RU2385865C2 - Соединения и композиции в качестве миметиков тро - Google Patents
Соединения и композиции в качестве миметиков тро Download PDFInfo
- Publication number
- RU2385865C2 RU2385865C2 RU2008109647/04A RU2008109647A RU2385865C2 RU 2385865 C2 RU2385865 C2 RU 2385865C2 RU 2008109647/04 A RU2008109647/04 A RU 2008109647/04A RU 2008109647 A RU2008109647 A RU 2008109647A RU 2385865 C2 RU2385865 C2 RU 2385865C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fluoro
- indol
- butylphenyl
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- -1 methylsulfonylamino Chemical group 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- GSGINGQDLLWOPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-butylphenyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C(O)C(C(O)=O)=CC=3)C2=C1 GSGINGQDLLWOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DXGGXFJKELTYAT-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-butylphenyl)-1h-benzimidazol-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C2=C1 DXGGXFJKELTYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUHXHDMOIJZESX-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-butylphenyl)-3-ethyl-7-fluoro-1h-indol-2-yl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(C(CC)=C(N2)C=3C=C(O)C(C(O)=O)=CC=3)C2=C1F XUHXHDMOIJZESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RORSORLNISHLCW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-butylphenyl)-7-fluoro-1h-indol-2-yl]-2-chloroaniline Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=C(N2)C=3C=C(Cl)C(N)=CC=3)C2=C1F RORSORLNISHLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRAZCAQUOJNFBP-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-butylphenyl)-7-fluoro-1h-indol-2-yl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=C(N2)C=3C=C(O)C(C(O)=O)=CC=3)C2=C1F JRAZCAQUOJNFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAJCCDFECOKJGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-butylphenyl)-7-fluoro-1h-indol-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=C(N2)C=3C=CC(=CC=3)C(N)=O)C2=C1F ZAJCCDFECOKJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVPPHEHZHDZTHC-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-butylphenyl)-7-fluoro-1h-indol-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=C(N2)C=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C2=C1F SVPPHEHZHDZTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AXCOYOPUGNEVTQ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-butylphenyl)-7-fluoro-3-propan-2-yl-1h-indol-2-yl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(C(C(C)C)=C(N2)C=3C=C(O)C(C(O)=O)=CC=3)C2=C1F AXCOYOPUGNEVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GFCOUIOXRVVOEL-UHFFFAOYSA-N 4-[7-fluoro-6-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1h-indol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2C(=C3NC(=CC3=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)F)=C1 GFCOUIOXRVVOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDBBGJZBQWZDSM-UHFFFAOYSA-N 4-[7-fluoro-6-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1h-indol-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2C(=C3NC(=CC3=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)F)=C1 XDBBGJZBQWZDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- HZPWBHGSDDPTHM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(4-butylphenyl)-7-fluoro-1h-indol-2-yl]-2-chlorophenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=C(N2)C=3C=C(Cl)C(NC(C)=O)=CC=3)C2=C1F HZPWBHGSDDPTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BHBTYEXZEZMOSV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(4-butylphenyl)-7-fluoro-1h-indol-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=C(N2)C=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C2=C1F BHBTYEXZEZMOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DWEAKDBKWFBUIF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(4-butylphenyl)-7-fluoro-1h-indol-2-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=C(N2)C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)C2=C1F DWEAKDBKWFBUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- QRYZYVIRWAQTHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[6-(4-butylphenyl)-7-fluoro-1h-indol-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=C(N2)C=3C=C(N)C(C(O)=O)=CC=3)C2=C1F QRYZYVIRWAQTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDYIBXJRPKJJNK-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-butylphenyl)-7-fluoro-3-methyl-1h-indol-2-yl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(C(C)=C(N2)C=3C=C(O)C(C(O)=O)=CC=3)C2=C1F BDYIBXJRPKJJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 25
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UGZUUTHZEATQAM-UHFFFAOYSA-N (4-butylphenyl)boronic acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 UGZUUTHZEATQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VWSJVKNDKPZFAA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethenyl-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C=C)C([N+]([O-])=O)=C1 VWSJVKNDKPZFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQOZVZTUJNRMBV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)C=C1O UQOZVZTUJNRMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMNNOVOOUIRBGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-butylphenyl)-2-nitroaniline Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 VMNNOVOOUIRBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPEHLGDTOKAXEN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-butylphenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 QPEHLGDTOKAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 3
- ZIJGKSPDRHXQDI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-(1-hydroxybutyl)benzoate Chemical compound CCCC(O)C1=CC=C(C(=O)OC)C(O)=C1 ZIJGKSPDRHXQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUFUURSWOJROKY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1O WUFUURSWOJROKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMHSKRFWNNTUGL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(6-chloro-7-fluoro-1h-indol-2-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(Cl)C(F)=C2N1 YMHSKRFWNNTUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZOUDRADIAMCKG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetyl-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(C)=O)C=C1[N+]([O-])=O RZOUDRADIAMCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJLFCWVEFAZQRN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-butanoyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C(O)=C1 BJLFCWVEFAZQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHULXNNMTLLPQH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethenyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1O DHULXNNMTLLPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHYZSTPHHGRZIS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1O QHYZSTPHHGRZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- BEWMKMZMMOHLQD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butylphenyl)-2-fluoroaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=CC(N)=C1F BEWMKMZMMOHLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 2
- 210000002361 Megakaryocyte Progenitor Cell Anatomy 0.000 description 2
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N Methyl-p-formylbenzoate Natural products COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEJCIFUMMCHAFA-UHFFFAOYSA-N [3-(4-butylphenyl)-2-fluorophenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=CC(NN)=C1F KEJCIFUMMCHAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- SLDTWGZPLHYCNN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(6-chloro-3-ethyl-7-fluoro-1h-indol-2-yl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound N1C2=C(F)C(Cl)=CC=C2C(CC)=C1C1=CC=C(C(=O)OC)C(O)=C1 SLDTWGZPLHYCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- AKZYRTBZFUHLBK-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Cl)=C1F AKZYRTBZFUHLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWYLYPMRIHFEQN-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-fluorophenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC(Cl)=C1F TWYLYPMRIHFEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVOFFKNHQTQQE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 YFVOFFKNHQTQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1F XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAHWLAFXEOULIP-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 WAHWLAFXEOULIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICPFCWNXARBOGN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6,6-dihydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC(O)(O)C(C(O)=O)C=C1 ICPFCWNXARBOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100028471 Eosinophil peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100032610 Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Human genes 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000694103 Homo sapiens Thyroid peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 1
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 1
- 108700022598 Ovis aries megapoietin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000012996 alamarblue reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- JQKJEPJLCSCBGW-UHFFFAOYSA-N dibutoxy(ethenyl)borane Chemical compound CCCCOB(C=C)OCCCC JQKJEPJLCSCBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N ethenylboronic acid Chemical compound OB(O)C=C YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 102000053400 human TPO Human genes 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011368 intensive chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003468 luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- NBPUPHIQZZYJHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[6-(4-butylphenyl)-7-fluoro-1h-indol-2-yl]-2-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=C(N2)C=3C=C(C(C(=O)OC)=CC=3)[N+]([O-])=O)C2=C1F NBPUPHIQZZYJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNTSFZXGLAHYLC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(C)=O)C=C1 QNTSFZXGLAHYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. Изобретение относится к новым соединениям формулы I ! ! где: n означает 0 или 1; Z означает N, CR8, где R8 означает Н, С1-С6алкил; R1, R2, R4 и R5 независимо означают Н, галоген, ОН, -XNR9R10, где X означает химическую связь, a R9 и R10 означают Н; R3 означает -NR11S(O)2R12, -NR11C(O)R12, -C(O)OR11, -NR11R12, S(O)2NR11R12 и -C(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо означают H, С1-С6алкил; R6 означает галоген, С1-С6алкил; R7 означает фенил, замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из фтора и С1-С6алкила, и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения проявляют активность миметика ТРО, что позволяет получать из них лекарственные средства для повышения уровня тромбоцитов в крови животного. 4 н. и 4 з.п. ф-лы.
Description
В соответствии с 35 USС §119(е) данная заявка испрашивает более ранний приоритет, основанный на предварительной заявке США сер. номер 60/708438, зарегистрированной 15 августа 2005 г. Полное описание этой заявки включено в описание настоящей заявки в виде ссылки в полном объеме.
Область техники, к которой относится изобретение
В изобретении предлагается новый класс соединений, фармацевтические композиции, включающие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, ассоциированных с аномальной или разрегулированной активностью ТРО, прежде всего заболеваний или нарушений, которые сопровождаются тромбоцитопенией.
Предпосылки создания изобретения
Мегакариоциты представляют собой клетки костного мозга, которые отвечают за продуцирование тромбоцитов, циркулирующих в кровотоке. Тромбопоэтин (ТРО), кроветворный цитокин, поддерживает процесс клеточной пролиферации и дифференциации кроветворных стволовых клеток и необходим для регуляции мегакариоцитов.
Новые соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве миметиков ТРО для лечения заболеваний или состояний, которые предшествуют и/или приводят к снижению содержания в крови ТРО или тромбоцитов, которые включают, без ограничения перечисленным, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию, рак, вирусные инфекции и трансплантацию, такую как трансплантация костного мозга или стволовых клеток.
Краткое изложение сущности изобретения
Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I
в которых
n выбирают из 0, 1, 2 и 3,
Z выбирают из N и CR8, где R8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, C1-С6алкил, галоген(C1-С6)алкил, причем любой алкил в составе R8 необязательно содержит группу метилен, которая заменена на атом или группу, выбранную из группы, включающей -S(O)0-2-, -C(O)-, -NR9- и -O-, причем R9 выбирают из группы, включающей водород и С1-6алкил,
R1, R2, R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, -XNR9R10, C1-С6алкил, галоген(C1-С6)алкил, C1-С6алкокси и галоген(C1-С6)алкокси, причем Х выбирают из группы, включающей химическую связь и C1-С6алкилен, а R9 и R10 независимо выбирают из группы, включающей водород и C1-С6алкил,
R3 выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, С3-С8гетероциклоалкил, С5-С10гетероарил, -OS(O)2R11, -NR11S(O)2R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)NR11R12, -NR11C(O)C(O)OR12, -NR11C(O)OR12, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)R13, -NR11R12, -NR11R13, -S(O)2NR11R12 и -C(O)NR11R12, где R11 и R12 независисимо выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, галоген(C1-С6)алкил, C1-С6алкокси, циано(C1-С6)алкил, гидрокси(C1-С6)алкил и C1-С6алкил, замещенный группой -NR9R10, R13 означает С3-С8гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 группами C1-С6алкил, причем любой гетероциклоалкил или гетероарил R3 необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, циано(C1-С6)алкил, гидрокси(C1-С6)алкил, галоген(C1-С6)алкил и галоген(C1-С6)алкокси,
R6 выбирают из группы, включающей галоген и C1-С6алкил, а
R7 выбирают из группы, включающей галоген, циано, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, галоген(C1-С6)алкил, С6-С10арил, С5-С10гетероарил, С3-С8гетероциклоалкил и С3-С12циклоалкил, причем любой алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, циано(C1-С6)алкил, гидрокси(C1-С6)алкил, галоген(C1-С6)алкил и галоген(C1-С6)алкокси, -NR14R15, -XOR14, -S(O)2R14, С3-С12циклоалкил, С3-С8гетероциклоалкил, С6-С10арил и С3-С8гетероарил, где Х означает химическую связь или C1-С6алкилен, a R14 и R15 независимо выбирают из группы, включающей C1-С6алкил, циано(C1-С6)алкил, гидрокси(C1-С6)алкил, галоген(C1-С6)алкил и галоген(C1-С6)алкокси, причем любой арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R7 необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, циано(C1-С6)алкил, гидрокси(C1-С6)алкил, галоген(C1-С6)алкил и галоген(C1-С6)алкокси, и N-оксиды, пролекарства, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси изомеров, и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) указанных соединений.
Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I или его N-оксид, индивидуальные изомеры и смеси изомеров или фармацевтически приемлемую соль, в смеси с одним или более пригодными эксципиентами.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или состояния у животного, при котором за счет повышения уровня тромбоцитов в крови можно снизить или уменьшить интенсивность патологического состояния и/или симптомов заболевания или состояния, заключающийся в том, что животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его N-оксида, индивидуальных изомеров и смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли.
Четвертым объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или состояния у животного, при котором пониженный уровень тромбоцитов способствует развитию патологического состояния и/или симптомов заболевания или состояния.
Пятым объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I и их N-оксидов, пролекарств, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смеси изомеров или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
Подробное описание изобретения
Определение терминов
"Алкил" в виде отдельной группы или структурного фрагмента в составе других групп, например галогеналкила и галогеналкокси, может содержать прямую или разветвленную цепь. С1-С4алкокси включает метокси, этокси и т.п. Галогеналкил включает трифторметил, пентафторэтил и т.п.
"Арил" означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в цикле 6-10 атомов углерода. Например, арил может означать фенил или нафтил, предпочтительно фенил. "Арилен" означает двухвалентный радикал, образованный арильной группой.
"Гетероарил" имеет значения, указанные для арила, в котором один или более атомов в цикле являются гетероатомами. Например, гетероарил включает пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил и т.п.
"Циклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую систему, содержащую в цикле указанное число атомов. Например, С3-С10циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
"Гетероциклоалкил" означает циклоалкил, имеющий значения, указанные в описании заявки, при условии, что один или более атомов углерода в цикле заменен на фрагмент, выбранный из группы, включающей -O-, -N=, -NR-, -С(O)-, -S-, -S(O) - или -S(O)2-, где R означает водород, C1-С4алкил или N-защитную группу. Например, С3-С8гетероциклоалкил, используемый при описании соединений по изобретению, включает морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил и т.п.
"Галоген" предпочтительно означает хлор или фтор, а также бром или иод.
"Тромбопоэтин (ТРО)" известен также в области техники как лиганд с-Mpl, лиганд mpl, мегапоэтин и фактор роста и развития мегакариоцитов.
"Лечение" означает способ ослабления или подавления заболевания и/или сопутствующих симптомов.
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
В настоящем изобретении предлагаются соединения, композиции и способы лечения тромбоцитопении. В общих чертах тромбоцитопению можно интерпретировать как любое снижение числа тромбоцитов в крови ниже нормального уровня, характерного для здорового индивидуума.
Одним вариантом соединений формулы I являются соединения формулы Ia
в которых
n выбирают из 0, 1, 2 и 3,
m выбирают из 0, 1, 2, 3, 4 и 5,
Z выбирают из N и CR8, где R8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, C1-С6алкил, галоген(C1-С6)алкил, причем любой алкил в составе R8 необязательно содержит метиленовую группу, замененную на атом или группу, выбранную из группы, включающей -S(O)0-2-, -С(O)-, -NR9- и -O-, где R9 выбирают из группы, включающей водород и C1-С6алкил,
R1, R2, R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, нитро, -XNR9R10, C1-С6алкил, галоген(C1-С6)алкил, где Х выбирают из группы, включающей химическую связь и C1-С6алкилен, а R9 и R10 независимо выбирают из группы, включающей водород и C1-С6алкил,
R3 выбирают из группы, включающей -XCOOR9, -XCONR9R10, -NR11S(O)2R12, -S(O)2NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)NR11R12, -NR11C(O)C(O)OR12 и -NR11C(O)OR12, где Х выбирают из группы, включающей химическую связь и C1-С6алкилен, а R9 и R10 независимо выбирают из группы, включающей водород и C1-С6алкил,
R6 выбирают из группы, включающей водород и C1-С6алкил, и
R20 выбирают из группы, включающей водород и C1-С6алкил.
В другом варинте R6 означает фтор, а R20 выбирают из группы, включающей фтор, метил и бутил.
В еще одном варианте R3 выбирают из группы, включающей карбоксил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфониламино и амино, а R4 выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, нитро и амино.
Предпочтительные соединения по изобретению выбирают из группы, включающей 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]бензойную кислоту, 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]бензамид, 4-[7-фтор-6-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-индол-2-ил]бензойную кислоту, 4-[7-фтор-6-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-индол-2-ил]бензолсульфонамид, 4-[6-(4-бутилфенил)-3-этил-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту, 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-3-изопропил-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту, 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту, 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-3-метил-1Н-индол-2-у1]-2-гидроксибензойную кислоту, 4-[6-(4-бутилфенил)-1Н-бензимидазол-2-ил]бензойную кислоту, 4-[6-(4-бутилфенил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту, N-{4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]фенил}метансульфонамид, N-{4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]фенил}ацетамид, N-{4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-хлорфенил}ацетамид, 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-хлорфениламин и 2-амино-4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]бензойную кислоту.
Другие предпочтительные соединения по изобретению подробно описаны в разделе Примеры и в таблицах.
