RU2377983C2 - Препарат l-триптофана, содержащий карбидопу/бенсеразид - Google Patents
Препарат l-триптофана, содержащий карбидопу/бенсеразид Download PDFInfo
- Publication number
- RU2377983C2 RU2377983C2 RU2007103773/15A RU2007103773A RU2377983C2 RU 2377983 C2 RU2377983 C2 RU 2377983C2 RU 2007103773/15 A RU2007103773/15 A RU 2007103773/15A RU 2007103773 A RU2007103773 A RU 2007103773A RU 2377983 C2 RU2377983 C2 RU 2377983C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tryptophan
- peripheral
- inhibitor
- decomposition
- benserazide
- Prior art date
Links
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 12
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- ULFCBIUXQQYDEI-UHFFFAOYSA-N benserazide hydrochloride Chemical compound Cl.OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O ULFCBIUXQQYDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940093472 Tryptophan 2,3-dioxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 abstract 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 13
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 9
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 9
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 2
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 101710116650 FAD-dependent monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 101710128228 O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxytryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020802 Hypertensive crisis Diseases 0.000 description 1
- -1 L-tryptophan amino acid Chemical class 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940123379 Methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 101710136122 Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000057288 Tryptophan 2,3-dioxygenases Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003697 methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000002509 periaqueductal gray Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000019525 primary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Предложено применение L-триптофана и ингибитора периферического разложения L-триптофана (предпочтительно, карбидопа или бенсеразид) для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения боли, депрессии, расстройств сна и других серотонин-зависимых заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), причем L-триптофан представлен в виде препарата пролонгированного действия, а ингибитор периферического разложения - в виде препарата непролонгированного действия. Показано достижение постоянного высокого уровня триптофана в плазме крови больных при практическом отсутствии побочных эффектов после введения заявленной комбинации. 4 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к применению L-триптофана и ингибитора периферического разложения L-триптофана для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения боли, депрессий, расстройств сна и других серотонин-зависимых заболеваний или расстройств ЦНС, где L-триптофан представлен в виде препарата пролонгированного действия, и ингибитор разложения и периферического разложения - в виде препарата непролонгированного действия.
Обработка и передача информации в центральной нервной системе (ЦНС) происходит на основе нейрохимической передачи. Химические молекулы-мессенджеры, необходимые для этого (нейротрансмиттеры), синтезируются из компонентов пищи, обычно аминокислот, которые затем доступны соответствующим нервным структурам. Многие заболевания центральной нервной системы основаны на дефиците одного или нескольких нейротрансмиттеров в ЦНС или возникают в результате отсутствия или низкой биодоступности нейротрансмиттеров. Примерами таких молекул-мессенджеров являются серотонин и дофамин.
Серотонин является широко распространенным в природе и обнаруживается в относительно высоких концентрациях в центральной нервной системе млекопитающих (гипоталамусе, околоводопроводном сером веществе (periaqueductal grey), центральном сером веществе, лимбической системе), в селезенке, в легких и в аргентаффинных клетках кишечного тракта. Концентрация в цельной крови составляет 0,1-0,3 мг/мл.
Серотонин оказывает периферическое действие на гладкую мускулатуру сосудов дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Серотонин оказывает особенно значительное действие на центральную нервную систему. Здесь он в числе других вовлечен в контроль боли, контроль сознания и регуляцию сна.
Дофамин представляет собой катехоламин, который встречается среди прочих в головном мозге, надпочечниках и симпатических нервных окончаниях и который является нейротрансмиттером гипофизотропных гипоталамических областей. Концентрация дофамина снижена в ядрах экстрапирамидной двигательной системы при паркинсонизме.
Так как нейротрансмиттеры, такие как серотонин и дофамин, не могут быть доставлены прямо в ЦНС из-за недостаточного проникновения через гематоэнцефалический барьер или из-за значительных побочных эффектов, обычно применяют биохимические предшественники (предшественники).
