали распыляемую жидкость следующим способом. В раствор PEG “400” медленно вводили тонкоизмельченные зерна активного вещества (Cimicoxib), после чего перемешивали в течение 20 минут. Получали раствор Cimicoxib в PEG.
На второй стадии напыляли полученную таким способом суспензию в грануляторе, содержащем слой псевдоожиженного воздуха, на частицы нагретого инертного субстрата (состоящего из лактозы с добавлением микрокристаллической целлюлозы) в следующих условиях, установленных для комплекта весом 200 г:
| Относительное давление напыления | 1,5 бар |
| Температура входа горячего воздуха | 70°C |
| Температура выхода воздуха | 33°C |
| Температура частиц | от 34 до 45°C |
| Продолжительность напыления | 17 минут |
Для сведения, сравнивали при помощи ВЭЖХ в среде примерно 0,1N HCl растворимость S5 этого агломерата частиц из пятого примера по изобретению и растворимость S0 агломерата порошка Cimicoxib отдельно и получали следующие результаты (миллиграммы/литр):
S0=3,1 мг/л и S5=23,9 мг/л.
Этот результат показывает, что гранула или агломерат частиц из пятого примера по изобретению обладает растворимостью, отчетливо улучшенной в кислой среде.
Затем этот гранулят помещали непосредственно в желатиновую капсулу.
Пример 6 по изобретению
Получают шестое лекарственное средство по изобретению на основе агломерата частиц, который содержит субстрат на основе твердых частиц, агломерированных при помощи продукта распыления раствора по изобретению, но который в отличие от примеров 1-4 не содержит внешнего слоя.
Этот агломерат состоит из фармацевтической композиции, имеющей следующий состав (в массовых фракциях), %:
Субстрат:
| Частицы лактозы | 62,55 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 6,95 |
Диспергируемая жидкость в виде суспензии:
| Тонкоизмельченные зерна Cimicoxib | 3,00 |
| Полиэтиленгликоль PEG «400» | 27,50 |
Этот агломерат частиц получали тем же способом, который описан выше в примере 5.
Затем этот гранулят помещали непосредственно в желатиновую капсулу.
ИЗМЕРЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ “КОНТРОЛЬНОГО” ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И НЕСКОЛЬКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Четырем собакам породы гончая (двум кобелям и двум сукам) вводили перорально “контрольную таблетку”, вторую и третью таблетки по изобретению и желатиновую капсулу по пятому примеру согласно изобретению, полученные выше соответственно в “контрольном”, 2, 3 и 5 примерах. Таким образом, каждая собака получала одинаковую дозу 30 мг Cimicoxib при введении в желудок этих четырех типов составов, причем минимальный интервал между каждым введением составлял 6 дней.
Брали образцы крови у каждой из четырех собак после каждой введенной таблетки или желатиновой капсулы в разные моменты после каждого введения указанных лекарственных форм для проведения анализа биодоступности этих продуктов по концентрации Cmax (содержание Cimicoxib в плазме в мг/мл) и области под кривой AUC (Area Under Curve в мг·час/мл, вычисляемой в течение 10 часов). Эти моменты сбора (выраженные в часах) были следующие:
0; 0,25 час; 0,5 час; 0,75 час; 1 час; 1,5 час; 2 час; 3 час; 4 час; 5 час; 6 час; 8 час; 10 час; 24 час; 32 час; 48 час.
Ниже в таблице 1 приведены средние результаты, полученные по “контрольной” таблетке, второй и третьей таблеткам по изобретению и по желатиновой капсуле в соответствии с пятым примером по изобретению, введенным всем четырем собакам.
| Таблица 1 | |||
| Тестированные таблетки | Tmax (час) | Cmax (мкг/мл) | “AUC”(мкг·час/мл (период 10 часов) |
| Контрольная таблетка | 2,13 | 0,2825 | 1,341 |
| Вторая таблетка по изобретению | 2,76 | 0,6279 | 2,606 |
| Третья таблетка по изобретению | 2,00 | 0,6215 | 2,355 |
| Желатиновая капсула по пятому примеру по изобретению | 1,33 | 1,648 | 5,938 |
Эта таблица показывает, что лекарственные средства по изобретению усваиваются организмом (т.е. обладают биодоступностью) отчетливо лучше, чем контрольная таблетка, о чем свидетельствуют более высокие значения концентрации Cmax и области AUC.
