RU2386640C2 - Способ получения модифицированной рибофлавином сшитой соли гиалуроновой кислоты - Google Patents
Способ получения модифицированной рибофлавином сшитой соли гиалуроновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2386640C2 RU2386640C2 RU2008125328/04A RU2008125328A RU2386640C2 RU 2386640 C2 RU2386640 C2 RU 2386640C2 RU 2008125328/04 A RU2008125328/04 A RU 2008125328/04A RU 2008125328 A RU2008125328 A RU 2008125328A RU 2386640 C2 RU2386640 C2 RU 2386640C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- salt
- riboflavin
- diglycidyl ether
- crosslinking agent
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 31
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims abstract description 70
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- SEFYJVFBMNOLBK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxy]ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCCOCC1CO1 SEFYJVFBMNOLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001452 riboflavin group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBPMWHKQYQZTHC-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol;2-(oxiran-2-ylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound OCCCCCCO.C1OC1COCC1CO1 BBPMWHKQYQZTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 abstract description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 abstract description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Natural products SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 15
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 15
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 12
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 10
- 239000013538 functional additive Substances 0.000 description 9
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 8
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 1-dodecantiol Chemical compound 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003287 riboflavins Chemical class 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWSNKPLZUXBPE-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butylphenol Chemical class CC(C)(C)C1=CC(O)=CC(C(C)(C)C)=C1 ZDWSNKPLZUXBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K IDP(3-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIALXKMBHWELGF-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cu] Chemical compound [Na].[Cu] ZIALXKMBHWELGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHPUQQHKKJVIO-UHFFFAOYSA-N [Na].[Zn] Chemical compound [Na].[Zn] KSHPUQQHKKJVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- YCNZFPXXIWEFCF-UHFFFAOYSA-N alumane;sodium Chemical compound [Na].[AlH3] YCNZFPXXIWEFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- WQRLMAAQAUUCOH-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol;2-(oxiran-2-ylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound OCCCCO.C1OC1COCC1CO1 WQRLMAAQAUUCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N gold sodium Chemical compound [Na].[Au] AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к синтетической полимерной химии, а именно к способам получения сшитых солей модифицированной рибофлавином гиалуроновой кислоты (ГК) - природного полимера из класса полисахаридов. Способ заключается в том, что осуществляют химическое взаимодействие соли гиалуроновой кислоты, рибофлавина вместе с по крайней мере одним сшивающим агентом, подвергая исходные реагенты одновременному воздействию давления в пределах от 5 до 1000 МПа и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от 20 до 50°С. В качестве реактора предпочтительно используют наковальни Бриджмена или аппарат шнекового типа, например двухшнековый экструдер. Техническим результатом является создание универсального экологически безопасного способа, позволяющего получать целый ряд модифицированных рибофлавином сшитых солей ГК в одностадийном технологическом режиме в отсутствии жидкой среды с получением целевых продуктов с количественным выходом. Способ не требует больших энерго-, трудо- и водозатрат, позволяет использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые соли ГК. 16 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к природным полимерам из класса полисахаридов, а именно к принципиально новому способу получения химически модифицированной рибофлавином сшитой соли гиалуроновой кислоты. Изобретение относится также к биоактивной композиции на основе сшитых солей модифицированной гиалуроновой кислоты и может найти применение в различных областях медицины, в косметике, например в эстетической дерматологии и пластической хирургии.
Неизвестны способы получения химически модифицированных рибофлавином сшитых солей гиалуроновой кислоты, однако известен ряд способов получения химически немодифицированных сшитых солей ГК путем взаимодействия солей ГК с различными сшивающими агентами в органической и (или) водной среде [патент США US 7125860, опубл. в 2006 г.]. В другом известном способе соли ГК предварительно подвергают взаимодействию с хлорангидридом коричной кислоты в среде диметилформамида и последующую стадию сшивания осуществляют под действием УФ-облучения [патент США US 5462976, опубл. в 1995 г.]. Недостатками этих способов являются двухстадийность химических процессов, высокая токсичность органических реагентов и растворителей, трудоемкая очистка конечных продуктов.
Известны способы получения сшитых солей ГК в одной химической стадии [патент США US 6013679, опубл. в 2000 г., патент США US 6537979, опубл. в 2003 г.] или способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с хлоридами железа, алюминия и хрома в водной среде [патент США US 5532221, опубл. в 1996 г.], или способ получения сшитых солей ГК, включающий взаимодействие натриевой соли ГК с дивинилсульфоном в щелочной среде [патент США US 4582865, опубл. в 1986 г.]. Недостатками вышеперечисленных одностадийных способов являются высокая токсичность сшивающих и прочих агентов, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, а также большой расход воды.
Известны способы получения сшитых солей ГК с использованием малотоксичных сшивающих агентов [патент США US 4716154, опубл. в 1987 г.; патент США US 4716224, опубл. в 1987 г.; патент США US 4963666, опубл. в 1990 г.]. Этот метод имеет следующие недостатки: применение большого избытка реагентов, сложные приемы очистки и выделения целевых продуктов (диализ, отмывание избыточных реагентов и др.), многостадийность процесса, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, большой расход энергии и воды.
Известен и более простой способ получения немодифицированных сшитых солей ГК, включающий стадию взаимодействия натриевой соли ГК с диглицидиловыми эфирами алкандиолов в кислой водной среде [патент США US 4886787, опубл. в 1989 г.]. Этот метод имеет следующие недостатки: применение большого избытка сшивающих агентов, увеличение объемов реакционной системы и производственных помещений, большой расход воды, а также необходимость установки громоздких и дорогостоящих очистных сооружений, что связано с большими энерго-, материало- и трудозатратами. Кроме того, отсутствуют сведения о получении других сшитых солей ГК, кроме натриевой. Следует особо отметить, что в связи с тем, что взаимодействие исходных реагентов осуществляют в водной среде, данный метод не позволяет использовать в качестве исходных реагентов водонерастворимые соли ГК.
Не известны сшитые соли ГК, химически модифицированные рибофлавином, и способы их получения, однако известен способ получения сшитых солей ГК, модифицированных антиоксидантами путем их химической прививки [Патент РФ №2174985, опубл. в 2001 г.]. При этом реакцию сшивания и прививки проводят с применением органических растворителей (гексан, толуол, метиленхлорид, N-метилпирролидон, ацетон и очень токсичный метанол). В качестве антиоксидантов применяют пространственно затрудненные фенолы (замещенные 3,5-ди-трет-бутилфенолы). Недостатками этого способа являются: многостадийность и большая продолжительность процесса (более суток), использование больших количеств токсичных органических растворителей и сложность очистки конечных продуктов. Кроме того, в качестве антиоксидантов не был использован рибофлавин.
Задачей данного изобретения является создание экологически безопасного принципиально нового способа, позволяющего получать неизвестные ранее сшитые соли ГК, модифицированные рибофлавином, в одностадийном технологическом режиме или поэтапно в отсутствие жидкой среды без больших энерго-, трудо- и водозатрат, при этом получать целевые продукты с высоким выходом, а также использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые соли ГК.
Композиции на основе сшитых солей ГК, модифицированных рибофлавином, также не известны. Поэтому задачей является создание широкого ассортимента для различных областей применения, композиций на основе более устойчивой сшитой ГК и одновременно модифицированной ГК, способной достаточно долго (больше месяца) находиться в организме без существенной деструкции и пролонгировать действие рибофлавина за счет образования с ним прочной химической связи и дополнительного введения в качестве функциональной добавки различных антиоксидантов, которые очень быстро взаимодействуют с гидроксильными радикалами, ответственными за процессы деструкции.
Поставленная задача решается тем, что создан универсальный экологически безопасный способ получения сшитой соли гиалуроновой кислоты, модифицированной рибофлавином, заключающийся в том, что осуществляют химическое взаимодействие соли гиалуроновой кислоты, рибофлавина вместе с по крайней мере одним сшивающим агентом, подвергая исходные реагенты одновременному воздействию давления в пределах от 5 до 1000 МПа и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от 20 до 50°С.
В качестве соли гиалуроновой кислоты можно использовать соль, выбранную из ряда: тетраалкиламмониевая, литиевая, натриевая, калиевая, кальциевая, магниевая, бариевая, цинковая, алюминиевая, медная, золотая или смешанная соль гиалуроновой кислоты из вышеуказанного ряда или гидросоль гиалуроновой кислоты.
В частности, солью гиалуроновой кислоты является натриевая соль.
Сшивающийм агентом является по крайней мере один эфир из ряда: диглицидиловый эфир этиленгликоля, диглицидиловый эфир диэтиленгликоля (ДЭГ-1), диглицидиловый эфир триэтиленгликоля, диглицидиловый эфир полиэтиленгликоля, диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (ДЭБД), диглицидиловый эфир 1,6-гександиола.
Мольное соотношение: соль гиалуроновой кислоты или суммы ее солей к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов составляет от 50:1 до 2,5:1.
Мольное соотношение: соль гиалуроновой кислоты к рибофлавину составляет от 100:1 до 5:1, а мольное соотношение: рибофлавин к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов находится в пределах от 1:10 до 1:2.
Продолжительность воздействия давления и деформации сдвига, в частности, находится в пределах от 0,1 до 10 минут.
В качестве механохимического реактора можно использовать, в частности, наковальни Бриджмена или аппарат шнекового типа.
В случае осуществления процесса, где механохимическим реактором являются наковальни Бриджмена, реакционную смесь подвергают деформации сдвига путем изменения угла поворота нижней наковальни, в частности, в пределах от 50 до 350 градусов. При этом для лучшей реализации способа предпочтительно исходные реагенты предварительно гомогенизировать в смесителе при температуре от 20 до 50°С до получения однородной порошкообразной смеси. В данном случае можно использовать в качестве смесителя мельницу или смеситель шнекового типа, например двухшнековый экструдер.
В частности, механохимическим реактором является аппарат шнекового типа, например, выбранный из ряда: двухшнековый экструдер с однонаправленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с противоположно направленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с набором кулачков различного типа, например транспортные, запирающие, перетирающие.
Способ может быть реализован, в частности, поэтапно, например, сначала осуществляют химическое взаимодействие соли гиалуроновой кислоты вместе со сшивающим агентом, после чего полученную сшитую соль гиалуроновой кислоты подвергают взаимодействию с рибофлавином вместе с дополнительно введенным в реакционную смесь сшивающим агентом. При этом мольное соотношение: соль гиалуроновой кислоты к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов находится в пределах от 50:1 до 10:1, а соотношение рибофлавин к полученной сшитой соли гиалуроновой кислоты, в расчете на исходное количество гиалуроновой кислоты, и к дополнительно введенным в реакционную смесь, по крайней мере, одним сшивающим агентом или к сумме сшивающих агентов находится в пределах от 1:100 до 1:5 и от 1:10 до 1:2 соответственно.
В частности, в реакционную смесь допольнительно можно вводить, по крайней мере, одну функциональную добавку, например антиоксидант, пищевую, стабилизирующую, модифицирующую, лекарственную.
Решение поставленной задачи стало возможным благодаря тому, что процесс взаимодействия исходных реагентов осуществляют в отличие от известных способов получения сшитых солей ГК (патент США US 4886787) и химически модифицированной соли ГК путем прививки (патент РФ №2174985) не в растворе, а путем взаимодействия исходных реагентов в твердом порошкообразном состоянии при одновременном воздействии давления и деформации сдвига. Это позволило достигнуть нового технического результата, заключающегося в создании универсального экологически безопасного способа, позволяющего получать целый ряд сшитых солей ГК, модифицированной рибофлавином, в одностадийном технологическом режиме в отсутствие жидкой среды с получением целевых продуктов с высоким выходом. Способ не требует больших энерго-, трудо- и водозатрат, позволяет использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые соли ГК.
Задача решается также тем, что создана биоактивная композиция на основе модифицированной рибофлавином сшитой соли ГК, полученной вышеизложенным способом, включающая модифицированную сшитую соль ГК и по крайней мере одну функциональную добавку, например антиоксидант, пищевую, стабилизирующую, модифицирующую, лекарственную при мольном соотношении компонентов: модифицированная сшитая соль ГК к функциональной добавке в пределах от 100:1 до 1:1.
В качестве функциональной добавки в зависимости от желаемого результата и предназначения можно использовать соединение из ряда: L-цистеин, D-цистеин, D,L-цистеин, цистин, метионин, глицин, L-глутамин, L-пролин, 3-гидроксипролин, 4-гидроксипролин, хондроитин-6-сульфат, гепарин, 1-тиоглицерин, 2-меркаптоэтанол, 2-меркаптобензтиазол, тиомочевина, 1-додекантиол, 1,4-димеркаптобутан-2,3-диол, таннин, кофеин, урацил, рутин, кверцетин, дигидрокверцетин, рибоксин, янтарный ангидрид, малеиновый ангидрид, акриламид, никотинамид, мочевина, гуанидин, меламин, глицерин, пентаэритрит, D-глюкоза, лактоза, мальтоза, сахароза, сорбит, маннит, пектин, крахмал, целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, полиакриламид, поливиниловый спирт; кислота из ряда: гликолевая, молочная, винная, лимонная, яблочная, линолевая, линоленовая, олеиновая, пальмитиновая, миндальная, коричная, барбитуровая, янтарная, малеиновая, акриловая, салициловая, ацетилсалициловая, никотиновая, циануровая, тиогликолевая, 2,3-димеркаптоянтарная, альгиновая, глюкуроновая, галактуроновая; натриевая соль кислоты из вышеуказанного ряда.
В частности, функциональной добавкой является L-цистеин и/или 1,4-димеркаптобутан-2,3-диол или L-цистеин и карбоксиметилцеллюлоза. При этом L-цистеин и 1,4-димеркаптобутан-2,3-диол обладают выраженными антиоксидантными свойствами.
Композиция может быть получена путем смешения компонентов обычными приемами.
Композиция, в частности, может быть получена также и в условиях получения модифицированной сшитой соли гиалуроновой кислоты, то есть путем дополнительного введения в реакционную смесь желаемой функциональной добавки или смеси добавок.
В новой композиции ГК находится в сшитом состоянии и, кроме того, модификатор - рибофлавин химически связан со сшитой солью.
Это позволило получить новый технический результат - расширение ассортимента и областей применения композиции, а также значительное увеличение ее эффективности действия.
Количественный характер выхода продуктов зависит от степени взаимодействия глицидиловых групп сшивающих агентов с гидроксильными группами солей ГК и гидроксильными группами рибофлавина. Поэтому о количественном выходе целевых продуктов судили по данным ИК-Фурье спектрального анализа исходных реагентов и продуктов реакции. Установлено, что в спектрах этих продуктов полностью отсутствуют характеристические полосы глицидиловых групп сшивающих агентов (750-950 см-1) и присутствуют дополнительные полосы (1050-1150 см-1), характерные для эфирных групп, появившихся в результате взаимодействия глицидиловых групп сшивающих агентов с гидроксильными группами солей ГК и рибофлавина. Выход сшитых солей модифицированной ГК определяли по результатам экстракции водой конечных продуктов реакции при 40°С. Выделенные из водных экстрактов продукты взаимодействия ДЭГ-1 и ДЭБД с рибофлавином, не вступившие в реакцию с солями ГК, составляли 1-5 мас.% от количества исходных компонентов, что соответстует практически количественному (95-99%-ному) выходу солей модифицированной ГК. Наличие рибофлавина определяли по характеристическим полосам (1545-1550, 1580-1585 и 1730-1740 см-1) в ИК-спектрах конечных продуктов. Наличие функциональных добавок в биоактивных композициях определяли по следующим характеристическим полосам в ИК-спектрах: для L-цистеина 1580-1590, 1600-1610 и 3000-3020 см-1; для 1,4-димеркаптобутана-2,3-диола 3480-3520 см-1; для карбоксиметилцеллюлозы 1710-1720 см-1. Степень набухания (характеризующая степени сшивки ГК) определяли по стандартной методике [Практикум по высокомолекулярным соединениям. - М.: Химия, 1985, с.111]. Стойкость к деструкции в присутствии гидроксильных радикалов оценивалась по величине полупериода снижения вязкости гидрогелей конечных продуктов, как описано Wong et al. в Inorganic Biochemistry, В.14, Р.127 (1981) и в патенте РФ №2174985. Контрольная величина полупериода снижения вязкости 2%-ного гидрогеля исходной натриевой соли ГК составляла 1 час.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:
Получение модифицированных сшитых солей ГК
Пример 1. 160,0 мг (4·10-4 моля) порошкообразной натриевой соли ГК, 15,0 мг (4·10-5 моля) рибофлавина и 27,0 мг (8·10-5 моля) диглицидилового эфира диэтиленгликоля (ДЭГ-1) гомогенизируют в мельнице при 20°С в течение 10-15 мин. Затем однородную порошкообразную смесь помещают на нижнюю наковальню Бриджмена (диаметр рабочей поверхности = 3 см), накрывают верхней наковальней, наковальни ставят под пресс и подвергают давлению 700 МПа при 20°С при угле поворота нижней наковальни 250° в течение 1 мин. Далее снимают давление, вынимают наковальни из-под пресса. Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 200,0 мг (99,0%), степень набухания в воде достигает 8 мл/г. Из водного экстракта конечного продукта выделено 2 мг продуктов взаимодействия рибофлавина и ДЭГ-1. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 9 часов.
Пример 2. 160,0 мг (4·10-4 моля) порошкообразной натриевой соли ГК, 30,0 мг (8·10-5 моля) рибофлавина и 34,0 мг (1,6·10-4 моля) диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (ДЭБД) гомогенизируют в мельнице при 50°С в течение 10-15 мин. Затем однородную порошкообразную смесь помещают на нижнюю наковальню Бриджмена (диаметр рабочей поверхности = 3 см), накрывают верхней наковальней, наковальни ставят под пресс и подвергают давлению 1000 МПа при 20°С при угле поворота нижней наковальни 200° в течение 50 сек. Далее снимают давление, вынимают наковальни из-под пресса. Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 220,0 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 5 мл/г. Из водного экстракта конечного продукта выделено 4 мг продуктов взаимодействия рибофлавина и ДЭБД. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 11 часов.
Пример 3. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него рибофлавин берут в количестве 1,5 мг (4·10-6 моля), а ДЭГ-1 берут в количестве 13,5 мг (4·10-5 моля). Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 175 мг (100%), степень набухания в воде достигает 3 мл/г.
Пример 4. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-кальциевая соль при мольном соотношении натрий:кальций = 2:1. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 220,0 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 6 мл/г.
Пример 5. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-алюминиевая соль при мольном соотношении натрий:алюминий = 3:1. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 196,0 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 5 мл/г.
Пример 6. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-цинковая соль при мольном соотношении натрий:цинк = 2:1. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 224,0 мг (97,0%), степень набухания в воде достигает 6 мл/г.
Пример 7. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-медная соль при мольном соотношении натрий:медь = 2:1. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 222,0 мг (96,0%), степень набухания в воде достигает 6 мл/г.
Пример 8. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него угол поворота нижней наковальни составляет 350 градусов, а время воздействия - 1,4 мин. Выход модифицированной сшитой соли ГК составляет 215,0 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 8 мл/г.
Пример 9. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята смешанная натриевая-золотая соль при мольном соотношении натрий:золото = 3:1. Угол поворота нижней наковальни составляет 50 градусов, а время воздействия - 0,1 мин. Выход модифицированной сшитой смешанной соли ГК составляет 259,0 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 5 мл/г.
Пример 10. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него рибофлавин взят в количестве 1,5 мг (4·10-6 моля), а ДЭГ-1 взят в количестве 2,7 мг (8·10-6 моля). Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 164,0 мг (100%), степень набухания в воде достигает 12 мл/г.
Пример 11. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него вместо натриевой соли ГК взята гидронатриевая соль при мольном соотношении натрий:водород = 1:1. Выход модифицированной сшитой гидро- соли ГК составляет 216,0 мг (98,0%), степень набухания в воде достигает 6 мл/г.
Пример 12. Выполнен аналогично примеру 10, однако в отличие от него проведен без рибофлавина. Выход сшитой натриевой соли ГК составляет 162,0 мг (100%), степень набухания в воде достигает 14 мл/г. Затем к полученной сшитой соли ГК добавляют рибофлавин и ДЭГ-1 в количестве, как указано в примере 1, и далее проводят синтез аналогично примеру 1. Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 200,0 мг (99,0%), степень набухания в воде достигает 7 мл/г. Из водного экстракта конечного продукта выделено 2 мг продуктов взаимодействия рибофлавина и ДЭГ-1. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 9 часов.
Пример 13. Смесь 400,0 г (1 моль) натриевой соли ГК, 75,2 г (0,2 моля) рибофлавина и 84 г (0,4 моля) (ДЭБД) подвергают одновременному воздействию давления и деформации сдвига при 50°С и давлении 5 МПа в двухшнековом экструдере с однонаправленным вращением шнеков в течение 10 мин. Выход модифицированной сшитой натриевой соли ГК составляет 532 г (95,0%), степень набухания в воде достигает 6 мл/г. Из водного экстракта конечного продукта выделено 27 г продуктов взаимодействия рибофлавина и ДЭГ-1. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 9 часов.
Получение композиции на основе модифицированной сшитой соли ГК
Пример 14. Выполнен аналогично примеру 2, однако в отличие от него в исходную реакционную смесь добавлено 48 мг (4·10-4 моля) L-цистеина. Выход 272 мг (100%) композиции, содержащей сшитую натриевую соль ГК, модифицированную рибофлавином, и L-цистеин. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 55 часов.
Пример 15. Выполнен аналогично примеру 1, однако в отличие от него в исходную реакционную смесь добавлено 0,6 мг (4·10-6 моля) 1,4-димеркаптобутана-2,3-диола. Выход 203 мг (100%) композиции, содержащей сшитую натриевую соль ГК, модифицированную рибофлавином, и 1,4-димеркаптобутан-2,3-диол. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 19 часов.
Пример 16. Выполнен аналогично примеру 14, однако в отличие от него в исходную реакционную смесь добавлено 6,0 мг (4·10-5 моля) 1,4-димеркаптобутана-2,3-диола. Выход 279 мг (100%) композиции, содержащей сшитую натриевую соль ГК, модифицированную рибофлавином, L-цистеин и 1,4-димеркаптобутан-2,3-диол. Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 80 часов.
Пример 17. 5,39 г (0,01 моля) сшитой натриевой соли ГК, модифицированной рибофлавином, полученной по примеру 13, 1,21 г (0,01 моля) L-цистеина и 0,24 г (0,001 моля) карбоксиметилцеллюлозы гомогенизируют в мельнице при 50°С в течение 10 мин. Выход композиции составляет 6,84 г (100%). Величина полупериода снижения вязкости гидрогеля конечного продукта составляет 59 часов.
Приведенные примеры убедительно показали, что создан универсальный экологически безопасный способ, позволяющий получать целый ряд сшитых солей ГК, модифицированной рибофлавином, в одностадийном технологическом режиме в отсутствие жидкой среды с получением целевых продуктов с высоким выходом. Способ не требует больших энерго-, трудо- и водозатрат, позволяет использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые соли ГК. Также создана новая биоактивная композиция на основе модифицированной соли ГК, полученной вышеизложенным способом, включающая модифицированную соль ГК и по крайней мере одну функциональную добавку, например антиоксидант. Достигнуто значительное увеличение эффективности действия композиции, в частности стойкость к деструкции в присутствии гидроксильных радикалов увеличена в 9-80 раз.
Claims (17)
1. Способ получения сшитой соли гиалуроновой кислоты, модифицированной рибофлавином, заключающийся в том, что осуществляют химическое взаимодействие соли гиалуроновой кислоты, рибофлавина вместе с по крайней мере одним сшивающим агентом, подвергая исходные реагенты одновременному воздействию давления в пределах от 5 до 1000 МПа и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от 20 до 50°С.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что солью гиалуроновой кислоты является соль из ряда: тетраалкиламмониевая, литиевая, натриевая, калиевая, кальциевая, магниевая, бариевая, цинковая, алюминиевая, медная, золотая, или смешанная соль гиалуроновой кислоты из вышеуказанного ряда, или гидросоль гиалуроновой кислоты.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что солью гиалуроновой кислоты является натриевая соль.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что сшивающим агентом является по крайней мере один эфир из ряда: диглицидиловый эфир этиленгликоля, диглицидиловый эфир диэтиленгликоля, диглицидиловый эфир триэтиленгликоля, диглицидиловый эфир полиэтиленгликоля, диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола, диглицидиловый эфир 1,6-гександиола.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что мольное соотношение соль гиалуроновой кислоты к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов составляет от 50:1 до 2,5:1.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что мольное соотношение соль гиалуроновой кислоты к рибофлавину составляет от 100:1 до 5:1.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что мольное соотношение рибофлавин к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов находится в пределах от 1:10 до 1:2.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что продолжительность воздействия давления и деформации сдвига составляет от 0,1 до 10 мин.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что механохимическим реактором являются наковальни Бриджмена или аппарат шнекового типа.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что механохимическим реактором являются наковальни Бриджмена, при этом деформацию сдвига осущесвляют путем изменения угла поворота нижней наковальни.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что угол поворота наковальни Бриджмена находится в пределах от 50 до 350°.
12. Способ по п.9, отличающийся тем, что исходные реагенты предварительно гомогенизируют в смесителе при температуре от 20 до 50°С до получения однородной порошкообразной смеси.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что смесителем является мельница или смеситель шнекового типа, например, двухшнековый экструдер.
14. Способ по п.9, отличающийся тем, что механохимическим реактором является аппарат шнекового типа.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что аппарат выбран из ряда: двухшнековый экструдер с однонаправленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с противоположно направленным вращением шнеков, двухшнековый экструдер с набором кулачков различного типа, например, транспортные, запирающие, перетирающие.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что сначала осуществляют химическое взаимодействие соли гиалуроновой кислоты вместе со сшивающим агентом, после чего полученную сшитую соль гиалуроновой кислоты подвергают взаимодействию с рибофлавином вместе с дополнительно введенным в реакционную смесь сшивающим агентом.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что мольное соотношение соль гиалуроновой кислоты к сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов находится в пределах от 50:1 до 10:1, а соотношение рибофлавина к полученной сшитой соли гиалуроновой кислоты в расчете на исходное количество гиалуроновой кислоты и к дополнительно введенным в реакционную смесь, по крайней мере, одному сшивающему агенту или к сумме сшивающих агентов находится в пределах от 1:100 до 1:5 и от 1:10 до 1:2, соответственно.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008125328/04A RU2386640C2 (ru) | 2008-06-25 | 2008-06-25 | Способ получения модифицированной рибофлавином сшитой соли гиалуроновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008125328/04A RU2386640C2 (ru) | 2008-06-25 | 2008-06-25 | Способ получения модифицированной рибофлавином сшитой соли гиалуроновой кислоты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008125328A RU2008125328A (ru) | 2009-12-27 |
| RU2386640C2 true RU2386640C2 (ru) | 2010-04-20 |
Family
ID=41642528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008125328/04A RU2386640C2 (ru) | 2008-06-25 | 2008-06-25 | Способ получения модифицированной рибофлавином сшитой соли гиалуроновой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2386640C2 (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014172784A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | Aluron Biopharma Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions |
| ITUB20161125A1 (it) * | 2016-02-26 | 2017-08-26 | Servimed Ind S P A | Acido ialuronico coniugato |
| EP3270880A4 (en) * | 2015-03-20 | 2018-10-03 | ELC Management LLC | Method of stabilizing riboflavin |
| RU2738085C1 (ru) * | 2020-04-03 | 2020-12-07 | Сергей Владимирович Сирак | Способ ускорения репаративной регенерации костной ткани |
| EP3270884B1 (en) * | 2015-03-20 | 2025-04-30 | ELC Management LLC | Method of making an optically-activated system |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US4886787A (en) * | 1984-07-23 | 1989-12-12 | Pharmacia Ab | Method of preventing adhesion between body tissues, means for preventing such adhesion, and process for producing said means |
| US6013679A (en) * | 1989-08-01 | 2000-01-11 | Anika Research, Inc. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
| RU2148988C1 (ru) * | 1997-07-21 | 2000-05-20 | Самойленко Игорь Иннокентьевич | Усовершенствованная лекарственная форма человеческого интерферона-свеча |
| RU2174985C2 (ru) * | 1995-06-22 | 2001-10-20 | Геркулес Инкорпорейтед | Полисахарид с привитым антиоксидантом и способ его получения |
| US6426080B1 (en) * | 1998-06-24 | 2002-07-30 | Coty, B.V. | Cosmetic preparation of active substances with high protection factor against free radicals |
| RU2313338C2 (ru) * | 2001-12-20 | 2007-12-27 | Дженерал Топикс С.Р.Л. | Композиция на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей |
-
2008
- 2008-06-25 RU RU2008125328/04A patent/RU2386640C2/ru active IP Right Revival
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4886787A (en) * | 1984-07-23 | 1989-12-12 | Pharmacia Ab | Method of preventing adhesion between body tissues, means for preventing such adhesion, and process for producing said means |
| US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US6013679A (en) * | 1989-08-01 | 2000-01-11 | Anika Research, Inc. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
| US6013679C1 (en) * | 1989-08-01 | 2001-06-19 | Anika Res Inc | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
| RU2174985C2 (ru) * | 1995-06-22 | 2001-10-20 | Геркулес Инкорпорейтед | Полисахарид с привитым антиоксидантом и способ его получения |
| RU2148988C1 (ru) * | 1997-07-21 | 2000-05-20 | Самойленко Игорь Иннокентьевич | Усовершенствованная лекарственная форма человеческого интерферона-свеча |
| US6426080B1 (en) * | 1998-06-24 | 2002-07-30 | Coty, B.V. | Cosmetic preparation of active substances with high protection factor against free radicals |
| RU2313338C2 (ru) * | 2001-12-20 | 2007-12-27 | Дженерал Топикс С.Р.Л. | Композиция на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014172784A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | Aluron Biopharma Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions |
| EP3270880A4 (en) * | 2015-03-20 | 2018-10-03 | ELC Management LLC | Method of stabilizing riboflavin |
| EP3270884B1 (en) * | 2015-03-20 | 2025-04-30 | ELC Management LLC | Method of making an optically-activated system |
| ITUB20161125A1 (it) * | 2016-02-26 | 2017-08-26 | Servimed Ind S P A | Acido ialuronico coniugato |
| WO2017145035A1 (en) * | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Ribohyal S.R.L. | Hyaluronic acid conjugate |
| EP3419590B1 (en) * | 2016-02-26 | 2021-01-27 | Ribohyal S.r.l. | Hyaluronic acid conjugate |
| RU2738085C1 (ru) * | 2020-04-03 | 2020-12-07 | Сергей Владимирович Сирак | Способ ускорения репаративной регенерации костной ткани |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008125328A (ru) | 2009-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2386640C2 (ru) | Способ получения модифицированной рибофлавином сшитой соли гиалуроновой кислоты | |
| Chen et al. | Relationships between the molecular structure and moisture-absorption and moisture-retention abilities of carboxymethyl chitosan: II. Effect of degree of deacetylation and carboxymethylation | |
| León et al. | Hydrogels based on oxidized starches from different botanical sources for release of fertilizers | |
| Gao et al. | Synergistic effect of hydrogen bonds and chemical bonds to construct a starch-based water-absorbing/retaining hydrogel composite reinforced with cellulose and poly (ethylene glycol) | |
| JP2021021071A (ja) | 改変バイオポリマーならびにその生成および使用の方法 | |
| Skorik et al. | Evaluation of various chitin-glucan derivatives from Aspergillus niger as transition metal adsorbents | |
| RU2382050C1 (ru) | Способ получения модифицированной аскорбиновой кислотой сшитой соли гиалуроновой кислоты и биоактивная композиция на ее основе | |
| Akopova et al. | Solvent-free synthesis and characterization of allyl chitosan derivatives | |
| RU2382052C1 (ru) | Способ получения модифицированной токоферолом сшитой соли гиалуроновой кислоты и биоактивная композиция на ее основе | |
| RU2387671C1 (ru) | Способ получения модифицированной витаминами сшитой соли гиалуроновой кислоты | |
| KR101869988B1 (ko) | 점탄성 히알루론산 가교물 제조용 조성물, 및 이를 이용하여 얻은 히알루론산 가교물 | |
| Nikolić et al. | Synthesis and characterisation of hydrogels based on starch and citric acid | |
| RU2386641C2 (ru) | Способ получения модифицированной ретинолом сшитой соли гиалуроновой кислоты | |
| Basavarajappa et al. | A spotlight on application of microwave-assisted modifications of plant derived polymers in designing novel drug delivery systems | |
| Rogovina et al. | Solid state production of cellulose–chitosan blends and their modification with the diglycidyl ether of oligo (ethylene oxide) | |
| CA3145855A1 (en) | Methods for producing chitosan | |
| RU2387670C1 (ru) | Способ получения модифицированной фолиевой кислотой сшитой соли гиалуроновой кислоты | |
| Najaf et al. | Microwave-assisted green synthesis of guar gum esters with enhanced physicochemical properties | |
| RU2366665C1 (ru) | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты | |
| CN106832058B (zh) | 一种o-丁二酸壳聚糖席夫碱及其制备方法 | |
| CN101503480B (zh) | 一种歧化松香-壳聚糖缀合物的微波合成方法 | |
| Kukovinets et al. | Reaction of apple pectin modified by pharmacophores, with copper (II) cations | |
| RU2366666C1 (ru) | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты в водной среде | |
| Patel | Synthesis of acrylamide grafted xanthan gum by microwave assisted method: ftir characteristics and acute oral toxicity study | |
| Rosalina et al. | Optimization of Chitosan Production from Mangrove Crab Shell Waste Using Response Surface Methodology (RSM) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100626 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20120127 |