RU2389481C2

RU2389481C2 - Композиция

Info

Publication number: RU2389481C2
Application number: RU2007124367/15A
Authority: RU
Inventors: Ян ФЕРГЕМАНН (SE); Ян ФЕРГЕМАНН; Томас ХЕДНЕР (SE); Томас ХЕДНЕР
Original assignee: Амбриа Дерматолоджи АБ
Priority date: 2004-11-29
Filing date: 2005-11-29
Publication date: 2010-05-20
Also published as: EP1827433A1; WO2006057616A1; EP1827433B1; JP2008521799A; EP1827433B2; JP5179879B2; AU2005310072A1; CA2586815A1; RU2007124367A; US9757596B2; KR20070093079A; US20090221716A1; BRPI0518676A2; AU2005310072B2

Abstract

Изобретение относится к фармации и медицине и представляет собой антимикробную композицию, включающую, по меньшей мере, 3 различных диола, в которой указанные диолы имеют общую формулу (СН₂)nН₂О₂, где n есть число групп СН₂ от 3 до 6, в общем количестве от примерно 0,1 до примерно 50% об/об. Изобретение обеспечивает получение композиции, которая имеет улучшенные антимикробные свойства, является высокоэффективной, нетоксичной, неаллергенной, экологически безопасной. 3 н. 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Область изобретения.

Настоящее изобретение относится к композиции, включающей по меньшей мере 3 различных диола, в которой указанные диолы имеют общую формулу (CH₂)nH₂O₂, где n представляет число групп СН₂ и находится между 3 и 10, в суммарном количестве от примерно 0,1 до примерно 50 об.%, способу приготовления композиции и к ее использованию, такому как в терапии. Композиция может быть фармацевтической, косметической, антимикробной или консервирующей композицией. Композиция применима для инактивации микроорганизмов или предотвращения их развития.

Предпосылки создания изобретения

Микробы могут быть инактивированы различными путями в зависимости от цели их инактивации. Подход отличается в зависимости от того, является ли целью предотвращение развития микроорганизмов, ингибирование дальнейшего развития или снижение их количества и уничтожение микроорганизмов. Кроме того, указанный подход зависит от того, где локализован микроорганизм - в жидкостях, на поверхности, внутри организма млекопитающего и т.д. Однако имеются определенные условия, которые должны быть удовлетворены, которые не зависят от упомянутых выше критериев: в дополнение к тому, что композиция должна быть эффективной, она должна быть нетоксичной, неаллергенной, экологически безопасной и экономичной с точки зрения ее производства по разумной цене.

Примером такого агента является пропан-1,2-диол (пропиленгликоль), который является единственным диолом, широко используемым для инактивации микроорганизмов в дерматологии. Кроме того, пентан-1,5-диол был использован как компонент в фармацевтических композициях для местного применения, и было показано, что он повышает чрескожное всасывание активных веществ более эффективно, чем пропан-1,2-диол. Способность пентан-1,5-диола связывать воду почти практически сравнима со способностью пропан-1,2-диола, но он проникает более эффективно в более глубокие части рогового слоя кожи. Кроме того, пентан-1,5-диол является косметически привлекательным, связан с низким риском раздражения кожи и глаз по сравнению с другими диолами, обладает низкой токсичностью и не имеет запаха.

WO 03/035021 описывает топическую композицию для ухода за кожей или введения фармацевтически активного агента в форме лосьона, крема или подобного им, которая включает от 5% до 70 мас.% пентан-1,5-диола в косметически или фармацевтически приемлемом носителе.