Кроме того, эта таблица показывает, что напыление ингибитора циклооксигеназы-2 специфически в виде раствора (т.е. растворенного в одном или нескольких гидрофильных полимерах) на твердые частицы инертного субстрата еще больше улучшает биодоступность лекарственных средств по изобретению при пероральном введении.
Claims (28)
1. Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения и обладающее повышенной биодоступностью, причем указанное лекарственное средство содержит агломерат на основе инертных твердых частиц на основе по меньшей мере одного эксципиента, причем указанный агломерат содержит ингибитор циклооксигеназы-2 и по меньшей мере один гидрофильный полимер, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит продукт напыления на указанные частицы раствора или суспензии тонкоизмельченных зерен указанного ингибитора в указанном одном или нескольких полимерах для агломерирования указанных частиц, и тем, что указанный ингибитор состоит по меньшей мере из одного соединения следующей формулы (I) или соли или сольвата этого соединения:
в которой один из элементов Х и Y обозначает N, а другой обозначает С;
R1 обозначает водород, метил, галоген, циано, нитро, -СНО, -СОСН3 или -COOR4;
R2 обозначает арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих групп: галогена, C1-8-алкильной, C1-8-галогеналкильной, R4OC0-8-алкильной, R4SC0-8-алкильной, циано, нитро, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6 или -CONR4R6;
R3 обозначает C1-8-алкильную, C1-8-галогеналкильную группу или -NR4R6,
R4 обозначает водород, C1-8-алкильную или алкил-C0-8-арильную группу (где арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из C1-8-алкильной группы, галогена, C1-8-галогеналкильной, циано, нитро, R7OC0-8-алкильной, R7SC0-8-алкильной группы, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 или -COOR7);
R5 обозначает C1-8-алкильную или C1-8-галогеналкильную группу;
R6 обозначает водород, C1-8-алкильную, арил-C1-8-алкильную группу (где арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из C1-8-алкильной группы, галогена, C1-8-галогеналкильной, циано, нитро, R7OC0-8-алкильной, R7SC0-8-алкильной группы, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 или -COOR7), -COR8 или -COOR8;
R7 обозначает водород, C1-8-алкильную или бензильную группу;
R8 обозначает C1-8-алкильную или C1-8-галогеналкильную группу;
арильная группа в приведенных выше определениях обозначает фенильную или нафтильную группу; и
гетероарильная группа в приведенных выше определениях обозначает пиридиновую, пиразиновую, пиримидиновую или пиридазиновую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом.
в которой один из элементов Х и Y обозначает N, а другой обозначает С;
R1 обозначает водород, метил, галоген, циано, нитро, -СНО, -СОСН3 или -COOR4;
R2 обозначает арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих групп: галогена, C1-8-алкильной, C1-8-галогеналкильной, R4OC0-8-алкильной, R4SC0-8-алкильной, циано, нитро, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6 или -CONR4R6;
R3 обозначает C1-8-алкильную, C1-8-галогеналкильную группу или -NR4R6,
R4 обозначает водород, C1-8-алкильную или алкил-C0-8-арильную группу (где арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из C1-8-алкильной группы, галогена, C1-8-галогеналкильной, циано, нитро, R7OC0-8-алкильной, R7SC0-8-алкильной группы, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 или -COOR7);
R5 обозначает C1-8-алкильную или C1-8-галогеналкильную группу;
R6 обозначает водород, C1-8-алкильную, арил-C1-8-алкильную группу (где арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из C1-8-алкильной группы, галогена, C1-8-галогеналкильной, циано, нитро, R7OC0-8-алкильной, R7SC0-8-алкильной группы, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 или -COOR7), -COR8 или -COOR8;
R7 обозначает водород, C1-8-алкильную или бензильную группу;
R8 обозначает C1-8-алкильную или C1-8-галогеналкильную группу;
арильная группа в приведенных выше определениях обозначает фенильную или нафтильную группу; и
гетероарильная группа в приведенных выше определениях обозначает пиридиновую, пиразиновую, пиримидиновую или пиридазиновую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом.
2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что ингибитор состоит по меньшей мере из одного имидазола, такого как Cimicoxib.
3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный агломерат можно получить путем грануляции в условиях влажности при помощи такого оборудования, как слой псевдоожиженного воздуха.
4. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит продукт распыления раствора указанного ингибитора в одном или нескольких указанных полимерах.
5. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанные частицы одного или нескольких эксципиентов являются растворимыми или диспергируемыми в водной среде.
6. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию указанного ингибитора, составляющую от 1 до 20%.
7. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию указанного ингибитора, составляющую от 3 до 10%.
8. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию одного или нескольких указанных эксципиентов, составляющую от 10 до 80%.
9. Лекарственное средство по п.8, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию одного или нескольких указанных эксципиентов, составляющую от 30 до 75%.
10. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию одного или нескольких указанных гидрофильных полимеров, составляющую от 3 до 30%.
11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию одного или нескольких указанных гидрофильных полимеров, составляющую от 12 до 25%.
12. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный или по меньшей мере один из указанных гидрофильного(ых) полимера(ов) выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидонов, полиэтиленгликолей или макроголов, поливиниловых спиртов, целлюлозных полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, метакриловых сополимеров, крахмала, декстринов, желатина и смесей нескольких из указанных полимеров.
13. Лекарственное средство по п.12, отличающееся тем, что указанный или по меньшей мере один из указанных гидрофильного(ых) полимера(ов) выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидонов и полиэтиленгликолей или макроголов.
14. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что указанный или по меньшей мере один из указанных полиэтиленгликоля(ей) или макрогола(ов) имеет средневесовую молекулярную массу Mw от 190 до 9000 г/моль.
15. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что указанный или по меньшей мере один из указанных полиэтиленгликоля(ей) или макрогола(ов) имеет средневесовую молекулярную массу Mw от 250 до 600 г/моль.
16. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что указанные гидрофильные полимеры содержат смесь указанного полиэтиленгликоля или макрогола и поливинилпирролидона со средневесовой молекулярной массой Mw от 2000 до 1000000 г/моль.
17. Лекарственное средство по п.16, отличающееся тем, что указанный поливинилпирролидон имеет средневесовую молекулярную массу Mw от 20000 до 55000 г/моль.
18. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что продукт распыления раствора или суспензии указанного ингибитора в одном или нескольких указанных полимерах дополнительно содержит по меньшей мере одно амфотерное ионное или неионное поверхностно-активное вещество, причем массовая фракция одного или нескольких указанных поверхностно-активных веществ составляет от 0,1 до 6%.
19. Лекарственное средство по п.18, отличающееся тем, что указанное поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия.
20. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанные один или несколько эксципиентов содержит или содержат водорастворимые или диспергируемые в воде инертные частицы, которые выбирают из группы, состоящей из сахаров, предпочтительно лактозы, сахарозы, продуктов гидролиза крахмала, таких как мальтодекстрин, микрокристаллической целлюлозы, сорбитолов и смесей нескольких из этих соединений.
21. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный агломерат дополнительно содержит по меньшей мере одну кислоту, которую смешивают с указанными частицами эксципиента(ов), такую как лимонная кислота, винная кислота или фумаровая кислота.
22. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит по меньшей мере один внешний слой, покрывающий указанный агломерат и содержащий совместимые добавки, выбранные из группы, состоящей из расслаивающих веществ, наполнителей, пигментов, ароматизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ и смесей нескольких из этих добавок.
23. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно состоит из указанного агломерата твердых частиц в виде порошка, находящегося в первичной упаковке, или в виде таблетки.
24. Способ получения лекарственного средства по любому из пп.1-23, отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:
i) получение распыляемой жидкости на основе тонкоизмельченных зерен указанного специфического ингибитора циклооксигеназы-2, более конкретно, имидазола, такого как Cimicoxib, которые растворены или суспендированы по меньшей мере в одном гидрофильном полимере,
ii) напыление, проводимое в грануляторе, указанной жидкости на твердые инертные частицы на основе по меньшей мере одного предусмотренного эксципиента, совместимого с указанным ингибитором, для получения посредством грануляции в условиях влажности агломерата частиц, содержащего продукт напыления раствора или суспензии указанных зерен,
iii) возможно, компрессия агломерата частиц, полученного на стадии ii), и
iv) возможно, покрытие агломерата, полученного на стадии ii) или iii), по меньшей мере одним внешним слоем, содержащим совместимые добавки, выбранные из группы, состоящей из расслаивающих веществ, наполнителей, пигментов, ароматизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ и смесей нескольких из этих добавок.
i) получение распыляемой жидкости на основе тонкоизмельченных зерен указанного специфического ингибитора циклооксигеназы-2, более конкретно, имидазола, такого как Cimicoxib, которые растворены или суспендированы по меньшей мере в одном гидрофильном полимере,
ii) напыление, проводимое в грануляторе, указанной жидкости на твердые инертные частицы на основе по меньшей мере одного предусмотренного эксципиента, совместимого с указанным ингибитором, для получения посредством грануляции в условиях влажности агломерата частиц, содержащего продукт напыления раствора или суспензии указанных зерен,
iii) возможно, компрессия агломерата частиц, полученного на стадии ii), и
iv) возможно, покрытие агломерата, полученного на стадии ii) или iii), по меньшей мере одним внешним слоем, содержащим совместимые добавки, выбранные из группы, состоящей из расслаивающих веществ, наполнителей, пигментов, ароматизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ и смесей нескольких из этих добавок.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанный гранулятор является гранулятором со слоем псевдоожиженного воздуха.