Фармакология и промышленная применимость
В широком смысле тромбоцитопению можно интерпретировать как любое снижение числа тромбоцитов в крови ниже нормального уровня, характерного для здорового индивидуума. Установлено, что тромбоцитопения развивается под воздействием множества факторов, включающих, без ограничения перечисленным, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, миелодиспластический синдром (MDS), апластическую анемию, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелолейкоз (CML), вирусное инфекционное заболевание печени (включающее, без ограничения перечисленным, ВИЧ, гепатит С, парвовирус), удаление костного мозга, трансплантацию костного мозга, трансплантацию стволовых клеток, трансплантацию стволовых клеток периферической крови, дефект клеток-предшественников, полиморфизм стволовых клеток и клеток-предшественников, дефекты ТРО, нейтропению, мобилизацию, пролиферацию, активацию или дифференциацию дендритных клеток.
ТРО имеет большое терапевтическое значение при лечении пациентов с пониженным уровнем тромбоцитов. Например, от тромбоцитопении страдают пациенты, больные различными видами рака, поскольку миелодепрессантная химиотерапия или лучевая терапия, которые увеличивают риск кровотечения, часто ограничивают дозу химиотерапевтических агентов, которые необходимы для интенсивной химиотерапии, или при трансплантации костного мозга.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать при лечении тромбоцитопении независимо от фактора или факторов, вызывающих заболевание. Соединения по настоящему изобретению можно также использовать при лечении тромбоцитопении, если фактор или факторы, вызывающие заболевание, неизвестны или еще неидентифицированы. Соединения по настоящему изобретению можно использовать в любых случаях, когда возникает опасность кровопотери или снижения числа тромбоцитов в крови, включающих, без ограничения перечисленным, хирургическую трансплантацию, хирургическое вмешательство, анестезию перед родами и операцией на кишечнике.
Поскольку тромбоциты необходимы для свертывания крови и пациент с низким уровнем тромбоцитов рискует погибнуть от внезапного кровотечения, миметики ТРО по изобретению могут найти применение при лечении различных гематологичеких нарушений, например заболеваний, главным образом, вызванных дефектами тромбоцитов.
В соответствии с вышеизложенным, настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения любых заболеваний или нарушений, описанных выше, у субъекта, который нуждается в таком лечении, который заключается в том, что указанному субъекту вводят терапевтически эффективное количество (см. раздел "Способы введения и фармацевтические композиции") соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. При любом из указанных способов применения требуемая доза изменяется в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и требуемого результата.
Способы введения и фармацевтические композиции
В общем случае, соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективных количествах любыми обычными и приемлемыми способами, отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может изменяться в широком интервале в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. В общем случае удовлетворительные результаты достигаются при системном введении суточных доз от приблизительно 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Для более крупного млекопитающего, например человека, назначаемая суточная доза составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг, которую можно вводить стандартными способами, например раздельными дозами до четырех раз в сутки или в виде формы с замедленным высвобождением. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения включают от приблизительно 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения по изобретению можно вводить в виде фармацевтических композиций любым приемлемым способом, прежде всего энтеральным, например пероральным способом, например, в форме таблеток или капсул, или парентеральным способом, например, в форме инъекционных растворов или суспензий, местным способом, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или назальным способом, или в форме суппозиториев. Фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, получают обычным способом с использованием процессов смешивания, гранулирования или нанесения покрытия. Например, пероральные композиции могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент в смеси с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином, б) замасливателями, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее кальциевой или магниевой солью и/или полиэтиленгликолем, а таблетки могут также включать в) связующие агенты, например силикат магния/алюминия, крахмальную пасту, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, Na-соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и при необходимости г) дезинтегрирующие агенты, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси, и/или д) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Инъекционные композиции могут представлять собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории получают из жировых эмульсий или суспензий. Композиции можно стерилизовать, и/или они могут содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, способствующие растворению агенты, соли для регуляции осмотического давления и/или буферные вещества. Дополнительно они могут также содержать другие терапевтически ценные соединения. Пригодные составы для чрескожного применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в смеси с носителем. Носитель может включать абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для обеспечения проницаемости через кожу пациента. Например, системы для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую основу, резервуар, содержащий соединение необязательно в смеси с носителем, необязательно мембрану, регулирующую доставку соединения к поверхности кожи с заданной скоростью в течение продолжительного времени, и средство, обеспечивающее удерживание устройства на поверхности кожи. Можно также использовать матричные чрескожные составы. Пригодные составы для местного нанесения, например на кожу и в глаза, предпочтительно представляют собой водные растворы, мази, кремы или гели, известные в данной области. Такие составы могут содержать солюбилизирующие, стабилизирующие, тонизирующие агенты, буферные вещества и консерванты.
Соединения по изобретению можно вводить в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или более терапевтическими агентами (фармацевтические комбинации). Миметики ТРО по настоящему изобретению можно также использовать для действия на клетки с целью повышения жизнеспособности или пролиферации клеток в сочетании с другими агентами, оказывающими на клетки аналогичное действие. Такие агенты включают, без ограничения перечисленным, G-CSF, GM-CSF, ТРО, M-CSF, ЕРО, Gro-beta, IL-11, SCF, лиганд FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, прогенипоэтин, NESP, SD-01, или IL-5, или биологически активное производное любого из вышеуказанных агентов.
Установлено, что дендритные клетки человека экспрессируют рецептор ТРО и ТРО является эффективным стимулятором дендритных клеток. Миметики ТРО по настоящему изобретению можно также использовать в качестве адъювантов в составе вакцин благодаря повышению активности и подвижности дендритных клеток. Фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве иммунологического адъюванта в комбинации с вакциной и/или иммуномодулятором при пероральной, чрескожной или подкожной доставке благодаря повышению активности и подвижности дендритных клеток.
Установлено, что ТРО обладает широким спектром действия, который включает антиапоптотическое/повышающее жизнеспособность действие на мегакариоциты, тромбоциты и стволовые клетки и пролиферативное действие на стволовые клетки и мегакариотические клетки. Следовательно, ТРО и/или миметики ТРО по изобретению эффективно повышают уровень стволовых клеток и клеток-предшественников и при использовании ТРО в сочетании с другими цитокинами, индуцирующими дифференциацию, оказывают синергетическое действие.
Если соединения по изобретения вводят в сочетании с другими способами лечения, дозы совместно вводимых соединений изменяются в зависимости от типа совместно вводимого лекарственного средства, конкретного лекарственного средства, состояния, подлежащего лечению, и т.п.
Изобретение также относится к фармацевтическим комбинациям, например набору, включающему а) первый агент, который представляет собой соединение по изобретению, указанное выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и б) по меньшей мере один второй агент. Набор включает инструкции по введению лекарственных средств.
Термины "совместное введение" или "комбинированное введение" или аналогичные термины, используемые в описании, означают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту, а также курс лечения, согласно которому агенты необязательно вводятся одновременно или одним и тем же способом.
Термин "фармацевтическая комбинация", используемый в описании заявки, означает продукт, который образуется при смешивании или комбинировании более одного активного ингредиента и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и сопутствующий агент, вводятся пациенту одновременно в форме одного продукта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и сопутствующий агент, вводятся пациенту раздельно, одновременно, совместно или последовательно, без ограничений по времени, причем такое введение обеспечивает достижение терапевтически эффективных уровней двух соединений в организме пациента. Последнее относится также к комбинированному лечению, например к введению трех или более активных ингредиентов.
Способы получения соединений по изобретению
Настоящее изобретение включает также способы получения соединений по изобретению. В описанных реакциях необходимо защищать реакционно-способные функциональные группы, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, если они должны присутствовать в конечном продукте. Введение защитных групп позволяет исключить участие таких функциональных групп в проводимых реакциях. Стандартные защитные группы используются в соответствии с принятой практикой, например см. T.W.Greene и Р.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons (1991).
Соединения формулы I, в которых Z означает N, получают способом, показанным на схеме I.
На схеме I n и R1-R7 имеют значения, указанные в кратком описании изобретения. Соединение формулы I синтезируют по реакции соединения формулы 2 с соединением формулы 3 в присутствии гидросульфита натрия в пригодном растворителе (например, DMA и т.п.). Реакцию проводят при температуре от приблизительно 100°С до приблизительно 180°С в течение от приблизительно 24 ч до завершения реакции.
Примеры синтеза соединения формулы I, в которых Z означает CR8, получают по методике, показанной на схеме II.
На схеме II n и R1-R8 имеют значения, указанные в кратком описании изобретения. Соединение формулы I синтезируют по реакции соединения формулы 2 с соединением формулы 5 в присутствии пригодной кислоты Льюиса (например, хлорида цинка и т.п.) или протонной кислоты (например, HCl и т.п.) в пригодном растворителе (например, уксусной кислоте, этаноле и т.п.). Реакцию проводят при температуре от приблизительно 80°С до приблизительно 120°С в течение до приблизительно 72 ч, т.е. до завершения реакции.
Примеры синтеза соединения формулы I приводятся в разделе Примеры.
Дополнительные способы получения соединений по изобретению
Соединение по изобретению можно получить в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли по реакции свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. В другом варианте фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль соединения по изобретению можно получить по реакции свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием.
В другом варианте соли соединений по изобретению можно получить с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений.
Свободные кислоты или свободные основания соединений по изобретению получают из соответствующих основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли соответственно. Например, соединение по изобретению в форме кислотно-аддитивной соли можно превратить в соответствующее свободное основание при обработке соответствующим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение по изобретению в форме основно-аддитивной соли можно превратить в соответствующую свободную кислоту при обработке соответствующей кислотой (например, соляной кислотой и т.п.).
Соединения по изобретению в неокисленной форме можно получить из N-оксидов соединений по изобретению при обработке восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом фосфора или т.п.) в пригодном инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре от 0°С до 80°С.
Пролекарства соединений по изобретению получают известными методами (например, см. Saulnier и др., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4, с.1985 (1994)). Например, соответствующие пролекарства можно получить при взаимодействии немодифицированного соединения по изобретению с пригодным карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридом, пара-нитрофенилкарбонатом или т.п.).
Соединения по изобретению, содержащие защитные группы, можно получить известными методами. Подробное описание методик введения защитных групп и их удаления можно найти в монографии T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3 изд., John Wiley и Sons, Inc., (1999).
Соединения по изобретению можно получить стандартным способом или способом по изобретению, в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению получают стандартным способом при перекристаллизации из смеси вода/органический растворитель, такой как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения по изобретению можно получить в виде индивидуальных стереоизомеров при взаимодействии рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделении диастереомеров и выделении оптически чистых энантиомеров. В то время как разделение энантиомеров проводят с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений по изобретению, предпочтительными являются диссоциирующие комплексы (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры обладают разными физическими свойствами (например, температурой плавления, температурой кипения, растворимостью, реакционной способностью и т.п.), и благодаря этому их можно разделить простыми методами. Диастереомеры разделяют хроматографией или предпочтительно по методике, основанной на различии в растворимости. Затем оптически чистый энантиомер выделяют с использованием разделяющего агента любым способом, исключающим рацемизацию. Более подробное описание методик, используемых для выделения стереоизомеров соединений из рацемических смесей, можно найти в монографии Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc. (1981).
В итоге, соединения формулы I можно получить способом, который заключается в том, что:
(а) проводят реакции, как показано на схемах I или II, и
(б) необязательно превращают соединение по изобретению в фармацевтически приемлемую соль,
(в) необязательно превращают соль соединения по изобретению в несолевую (свободную) форму,
(г) необязательно превращают неокисленную форму соединения по изобретению в фармацевтически приемлемый N-оксид,
д) необязательно превращают N-оксид соединения по изобретению в его неокисленную форму,
(е) необязательно выделяют индивидуальный изомер соединения по изобретению из смеси изомеров,
(ж) необязательно превращают немодифицированное соединение по изобретению в фармацевтически приемлемое пролекарство, и
(з) необязательно превращают пролекарство соединения по изобретению в немодифицированную форму.
Получение исходных материалов подробно не описано, поскольку соединения известны, или их можно получить известными методами, или, как описано ниже в разделе Примеры.
Для специалиста в данной области представляется очевидным, что вышеуказанные синтезы и модификации приводятся для иллюстрации методов получения соединений по настоящему изобретению и что их можно получить с использованием других известных методов.
Примеры
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами получения соединений формулы I, не ограничивающими его объем.
Пример 1
4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]бензойная кислота
Стадия 1
Метиловый эфир 4-(6-хлор-7-фтор-1Н-индол-2-ил)бензойной кислоты
К гидрохлориду (3-хлор-2-фторфенил)гидразина (фирма Apollo Scientific, Ltd., 221 мг, 1,12 ммоль) и метиловому эфиру 4-ацетилбензойной кислоты (200 мг, 1,12 ммоль) добавляли безводный ZnCl2 (382 мг, 2,81 ммоль) и уксусную кислоту (10 мл), реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 48 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали Н2О (5×) и насыщенным раствором NaCl, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировалии. Неочищенный продукт очищали препаративной ОФ-ЖХ/МС, при этом получали метиловый эфир 4-(6-хлор-7-фтор-1Н-индол-2-ил)бензойной кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС (ES): m/z 304,0 (М+Н+).
Стадии 2 и 3
В смесь метилового эфира 4-(6-хлор-7-фтор-1Н-индол-2-ил)бензойной кислоты (37 мг, 0,122 ммоль, стадия 1), 4-н-бутилфенилбороновой кислоты (43 мг, 0,244 ммоль) и карбоната цезия (159 мг, 0,487 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли катализатор на основе палладия (CombiPhos-Pd6, фирма Combiphos Catalysts Inc., 3 мг), смесь продували азотом в течение 5 мин и нагревали в закрытой пробирке при 120°С в течение 7 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и последовательно промывали 1н. HCl, Н2О и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. В полученный остаток добавляли этанол/Н2О (2 мл/1 мл), LiOH (26 мг, 0,609 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. HCl. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ОФ-ЖХ/МС, при этом получали 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]бензойную кислоту в виде твердого вещества белого цвета. МС (ES): m/z 388,2 (М+Н+).
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 11,13 (ушир. s, 1H), 8,10-8,05 (m, 4H), 7,59 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,18-7,12 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,49-1,40 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
Пример 2
4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]бензамид
Стадия 1
Гидрохлорид (4'-бутил-2-фторбифенил-3 -ил)гидразина
Смесь диоксана (16 мл) и N-метилпирролидинона (8 мл) продували азотом в течение 15 мин для удаления следов кислорода. 3-Хлор-2-фторанилин (3 г, 20,6 ммоль) помещали в круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную насадкой с резьбой, позволяющей закрывать колбу через трехходовой кран, а затем добавляли 4-бутилфенилбороновую кислоту (5,5 г, 30,9 ммоль), фторид цезия (7,82 г, 51,5 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфино)палладий (527 мг, 1,03 ммоль). Колбу вакуумировали, заполняли азотом и закрывали. Затем колбу помещали на масляную баню, нагретую до 130°С, и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита, который промывали EtOAc. Растворители удаляли на роторном испарителе, неочищенную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Фазы разделяли, органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло разбавляли диэтиловым эфиром и добавляли избыток 4 М раствора HCl в диоксане. Полученное твердое вещество отделяли, промывали диэтиловым эфиром и высушивали, при этом получали гидрохлорид 4'-бутил-2-фторбифенил-3-иламина в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ/МС: рассч. для C16H19FN 244,3, найд. 244,2 [М+Н]+. В гидрохлорид 4'-бутил-2-фторбифенил-3-иламина (5,4 г, 0,019 моль) в конц. HCl (50 мл) при 0°С в течение 10 мин добавляли по каплям раствор нитрита натрия (1,3 г, 0,019 моль) в Н2О (20 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем при 0°С добавляли по каплям раствор хлорида олова (II) (13,0 г, 0,058 моль) в конц. HCl (14 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали холодным насыщенным раствором NaCl, а затем суспендировали в 50% растворе NaOH. Полученную суспензию разбавляли Н2О и экстрагировали Et2O. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт растворяли в 100 мл Et2O и охлаждали до 0°С. В указанный раствор добавляли по каплям 4,0 М раствор HCl в диоксане (15 мл) и полученный осадок отделяли, при этом получали 4,58 г (81%) требуемого гидрохлорида гидразина. ЖХ/МС: рассч. для C16H20FN2 259,3, найд. 259,2.
Стадия 2
В гидрохлорид (4'-бутил-2-фторбифенил-3-ил)гидразина (90 мг, 0,306 ммоль, стадия 1) и 4-ацетилбензамид (Sigman М.Е. и др., J. Am. Chem. Soc., 110, 4297 (1958), 50 мг, 0,306 ммоль) добавляли безводный ZnCl2 (418 мг, 3,06 ммоля) и уксусную кислоту (4 мл), реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и последовательно промывали Н2О (5×), 1н. HCl и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ОФ-ЖХ/МС, при этом получали 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]бензамид в виде твердого вещества бежевого цвета. МС (ES): m/z 387,2 (М+Н+).
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 11,11 (ушир. s, 1Н), 8,08-8,01 (m, 4H), 7,59-7,43 (m, 4H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,65 (ушир., 1Н), 2,74-2,63 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H), 1,04-0,93 (m, 3H).
Пример 3
4-[7-Фтор-6-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-индол-2-ил]бензойная кислота
4-[7-Фтор-6-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-индол-2-ил]бензойную кислоту получали в виде твердого вещества белого цвета из соответствующих исходных материалов по методикам, описанным в примере 2. МС (ES): m/z 364,1 (М+Н+).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,09 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,18-7,05 (m, 3H), 2,32 (s, 3H).
Пример 4
4-[7-Фтор-6-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-индол-2-ил]бензолсульфонамид
4-[7-Фтор-6-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-индол-2-ил]бензолсульфонамид получали в виде твердого вещества бежевого цвета из соответствующих исходных материалов по методикам, описанным в примере 2. МС (ES): m/z 399,1 (М+Н+).
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 11,12 (ушир. s, 1H), 8,18-8,13 (m, 2H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,59-7,48 (m, 3H), 7,22-7,12 (m, 3H), 6,68 (ушир., 2H), 2,33 (s, 3H).
Пример 5
4-[6-(4-Бутилфенил)-3-этил-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойная кислота
Стадия 1
2-Гидрокси-4-иодбензойная кислота
В колбу Эрленмейера объемом 2 л, снабженную большим стержнем для перемешивания, помещали 4-амино-2-гидроксисалициловую кислоту (10 г, 65,3 ммоль), охлаждали на ледяной бане и добавляли конц. серную кислоту (20 мл) и немного воды для образования суспензии (~50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем в течение 10 мин добавляли водный раствор нитрита натрия (4,55 г, 66,0 ммоль, 20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 мин, а затем в течение 15 мин добавляли водный раствор иодида калия (16,9 г, 101 ммоль, 30 мл). Баню удаляли, реакционную смесь обрабатывали и перемешивали осторожно, поскольку при этом выделялось большое количество азота. После завершения реакции смесь кратковременно нагревали до 70°С, затем сразу охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали, при этом получали неочищенную 2-гидрокси-4-иодбензойную кислоту, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ES): m/z 265,0 (М+Н+).
Стадия 2
Метиловый эфир 2-гидрокси-4-иодбензойной кислоты
В раствор 2-гидрокси-4-иодбензойной кислоты (4,0 г, 0,015 моль) в ТГФ (25 мл) и МеОН (25 мл) добавляли по каплям (триметилсилил)диазометан (2,0 М раствор в Et2O, 15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и неочищенный остаток разбавляли EtOAc. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO3 (3×), насыщенным раствором NaCl (1×) и Н2О (1×), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: градиент этилацетат/гексан, от 0% до 80%), при этом получали метиловый эфир 2-гидрокси-4-иодбензойной кислоты. МС (ES): m/z 279,0 (М+Н+).
Стадия 3
Метиловый эфир 2-гидрокси-4-винилбензойной кислоты
В раствор метилового эфира 2-гидрокси-4-иодбензойной кислоты (8,01 г, 0,0288 моль) в ТГФ (184 мл) и Н2О (46 мл) добавляли дибутиловый эфир винилбороновой кислоты (9,53 мл, 0,0432 моль, 1,5 экв.), Na2CO3 (21,37 г, 0,201 моля, 7 экв.) и дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (1,01 г, 1,44 ммоль, 5 мол.%). Раствор продували N2 в течение 5 мин, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток разбавляли EtOAc и последовательно промывали Н2О и насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 5% этилацетат/гексан), при этом получали метиловый эфир 2-гидрокси-4-винилбензойной кислоты. МС (ES): m/z 179,1 (М+Н+).
Стадия 4
Метиловый эфир 4-формил-2-гидроксибензойной кислоты
Через раствор метилового эфира 2-гидрокси-4-винилбензойной кислоты (3,28 г, 0,0184 моль) в CH2Cl2 (50 мл) при -78°С в течение 5 мин пропускали непрерывный поток О2, а затем через раствор пропускали поток О3 до приобретения раствором синего/серого цвета. Затем раствор в течение 5 мин продували O2, добавляли DMS (4,05 мл, 0,0552 моль) и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Все летучие компоненты удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: градиент этилацетат/гексан, от 0% до 100%), при этом получали метиловый эфир 4-формил-2-гидроксибензойной кислоты. МС (ES): m/z 181,0 (М+Н+).
Стадия 5
Метиловый эфир 2-гидрокси-4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты
Метиловый эфир 4-формил-2-гидроксибензойной кислоты (360 мг, 2 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (10 мл), раствор охлаждали до -78°С и перемешивали в атмосфере азота. Затем в раствор шприцом добавляли по каплям н-пропилмагнийхлорид (2 М раствор в ТГФ, 2 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем в течение 1 ч нагревали до комнатной температуры и реакцию останавливали при добавлении насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×15 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: градиент этилацетат/гексан, от 10% до 20%), при этом получали метиловый эфир 2-гидрокси-4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,74 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J 8,4 Гц), 6,95 (d, 1H, J 1,2 Гц), 6,86 (dd, 1H, J 1,6 Гц), 4,67 (t, 1H, J 6,8 Гц), 3,94 (s, 3H), 1,82 (ушир., 1H), 1,80-1,62 (m, 1H), 1,46-1,28 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J 7,2 Гц).
Стадия 6
Метиловый эфир 4-бутирил-2-гидроксибензойной кислоты
В раствор метилового эфира 2-гидрокси-4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты (132 мг, 0,59 ммоль) в ДХМ (6 мл) одной порцией добавляли PDC (245 мг, 1,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля при элюировании ДХМ и фильтрат концентрировали, при этом получали метиловый эфир 4-бутирил-2-гидроксибензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,77 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J 8,4 Гц), 7,52 (d, 1H, J 1,6 Гц), 7,44 (dd, 1H, J 1,6, 8 Гц), 3,99 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J 7,2 Гц), 1,76 (qt, 2H, J 7,6 Гц), 1,00 (t, 3Н, J 7,6 Гц).
Стадия 7
Метиловый эфир 4-(6-хлор-3-этил-7-фтор-1Н-индол-2-ил)-2-гидроксибензойной кислоты
Смесь метилового эфира 4-бутирил-2-гидроксибензойной кислоты (60 мг, 0,27 ммоль), (3-хлор-2-фторфенил)гидразина (фирма Apollo Scientific, Ltd., 54 мг, 0,27 ммоль) и хлорида цинка (110 мг, 0,8 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) продували азтом в течение 5 мин, а затем нагревали в закрытой пробирке при 120°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным раствором Na2CO3 и насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 10% этилацетат/гексан), при этом получали метиловый эфир 4-(6-хлор-3-этил-7-фтор-1Н-индол-2-ил)-2-гидроксибензойной кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ES): m/z 348,1 (М+Н+).
Стадии 8 и 9
В смесь метилового эфира 4-(6-хлор-3-этил-7-фтор-1Н-индол-2-ил)-2-гидроксибензойной кислоты (50 мг, 0,14 ммоль), 4-н-бутил-фенилбороновой кислоты (50 мг, 0,28 ммоль) и фторида цезия (78 мг, 0,52 ммоль) в безводном диоксане (3 мл) добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (6 мг, 10 мол.%). Полученную смесь продували N2 в течение 3 мин, а затем нагревали в закрытой пробирке при 120°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этаноле/Н2О (1 мл/0,1 мл) и переносили в пробирку для микроволнового реактора. В смесь добавляли LiOH (12 мг, 0,54 ммоля) и нагревали при 120°С в течение 6 мин в микроволновом реакторе. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и неочищенный продукт очищали препаративной ОФ-ЖХ/МС, при этом получали 4-[6-(4-бутилфенил)-3-этил-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ES): m/z 432,2 (М+Н+).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,96 (d, 1H, J 8,8 Гц), 7,50 (d, 2H, J 8 Гц), 7,42 (d, 1H, J 8,4 Гц), 7,24 (d, 2H, J 8 Гц), 7,21-7,20 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H, J 8,8 Гц), 2,95 (q, 2H, J 7,6 Гц), 2,66 (t, 2H, J 8 Гц), 1,65 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J 7,6 Гц), 0,97 (t, 3H, J 7,6 Гц).
Пример 6
4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-3-изопропил-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойная кислота
4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-3-изопропил-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту получали в виде твердого вещества желтого цвета из соответствующих исходных материалов по методикам, описанным в примере 5. МС (ES): m/z 446,2 (М+Н+).
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 10,64 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J 8,4 Гц), 7,68 (d, 1H, J 8 Гц), 7,55 (d, 2H, J 7,6 Гц), 7,31 (d, 2H, J 8 Гц), 7,23-7,13 (m, 3H), 3,46 (m, 1H), 2,68 (t, 2H, J 7,6 Гц), 1,66 (m, 2H), 1,51 (d, 6H, J 7,2 Гц), 1,40 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J 7,6 Гц).
Пример 7
4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойная кислота
4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту получали в виде твердого вещества желтого цвета из соответствующих исходных материалов по методикам, описанным в примере 5. МС (ES): m/z 404,2 (М+Н+).
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 11,12 (ушир. s, 1Н), 7,99 (d, 1H), 7,60-7,53 (m, 4H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,49-1,37 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
Пример 8
4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойная кислота
4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета из соответствующих исходных материалов по методикам, описанным в примере 5. МС (ES): m/z 418,2 (М+Н+).
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 10,75 (ушир. s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,57-7,15 (m, 8H), 2,74-2,62 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,43-1,35 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
Пример 9
4-[6-(4-Бутилфенил)-1Н-бензимидазол-2-ил]бензойная кислота
Стадия 1
4'-Бутил-3-нитробифенил-4-иламин
Пробирку для проведения реакции Смита, содержащую 4-бром-2-нитроанилин (205 мг, 0,945 ммоль), 4-бутилфенилбороновую кислоту (336 мг, 1,89 ммоль), фторид цезия (430 мг, 2,83 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (24,1 мг, 0,0472 ммоль) и диоксан (2 мл), продували аргоном в течение 5 мин, а затем нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через целит при элюировании EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: градиент этилацетат/гексан, от 0% до 100%), при этом получали 4'-бутил-3-нитробифенил-4-иламин. МС (ES): m/z 271,2 (М+Н+).
Стадия 2
4'-Бутилбифенил-3,4-диамин
Смесь 4'-бутил-3-нитробифенил-4-иламина (117 мг, 3,70 ммоль) и 10% Pd/C (10 мг) в MeOH/EtOAc (4 мл, 2:1, об./об.) продували H2 в течение 15 мин, а затем перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали 4'-бутилбифенил-3,4-диамин. МС (ES): m/z 241,2 (М+Н+).
Стадия 3
В нагретую (140°С) смесь метилового эфира 4-формилбензойной кислоты (21,0 мг, 0,129 ммоль) и NaHSO3 (20,1 мг, 0,193 ммоль, 1,5 экв.) в DMA (250 мкл) в течение 10 мин добавляли по каплям раствор 4'-бутилбифенил-3,4-диамина (31 мг, 0,129 ммоль) в DMA (100 мкл). Полученную смесь перемешивали при 140°С в течение 1 ч, а затем добавляли Н2О (1 мл) и перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный бензимидазол разбавляли 95% этанолом (0,5 мл) и ТГФ (1 мл), переносили в пробирку для проведения реакции Смита, содержащую LiOH (15,4 мг, 0,645 ммоль, 5 экв.) и нагревали в микроволновом реакторе при 165°С в течение 5 мин. Смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали препаративной ОФ-ЖХ/МС, при этом получали 4-[6-(4-бутилфенил)-1Н-бензимидазол-2-ил]бензойную кислоту. МС (ES): m/z 371,2 (М+H+).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,00 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 8,91 (d, J 8,1 Гц, 1Н), 8,63 (s, 1H), 8,53 (s, 1Н), 8,31 (d, J 7,6 Гц, 2Н), 8,23 (d, J 8,3 Гц, 1Н), 8,02 (d, J 7,7 Гц, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,62 (d, J 7,7 Гц, 1Н), 7,33 (d, J 7,6 Гц, 1Н), 3,38 (dd, J 7,8, 7,7 Гц, 1Н), 2,69 (dd, J 7,8, 7,6 Гц, 1Н), 2,35 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,66 (dd, J 7,4, 7,3 Гц, 3H), 1,41 (m, 1H), 0,97 (dd, J 7,3, 6,9 Гц, 2Н).
Пример 10
4-[6-(4-Бутилфенил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-гидроксибензойная кислота
4-[6-(4-Бутилфенил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту получали из соответствующих исходных материалов по методикам, описанным в примерах 5 и 9. МС (ES): m/z 387,1 (М+Н+).
Пример 11
N-{4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]фенил}метансульфонамид
N-{4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]фенил}метансульфонамид получали в виде твердого вещества бежевого цвета из соответствующих исходных материалов по методикам, описанным в примере 2. МС (ES): m/z 437,2 (М+Н+).
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 11,00 (ушир. s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,99 (d, 2Н), 7,55 (d, 2Н), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,32 (d, 2Н), 7,15 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,72 (t, 2Н), 1,75-1,64 (m, 2Н), 1,47-1,36 (m, 2Н), 0,99 (t, 3H).
Пример 12
N-{4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]фенил}ацетамид
N-{4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]фенил}ацетамид получали в виде твердого вещества бежевого цвета из соответствующих исходных материалов по методикам, описанным в примере 2. МС (ES): m/z 401,1 (М+Н+).
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 10,95 (ушир. s, 1H), 9,32 (ушир. s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,16 (dd, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,70 (t, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
Пример 13
N-{4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-хлорфенил}ацетамид
N-{4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-хлорфенил}ацетамид получали в виде твердого вещества из соответствующих исходных материалов по методикам, описанным в примере 2. МС (ES): m/z 435,2 (М+Н+).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,1 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,19 (d, J 8,6 Гц, 1H), 7,92 (d, J 2,1 Гц, 1H), 7,77 (dd, J 8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,42 (dd, J 8,1, 1,6 Гц, 2H), 7,32 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,19 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,03 (dd, J 8,1, 6,9 Гц, 1H), 6,91 (dd, J 3,3, 2,3 Гц, 1H), 2,56 (t, J 7,7 Гц, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,83 (t, J 7,3 Гц, 3H).
Пример 14
4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-хлорфениламин
4-[6-(4-Бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-хлорфениламин получали в виде твердого вещества из соответствующих исходных материалов по методикам, описанным в примере 2. МС (ES): m/z 393,3 (М+Н+).
Пример 15
2-Амино-4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]бензойная кислота
Стадия 1
1-(3-Нитро-4-винилфенил)этанон
В смесь 4'-бром-3'-нитроацетофенона (600 мг, 2,46 ммоль), дибутилового эфира винилбороновой кислоты (680 мг, 3,69 ммоль) и карбоната натрия (1,83 г, 17,22 ммоль) в ТГФ/Н2О (12 мл/4 мл) добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (86 мг, 5 ммол.%). Пробирку закрывали, продували N2 в течение 3 мин и нагревали при 70°С в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 20% этилацетат/гексан), при этом получали 1-(3-нитро-4-винилфенил)этанон в виде твердого вещества желтого цвета (выход 87%). МС (ES): m/z 192,0 (М+Н+).
Стадия 2
Метиловый эфир 4-ацетил-2-нитробензойной кислоты
1-(3-Нитро-4-винилфенил)этанон (410 мг, 2,14 ммоль, стадия 1) растеряли в ДХМ (20 мл), охлаждали до -78°С, добавляли NaOH (429 мг, 10,7 ммоль) в МеОН (5 мл) и через раствор пропускали поток О3 до приобретения раствором синего/серого цвета. Затем раствор продували N2 до обесцвечивания, нагревали до комнатной температуры и концентрировали, при этом получали метиловый эфир 4-ацетил-2-нитробензойной кислоты в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,41 (d, 1H, J 1,6 Гц), 8,19 (dd, 1H, J 7,6, 1,6 Гц), 7,79 (d, 1H, J 8 Гц), 3,91 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
Стадии 3-5
Метиловый эфир 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-нитробензойной кислоты получали при взаимодействии метилового эфира 4-ацетил-2-нитробензойной кислоты (полученного, как описано на стадии 2) и гидрохлорида (4'-бутил-2-фторбифенил-3-ил)гидразина (полученного, как описано в примере 2, стадия 1) по методике, описанной в примере 2. Затем проводили гидрирование нитрогруппы (1 атм Н2, Pd/C) с образованием соответствующего амина и гидролиз метилового эфира (NaOH в EtOH/Н2О) и после очистки продукта методом препаративной ОФ-ЖХ/МС получали 2-амино-4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]бензойную кислоту в виде твердого вещества. МС (ES): m/z 403,1 (М+Н+).
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 11,07 (s, 1Н), 7,92 (d, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 1H), 2,67 (t, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H), 1,42-1,37 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
Методы анализа
Соединения по настоящему изобретению оценивали по их эффективности в качестве миметиков ТРО при анализе пролиферации in vitro с использованием клеток линии BaF3 мыши, трансфектированных рецептором ТРО человека (ТРО-R).
Анализы с использованием репортерного гена люциферазы
Клетки Ba/F3-TpoR промывали и ресуспендировали в среде RPMI-1640, содержащей 1% или 20% ЭТС, MS, HS или (смесь сывороточного альбумина человека/кислого α1-гликопротеина человека), 1% Pen-Strep-Glu и 1 мМ или 25 мкМ ZnSO4, при концентрации 8×104 клеток/мл, переносили в 384-луночные планшеты (50 мкл/лунку) и инкубировали в течение ночи (18-20 ч) на минимальной среде. В день 2 истощенные клетки обрабатывали 0,5 мл ДМСО, соединением или rhTpo (30 нг/мл) при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 7 ч. В каждую лунку добавляли реагент Britelite (25 мкл, фирма Perkin Elmer), разбавленный водой до концентрации 60%, и через несколько мин в планшетах регистрировали интенсивность люминесценции на люминометре CLIPR.
Анализ пролиферации
Клетки Ba/F3-TpoR промывали и ресуспендировали в среде RPMI-1640, содержащей 1% ЭТС, 1% Pen-Strep-Glu и 1 мМ или 25 мкМ ZnSO4, при концентрации 8×104 клеток/мл, переносили в 384-луночные планшеты (50 мкл/лунку) и инкубировали в течение ночи (18-20 ч) на минимальной среде. В день 2 истощенные клетки обрабатывали 0,5 мл ДМСО, соединением или rhTpo (30 нг/мл) при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 48 ч. В каждую лунку добавляли реагент Alamar Blue (3,5 мкл при ~7% конечной концентрации), планшеты инкубировали в течение 4 ч и регистрировали сигнал флуоресценции в системе Analyst GT.
Анализ CFU-Meg
При проведении анализа использовали клетки CD34+и набор MegaCult-C (фирма StemCell Technologies, Inc., Ванкувер, Канада). Клетки CD34+ смешивали с раствором коллагена MegaCult-C по методике фирмы-производителя в количестве 104 клеток на одно предметное стекло. Затем добавляли ТРО или соединение по изобретению в различных концентрациях, предметные стекла инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 12 сут, фиксировали, проявляли CFU-Meg человека и подсчитывали число колоний с использованием инвертированного микроскопа.
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например, по данным испытаний in vitro, описанных в настоящей заявке. Соединения по изобретению предпочтительно обладают активностью миметиков ТРО при значении IC50 в интервале от 1×10-9 до 1×10-5 М, предпочтительно менее 500 нМ, более предпочтительно менее 250 нМ. Соединения формулы I проявляют эффективность в интервале от 25% до 150% относительно ТРО.
Подразумевается, что изобретение иллюстрируется примерами и вариантами его осуществления, и для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что в пределах сущности и объема изобретения возможны различные модификации и изменения, которые включены в объем заявки и пунктов прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные в описании, включены в текст заявки в качестве ссылки в полном объеме.
Claims (8)
1. Соединение формулы I
в котором n выбирают из 0 и 1,
Z выбирают из N и CR8, где R8 выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил,
R1, R2, R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил и -XNR9R10, где X обозначает химическую связь, a R9 и R10 обозначают водород,
R3 выбирают из группы, включающей -NR11S(O)2R12, -NR11C(O)R12, -C(O)OR11, -NR11R12, -S(O)2NR11R12 и -C(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил,
R6 выбирают из группы, включающей галоген и C1-С6алкил, а
R7 обозначает фенил, замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из фтора и С1-С6алкила, и его фармацевтически приемлемые соли.
в котором n выбирают из 0 и 1,
Z выбирают из N и CR8, где R8 выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил,
R1, R2, R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил и -XNR9R10, где X обозначает химическую связь, a R9 и R10 обозначают водород,
R3 выбирают из группы, включающей -NR11S(O)2R12, -NR11C(O)R12, -C(O)OR11, -NR11R12, -S(O)2NR11R12 и -C(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил,
R6 выбирают из группы, включающей галоген и C1-С6алкил, а
R7 обозначает фенил, замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из фтора и С1-С6алкила, и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1 формулы Ia
в котором n выбирают из 0 и 1, m выбирают из 1 и 2,
Z выбирают из N и CR8, где R8 выбирают из водорода и С1-С6алкила,
R1, R2, R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил и -XNR9R10, где X обозначает химическую связь, a R9 и R10 обозначают водород,
R3 выбирают из группы, включающей -NR11S(O)2R12, -NR11C(O)R12, -C(O)OR11, -NR11R12, -S(O)2NR11R12 и -C(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил,
R6 выбирают из группы, включающей фтор и С1-С6алкил, а
R20 выбирают из группы, включающей фтор и С1-С6алкил.
в котором n выбирают из 0 и 1, m выбирают из 1 и 2,
Z выбирают из N и CR8, где R8 выбирают из водорода и С1-С6алкила,
R1, R2, R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил и -XNR9R10, где X обозначает химическую связь, a R9 и R10 обозначают водород,
R3 выбирают из группы, включающей -NR11S(O)2R12, -NR11C(O)R12, -C(O)OR11, -NR11R12, -S(O)2NR11R12 и -C(O)NR11R12, где R11 и R12 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-С6алкил,
R6 выбирают из группы, включающей фтор и С1-С6алкил, а
R20 выбирают из группы, включающей фтор и С1-С6алкил.
3. Соединение по п.2, в котором R20 выбирают из группы, включающей фтор, метил и бутил.
4. Соединение по п.3, в котором R3 выбирают из группы, включающей карбоксил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфониламино и амино, a R4 выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, хлор и амино.
5. Соединение по п.4, выбранное из группы, включающей 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]бензойную кислоту, 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]бензамид, 4-[7-фтор-6-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-индол-2-ил]бензойную кислоту, 4-[7-фтор-6-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-индол-2-ил]бензолсульфонамид, 4-[6-(4-бутилфенил)-3-этил-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту, 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-3-изопропил-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту, 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту, 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту, 4-[6-(4-бутилфенил)-1Н-бензимидазол-2-ил]бензойную кислоту, 4-[6-(4-бутилфенил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-гидроксибензойную кислоту, N-{4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]фенил}метансульфонамид, N-{4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]фенил}ацетамид, N-{4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-хлорфенил}ацетамид, 4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]-2-хлорфениламин и 2-амино-4-[6-(4-бутилфенил)-7-фтор-1Н-индол-2-ил]бензойную кислоту.
6. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность миметика ТРО, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
7. Способ повышения уровня тромбоцитов в крови животного, заключающийся в том, что животному вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
8. Применение соединения формулы I по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для повышения уровня тромбоцитов в крови животного.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70843805P | 2005-08-15 | 2005-08-15 | |
| US60/708,438 | 2005-08-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008109647A RU2008109647A (ru) | 2009-09-27 |
| RU2385865C2 true RU2385865C2 (ru) | 2010-04-10 |
Family
ID=37684905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008109647/04A RU2385865C2 (ru) | 2005-08-15 | 2006-08-15 | Соединения и композиции в качестве миметиков тро |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7816542B2 (ru) |
| EP (1) | EP1915341A2 (ru) |
| JP (1) | JP5175730B2 (ru) |
| KR (1) | KR20080035700A (ru) |
| CN (1) | CN101282929A (ru) |
| AU (1) | AU2006279537A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0616994A2 (ru) |
| CA (1) | CA2618634A1 (ru) |
| MX (1) | MX2008002166A (ru) |
| RU (1) | RU2385865C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007022269A2 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7693230B2 (en) | 1999-04-16 | 2010-04-06 | Parkervision, Inc. | Apparatus and method of differential IQ frequency up-conversion |
| US7072427B2 (en) | 2001-11-09 | 2006-07-04 | Parkervision, Inc. | Method and apparatus for reducing DC offsets in a communication system |
| EP2301923B1 (en) | 2006-03-31 | 2016-06-08 | Novartis AG | Pyridine derivatives as dgat inhibitors |
| AR066169A1 (es) | 2007-09-28 | 2009-07-29 | Novartis Ag | Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat |
| PE20100362A1 (es) | 2008-10-30 | 2010-05-27 | Irm Llc | Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas |
| WO2011028098A1 (en) * | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Abul Bashr Mohammed Fazlul Karim | Product and method for treating thrombocytopenia |
| WO2012102937A2 (en) | 2011-01-25 | 2012-08-02 | Irm Llc | Compounds that expand hematopoietic stem cells |
| US9834755B2 (en) | 2011-12-08 | 2017-12-05 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells |
| SI2807165T1 (sl) | 2012-01-27 | 2019-08-30 | Universite De Montreal | Pirimido(4,5-B)indol derivati in njihova uporaba pri ekspanziji hematopoetskih matičnih celic |
| CA2890748A1 (en) * | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Indole compounds and their use as antimicrobials |
| CN106414445B (zh) | 2014-04-22 | 2020-07-03 | 蒙特利尔大学 | 化合物及其在扩增造血干细胞和/或造血祖细胞中的应用 |
| CN110291383B (zh) * | 2017-02-23 | 2021-12-28 | 株式会社Ihi | Oh自由基检测探测器、oh自由基测定装置以及oh自由基测定方法 |
| TW202216693A (zh) * | 2020-06-26 | 2022-05-01 | 美商坦帕斯醫療公司 | Trex1抑制劑及其用途 |
| US20250002471A1 (en) * | 2020-12-22 | 2025-01-02 | Gilead Sciences, Inc. | 6-substituted indole compounds |
| US11661431B2 (en) | 2021-04-16 | 2023-05-30 | Gilead Sciences, Inc. | Thienopyrrole compounds |
| CN117957234A (zh) | 2021-09-10 | 2024-04-30 | 吉利德科学公司 | 噻吩并吡咯化合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6787550B1 (en) * | 1999-06-18 | 2004-09-07 | Nikem Research S.R.L. | Indole derivatives and their use for the treatment of osteoporosis amongst other applications |
| WO2005009993A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL23847A (en) * | 1964-08-07 | 1969-02-27 | Merck & Co Inc | Benzimidazoles useful as antifungals |
| DE2516040C2 (de) * | 1974-06-10 | 1984-12-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| ES482789A0 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
| DE2837161A1 (de) * | 1978-08-25 | 1980-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzimidazole und deren verwendung |
| US4522808A (en) * | 1980-08-15 | 1985-06-11 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Anti-sunburn compositions containing 2-phenyl-indole derivatives |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2643903A1 (fr) * | 1989-03-03 | 1990-09-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux |
| JP2869561B2 (ja) * | 1989-05-22 | 1999-03-10 | 大塚製薬株式会社 | 血小板粘着抑制剤 |
| US5502071A (en) * | 1994-08-19 | 1996-03-26 | American Cyanamid Company | Indoles as insecticides and acaricides |
| GB9718833D0 (en) * | 1997-09-04 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| IL137351A0 (en) | 1998-02-12 | 2001-07-24 | Univ Rutgers | Heterocyclic topoisomerase poisons |
| US6251689B1 (en) * | 1998-05-14 | 2001-06-26 | Telik, Inc. | Methods for the solid phase synthesis of combinatorial libraries of benzimidazoles benzoxazoles benzothiazoles and derivatives thereof |
| US6699862B1 (en) * | 1999-05-27 | 2004-03-02 | Pfizer Inc. | Indolyl-2-phenyl bisamidines useful as antiproliferative agents |
| GB9914825D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
| JP2001097948A (ja) * | 1999-09-30 | 2001-04-10 | Torii Yakuhin Kk | トロンボポエチン受容体に親和性を有する化合物 |
| ATE344031T1 (de) * | 1999-12-06 | 2006-11-15 | Smithkline Beecham Corp | Thrombopoietin-mimetika |
| FR2824827B1 (fr) * | 2001-05-17 | 2004-02-13 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives de 5-phenyl-1h-indole antagoniste des recepteurs de l'interleukine-8 |
| GB0205256D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compounds |
| US20060084682A1 (en) * | 2002-12-13 | 2006-04-20 | Heerding Dirk A | Thrombopoietin mimetics |
| WO2005042496A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-05-12 | Imclone Systems Incorporated | (benzimidazol-2-yl)-phenyl-benzyl-amine derivatives and methods for inhibiting heparanase activity |
| NZ547109A (en) * | 2003-10-28 | 2010-03-26 | Vertex Pharma | Benzimidazoles useful as modulators of ion channels |
| US7126009B2 (en) * | 2004-03-16 | 2006-10-24 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines |
| KR20060087386A (ko) * | 2005-01-28 | 2006-08-02 | 주식회사 대웅제약 | 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
-
2006
- 2006-08-15 CN CNA2006800374588A patent/CN101282929A/zh active Pending
- 2006-08-15 BR BRPI0616994-5A patent/BRPI0616994A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-15 EP EP06801626A patent/EP1915341A2/en not_active Withdrawn
- 2006-08-15 WO PCT/US2006/031986 patent/WO2007022269A2/en not_active Ceased
- 2006-08-15 AU AU2006279537A patent/AU2006279537A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-15 RU RU2008109647/04A patent/RU2385865C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-15 MX MX2008002166A patent/MX2008002166A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-15 CA CA002618634A patent/CA2618634A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-15 JP JP2008527105A patent/JP5175730B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-15 KR KR1020087006321A patent/KR20080035700A/ko not_active Ceased
- 2006-08-15 US US12/063,350 patent/US7816542B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6787550B1 (en) * | 1999-06-18 | 2004-09-07 | Nikem Research S.R.L. | Indole derivatives and their use for the treatment of osteoporosis amongst other applications |
| WO2005009993A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20080194668A1 (en) | 2008-08-14 |
| CN101282929A (zh) | 2008-10-08 |
| MX2008002166A (es) | 2008-04-22 |
| AU2006279537A1 (en) | 2007-02-22 |
| RU2008109647A (ru) | 2009-09-27 |
| US7816542B2 (en) | 2010-10-19 |
| WO2007022269A2 (en) | 2007-02-22 |
| BRPI0616994A2 (pt) | 2011-07-05 |
| KR20080035700A (ko) | 2008-04-23 |
| JP2009504758A (ja) | 2009-02-05 |
| JP5175730B2 (ja) | 2013-04-03 |
| EP1915341A2 (en) | 2008-04-30 |
| WO2007022269A3 (en) | 2007-05-03 |
| CA2618634A1 (en) | 2007-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2385865C2 (ru) | Соединения и композиции в качестве миметиков тро | |
| EP3215156B1 (en) | Inhibitors of tryptophan-2,3-dioxygenase or indoleamine-2,3-dioxygenase | |
| CA2938280C (en) | 4-amino-imidazoquinoline compounds | |
| JP6231226B2 (ja) | ピロリジン−２，５−ジオン誘導体、医薬組成物およびｉｄｏ１阻害剤としての使用のための方法 | |
| CN102264707B (zh) | 双环型杂环化合物 | |
| JP5132554B2 (ja) | Ｔｐｏ模倣剤としてのヘテロ四環化合物 | |
| EA029052B1 (ru) | Замещенные (бензилцианометил)амиды 2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновых кислот в качестве ингибиторов катепсина с | |
| JP2017514832A (ja) | Ｊａｋ１抑制剤を調製する方法及びその新しい形態 | |
| JP2005529954A (ja) | 化学プロセス | |
| CN119487006A (zh) | 作为pge2受体拮抗剂的酰胺化合物 | |
| US11932663B2 (en) | Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof | |
| CN104334528A (zh) | (2-杂芳基氨基)琥珀酸衍生物 | |
| JP2013526528A (ja) | 置換されたｎ−ヘテロアリールテトラヒドロ−イソキノリン誘導体、その製造及び治療上の使用 | |
| CN116514772B (zh) | 作为masp-2抑制剂的化合物、药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN114746087A (zh) | 新的经取代的亚砜亚胺衍生物 | |
| JPWO2005037837A1 (ja) | 置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びその用途 | |
| WO2022028353A1 (zh) | 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物 | |
| WO2022105825A1 (en) | Compounds as pu. 1 inhibitors | |
| CN118812445A (zh) | 苯磺酰胺类wdr5-myc相互作用抑制剂及其药物组合物和用途 | |
| CN119371399A (zh) | 一种作为sting激动剂的4-氨基-1-丁酮类化合物 | |
| JP2017214409A (ja) | ピロリジン−２，５−ジオン誘導体、医薬組成物およびｉｄｏ１阻害剤としての使用のための方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100816 |