Мультирезистентность бактерий к антибиотикам становится все более и более распространенной. В области здравоохранения во всем мире сегодня имеется все возрастающий интерес к будущему использованию традиционных антимикробных средств. Альтернативные способы и подходы должны быть использованы для производства эффективных антимикробных агентов. PCT/SE2004/001001 описывает эффект in vitro пентан-1,5-диола против как чувствительных, так и мультирезистентных к антибиотикам грамположительных и грамотрицательных бактерий. Пентан-1,5-диол был высокоэффективен при минимальных ингибирующих концентрациях (МИК) в интервале от 5 до 12,5% против как чувствительных, так и мультирезистентных к антибиотикам аэробных бактерий. Точный механизм ингибирующего действия неизвестен; возможно, пентан-1,5-диол выводит воду из бактериальной цитоплазмы, что вызывает коллапс клетки. Важно то, что, как представляется, бактериям трудно выработать устойчивость против пентан-1,5-диола. Высокая антимикробная активность против мультирезистентных бактерий сделала пентан-1,5-диол интересным агентом для топической антимикробной терапии людей и животных.

Использование 2-метилпентан-2,4-диола в фармацевтических композициях для трансдермальной доставки описано в US 4855294 A, US 5026556 A, US 5041439 A, 6271219 B1.

Однако в медицине существует растущая потребность в создании новых антимикробных композиций, которые могут быть эффективно использованы для инактивации микроорганизмов. В частности, существует растущий список микроорганизмов, таких как бактерии, вирусы и грибки, которые стали резистентными к антибиотикам.

Кроме того, растет численность лиц, ставших аллергиками по отношению к множеству антибиотиков или консервирующих компонентов, используемых в антибиотических препаратах, что также требует разработки новых композиций, которые могли бы быть использованы как альтернатива обычным.

Сущность изобретения

Изобретение относится к композиции, такой как антимикробная композиция, имеющей улучшенные свойства, такие, что она является высоко эффективной, нетоксичной, неаллергенной, экологически безопасной и может производиться с разумными затратами. Было неожиданно обнаружено, что путем сочетания специфических различных диолов можно уменьшить/затормозить развитие микроорганизмов в более высокой степени по сравнению с использованием одиночных диолов или сочетанием подобных диолов.

Настоящее изобретение относится к композиции, включающей по меньшей мере 3 различных диола, в которой указанные диолы имеют общую структуру (CH₂)nH₂O₂, где n есть число групп СН₂ и находится между 3 и 10, в общем количестве от примерно 0,1 до примерно 50 об.%, и первая ОН-группа может быть у первого атома углерода во всех диолах, а вторая - у разных атомов углерода, таких как 2, 3, 4 или 5 атомов углерода.

Далее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемые соль, разбавитель, наполнитель, носитель или вспомогательное вещество и антимикробную композицию.

Кроме того, изобретение относится к косметической или консервирующей композиции.

Соответственно изобретение относится к применению композиции, фармацевтической композиции, косметической композиции, антмикробной композиции или консервирующей композиции.

Дополнительно изобретение относится к способу приготовления композиции, включающему стадии обеспечения по меньшей мере 3 различных диолов, добавления жидкого или твердого агента, смешения и получения композиции, имеющей общее количество диолов от примерно 0,1 до примерно 50 об.%.

Наконец, изобретение относится к способу лечения микробной инфекции, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, упомянутой выше.

Создание такой новой композиции, имеющей такое широкое применение, будучи антимикробной композицией, может расширить список соединений, используемых для инактивации микроорганизмов. Кроме того, благодаря уникальным свойствам (т.е. способности инактивировать более чем один микроорганизм) новая антимикробная композиция по изобретению будет пригодна в тех случаях, где есть необходимость инактивировать более чем один микроорганизм. Соответственно композиции по изобретению показывают повышенный эффект по сравнению с другими комбинациями диолов или когда используется только один и тот же диол. Было также найдено, что, используя уникальную комбинацию диолов, которая описана выше, можно использовать более низкую концентрацию различных диолов.

Подробное описание изобретения

В контексте настоящего изобретения применены следующие определения:

Под термином "инактивировать" подразумевается, что композиция способна предотвратить и/или ингибировать, и/или уничтожить, и/или уменьшить количество живых микроорганизмов.

Под термином "фармацевтически активный агент" подразумевается любой активный агент, который может быть использован для лечения расстройства или заболевания. Примерами являются кортизон, антимикробные агенты, иммуномодулирующие агенты и агенты против акне.

Антимикробная композиция

Настоящее изобретение относится к композиции, включающей по меньшей мере 3 различных диола, в которой указанные диолы имеют общую структуру (CH₂)nH₂O₂, где n есть число групп СН₂ и находится между 3 и 10, в общем количестве от примерно 0,1 до примерно 50 об.%, такие, что n равняется 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, или их смесь. Величина n может быть различной у трех разных диолов, и по меньшей мере одна ОН-группа может быть у разных атомов углерода в разных диолах или обе у разных атомов углерода. Композиция может содержать диолы, имеющие различную длину. Далее, диолы могут быть выбраны из группы, состоящей из пропан-1,2-диола, пропан-1,3-диола, бутан-1,2-диола, бутан-1,3-диола, бутан-1,4-диола, 2-метилпропан-1,2-диола, 2-метилпропан-1,3-диола, пентан-1,2-диола, пентан-1,3-диола, пентан-1,4-диола, пентан-1,5-диола, пентан-2,3-диола, пентан-2,4-диола, 2-метилпентан-2,4-диола, гексан-1,2-диола, гексан-1,3-диола, гексан-1,4-диола, гексан-1,5-диола, гексан-1,6-диола, гексан-2,3-диола, гексан-2,4-диола, гексан-2,5-диола, гексан-3,4-диола, гептан-1,2-диола, гептан-1,3-диола, гептан-1,4-диола, гептан-1,5-диола, гептан-1,6-диола, гептан-1,7-диола, гептан-2,3-диола, гептан-2,4-диола, гептан-2,5-диола, гептан-2,6-диола, гептан-3,4-диола, гептан-3,5-диола, октан-1,2-диола, октан-1,3-диола, октан-1,4-диола, октан-1,5-диола, октан-1,6-диола, октан-1,7-диола, октан-1,8-диола, октан-2,3-диола, октан-2,4-диола, октан-2,5-диола, октан-2,6-диола, октан-2,7-диола, октан-3,4-диола, октан-3,5-диола, октан-3,6-диола и октан-4,5-диола, такой как группа, состоящая из диолов, имеющих длину от 3 до 6 атомов углерода, так из группы, состоящей из 2-метилпентан-2,4-диола, пропан-1,2-диола, пентан-1,5-диола и бутан-1,3-диола. Примером является смесь 2-метилпентан-2,4-диола, пропан-1,2 диола и пентан-1,5 диола.

Композиция может содержать по меньшей мере 4 или 5 различных диолов.

Стереохимия диолов в настоящем изобретении не является важной, и все энантиомеры, диастереомеры, таутомеры и рацемические смеси диолов могут быть использованы с хорошими результатами. Действительно, требование, чтобы диолы были "разными", должно пониматься как означающее, что они различаются по соотношению номеров атомов углерода, к которым присоединены OH-группы атомов (региоизомерия), а не потому являются ли они, например, R/S или+/-.

Кроме того, композиция может включать по меньшей мере 4 или 5 разных диолов. Если композицию используют как антимикробную композицию, число диолов зависит от того, какой микроб должен быть инактивирован. Диолы могут присутствовать в количестве от примерно 0,25 до примерно 50 об.%, в таком как от примерно 0,25 до примерно 20 об.%, например, в количестве 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 об.%.

Процентные содержания, данные в тексте, следует понимать как количества, рассчитанные на основе объем/объем.

Кроме того, композиция может включать по меньшей мере один дополнительный компонент, такой как спирт, например этанол.

Соответственно композиция, если она должна использоваться как антимикробная композиция, включает дополнительный агент или смесь агентов, таких как один или несколько антимикробных агентов. Примерами таких агентов являются фузидиновая кислота, гентамицин, неомицин, аллиламины, циклопирокс, аморолфин, нистатин, амфотерицин, т.е. антимикробные, противовирусные и противогрибковые агенты, такие как имидазолы, ацикловир и вектавир.