26. Способ по п.24, отличающийся тем, что температура подачи горячего воздуха в указанный гранулятор составляет от 40 до 75°С.
27. Способ по п.24, отличающийся тем, что температура указанных твердых частиц в указанном грануляторе составляет от 30 до 50°С.
28. Способ по п.24, отличающийся тем, что стадию (i) проводят путем полного растворения указанного ингибитора в указанном(ых) полимере(ах).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0500708A FR2881049B1 (fr) | 2005-01-24 | 2005-01-24 | Medicament destine a etre administre par voie orale comprenant un inhibiteur de la cyclo-oxygenase-2, et son procede de preparation |
| FR0500708 | 2005-01-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007132017A RU2007132017A (ru) | 2009-02-27 |
| RU2391099C2 true RU2391099C2 (ru) | 2010-06-10 |
Family
ID=34954944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007132017/15A RU2391099C2 (ru) | 2005-01-24 | 2006-01-23 | Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, содержащее ингибитор циклооксигеназы-2, и способ его получения |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080213376A1 (ru) |
| EP (1) | EP1845959B1 (ru) |
| JP (1) | JP5106119B2 (ru) |
| KR (2) | KR20080007543A (ru) |
| CN (1) | CN101119712B (ru) |
| AU (1) | AU2006207396B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0607372B8 (ru) |
| CA (1) | CA2595496C (ru) |
| FR (1) | FR2881049B1 (ru) |
| IL (1) | IL184759A (ru) |
| MX (1) | MX2007008878A (ru) |
| NZ (1) | NZ556707A (ru) |
| PL (1) | PL1845959T3 (ru) |
| RU (1) | RU2391099C2 (ru) |
| UA (1) | UA93868C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006077334A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200705996B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2813694C1 (ru) * | 2023-06-08 | 2024-02-15 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | 2-(3-феноксифенил)имидазолин, обладающий ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001045706A1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Pharmacia Corporation | Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2- inhibitor |
| EP1122243A1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-08-08 | J. URIACH & CIA. S.A. | Novel imidazoles with anti-inflammatory activity |
| RU2003100874A (ru) * | 2000-06-13 | 2004-06-27 | Вайс (Us) | Болеутоляющие и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2 |
| JP2008201702A (ja) * | 2007-02-20 | 2008-09-04 | Kowa Co | Ｃｏｘ−２選択的阻害薬を含有する外用剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU670567B2 (en) * | 1992-03-05 | 1996-07-25 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical coated cores |
| NZ513964A (en) * | 1999-12-08 | 2004-01-30 | Pharmacia Corp | Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability |
| AU2731401A (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Pharmacia Corporation | Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor |
| EP1330239A2 (en) * | 2000-10-26 | 2003-07-30 | MEHTA, Atul M. | Delayed and sustained release formulations and method of use thereof |
-
2005
- 2005-01-24 FR FR0500708A patent/FR2881049B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-23 KR KR1020077019460A patent/KR20080007543A/ko not_active Ceased
- 2006-01-23 BR BRPI0607372A patent/BRPI0607372B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-01-23 UA UAA200709319A patent/UA93868C2/ru unknown
- 2006-01-23 CA CA2595496A patent/CA2595496C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-23 MX MX2007008878A patent/MX2007008878A/es active IP Right Grant
- 2006-01-23 CN CN2006800050019A patent/CN101119712B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-23 JP JP2007551709A patent/JP5106119B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-23 WO PCT/FR2006/000144 patent/WO2006077334A2/fr not_active Ceased
- 2006-01-23 KR KR1020137028765A patent/KR20130128019A/ko not_active Ceased
- 2006-01-23 NZ NZ556707A patent/NZ556707A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-01-23 AU AU2006207396A patent/AU2006207396B2/en not_active Ceased