Предшественник L-дофа обычно вводят при терапии паркинсонизма в целях компенсации системной недостаточности дофамина в ЦНС, в частности в так называемых базальных ганглиях. Однако L-дофа в высокой степени подвергается разложению преимущественно в желаемый нейротрансмиттер уже на периферии, то есть в крови, также как и в желудочно-кишечном тракте, но также и в гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ), и, таким образом, не достигает ЦНС или достигает в недостаточных количествах. Так как дофамин сам по себе не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер, он насыщает периферию, но фактически не проникает в головной мозг. Как следствие, это вызывает известные периферические побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, сердечно-сосудистые расстройства, изменения артериального давления и так далее. Чтобы избежать этих побочных эффектов и чтобы увеличить количество L-дофа, доступное в ЦНС, L-дофа объединяют с ингибиторами периферического разложения, так как L-дофа, подобно L-триптофану, подвергается периферическому разложению декарбоксилазой аминокислот. Как следствие, L-дофа насыщает плазму и может в достаточном количестве преодолевать гематоэнцефалический барьер. Там L-дофа подвергается разложению до дофамина, как требуется. Кроме того, L-дофа периферически метаболизируется O-метилтрансферазой. Однако путь периферического разложения L-дофа лишь частично соответствует пути периферического разложения L-триптофана.
Предшественником нейротрансмиттера серотонина является L-триптофан, который присутствует в большинстве белков в количестве 1-2%. L-триптофан присутствует в обычном питании людей и является незаменимой аминокислотой. Известны различные пути разложения L-триптофана.
Разложение L-триптофана в печени посредством триптофан-2,3-диоксигеназы и посредством кинурениназы является наиболее важным путем, составляющим количественно более 90%. К тому же, существует периферическое разложение L-триптофана через 5-гидрокситриптофан (5-НТР) после декарбоксилирования до 5-гидрокситриптамина (5-НТ = серотонин).
L-триптофан применяют для лечения боли с переменным успехом. Кроме того, L-триптофан сам по себе применяют для лечения расстройств сна и депрессий в готовых лекарственных продуктах, содержащих триптофан. В связи с этим, пищевой L-триптофан добавляют в избытке в целях усиления таким образом образования «противоболевого вещества» серотонина в ЦНС. Однако попытки применения триптофана самого по себе как эффективного фармацевтического средства в действительности не приемлемы несмотря на отчасти чрезвычайно высокие дозы L-триптофана или исследования питания с исключением конкурирующих нейтральных аминокислот в гематоэнцефалическом барьере (конкурентное замещение).
Ввиду периферического разложения L-триптофана вне ЦНС уровень серотонина повышен в других областях, приводя, таким образом, к нежелательным побочным эффектам, таким как гипертонический криз, хроническая диарея, бронхоспазм, сердечно-сосудистые расстройства, желудочно-кишечные расстройства и другие. Лишь небольшое количество L-триптофана избегает периферического разложения и может беспрепятственно проникнуть в центральную нервную систему и там может подвергаться превращению в желаемый нейротрансмиттер. Попытки введения L-триптофана в максимально возможных количествах в целях достижения эффективного насыщения этой аминокислотой были неудачными из-за возникновения побочных эффектов и из-за повышения интрацеребрального и экстрацеребрального разложения серотонина и триптофана. По этой причине эта аминокислота до сих пор не имеет практической значимости для лечения, например,боли.
Известно, что пациентов с болезнью Паркинсона можно лечить препаратами L-дофа в комбинации с ингибитором периферической декарбоксилазы аминокислот бенсеразидом и карбидопой и энтакапоном в качестве ингибитора O-метилтрансферазы соответственно (СОМТ-ингибитор). Комбинация L-дофа и ингибитора специфической декарбоксилазы бенсеразида вместе с гидроколлоидными и некоторыми общепринятыми вспомогательными веществами в виде препарата с пролонгированным высвобождением агента описана в DE 3232873. Однако относительно быстрое разложение агентов в крови оказывает негативные эффекты. Тем не менее, для обеспечения постоянной доступности L-триптофана в гематоэнцефалическом барьере показано введение агентов либо в высоких концентрациях, либо через относительно короткие интервалы времени. Однако высокая концентрация ингибитора периферического разложения приводит к значительным побочным эффектам, тогда как введение через короткие интервалы времени или постоянное введение требует стационарного введения.
Комбинация L-триптофана с ингибитором периферического разложения, таким как бенсеразид и карбидопа, в форме пролонгированного высвобождения для лечения боли описана в ЕР 0344158 В1. Так как известно, что бенсеразид и карбидопа относительно быстро разлагаются в плазме крови (короткий период полувыведения из плазмы), замедленное высвобождение как L-триптофана, так и ингибиторов периферического разложения описано для конкретной фармацевтической формы. В связи с этим, постоянное поступление L-триптофана в гематоэнцефалический барьер (в пролонгированной форме) поддерживается постоянным поступлением ингибитора периферического разложения (бенсеразид или карбидопа, также в пролонгированной форме).
Однако введение агентов в пролонгированной форме требует относительно сложного препарата, что в некоторых случаях связано с токсичными добавками. В дополнение, необходимо изготавливать таблетку, капсулу или раствор в целях предоставления возможности перорального введения. Кроме того, при приеме ингибитора периферического разложения в пролонгированной форме возникают тяжелые побочные эффекты. Так, пациенты страдают среди прочего от дневного переутомления, тошноты и раздражений кожи.
Таким образом, задача, лежащая в основе настоящего изобретения, заключается в предложении фармацевтического препарата, простого во введении и в значительной степени лишенного побочных эффектов, для лечения боли, депрессии, расстройств сна или других серотонин-зависимых расстройств ЦНС.
Настоящее изобретение относится к применению L-триптофана и ингибитора периферического разложения L-триптофана для производства лекарственного средства для предотвращения или лечения боли, депрессий, расстройств сна и других серотонин-зависимых расстройств ЦНС, где L-триптофан представлен в виде препарата пролонгированного действия, а ингибитор периферического разложения представлен в виде препарата непролонгированного действия. Ингибитор периферического разложения может представлять собой ингибитор периферической декарбоксилазы аминокислот, и/или ингибитор кинурениназы, и/или ингибитор триптофан-2,3-диоксигеназы. Предпочтительно, ингибитор периферического разложения представляет собой ингибитор периферической декарбоксилазы аминокислот, в частности (-)-L-α-гидразино-3,4-дигидрокси-α-метилгидрокоричную кислоту (карбидопа) или DL-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид-гидрохлорид (бенсеразид).
Введение L-триптофана увеличивает центральный метаболизм серотонина и, соответственно, уровни серотонина в центральной нервной системе. Повышенный уровень серотонина может быть использован терапевтически или профилактически, в частности, при боли, депрессиях, расстройствах сна и других серотонин-зависимых расстройствах ЦНС. L-триптофан (индолил-3-аланин) представляет собой физиологическое соединение (незаменимую аминокислоту), применяемое для лечения, например, расстройств сна, депрессий, боли и психотических побочных эффектов лечения паркинсонизма с использованием L-дофа.
Комбинация L-триптофана в препаратах с замедленным высвобождением агентов (препаратах пролонгированного действия) вместе с ингибитором периферического разложения триптофана имеет особенное значение для лечения указанных заболеваний благодаря механизму поглощения в гематоэнцефалическом барьере.
В качестве ингибиторов периферического разложения L-триптофана в настоящем изобретении применяют предпочтительно ингибиторы декарбоксилазы аминокислоты L-триптофана, и/или ингибиторы кинурениназы, и/или ингибиторы триптофан-2,3-диоксигеназы. В частности, предпочтительны (-)-L-α-гидразино-3,4-дигидрокси-α-метилгидрокоричная кислота (карбидопа) или DL-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид-гидрохлорид (бенсеразид).
Ингибиторы декарбоксилазы аминокислот действуют путем ингибирования фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот. Кроме того, применяемые ингибиторы периферической декарбоксилазы бенсеразид и карбидопа также являются ингибиторами кинурениназы и триптофан-2,3-диоксигеназы и действуют через все 3 пути метаболизма (в противоположность L-дофа), повышающих уровни L-триптофана в плазме.