Композиция по изобретению может принимать форму жидкого, полужидкого или твердого дезинфицирующего препарата, бактериостатического раствора, лосьона, крема, мыла, шампуня, мази, пасты, влажного полотенца, гигиенического полоскания, пластыря (повязки), пеленки или подобного средства личной гигиены. Одной формой композиции является топическая композиция (для местного применения), используемая для всех видов наружного применения, включая восстановление сухой кожи, лечение различных расстройств, включая микробные, а также для нанесения на слизистые мембраны, такие как мембраны глаза и уха. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей указанную выше композицию, включающей фармацевтически приемлемые соль, разбавитель, наполнитель, носитель или вспомогательное вещество.

Фармацевтические композиции по изобретению обычно вводят в композицию, которая включает одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или наполнителей. Такие фармацевтические композиции могут быть приготовлены известным в практике образом и являются достаточно стабильными при хранении и пригодными для введения людям и животным.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает вспомогательный компонент или наполнитель, который при примененной дозировке и концентрации не вызывает каких-либо нежелательных эффектов у пациента, которому он был введен. Такие фармацевтически приемлемые носители или наполнители хорошо известны (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th edition, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. (1990) и справочник Pharmaceutical Excipients, 3d edition, A. Kibbe, Ed. Pharmaceutical Press (2000)).

Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим процедурам, таким как стерилизация, и/или может содержать обычные вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферы, наполнители и т.д., как описано здесь.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть введена местно (топически) в виде мазей, лосьонов, кремов и присыпки, спреев, растворов и эмульсий. Мази, лосьоны, кремы и гели могут содержать в дополнение к антимикробному агенту или антимикробным агентам наполнители, такие как животные и растительные жиры, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или смеси этих веществ. Присыпка и спреи могут содержать в дополнение к антимикробному агенту или антимикробным агентам наполнители, такие как лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикат кальция и полиамидные порошки или их смеси. Спреи могут также содержать пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды. Растворы и эмульсии могут содержать наполнители, такие как растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как вода, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленовый спирт, диметилформамид, масла, такие как масло семян хлопчатника, масло земляного ореха, масло зародышей пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, глицеринформаль, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот, такие как сорбитан, и их смеси.

Фармацевтическая композиция может быть введена пациенту в фармацевтически эффективной дозе. Под "фармацевтически эффективной дозой" подразумевается доза, которая достаточна для того, чтобы вызвать желаемые эффекты относительно состояния, при котором она вводилась. Точная доза зависит от активности соединения, способа введения, природы и тяжести расстройства, возраста и массы тела пациента, и могут потребоваться разные дозы. Введение дозы может осуществляться как разово, в виде одной единичной дозы или нескольких более мелких единичных доз, так и многократным введением раздельных доз через определенные интервалы.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть введена одна или в сочетании с другими терапевтическими агентами. Эти агенты могут быть введены как часть той же самой фармацевтической композиции.

Термин "пациент" для целей настоящего изобретения включает как человека, так и других млекопитающих. Таким образом, способы применимы и в терапии человека, и в ветеринарии.

Изобретение относится также к косметической композиции в формах для наружного применения, включающей антимикробную композицию, описанную выше, и представляющих собой гель, крем, мазь, суспензию, аэрозоль, пасту, пудру, лосьон.

Композиция по изобретению, фармацевтическая композиция, косметическая композиция, антимикробная композиция или консервирующая композиция могут быть использованы для инактивации микроорганизмов, выбранных из группы, состоящей из грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибков, включая дрожжи, плесень и дерматофиты, и вирусы. Примеры включают, но не ограничиваются этим, Staphylococcus aureus, Streptococci, грамотрицательные палочки, Candida albicans, Candida glabrata, Malassezia, M. furfur, плесень Aspergillus flavus и дерматофиты Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Epidermopython floccusum, Microsporum canis, вирус папилломы, вирус герпеса и поксвирус. Другим полезным применением является заживление кожи (восстановление сухой кожи).

Изобретение относится также к способу приготовления описанной выше композиции, включающему стадии обеспечения по меньшей мере 3 различными диолами, упомянутыми выше, добавления жидкого или твердого агента, перемешивания и получения композиции, такой как антимикробная композиция, имеющая общее количество диолов от примерно 0,1 до примерно 50 об.%.

Соответственно изобретение относится к способу лечения микробной инфекции, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, которая описана выше.

Наконец, изобретение относится к использованию вышеупомянутых диолов в качестве консерванта без использования других консервантов, таких как парабены, лаурилсульфат натрия, сорбиновая кислота и т.д. Консервант может быть использован, например, в растворах для контактных линз, шампуне, зубной пасте, жидком мыле, моющих растворах, кремах, мазях, пасте или чистящих растворах.

Следующие примеры предназначены для пояснения, но никоим образом не ограничивают явно либо косвенно объем или форму изобретения.

Материалы и методы

Микроорганизмы: Staphylococcus aureus №515×6352 и Candida albicans H 29 были получены из коллекции Department of Microbiology, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden. Изоляты выдерживали на кровяном агар-агаре при 37°С.

M. sympodialis CBS 7222 и M. globosa CBS 7966.

Соединения: пропан-1,2-диол, пентан-1,5-диол и 2-метилпентан-2,4-диол и бутан-1,3-диол были получены от Merck Schuchardt, Hohenbrunn, Germany с чистотой от 98 до 98,5%.

Пример 1

Тест на бактериостатический эффект (MIC=минимальная ингибирующая концентрация)

Каждый из диолов и их комбинацию (1:1:1 по объему) разбавляли непосредственно испытуемой культуральной средой, агар-агаром теста на диагностическую чувствительность (DST) (Oxoid, UK) для того, чтобы получить концентрации в испытуемой среде 2, 3, 4, 6, 9 и 12 об.% соответствующего диола и 2, 3 и 4% соответствующего диола в комбинации.

Клетки S. aureus добавляли в агаровую среду в концентрациях 10³ и 10⁵клеток/мл, тогда как клетки C. albicanis добавляли в концентрации 10⁶ клеток/мл, и M. sympodialis и M. globosa в концентрации 10⁷ клеток/мл. Планшеты инкубировали при 37°С и анализировали спустя 1 и 2 суток. Каждый эксперимент повторяли. MIC (минимальную ингибирующую концентрацию) определяли как самую низкую концентрацию, которая полностью ингибировала рост. Величины MIC для пропан-1,2-диола, пентан-1,5-диола, 2-метилпентан-2,4-диола и комбинации этих трех диолов показаны в таблице 1.

Таблица показывает влияние (MIC в %) пропан-1,2-диола, пентан-1,5-диола, 2-метилпентан-2,4-диола и их комбинации на рост Staphylococcus aureus и Candida albicans in vitro.

Комбинация из 3% каждого из 3 диолов полностью ингибировала рост S. aureus, и 2% комбинация полностью ингибировала рост C. albicans, а 0,5% концентрация полностью ингибировала рост M. sympodialis и M. globosa. Для комбинации из 4 диолов 2% комбинация полностью ингибировала рост S. aureus, 1% комбинация полностью ингибировала рост C. albicans, 0,25% концентрация полностью ингибировала рост M. sympodialis и M. globosa. Для S. aureus такая же активность была получена при общем 12% содержании пентан-1,5-диола и 2-метилпентан-2,4 диола, когда они испытывались отдельно. Пропан-1,2-диол, бутан-1,3-диол и этанол были неспособны ингибировать рост S. aureus даже при 12%.

Пример 2

Приготовление бактериостатической топической фармацевтической композиции (для местного применения)

Смесь равного количества пропан-1,2-диола+пентан-1,5-диола+2-метилпентан-2,4-диола смешивали с основой крема Essex® (Shering Plough) до конечной концентрации 2 или 3%.

Пример 3

Пример 3 осуществляли, как пример 1.

Смеси	Эффект против S. aureus	Эффект против C.albicans
Конечная концентрация 3%	Эффект против S. aureus	Эффект против C.albicans
Бутан-1,3-диол	+	+
Пентан-1,5-диол
Гептан-1,2-диол
Пропан-1,2-диол	+	+
Пентан-1,5-диол
Гептан-1,3-диол
Пентан-1,5-диол	+	+
2-метилпентан-2,4-диол
Гексан-1,2-диол
Бутан-1,4-диол	+	+
Пентан-1,5-диол
2-метилпентан-2,4-диол
Бутан-1,3-диол	+	+
Пропан-1,2-диол
Гептан-1,5-диол
Этан-1,2-диол	-	-
Бутан-1,2-диол
Пропан-1,2-диол
+ указывает, что композиция проявляет эффект
- указывает, что композиция проявляет меньший эффект или не дает эффекта.

Claims

1. Антимикробная композиция, включающая по меньшей мере 3 различных диола, в которой указанные диолы имеют общую формулу (СН₂)nН₂O₂, где n есть число групп СН₂ от 3 до 6, в общем количестве от примерно 0,1 до примерно 50% об./об.

2. Композиция по п.1, в которой n различно для 3-х диолов.

3. Композиция по п.1, в которой, по меньшей мере, одна ОН-группа находится у разных атомов углерода в разных диолах.

4. Композиция по п.2, в которой, по меньшей мере, одна ОН-группа находится у разных атомов углерода в разных диолах.

5. Композиция по п.1, в которой диолы выбраны из группы, состоящей из пропан-1,2-диола, пропан-1,3-диола, бутан-1,2-диола, бутан-1,3-диола, бутан-1,4-диола, 2-метилпропан-1,2-диола, 2-метилпропан-1,3-диола, пентан-1,2-диола, пентан-1,3-диола, пентан-1,4-диола, пентан-1,5-диола, пентан-2,3-диола, пентан-2,4-диола, 2-метилпентан-2,4-диола, гексан-1,2-диола, гексан-1,3-диола, гексан-1,4-диола, гексан-1,5-диола, гексан-1,6-диола, гексан-2,3-диола, гексан-2,4-диола, гексан-2,5-диола и гексан-3,4-диола.

6. Композиция по п.5, в которой диолы выбраны из группы, состоящей из 2-метилпентан-2,4-диола, пропан-1,2-диола, пентан-1,5-диола и бутан-1,3-диола.

7. Композиция по п.1, в которой диолами являются 2-метилпентан-2,4-диол, пропан-1,2 диол и пентан-1,5 диол.

8. Композиция по п.1, где композиция включает, по меньшей мере, 4 или 5 разных диолов.

9. Композиция по п.1, в которой диолы присутствуют в количестве от примерно 0,25 до примерно 50% об./об.

10. Композиция по п.9, в которой диолы присутствуют в количестве от примерно 0,25 до примерно 20% об./об.

11. Композиция согласно п.10, в которой диолы присутствуют в количестве 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20% об./об.

12. Антимикробная композиция по пп.1-11 в качестве активного ингредиента косметической композиции.

13. Антимикробная композиция по пп.1-11 в качестве активного ингредиента консервирующей композиции.

14. Композиция согласно п.12 или 13, где композиция представляет собой мази, лосьоны, пасты, кремы, гели, присыпку, спреи, растворы, эмульсии, мыло, шампунь, влажное полотенце, гигиеническое полоскание, пластырь (повязку) или пеленку.

15. Применение композиции по пп.1-11 для инактивации микроорганизмов, где микроорганизм выбирают из группы, состоящей из Staphylococcus aureus, Streptococci, грамотрицательных rodes, Candida albicans, Candida glabrata, Malassezia, M. furfur, Aspergillus flavus, Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Epidermopython floccusum, Microsporum canis, вируса папилломы, вируса герпеса и поксвируса.

16. Способ получения композиции, включающий стадии:
i) обеспечения, по меньшей мере, тремя различными диолами в соответствии с любым из пп.1-11;
ii) добавления жидкого или твердого агента;
iii) смешения; и
iv) получения композиции, имеющей суммарное количество диолов от примерно 0,1 до примерно 50 об.%.