- 2006-01-23 US US11/814,626 patent/US20080213376A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-23 EP EP06709146.2A patent/EP1845959B1/fr not_active Not-in-force
- 2006-01-23 RU RU2007132017/15A patent/RU2391099C2/ru active
- 2006-01-23 PL PL06709146T patent/PL1845959T3/pl unknown
-
2007
- 2007-07-17 ZA ZA200705996A patent/ZA200705996B/xx unknown
- 2007-07-22 IL IL184759A patent/IL184759A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1122243A1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-08-08 | J. URIACH & CIA. S.A. | Novel imidazoles with anti-inflammatory activity |
| WO2001045706A1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Pharmacia Corporation | Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2- inhibitor |
| RU2003100874A (ru) * | 2000-06-13 | 2004-06-27 | Вайс (Us) | Болеутоляющие и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2 |
| JP2008201702A (ja) * | 2007-02-20 | 2008-09-04 | Kowa Co | Ｃｏｘ−２選択的阻害薬を含有する外用剤 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2813694C1 (ru) * | 2023-06-08 | 2024-02-15 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | 2-(3-феноксифенил)имидазолин, обладающий ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0607372A2 (pt) | 2009-09-01 |
| FR2881049A1 (fr) | 2006-07-28 |
| PL1845959T3 (pl) | 2015-10-30 |
| UA93868C2 (ru) | 2011-03-25 |
| WO2006077334A2 (fr) | 2006-07-27 |
| CA2595496C (fr) | 2014-06-03 |
| CN101119712B (zh) | 2013-05-01 |
| EP1845959B1 (fr) | 2015-04-15 |
| BRPI0607372B8 (pt) | 2021-05-25 |
| IL184759A0 (en) | 2007-12-03 |
| EP1845959A2 (fr) | 2007-10-24 |
| CN101119712A (zh) | 2008-02-06 |
| BRPI0607372B1 (pt) | 2019-04-30 |
| IL184759A (en) | 2012-10-31 |
| AU2006207396B2 (en) | 2011-05-19 |
| KR20080007543A (ko) | 2008-01-22 |
| ZA200705996B (en) | 2009-03-25 |
| NZ556707A (en) | 2010-05-28 |
| JP5106119B2 (ja) | 2012-12-26 |
| MX2007008878A (es) | 2007-10-11 |
| CA2595496A1 (fr) | 2006-07-27 |
| RU2007132017A (ru) | 2009-02-27 |
| KR20130128019A (ko) | 2013-11-25 |
| AU2006207396A1 (en) | 2006-07-27 |
| JP2008528462A (ja) | 2008-07-31 |
| US20080213376A1 (en) | 2008-09-04 |
| WO2006077334A3 (fr) | 2007-04-12 |
| FR2881049B1 (fr) | 2008-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102265644B1 (ko) | 글루코키나아제 활성화제의 경구제제 및 이의 제조방법 | |
| US12171768B2 (en) | IRAK4 degraders and uses thereof | |
| JP6612200B2 (ja) | 抗炎症性の置換シクロブテンジオン化合物のコリン塩 | |
| CN110548149A (zh) | 含葡萄糖激酶激活剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物组合及其制备方法和用途 | |
| EP2886109B1 (en) | Medicament-containing hollow particle | |
| EP1283725B1 (en) | Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution, and the preparing method thereof | |
| SG191964A1 (en) | Orally dispersible tablet | |
| US20120141586A1 (en) | Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| TW200911303A (en) | Powders for reconstitution | |
| WO2005046697A1 (ja) | フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤 | |
| RU2391099C2 (ru) | Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, содержащее ингибитор циклооксигеназы-2, и способ его получения | |
| JP5615554B2 (ja) | ３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩を含有する固体分散体の組成物 | |
| US20050226924A1 (en) | Composition comprising itraconazole for oral administration | |
| EP2682104A1 (en) | Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen | |
| KR100475260B1 (ko) | 높은양의약을함유하는,신속-붕해되고신속-용해되는조성물제조용과립 | |
| JP2813792B2 (ja) | マレイン酸イルソグラジン経口投与用製剤およびその製造法 | |
| CN104174022B (zh) | 一种吡格列酮的苦味抑制剂和包含吡格列酮的口服制剂 | |
| AU2013201986A1 (en) | Capsule Formulation Of Pirfenidone And Pharmaceutically Acceptable Excipients | |
| HK40049256A (en) | Medicament-containing hollow particle | |
| HK40073463A (en) | Therapeutic for gout or hyperuricemia | |
| HK1191249A (en) | Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients | |
| HK1196564A (en) | Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients |