RU2379055C1 - Method of treating oncological diseases - Google Patents
Method of treating oncological diseases Download PDFInfo
- Publication number
- RU2379055C1 RU2379055C1 RU2008116743/14A RU2008116743A RU2379055C1 RU 2379055 C1 RU2379055 C1 RU 2379055C1 RU 2008116743/14 A RU2008116743/14 A RU 2008116743/14A RU 2008116743 A RU2008116743 A RU 2008116743A RU 2379055 C1 RU2379055 C1 RU 2379055C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- autologous
- vaccine
- tumor
- patients
- cancer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 229940037642 autologous vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 claims abstract description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 6
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 6
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 5
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 4
- 102100034170 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Human genes 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 101100136092 Drosophila melanogaster peng gene Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241001533467 Rubulavirus Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000001439 malignant skin fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019448 vaginal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к области иммунологии, медицины, в частности к онкологии, и может быть использовано для лечения злокачественных новообразований сочетанием иммунотерапевтического и адъювантного методов, в частности сочетанным использованием аутологичных вакцин на основе белков теплового шока и авирулентных штаммов вируса болезни Ньюкасла.The invention relates to the field of immunology, medicine, in particular oncology, and can be used for the treatment of malignant neoplasms by a combination of immunotherapeutic and adjuvant methods, in particular by the combined use of autologous vaccines based on heat shock proteins and avirulent strains of the Newcastle disease virus.
Уровень техникиState of the art
Одним из наиболее перспективных направлений является использование аутологичных вакцин, среди которых наибольшей эффективностью, по данным многочисленных авторов, являются вакцины на основе белков теплового шока (heat shock proteins - HSP).One of the most promising areas is the use of autologous vaccines, among which, according to numerous authors, the most effective are vaccines based on heat shock proteins (HSP).
Известен способ применения вакцин для формирования специфического противоопухолевого иммунитета на основе HSP (US Patent 5837251, US Patent 5935576, US Patent 5750119, US Patent 5948646, US Patent 5961979, US Patent 5985270, US Patent 6475490, US Patent 6468540, US Patent 6461615, US Patent 6455503, US Patent 6447781, US Patent 6410028, US Patent 6403095, US Patent 6399070, US Patent 6322790, US Patent 6162436, US Patent 5830464). Недостатком предложенных методов иммунотерапевтического воздействия на опухоли является необходимость в повышении иммуногенности опухолевых клеток, против которых предложенные HSP-вакцины развивают специфический иммунитет. Зачастую формирования пула цитотоксических лимфоцитов (CD8+ CTL) может быть недостаточно, поэтому необходим поиск путей, при которых опухоли-мишени могут быть доступны для атаки и последующего апоптоза, т.е. поиск способов, направленных на повышение иммуногенности опухолей и более специфичное воздействие со стороны иммунной системы.A known method of using vaccines for the formation of specific antitumor immunity based on HSP (US Patent 5837251, US Patent 5935576, US Patent 5750119, US Patent 5948646, US Patent 5961979, US Patent 5985270, US Patent 6475490, US Patent 6468540, US Patent 6461615, US Patent 6455503, US Patent 6447781, US Patent 6410028, US Patent 6403095, US Patent 6399070, US Patent 6322790, US Patent 6162436, US Patent 5830464). The disadvantage of the proposed methods of immunotherapeutic effects on tumors is the need to increase the immunogenicity of tumor cells, against which the proposed HSP vaccines develop specific immunity. Often the formation of a pool of cytotoxic lymphocytes (CD8 + CTL) may not be enough, therefore, it is necessary to search for ways in which target tumors can be accessible for attack and subsequent apoptosis, i.e. the search for methods aimed at increasing the immunogenicity of tumors and a more specific effect on the part of the immune system.
Применение адъювантов является популярным методом, применяемым для усиления иммунологической составляющей противоопухолевых вакцин. Одним из наиболее перспективных в этом направлении является использование онколитических вирусов, - а именно вируса болезни Ньюкасла (ВБН). Известен способ использования адъюванта, - инактивированного антигена ВБН, в орнитологии, для защиты от чумы птиц (Патент США №6,340,464).The use of adjuvants is a popular method used to enhance the immunological component of antitumor vaccines. One of the most promising in this direction is the use of oncolytic viruses, namely the Newcastle disease virus (VBI). A known method of using adjuvant, inactivated VBN antigen, in ornithology, for protection against bird plague (US Patent No. 6,340,464).
Известен способ лечения онкологических заболеваний, заключающийся в применении ВБН в составе композиции, обладающей противоопухолевым эффектом, осуществляющимся за счет лизиса опухолевых клеток (Патент США №7,223,389, прототип). Недостатком данного способа является то, что данная терапия предусматривает использование только цитолитического потенциала ВБН и не предусматривает создание прецедента для формирования специфического иммунитета, крайне необходимого для противоопухолевого лечения.There is a method of treating cancer, which consists in the use of VBI as part of a composition having an antitumor effect by lysis of tumor cells (US Patent No. 7,223,389, prototype). The disadvantage of this method is that this therapy involves the use of only the cytolytic potential of VBI and does not provide for the creation of a precedent for the formation of specific immunity, which is essential for antitumor treatment.
Известен способ применения ВБН в качестве адъюванта у пациентов с колоноректальной карциномой, однако в качестве самой вакцины использовались аутологичные опухолевые клетки (Schlag et al., 2003; Liang et al., 2003; Mosolits et al., 2005). Недостатком этого способа вакцинирования является необходимость в наращивании аутологичного опухолевого материала, в противном случае можно ожидать проявления недостаточного для противоопухолевой защиты уровня специфического иммунного ответа. Немаловажным является также тот факт, что этап создания культуры опухолевых клеток представляет собой сложный и неоднозначный процесс. По мнению абсолютного большинства исследователей, существуют значительные трудности и особенности в создании условий, благоприятных для индивидуальных первичных культур опухолевых клеток. Выживание клеток и их пролиферация возможны только лишь при воссоздании всех внешних условий, которые клетки имели in vivo.A known method of using VBI as an adjuvant in patients with colorectal carcinoma, however, autologous tumor cells were used as the vaccine itself (Schlag et al., 2003; Liang et al., 2003; Mosolits et al., 2005). The disadvantage of this method of vaccination is the need to build up autologous tumor material, otherwise we can expect the manifestation of insufficient level of specific immune response for antitumor protection. It is also important that the stage of creating a tumor cell culture is a complex and controversial process. According to the vast majority of researchers, there are significant difficulties and features in creating the conditions favorable for individual primary cultures of tumor cells. Survival of cells and their proliferation are possible only by reconstructing all the external conditions that the cells had in vivo.
Таким образом, применение сочетанного использования ВБН с аутологичными вакцинами на основе белков теплового шока не было известно и предложено заявителями впервые.Thus, the use of the combined use of VBI with autologous heat shock protein vaccines was not known and was first proposed by the applicants.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Сущностью настоящего изобретения является разработка комплексного метода лечения новообразований различного рода, который обеспечивает, с одной стороны, формирование специфического иммунного ответа против опухоли, а с другой - формирует дополнительную стимуляцию неспецифического иммунитета, а также вносит дополнительный вклад в цитолитическую активность проводимой терапии.The essence of the present invention is the development of a comprehensive method for the treatment of neoplasms of various kinds, which provides, on the one hand, the formation of a specific immune response against the tumor, and on the other hand, forms an additional stimulation of nonspecific immunity, and also makes an additional contribution to the cytolytic activity of the therapy.
Поставленная задача решается описываемым способом лечения злокачественных новообразований, включающим введение вакцины, представляющей собой комплекс "белки теплового шока-опухолевый пептид", выделенные из опухолевой ткани пациента, в комбинации с введением авирулентных штаммов вируса болезни Ньюкасла в эффективных количествах как в течение курса вакцинации, а также после вакцинации на рекомендованный врачом период.The problem is solved by the described method for the treatment of malignant neoplasms, including the introduction of a vaccine, which is a complex of "heat shock proteins-tumor peptide", isolated from the tumor tissue of the patient, in combination with the introduction of avirulent strains of Newcastle disease virus in effective amounts as during the course of vaccination, and also after vaccination for the period recommended by the doctor.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияInformation confirming the possibility of carrying out the invention
Одним из необходимых терапевтических методов лечения опухолей является поддержание иммунной системы пациента на уровне, необходимом для защиты от роста и пролиферации опухолевых клеток. Известно, что иммунная система обладает возможностями проявлять как неспецифическую иммунную защиту, так и развивать специфический иммунный ответ против конкретного вида опухоли. В связи с этим одним из важнейших направлений терапии онкологических заболеваний является поиск возможностей для формирования как специфического противоопухолевого иммунитета, так и поддержания адекватного уровня неспецифического иммунитета в организме больного.One of the necessary therapeutic methods for treating tumors is to maintain the patient's immune system at the level necessary to protect against the growth and proliferation of tumor cells. It is known that the immune system has the ability to show both nonspecific immune defense and develop a specific immune response against a specific type of tumor. In this regard, one of the most important areas of cancer therapy is the search for opportunities for the formation of both specific antitumor immunity and the maintenance of an adequate level of nonspecific immunity in the patient's body.
Современная терапия опухолей основана на применении аутологичных вакцин, способных стимулировать специфический противоопухолевый иммунный ответ. Согласно многочисленным данным, наибольшей противоопухолевой, иммуномодулирующей эффективностью обладают аутологичные вакцины на основе белков теплового шока (HSP) (Gordon et al., 2004; Casey et al., 2003;. Mazzaferro et al., 2003; Janetzki et al., 2000; Manjili et al., 2002). Использование HSP-вакцин обладает огромным преимуществом перед другими противоопухолевыми вакцинами. HSP являются белками, отвечающими за структуру других белков, в том числе и тех, которые отвечают за выживание клеток. В опухолях HSP никогда не мутируют, так как отвечают за сохранение структуры других белков, - многочисленных антиапоптотических факторов, необходимых опухоли для выживания. Они стабилизируют их структуру, формируя с ними комплексы. Среди таких белков многие обладают антигенными свойствами. Выделение этих комплексов из опухолевой ткани и введение назад пациенту формирует специфический иммунитет против того вида опухоли, из которых комплексы были выделены (Binder, 2008; Strbo & Podack, 2008). В этом и состоит смысл аутологичной вакцинации. По данным клинических испытаний, эффективность от аутологичных вакцин превышает остальные виды вакцинации и составляет около 75% удачных эпизодов (http://www.brucerobinson.com.au). Объяснение такой высокой эффективности довольно простое: опухолевые антигены, образующие комплексы с HSP, представляют собой широкий спектр антигенного состава. Поэтому и сила иммунного ответа, индуцируемая такими комплексами, довольно высока.Modern tumor therapy is based on the use of autologous vaccines that can stimulate a specific antitumor immune response. According to numerous data, autologous heat shock protein (HSP) vaccines have the highest antitumor, immunomodulating efficacy (Gordon et al., 2004; Casey et al., 2003 ;. Mazzaferro et al., 2003; Janetzki et al., 2000; Manjili et al., 2002). The use of HSP vaccines offers a huge advantage over other antitumor vaccines. HSPs are proteins responsible for the structure of other proteins, including those responsible for cell survival. In tumors, HSPs never mutate, as they are responsible for maintaining the structure of other proteins, the numerous anti-apoptotic factors necessary for the tumor to survive. They stabilize their structure, forming complexes with them. Among these proteins, many have antigenic properties. Isolation of these complexes from the tumor tissue and administration back to the patient forms a specific immunity against the type of tumor from which the complexes were isolated (Binder, 2008; Strbo & Podack, 2008). This is the meaning of autologous vaccination. According to clinical trials, the efficacy of autologous vaccines exceeds other vaccinations and accounts for about 75% of successful episodes (http://www.brucerobinson.com.au). The explanation for such high efficacy is quite simple: tumor antigens that form complexes with HSPs represent a wide spectrum of antigenic composition. Therefore, the strength of the immune response induced by such complexes is quite high.
Таким образом, применение аутологичных вакцин обладает огромным преимуществом по сравнению с другими противоопухолевыми вакцинами. Однако этот подход имеет определенные ограничения, поскольку аутологичная вакцинация а priori предполагает наличие у пациента определенного уровня активности иммунной системы. Зачастую иммунитет у онкологических пациентов довольно слабый, что является ограничением для применения к таким пациентам противоопухолевой иммунотерапии.Thus, the use of autologous vaccines has a huge advantage over other antitumor vaccines. However, this approach has certain limitations, since autologous vaccination a priori assumes that the patient has a certain level of immune system activity. Often, the immunity of cancer patients is rather weak, which is a limitation for the application of antitumor immunotherapy to such patients.
Указанные недостатки, которые наблюдаются при использовании аутологичных вакцин как монопрепаратов, можно решить, используя дополнительные факторы, обладающие стимуляцией неспецифического иммунного ответа, повышающие уровень HSP в опухолевых клетках, а также обеспечивающие дополнительную, цитолитическую активность в отношении опухолей. Это достигается использованием т.н. адъювантов, среди которых наибольший интерес вызывают онколитические вирусы, успешно сочетающие в себе эти три функции.These drawbacks that are observed when using autologous vaccines as monopreparations can be solved using additional factors that stimulate a nonspecific immune response, increase the level of HSP in tumor cells, and also provide additional, cytolytic activity against tumors. This is achieved using the so-called. adjuvants, among which the most interesting are oncolytic viruses, which successfully combine these three functions.
Применение вирусов, обладающих онколитическим потенциалом в отношении опухолевых клеток, известно давно (Shoham et al., 1990; Ring, 2002). Данные, описывающие онколитический потенциал вирусов, получены как в экспериментах in vitro, так и in vivo. Довольно безопасным для организма человека и в то же время наиболее активным с точки зрения онколитического потенциала в отношении опухолей является вирус болезни Ньюкасла (ВБН). Данный вирус принадлежит к семейству Rubulavirus (Paramyxoviridae). ВБН является довольно сильным патогеном, серьезно поражающим респираторный тракт и нервную систему. Однако существуют штаммы вируса, «адаптированные» к тканевым культурам, которые обладают низкой вирулентностью и одновременно с этим сильным онколитическим потенциалом, что подтверждено в ряде работ (Von Hoegen et al., 1988; Lorence et al., 1988).The use of viruses with oncolytic potential against tumor cells has long been known (Shoham et al., 1990; Ring, 2002). Data describing the oncolytic potential of viruses were obtained both in in vitro and in vivo experiments. Quite safe for the human body and at the same time the most active in terms of oncolytic potential against tumors is the Newcastle disease virus (VBI). This virus belongs to the family Rubulavirus (Paramyxoviridae). VBI is a fairly potent pathogen, seriously affecting the respiratory tract and nervous system. However, there are virus strains that are “adapted” to tissue cultures that have low virulence and at the same time have strong oncolytic potential, which has been confirmed in a number of works (Von Hoegen et al., 1988; Lorence et al., 1988).
Наиболее важная характеристика онколитических вирусов - это тот факт, что вирус более активно размножается в опухолевых клетках, чем в нормальных. Интегрирование вируса в опухолевую клетку стимулирует формирование двухспиральной РНК, - потенциального стимулятора PKR, - протеинкиназы, которая ингибирует синтез белка и коммитирует клетку к апоптозу. Если вирус интегрируется в нормальную клетку - PKR стимулирует в ней экспрессию интерферонов, что защищает нормальные клетки от вирусной репликации. Опухолевые клетки зачастую имеют дефектный механизм PKR-активности, что создает благоприятные условия для размножения РНК-содержащих вирусов (Russell SJ, Peng, 2007).The most important characteristic of oncolytic viruses is the fact that the virus multiplies more actively in tumor cells than in normal cells. The integration of the virus into the tumor cell stimulates the formation of double-stranded RNA, a potential PKR stimulant, a protein kinase that inhibits protein synthesis and commits the cell to apoptosis. If the virus integrates into a normal cell, PKR stimulates the expression of interferons in it, which protects normal cells from viral replication. Tumor cells often have a defective mechanism of PKR activity, which creates favorable conditions for the propagation of RNA-containing viruses (Russell SJ, Peng, 2007).
Кроме вышеописанных особенностей, вирусы, обладающие онколитическим потенциалом, имеют на своей поверхности специфический набор белков, которые могут повышать аффинность взаимодействия с опухолевыми рецепторами, что также облегчает проникновение вируса в опухолевую клетку. Все указанные особенности присущи ВБН, что делает его привлекательным как в плане стимулятора иммунитета, так и дополнительного цитолитического фактора. Кроме того, ВБН обладает способностью выступать в качестве иммуноадъюванта, поскольку стимулирует активность Т-лимфоцитов, индукцию цитокинов, RANTES, IL-10, а также TNF-a. Последний является фактором, стимулирующим Т-хелперную активность, что, с одной стороны, способствует повышению неспецифического иммунитета, а с другой - формирует прецедент для специфической иммунной защиты.In addition to the above features, viruses with oncolytic potential have on their surface a specific set of proteins that can increase the affinity of interaction with tumor receptors, which also facilitates the penetration of the virus into the tumor cell. All these features are inherent in VBN, which makes it attractive both in terms of a stimulant of immunity and an additional cytolytic factor. In addition, VBN has the ability to act as an immunoadjuvant, since it stimulates the activity of T-lymphocytes, the induction of cytokines, RANTES, IL-10, as well as TNF-a. The latter is a factor stimulating T-helper activity, which, on the one hand, helps to increase nonspecific immunity, and on the other hand, forms a precedent for specific immune defense.
Существенным недостатком аутологичной вакцинации, связанной с использованием собственных опухолевых тканей пациента, является ограничение, связанное с количеством опухолевой ткани, которая используется как «сырье» для изготовления вакцины. Поэтому этот недостаток необходимо свести к минимуму. Показано, что вирус болезни Ньюкасла, попадая в опухоль, стимулирует экспрессию стрессовых белков, в частности HSP70 (Collins & Hightower, 1982). Это обстоятельство способствует решению проблемы, связанной с ограничением опухолевого материала для приготовления аутологичной вакцины: дооперационная стимуляция организма пациента вирусом болезни Ньюкасла способствует повышению экспрессии HSP в опухоли, что повышает их уровень, а значит, позволяет получить большее количество комплексов «HSP-опухолевый пептид» из того же количества опухолевой ткани.A significant drawback of autologous vaccination associated with the use of the patient’s own tumor tissue is the limitation associated with the amount of tumor tissue that is used as a “raw material” for the manufacture of the vaccine. Therefore, this disadvantage must be minimized. It has been shown that the Newcastle disease virus, entering the tumor, stimulates the expression of stress proteins, in particular HSP70 (Collins & Hightower, 1982). This circumstance contributes to solving the problem of limiting the tumor material for the preparation of an autologous vaccine: preoperative stimulation of the patient’s body with Newcastle disease virus increases the expression of HSP in the tumor, which increases their level, which means that it is possible to obtain a larger number of “HSP-tumor peptide” complexes from the same amount of tumor tissue.
Таким образом, выбор ВБН в качестве адъюванта при иммунотерапевтическом лечении опухолей, в том числе и на фоне аутологичной вакцинации, представляется вполне оправданным.Thus, the choice of VBI as an adjuvant in the immunotherapeutic treatment of tumors, including against the background of autologous vaccination, seems quite justified.
Краткое описание фигур чертежейBrief Description of the Drawings
Фиг 1 - результаты клинических исследований эффективности использования аутологичных вакцин у пациентов, престимулируемых ВБН.Fig 1 - the results of clinical trials of the effectiveness of the use of autologous vaccines in patients stimulated by VBI.
Фиг 2 - результаты клинических исследований эффективности использования онколитического вируса болезни Ньюкасла.Fig 2 - the results of clinical studies of the effectiveness of the use of the oncolytic virus of Newcastle disease.
Фиг.3 - сравнительная характеристика эффективности лечения противоопухолевой терапии на основе ВБН и его сочетания с аутологичной вакциной.Figure 3 is a comparative characteristic of the effectiveness of the treatment of antitumor therapy based on VBI and its combination with an autologous vaccine.
Фиг 4 - иммунологическая характеристика терапевтической эффективности сочетанного использования аутологичных вакцин у пациентов, престимулируемых ВБН.Fig 4 - immunological characteristic of the therapeutic efficacy of the combined use of autologous vaccines in patients stimulated by VBI.
Примеры осуществления изобретенияExamples of carrying out the invention
Ниже приведены примеры активации специфического противоопухолевого иммунитета, не ограничивающие объема изобретения.The following are examples of the activation of specific antitumor immunity, not limiting the scope of the invention.
Пример 1. Оценка использования аутологичных вакцин у пациентов, престимулируемых ВБН.Example 1. Evaluation of the use of autologous vaccines in patients stimulated by VBI.
Применяемый препарат вируса болезни Ньюкасла изготавливался из живого вируса апатогенного штамма La-Sota (серия номер 41, контроль номер 41, сертификат соответствия: № РОСС RU. ФВ. В16890 7521468), выращиваемого в свободных от патогенной микрофлоры куриных эмбрионах. Для инъекций пациентам вирус очищали ультрацентрифугированием и проверяли на стерильность и безвредность. Оценка токсичности препарата (вакцины) проводилась в соответствии с критериями, рекомендованными ВОЗ.The used preparation of the Newcastle disease virus was made from the live virus of the pathogenic strain La-Sota (batch 41, control 41, certificate of conformity: No. POCC RU. FV. B16890 7521468) grown in chicken free of pathogenic microflora. For injection into patients, the virus was purified by ultracentrifugation and tested for sterility and safety. Assessment of the toxicity of the drug (vaccine) was carried out in accordance with the criteria recommended by WHO.
Аутологичную вакцину на основе белков теплового шока получали, используя обогащенную фракцию белков теплового шока, полученную из опухолевой ткани пациента до операции.An autologous heat shock protein vaccine was prepared using an enriched fraction of heat shock proteins obtained from the patient’s tumor tissue before surgery.
Цель данного исследования: оценить объективный непосредственный эффект и его продолжительность, время до прогрессирования, выживаемость, качество жизни больных с различными злокачественными заболеваниями при использовании аутологичных вакцин у пациентов, престимулируемых ВБН.The purpose of this study: to evaluate the objective immediate effect and its duration, time to progression, survival, quality of life of patients with various malignant diseases using autologous vaccines in patients stimulated by VBI.
При проведении комбинированного лечения с включением курсов адъювантной химиотерапии и при показаниях лучевой терапии в течение 6 месяцев лечения 36 больных получили аутологичную вакцину на фоне предварительной стимуляции ВБН (от 8 до 16 внутрикожных введений).When conducting combined treatment with adjuvant chemotherapy courses and with indications of radiation therapy for 6 months of treatment, 36 patients received an autologous vaccine against the background of preliminary stimulation of VBI (from 8 to 16 intradermal injections).
Для отбора больных были использованы общепринятые в клинической практике критерии.Criteria generally accepted in clinical practice were used to select patients.
Результаты клинических исследований эффективности использования аутологичной вакцины в комплексе с престимуляцией вирусом болезни Ньюкасла вакцины приведены на Фиг 1. Исчезновение всех опухолевых очагов получено у 7 больных (19,4%), из них пациентов с раком молочной железы - 2, толстой кишки - 2, меланома влагалища - 1, рак яичников - 2. Полный регресс подтвержден данными морфологических исследований (контрольная биопсия из раннее пораженных участков шейки матки и влагалища) и клиническими наблюдениями, включающими компьютерную и магнитно-резонансную томографию, радионуклидные и иммунологические показатели. Тенденция к уменьшению количества и размеров метастазов в печени, легких, костях и в лимфатических узлах намечалась после второго курса комплексного лечения и завершалась полным их исчезновением на 5-6 курсе терапии. Средняя продолжительность эффекта составляет 11 месяцев (от 4 до 26 мес).The results of clinical trials of the effectiveness of using an autologous vaccine in combination with the vaccination of Newcastle disease virus vaccine are shown in Fig 1. The disappearance of all tumor foci was obtained in 7 patients (19.4%), of which 2 patients with breast cancer, 2 had colon cancer. vaginal melanoma - 1, ovarian cancer - 2. Complete regression is confirmed by morphological studies (control biopsy from the earlier affected areas of the cervix and vagina) and clinical observations, including computer and magnetic resonance nanny tomography, radionuclide and immunological parameters. A tendency to decrease the number and size of metastases in the liver, lungs, bones and lymph nodes was observed after the second course of complex treatment and ended with their complete disappearance in the 5-6 course of therapy. The average duration of the effect is 11 months (from 4 to 26 months).
Частичный ответ (уменьшение измеряемых очагов на 30 % и более) получен у 13 больных (36 %). Это пациенты с меланомой кожи (2), рак молочной железы (6), увеальная меланома (2), яичников (1) и рак толстой кишки (2). Стабилизация процесса наблюдалась у 13 пациентов (36%) (меланома кожи - 5, увеальная меланома - 2, рак молочной железы - 4, рак толстой кишки - 1, рак яичников - 1). Прогрессирование процесса (увеличение на 20% наименьшей суммы очагов поражения, зарегистрированной за время наблюдения, или появление нового опухолевого очага) наблюдалось у 3 больных (8,3%). Это пациенты с раком молочной железы (1) и меланомой кожи (2). Средняя продолжительность эффекта составила 11,7 месяцев.A partial response (a decrease in the measured lesions by 30% or more) was obtained in 13 patients (36%). These are patients with skin melanoma (2), breast cancer (6), uveal melanoma (2), ovaries (1), and colon cancer (2). The stabilization of the process was observed in 13 patients (36%) (skin melanoma - 5, uveal melanoma - 2, breast cancer - 4, colon cancer - 1, ovarian cancer - 1). Progression of the process (an increase of 20% of the smallest sum of lesions recorded during the observation period, or the appearance of a new tumor focus) was observed in 3 patients (8.3%). These are patients with breast cancer (1) and skin melanoma (2). The average duration of the effect was 11.7 months.
Пример 2. Оценка противоопухолевого эффекта от применения ВБН.Example 2. Evaluation of the antitumor effect of the use of VBN.
Применяемый препарат вируса болезни Ньюкасла изготавливался, как описано в предыдущем примере. Полный ответ получен у 19 (28,3%) больных: рак молочной железы (7) и толстой кишки (2), рак яичников (2) и шейки матки (2) и 6 больных с увеальной меланомой. Полный регресс подтвержден данными морфологических исследований (контрольная биопсия из раннее пораженных участков шейки матки и влагалища) и клиническими наблюдениями, включающими компьютерную и магнитно-резонансную томографию, радионуклидные и иммунологические показатели. Тенденция к уменьшению количества и размеров метастазов в печени, легких, костях и в лимфатических узлах намечалась после второго курса комплексного лечения и завершалась полным их исчезновением на 5-6 курсе терапии. Средняя продолжительность эффекта составляет 11 месяцев (от 4 до 26 мес).The used Newcastle disease virus preparation was prepared as described in the previous example. A complete answer was obtained in 19 (28.3%) patients: breast cancer (7) and colon (2), ovarian cancer (2) and cervical cancer (2) and 6 patients with uveal melanoma. A complete regression was confirmed by morphological studies (control biopsy from earlier affected areas of the cervix and vagina) and clinical observations, including computed and magnetic resonance imaging, radionuclide and immunological parameters. A tendency to decrease the number and size of metastases in the liver, lungs, bones and lymph nodes was observed after the second course of complex treatment and ended with their complete disappearance in the 5-6 course of therapy. The average duration of the effect is 11 months (from 4 to 26 months).
Частичный ответ от терапии наблюдался у 18 (26,8%). Из них пациентов раком молочной железы было 9, меланомы кожи - 6, шейки матки -1 и яичников - 2. Средняя продолжительность эффекта составила 11,7 месяцев.A partial response from therapy was observed in 18 (26.8%). Of these, there were 9 breast cancer patients, 6 skin melanomas, -1 cervix and 2 ovaries. The average duration of the effect was 11.7 months.
Стабилизация процесса наблюдалась у 16 пациентов (23.8%). Это пациенты с меланомой кожи - 3, увеальная меланома - 1, рак молочной железы - 6, рак толстой кишки - 2, рак яичников - 1, рак шейки матки - 1.The stabilization of the process was observed in 16 patients (23.8%). These are patients with skin melanoma - 3, uveal melanoma - 1, breast cancer - 6, colon cancer - 2, ovarian cancer - 1, cervical cancer - 1.
Прогрессирование процесса наблюдалось у 14 больных: меланома кожи - 3 пациента, увеальная меланома - 1, рак молочной железы - 6, толстой кишки - 1, шейки матки - 1, яичников - 1.The progression of the process was observed in 14 patients: skin melanoma - 3 patients, uveal melanoma - 1, breast cancer - 6, colon - 1, cervix - 1, ovary - 1.
Необходимо учитывать тот факт, что большинство больных имели диссеминированные формы опухолей, резистентные к лучевой и химиотерапии при наличии растущих множественных метастазов, поражающих не один орган.It is necessary to take into account the fact that most patients had disseminated forms of tumors resistant to radiation and chemotherapy in the presence of growing multiple metastases affecting more than one organ.
Пример 3. Сравнительная характеристика эффективности лечения противоопухолевой терапии на основе ВБН и его сочетания с аутологичной вакциной.Example 3. Comparative characteristics of the effectiveness of treatment of antitumor therapy based on VBI and its combination with an autologous vaccine.
Эффект, направленный на улучшение показателей противоопухолевой терапии, проведенный с использованием сочетанного иммунотерапевтического подхода на основе HSP-вакцины и ВБН, в сравнении с применением одного ВБН, представлен на диаграммах (Фиг.3А, Фиг 3Б). Показано, что применение аутологичной вакцины в сочетании с ВБН способно инициировать специфический противоопухолевый эффект (стабилизация, частичный регресс, полный регресс) в сравнении с онколитическим ВБН в чистом виде, что делает сочетанный метод лечения наиболее предпочтительным.The effect aimed at improving the performance of antitumor therapy, carried out using a combined immunotherapeutic approach based on the HSP vaccine and VBI, in comparison with the use of one VBI, is presented in the diagrams (Fig. 3A, Fig. 3B). It was shown that the use of an autologous vaccine in combination with VBI is capable of initiating a specific antitumor effect (stabilization, partial regression, complete regression) in comparison with oncolytic VBI in its pure form, which makes the combined treatment method the most preferred.
Пример 4. Оценка специфического иммунного ответа, индуцированного под действием сочетанного использования HSP-вакцины и ВБН.Example 4. Evaluation of a specific immune response induced by the combined use of HSP vaccine and VBI.
Показателем эффективности иммунотерапевтического воздействия на организм является образование особого пула иммунокомпетентных клеток, относящихся к цитотоксическим Т-лимфоцитам (фенотип CD3+CD8+). Данный фенотип клеток появляется в сыворотке пациента только при воздействии специфического антигена. Повышение уровня CD8+ Т-лимфоцитов после введения вакцины на основе HSP пациенту, предварительно престимулированному ВБН, свидетельствует о формировании специфического противоопухолевого иммунитета.An indicator of the effectiveness of the immunotherapeutic effect on the body is the formation of a special pool of immunocompetent cells related to cytotoxic T-lymphocytes (phenotype CD3 + CD8 +). This phenotype of cells appears in the patient's serum only when exposed to a specific antigen. An increase in the level of CD8 + T-lymphocytes after administration of an HSP-based vaccine to a patient preliminarily stimulated by VBI indicates the formation of a specific antitumor immunity.
Сочетанное использование HSP-вакцины и ВБН проведено на 8 пациентах (средний возраст 50 лет) с диагнозом рак молочной железы. Во всех случаях, кроме одного, получена стимуляция специфического иммунного ответа, показателем которого является повышение уровня CD3+CD8+ Т-лимфоцитов (Фиг4). Только у одной пациентки (П5) уровень CD3+CD8+ Т-лимфоцитов практически не изменился.The combined use of the HSP vaccine and VBI was performed in 8 patients (mean
На фоне увеличения уровня цитотоксических лимфоцитов у пациентов отмечалось улучшение общего самочувствия, а также основных клинических показателей. Полученные данные позволяют заключить, что проведенное иммунотерапевтическое лечение является необходимой составляющей противоопухолевой терапии, а сочетание иммуностимулирующего, онколитического, HSP-стимулирующего действия введенного сочетания вакцины и адъюванта позволяет формировать стойкий противоопухолевый иммунитет.Against the background of an increase in the level of cytotoxic lymphocytes in patients, there was an improvement in overall well-being, as well as basic clinical indicators. The data obtained allow us to conclude that the immunotherapeutic treatment is a necessary component of antitumor therapy, and the combination of the immunostimulating, oncolytic, HSP-stimulating effect of the administered combination of vaccine and adjuvant allows the formation of a stable antitumor immunity.
ЛитератураLiterature
Binder RJ. Heat-shock protein-based vaccines for cancer and infectious disease. Expert Rev Vaccines. 2008 Apr; 7(3):383-393.Binder rj. Heat-shock protein-based vaccines for cancer and infectious disease. Expert Rev Vaccines. 2008 Apr; 7 (3): 383-393.
Casey DG, Lysaght J, James T, Bateman A, Melcher AA, Todryk SM. Heat shock protein derived from a non-autologous tumour can be used as an anti-tumour vaccine. Immunology. 2003 Sep; 110(1):105-ll.Casey DG, Lysaght J, James T, Bateman A, Melcher AA, Todryk SM. Heat shock protein derived from a non-autologous tumor can be used as an anti-tumor vaccine. Immunology 2003 Sep; 110 (1): 105-ll.
Collins PL, Hightower LE. Newcastle disease virus stimulates the cellular accumulation of stress (heat shock) mRNAs and proteins. J Virol. 1982 Nov; 44(2):703-7.Collins PL, Hightower LE. Newcastle disease virus stimulates the cellular accumulation of stress (heat shock) mRNAs and proteins. J Virol. 1982 Nov; 44 (2): 703-7.
Gordon NF, Clark BL. The challenges of bringing autologous HSP-based vaccines to commercial reality. Methods. 2004 Jan; 32(1):63-9.Gordon NF, Clark BL. The challenges of bringing autologous HSP-based vaccines to commercial reality. Methods 2004 Jan; 32 (1): 63-9.
http://www.brucerobinson.com.au/detailed%20protocol-HSP.htmhttp://www.brucerobinson.com.au/detailed%20protocol-HSP.htm
Janetzki S, Palla D, Rosenhauer V, Lochs H, Lewis JJ, Srivastava PK. Immunization of cancer patients with autologous cancer-derived heat shock protein gp96 preparations: a pilot study. Int J Cancer. 2000 Oct 15; 88(2):232-8.Janetzki S, Palla D, Rosenhauer V, Lochs H, Lewis JJ, Srivastava PK. Immunization of cancer patients with autologous cancer-derived heat shock protein gp96 preparations: a pilot study. Int J Cancer. 2000
Liang W, Wang H, Sun TM, Yao WQ, Chen LL, Jin Y, Li CL, Meng FJ. Application of autologous tumor cell vaccine and NDV vaccine in treatment of tumors of digestive tract. World J Gastroenterol. 2003 Mar; 9(3):495-8.Liang W, Wang H, SunTM, Yao WQ, Chen LL, Jin Y, Li CL, Meng FJ. Application of autologous tumor cell vaccine and NDV vaccine in treatment of tumors of digestive tract. World J Gastroenterol. 2003 Mar; 9 (3): 495-8.
Lorence RM, Rood PA, Kelley KW. Newcastle disease virus as an antineoplastic agent: induction of tumor necrosis factor-alpha and augmentation of its cytotoxicity. J Natl Cancer Inst. 1988 Oct 19; 80(16):1305-12.Lorence RM, Rood PA, Kelley KW. Newcastle disease virus as an antineoplastic agent: induction of tumor necrosis factor-alpha and augmentation of its cytotoxicity. J Natl Cancer Inst. 1988
Manjili MH, Wang XY, Park J, Facciponte JG, Repasky EA, Subjeck JR. Immunotherapy of cancer using heat shock proteins. Front Biosci. 2002 Jan 1; 7:d43-52Manjili MH, Wang XY, Park J, Facciponte JG, Repasky EA, Subjeck JR. Immunotherapy of cancer using heat shock proteins. Front Biosci. 2002
Mazzaferro V, Coppa J, Carrabba MG, Rivoltini L, Schiavo M, Regalia E, Mariani L, Camerini T, Marchiano A, Andreola S, Camerini R, Corsi M, Lewis JJ, Srivastava PK, Parmiani G. Vaccination with autologous tumor-derived heat-shock protein gp96 after liver resection for metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2003 Aug 15; 9(9):3235-45.Mazzaferro V, Coppa J, Carrabba MG, Rivoltini L, Schiavo M, Regalia E, Mariani L, Camerini T, Marchiano A, Andreola S, Camerini R, Corsi M, Lewis JJ, Srivastava PK, Parmiani G. Vaccination with autologous tumor- derived heat-shock protein gp96 after liver resection for metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2003
Mosolits S, Nilsson B, Mellstedt H. Towards therapeutic vaccines for colorectal carcinoma: a review of clinical trials. Expert Rev Vaccines. 2005 Jun; 4(3):329-50.Mosolits S, Nilsson B, Mellstedt H. Towards therapeutic vaccines for colorectal carcinoma: a review of clinical trials. Expert Rev Vaccines. 2005 Jun; 4 (3): 329-50.
Ring CJ. Cytolytic viruses as potential anticancer agents. J Gen Virol. 2002 Mar; 83(Pt 3):491-502.Ring CJ. Cytolytic viruses as potential anticancer agents. J Gen Virol. 2002 Mar; 83 (Pt 3): 491-502.
Russell SJ, Peng KW. Viruses as anticancer drugs. Trends Pharmacol Sci. 2007 Jul; 28(7):326-33.Russell SJ, Peng KW. Viruses as anticancer drugs. Trends Pharmacol Sci. 2007 Jul; 28 (7): 326-33.
Schlag P, Manasterski M, Gerneth T, Hohenberger P, Dueck M, Herfarth C, Liebrich W, Schirrmacher V. Active specific immunotherapy with Newcastle-disease-virus-modified autologous tumor cells following resection of liver metastases in colorectal cancer. First evaluation of clinical response of a phase II-trial. Cancer Immunol Immunother. 1992; 35(5):325-30.Schlag P, Manasterski M, Gerneth T, Hohenberger P, Dueck M, Herfarth C, Liebrich W, Schirrmacher V. Active specific immunotherapy with Newcastle-disease-virus-modified autologous tumor cells following resection of liver metastases in colorectal cancer. First evaluation of clinical response of a phase II-trial. Cancer Immunol Immunother. 1992; 35 (5): 325-30.
Shoham J, Hirsch R, Zakay-Rones Z, Osband ME, Brennert HJ. Augmentation of tumor cell immunogenicity by viruses-an approach to specific immunotherapy of cancer. Nat Immun Cell Growth Regul. 1990; 9(3):165-72.Shoham J, Hirsch R, Zakay-Rones Z, Osband ME, Brennert HJ. Augmentation of tumor cell immunogenicity by viruses-an approach to specific immunotherapy of cancer. Nat Immun Cell Growth Regul. 1990; 9 (3): 165-72.
Strbo N, Podack ER. Secreted Heat Shock Protein gp96-Ig: An Innovative Vaccine Approach. Am J Reprod Immunol. 2008 May; 59(5):407-16.Strbo N, Podack ER. Secreted Heat Shock Protein gp96-Ig: An Innovative Vaccine Approach. Am J Reprod Immunol. 2008 May; 59 (5): 407-16.
Von Hoegen P, Weber E, Schirrmacher V. Modification of tumor cells by a low dose of Newcastle disease virus. Augmentation of the tumor-specific T cell response in the absence of an antiviral response. Eur J Immunol. 1988 Aug; 18(8):1159-66.Von Hoegen P, Weber E, Schirrmacher V. Modification of tumor cells by a low dose of Newcastle disease virus. Augmentation of the tumor-specific T cell response in the absence of an antiviral response. Eur J Immunol. 1988 Aug; 18 (8): 1159-66.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008116743/14A RU2379055C1 (en) | 2008-04-30 | 2008-04-30 | Method of treating oncological diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008116743/14A RU2379055C1 (en) | 2008-04-30 | 2008-04-30 | Method of treating oncological diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008116743A RU2008116743A (en) | 2009-11-10 |
| RU2379055C1 true RU2379055C1 (en) | 2010-01-20 |
Family
ID=41354204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008116743/14A RU2379055C1 (en) | 2008-04-30 | 2008-04-30 | Method of treating oncological diseases |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2379055C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2500392C2 (en) * | 2011-11-16 | 2013-12-10 | Виктор Владимирович Кешелава | Method for prevention of oncological diseases |
| US10501521B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-12-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Disulfide-linked multivalent MHC class I comprising multi-function proteins |
| RU2809620C2 (en) * | 2018-11-15 | 2023-12-13 | Ноуском Аг | Selecting cancer mutations to create personalized cancer vaccine |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6468540B1 (en) * | 1994-01-13 | 2002-10-22 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Immunotherapeutic stress protein-peptide complexes against cancer |
| RU2192884C2 (en) * | 2000-11-09 | 2002-11-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН | Vaccine for antitumor immunity stimulation |
| RU2271831C1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-03-20 | Виктор Владимирович Кешелава | Method for treatment of oncology diseases |
| RU2314830C2 (en) * | 2002-06-21 | 2008-01-20 | Веллстат Байолоджикс Корпорейшн | Method for introducing therapeutic viruses |
| RU2316342C1 (en) * | 2006-03-31 | 2008-02-10 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | Vaccine composition for prophylaxis and treatment of tumor diseases, recombinant plasmid dna providing hybrid protein synthesis and method for production thereof |
-
2008
- 2008-04-30 RU RU2008116743/14A patent/RU2379055C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6468540B1 (en) * | 1994-01-13 | 2002-10-22 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Immunotherapeutic stress protein-peptide complexes against cancer |
| RU2192884C2 (en) * | 2000-11-09 | 2002-11-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН | Vaccine for antitumor immunity stimulation |
| RU2314830C2 (en) * | 2002-06-21 | 2008-01-20 | Веллстат Байолоджикс Корпорейшн | Method for introducing therapeutic viruses |
| RU2271831C1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-03-20 | Виктор Владимирович Кешелава | Method for treatment of oncology diseases |
| RU2316342C1 (en) * | 2006-03-31 | 2008-02-10 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | Vaccine composition for prophylaxis and treatment of tumor diseases, recombinant plasmid dna providing hybrid protein synthesis and method for production thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HUANG X.F. et al. A broadly applicable, personalized heat shock protein-mediated oncolytic tumor vaccine // Cancer Res. 2003 Nov 1; 63(21): 7321-9 реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 10.03.2009], PMID: 14612530 [PubMed - indexed for MEDLINE]. MAZZAFERRO V. et al. Vaccination with autologous tumor-derived heat-shock protein gp96 after liver resection for metastatic colorectal cancer // Clin Cancer Res. 2003 Aug 15; 9(9): 3235-45 реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 10.03.2009], PMID: 12960108 [PubMed - indexed for MEDLINE]. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2500392C2 (en) * | 2011-11-16 | 2013-12-10 | Виктор Владимирович Кешелава | Method for prevention of oncological diseases |
| US10501521B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-12-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Disulfide-linked multivalent MHC class I comprising multi-function proteins |
| RU2809620C2 (en) * | 2018-11-15 | 2023-12-13 | Ноуском Аг | Selecting cancer mutations to create personalized cancer vaccine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008116743A (en) | 2009-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109554353B (en) | Isolated recombinant oncolytic poxvirus, pharmaceutical compositions and use thereof in a medicament for the treatment of tumors and/or cancers | |
| Yu et al. | Therapeutic dendritic cell vaccines engineered with antigen‐biomineralized Bi2S3 nanoparticles for personalized tumor radioimmunotherapy | |
| WO2010001599A1 (en) | METHOD FOR SIMULTANEOUS INDUCTION OF CTL AND γδT CELL | |
| CN100425287C (en) | Tumor vaccines | |
| CN109568570A (en) | A kind of anti-tumor vaccine compound and preparation method, injection and application | |
| JPH09511737A (en) | Immunotherapeutic agents and their use | |
| Gregoire et al. | Anti-cancer therapy using dendritic cells and apoptotic tumour cells: pre-clinical data in human mesothelioma and acute myeloid leukaemia | |
| Mikysková et al. | Treatment of minimal residual disease after surgery or chemotherapy in mice carrying HPV16-associated tumours: Cytokine and gene therapy with IL-2 and GM-CSF | |
| CA2628282A1 (en) | Concurrent chemotherapy and immunotherapy | |
| CN107530432B (en) | drug | |
| Aiken et al. | Atim-33. Interim results of a phase II multi-center study of oncolytic adenovirus Dnx-2401 with pembrolizumab for recurrent glioblastoma; captive study (Keynote-192) | |
| CN103816535B (en) | Tumour vaccine and preparation method thereof | |
| Mastrangelo et al. | Intralesional vaccinia/GM-CSF recombinant virus in the treatment of metastatic melanoma | |
| RU2379055C1 (en) | Method of treating oncological diseases | |
| CN103861107B (en) | Pharmaceutical composition and uses thereof | |
| Indrová et al. | Chemoimmunotherapy in mice carrying HPV16-associated, MHC class I+ and class I− tumours: Effects of CBM-4A potentiated with IL-2, IL-12, GM-CSF and genetically modified tumour vaccines | |
| WO2022127945A2 (en) | Use of synthetic peptide for the induction of antitumor and antiviral immunity | |
| WO2017147894A1 (en) | Composition for enhancing capacity to kill abnormal cells and use thereof | |
| EP3033417B1 (en) | Therapy and method for intratumorally introducing cytotoxic t lymphocyte and/or nkt cell with anti-tnf and/or anti-il-10 | |
| RU2004100550A (en) | METHOD OF IMMUNOTHERAPY OF MALIGNANT TUMORS OF THE BRAIN | |
| Huang et al. | Promoting effect of Antrodia camphorata as an immunomodulating adjuvant on the antitumor efficacy of HER-2/neu DNA vaccine | |
| Xie et al. | Inhibitory effects of a dendritic cell vaccine loaded with radiation-induced apoptotic tumor cells on tumor cell antigens in mouse bladder cancer | |
| WO2021024897A1 (en) | Combination drug for treating malignant tumor, pharmaceutical composition for treating malignant tumor, and pharmaceutical composition for malignant tumor treatment | |
| Rajwar et al. | Validation of DoriVac (DNA origami vaccine) efficacy in a metastatic melanoma model | |
| KR101523584B1 (en) | Tumor vaccine having innate immune and acquired immunity and pharmaceutical composition containing it as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20100922 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130501 |