Постоянно высокая концентрация карбидопы и бенсеразида в форме с пролонгированным высвобождением агентов с ингибированием всех трех путей метаболизма L-триптофана (декарбоксилаза, кинурениназа и 2,3-диоксигеназа) не является, в противовес всем первоначальным предположениям, необходимой благодаря неожиданно полученным результатам авторов изобретения относительно оптимального использования ингибирования периферического разложения L-триптофана.
Ингибитор периферического разложения может быть введен одновременно с, до или после введения L-триптофана.
Настоящее применение по изобретению L-триптофана пролонгированного действия в комбинации с ингибитором периферического разложения непролонгированного действия имеет следующие преимущества: лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением только с одним компонентом пролонгированного действия преодолевает трудности конечного препарата с двумя компонентами пролонгированного действия. Как следствие, затраты на разработку более низкие; фармацевтическая форма менее комплексная и более простая. Устраняются возможные токсикологические проблемы, которые могут возникать от носителей и вспомогательных веществ пролонгированных добавок. Таблетку или капсулу можно производить в значительно меньшей форме, которая тем самым становится более простой для перорального введения. Агенты могут быть введены пациенту в форме капсулы, таблетки, раствора, средства для ингаляции или другой обычно применяемой фармацевтической формы. Благодаря более простому изготовлению готовая фармацевтическая форма экономически более выгодна. Возникает меньше побочных эффектов, и фармацевтическая форма более приемлема.
Следующие графические материалы иллюстрируют данное изобретение.
Фиг.1 демонстрирует графическое представление результатов введения L-триптофана и бенсеразида, в каждом случае представляя собой пролонгирование, в исследовании с участием 36 пациентов, где только те пациенты, которые получали лекарственное средство, а не плацебо, включены в данную фигуру. Уровень триптофана в плазме крови указан в мг/дл.
Фиг.2 демонстрирует графическое представление результатов введения L-триптофана и бенсеразида, где только введение триптофана представляет собой пролонгирование, а бенсеразид вводили в непролонгированной форме, по исследованию с участием 5 пациентов. Уровень триптофана в плазме крови указан в мг/дл.
Пример 1: Введение L-триптофана пролонгированного действия и бенсеразида пролонгированного действия
2 исследования с L-триптофаном пролонгированного действия и бенсеразидом пролонгированного действия с общим числом пациентов, составляющим 58 пациентов с болью, были проведены в 2 тест-центрах. Исследования были двойными слепыми и рандомизированными. Одно исследование проводили в Weserlandklinik в Vlotho, Германия, с участием 22 пациентов (12ти давали препарат, 10ти плацебо) с показанием фибромиалгия. Второе исследование с участием 36 пациентов (18ти давали препарат, 18ти плацебо) проводили в клинике боли госпиталя Jakobi в Rheine, Германия. Во втором исследовании лечили пациентов с хронической болью независимо от заболевания, лежащего в основе хронической боли. Агенты L-триптофан и бенсеразид вводили часто и в малых дозах в целях достижения устойчивого уровня (также ночью) обоих агентов в плазме. Вид введения представляет собой введение агентов в пролонгированной форме. Таким образом, результаты могут быть приравнены к введению агентов в пролонгированной форме. Субъекты получали состоящие из двух частей капсулы по 200 мг L-триптофана/20 мг бенсеразида, распределенные поровну для приема 5 раз в сутки в 7, 10, 13, 16 и 19 часов, и 2 таблетки пролонгированного действия по 200 мг L-триптофана/25 мг бенсеразида в 22 часа. Уровни триптофана в плазме постоянно контролировали в течение четырех недель. Уровень L-триптофана в плазме постоянно повышался в обоих исследованиях, достигая своего максимума в 2,6-3,4 мг/дл через 2-3 недели и оставаясь постоянным после этого.
Пример 2: Введение L-триптофана пролонгированного действия и бенсеразида непролонгированного действия
В дополнительном исследовании изучали влияние ингибитора разложения на уровень L-триптофана в плазме. Таким образом, 5 субъектам вводили концентрации L-триптофана, идентичные концентрациям в первых исследованиях (смотри пример 1). Соответственно, испытуемые субъекты получали состоящие из двух частей капсулы по 200 мг L-триптофана, распределенные поровну для приема 5 раз в сутки в 7, 10, 13, 16 и 19 часов, и 2 таблетки пролонгированного действия по 200 мг L-триптофана в 22 часа. Напротив, ингибитор разложения вводили только 3 раза, представляя непролонгированное введение. Таким образом, бенсеразид вводили в 7, 15 и 22 часа в дозе 80 мг на разовую дозу, так что всего субъекты получили 240 мг бенсеразида в сутки (соответственно общему количеству двух первоначальных исследований). Здесь уровень триптофана в плазме также постоянно повышался и достигал своего максимума со средним значением 2,5 мг/дл через 3 недели и затем оставался постоянным спустя 4 недели. В противоположность примеру 1 не возникло практически никаких побочных эффектов.
Результат
Эти исследования показывают, что помимо заметного болевого эффекта, характерного для L-триптофана, постоянная доставка (соответственно введению в пролонгированной форме) L-триптофана необходима для оптимального эффекта и постоянно высокого уровня в плазме. В дополнение, эти исследования показали, что для постоянно высокого уровня триптофана в плазме и, следовательно, для оптимального эффекта L-триптофана ингибитор периферического разложения не обязательно должен присутствовать в плазме. Не было обязательным также и введение бенсеразида в пролонгированной форме. Установленные уровни триптофана в плазме примерно через 3 недели были постоянно высокими и коррелировали с известным анальгетическим эффектом. Возникало меньше побочных эффектов, приемлемость была значительно выше.
Claims (5)
1. Применение L-триптофана и ингибитора периферического разложения L-триптофана для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения боли, депрессий, расстройств сна и других серотонин-зависимых заболеваний ЦНС, где L-триптофан представлен в виде препарата пролонгированного действия, а ингибитор периферического разложения представлен в виде препарата непролонгированного действия.
2. Применение по п.1, где ингибитор периферического разложения представляет собой ингибитор периферической декарбоксилазы аминокислот, и/или ингибитор кинурениназы, и/или ингибитор триптофан-2,3-диоксигеназы.
3. Применение по п.2, характеризующееся тем, что ингибитор периферической декарбоксилазы аминокислот представляет собой (-)-L-α-[-гидразино-3,4-дигидрокси-α-метилгидрокоричную кислоту (карбидопа) или DL-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид-гидрохлорид (бенсеразид).
4. Применение по любому из пп.1-3, где ингибитор периферического разложения вводят до, после или одновременно с L-триптофаном.
5. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство представлено в форме капсулы, таблетки, раствора или в виде средства для ингаляции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102004039196A DE102004039196B4 (de) | 2004-08-12 | 2004-08-12 | Neue Formulierung für L-Tryptophan |
| DE102004039196.3 | 2004-08-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007103773A RU2007103773A (ru) | 2008-09-20 |
| RU2377983C2 true RU2377983C2 (ru) | 2010-01-10 |
Family
ID=35276634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007103773/15A RU2377983C2 (ru) | 2004-08-12 | 2005-08-12 | Препарат l-триптофана, содержащий карбидопу/бенсеразид |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8642639B2 (ru) |
| EP (1) | EP1784177B1 (ru) |
| JP (1) | JP2008509170A (ru) |
| KR (1) | KR101239379B1 (ru) |
| CN (1) | CN101022795B (ru) |
| AT (1) | ATE429912T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005270573B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0514217A (ru) |
| CA (1) | CA2576385C (ru) |
| DE (2) | DE102004039196B4 (ru) |
| DK (1) | DK1784177T3 (ru) |
| RU (1) | RU2377983C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006015590A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200700395B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004039196B4 (de) * | 2004-08-12 | 2008-07-31 | Dr.Kamprad Kg | Neue Formulierung für L-Tryptophan |
| JP6067292B2 (ja) * | 2012-03-19 | 2017-01-25 | サッポロビール株式会社 | セロトニン分泌促進剤 |
| WO2015035500A1 (en) | 2013-09-11 | 2015-03-19 | Shapiro Colin | Use of l-tryptophan for the treatment of parasomnias |
| WO2016041560A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Herlev Hospital | Vaccine compositions comprising tryptophan 2,3-dioxygenase or fragments thereof |
| JP2019502672A (ja) * | 2015-12-07 | 2019-01-31 | ベネボレンタイ ケンブリッジ リミティド | 疼痛の治療のためのｖａｐ−１阻害剤 |
| GB201521541D0 (en) * | 2015-12-07 | 2016-01-20 | Proximagen Ltd | New therapeutic uses of enzyme inhibitors |
| KR102752488B1 (ko) * | 2021-11-25 | 2025-01-10 | 이동현 | 수면의 질을 향상시킬 수 있는 기능성 건강식품 조성물 |
| DE102022103658A1 (de) * | 2022-02-16 | 2023-08-17 | Joachim Kamprad | Arzneimittelzusammensetzung enthaltend L-Tryptophan (L-Try) und L-5-Hydroxytryptophan (5-HTP) sowie einen peripheren Abbauhemmer |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988004170A1 (fr) * | 1986-12-13 | 1988-06-16 | Joachim Kamprad | Analgesique |
| FR2647345A1 (fr) * | 1989-05-25 | 1990-11-30 | Trouillas Paul | Association de l-5-hydroxy-tryptophane et de benserazide a titre de composition pharmaceutique, notamment utile dans le traitement des troubles de l'equilibre et l'ataxie, cerebelleux ou autres, de toutes origines, et son utilisation pour la preparation de ladite composition |
| FR2654931A1 (fr) * | 1989-11-24 | 1991-05-31 | Trouillas Paul | Compositions pharmaceutiques possedant une activite sur l'ataxie et les troubles de l'equilibre, cerebelleux ou autres, de toutes origines, comprenant l'association de l-5-hydroxytryptophane et de carbidopa. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH652025A5 (de) | 1981-09-14 | 1985-10-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutisches praeparat. |
| US4424235A (en) | 1981-09-14 | 1984-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor |
| US4687763A (en) * | 1985-02-25 | 1987-08-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition and method for increasing levels or release of brain serotonin |
| US5188840A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
| DE69940821D1 (de) * | 1998-10-09 | 2009-06-10 | Gen Mills Inc | Verkapselung empfindlicher flüssiger komponenten in eine matrix zur gewinnung diskreter lagerbeständiger partikel |
| US6207699B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-03-27 | Richard Brian Rothman | Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving |
| DE102004039196B4 (de) * | 2004-08-12 | 2008-07-31 | Dr.Kamprad Kg | Neue Formulierung für L-Tryptophan |
-
2004
- 2004-08-12 DE DE102004039196A patent/DE102004039196B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-12 EP EP05774433A patent/EP1784177B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-12 AU AU2005270573A patent/AU2005270573B2/en not_active Ceased
- 2005-08-12 AT AT05774433T patent/ATE429912T1/de active
- 2005-08-12 BR BRPI0514217-2A patent/BRPI0514217A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-08-12 CA CA2576385A patent/CA2576385C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-12 JP JP2007525165A patent/JP2008509170A/ja active Pending
- 2005-08-12 DE DE502005007201T patent/DE502005007201D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-12 KR KR1020077005358A patent/KR101239379B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-12 WO PCT/DE2005/001428 patent/WO2006015590A2/de not_active Ceased
- 2005-08-12 RU RU2007103773/15A patent/RU2377983C2/ru active
- 2005-08-12 CN CN2005800272240A patent/CN101022795B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-12 US US11/573,633 patent/US8642639B2/en active Active
- 2005-08-12 DK DK05774433T patent/DK1784177T3/da active
-
2007
- 2007-01-12 ZA ZA200700395A patent/ZA200700395B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988004170A1 (fr) * | 1986-12-13 | 1988-06-16 | Joachim Kamprad | Analgesique |
| FR2647345A1 (fr) * | 1989-05-25 | 1990-11-30 | Trouillas Paul | Association de l-5-hydroxy-tryptophane et de benserazide a titre de composition pharmaceutique, notamment utile dans le traitement des troubles de l'equilibre et l'ataxie, cerebelleux ou autres, de toutes origines, et son utilisation pour la preparation de ladite composition |
| FR2654931A1 (fr) * | 1989-11-24 | 1991-05-31 | Trouillas Paul | Compositions pharmaceutiques possedant une activite sur l'ataxie et les troubles de l'equilibre, cerebelleux ou autres, de toutes origines, comprenant l'association de l-5-hydroxytryptophane et de carbidopa. |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, 12-е изд, ч. 1, с.173-175. МИХАЙЛОВ И.Б. Настольная книга по клинической фармакологии.- СПб.: Фолиант, 2001, с.435-439, 461, 462. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0514217A (pt) | 2008-06-03 |
| RU2007103773A (ru) | 2008-09-20 |
| CA2576385A1 (en) | 2006-02-16 |
| ZA200700395B (en) | 2008-04-30 |
| ATE429912T1 (de) | 2009-05-15 |
| CN101022795B (zh) | 2012-02-15 |
| WO2006015590A2 (de) | 2006-02-16 |
| US8642639B2 (en) | 2014-02-04 |
| US20110288145A1 (en) | 2011-11-24 |
| WO2006015590A3 (de) | 2006-05-26 |
| DE102004039196B4 (de) | 2008-07-31 |
| DK1784177T3 (da) | 2009-08-24 |
| AU2005270573A1 (en) | 2006-02-16 |
| EP1784177A2 (de) | 2007-05-16 |
| DE502005007201D1 (de) | 2009-06-10 |
| CA2576385C (en) | 2016-01-05 |
| CN101022795A (zh) | 2007-08-22 |
| JP2008509170A (ja) | 2008-03-27 |
| DE102004039196A1 (de) | 2006-03-02 |
| KR101239379B1 (ko) | 2013-03-05 |
| EP1784177B1 (de) | 2009-04-29 |
| AU2005270573B2 (en) | 2011-03-31 |
| KR20070048777A (ko) | 2007-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11773051B2 (en) | S-enantiomers of beta-hydroxybutyrate and butanediol and methods for using same | |
| JP6889231B2 (ja) | レボドパ、ドーパミン脱炭酸酵素阻害薬およびｃｏｍｔ阻害薬を含む医薬組成物ならびにその投与方法 | |
| Roberts et al. | Catechol‐O‐methyltransferase inhibitor tolcapone prolongs levodopa/carbidopa action in parkinsonian patients | |
| Gancher et al. | Peripheral pharmacokinetics of levodopa in untreated, stable, and fluctuating parkinsonian patients | |
| JP2022058688A (ja) | てんかん性障害の処置のための方法および組成物 | |
| AU765038B2 (en) | Method for the treatment of insomnia | |
| JPH0380127B2 (ru) | ||
| WO2004032916A1 (en) | A composition comprising selegeline, procaine, vinpocetine, trimethylglycinean and a n-gaba ingredient for treating neurodegenerative disorders | |
| CN103038356A (zh) | 乙酰半胱氨酸组合物及其使用方法 | |
| MXPA02010668A (es) | Analogos de gabapentina para alteraciones del sueno. | |
| ZA200700395B (en) | Novel formulation for L-tryptophane comprising carbidopa/benserazide | |
| JP2007509146A (ja) | レボドーパの持続効果のための組成物及び投与形 | |
| Stocchi | The hypothesis of the genesis of motor complications and continuous dopaminergic stimulation in the treatment of Parkinson's disease | |
| Agarwal et al. | Gabapentin enacarbil–clinical efficacy in restless legs syndrome | |
| JPH02500596A (ja) | 医薬組成物 | |
| US7915262B2 (en) | Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist | |
| EP4479027A1 (en) | Pharmaceutical composition and medicament comprising l-tryptophan, l-5-hydroxytryptophan and a peripheral degradation inhibitor | |
| MX2011013989A (es) | Combinacion farmaceutica. | |
| Vo et al. | Guidelines for the Use of Parkinsonian Drugs (in USA) | |
| EP2035002A1 (en) | Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa | |
| HK1135017A (en) | Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa |