RU2376990C2 - Применение винпоцетина для предупреждения осложнений, в частности осложнений, связанных со слухом, которые сопутствуют эпилепсии и ее лечению - Google Patents
Применение винпоцетина для предупреждения осложнений, в частности осложнений, связанных со слухом, которые сопутствуют эпилепсии и ее лечению Download PDFInfo
- Publication number
- RU2376990C2 RU2376990C2 RU2006117820/15A RU2006117820A RU2376990C2 RU 2376990 C2 RU2376990 C2 RU 2376990C2 RU 2006117820/15 A RU2006117820/15 A RU 2006117820/15A RU 2006117820 A RU2006117820 A RU 2006117820A RU 2376990 C2 RU2376990 C2 RU 2376990C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vinpocetine
- changes
- epilepsy
- ptz
- animals
- Prior art date
Links
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 14
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims description 14
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 230000001709 ictal effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 abstract description 12
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 55
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 45
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 19
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 13
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000008579 epileptogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предложено применение винпоцетина для лечения изменений ретро-кохлеарного происхождения, связанных с эпилепсией, характеризующееся ингибированием изменений амплитуд и латентностей поздних волн слухового ответа ствола мозга (СОСМ), сопровождающих судороги, и для лечения потери слуха, характеризующееся ингибированием увеличения слухового порога, индуцируемого во время судорог. Полученные результаты показывают, что винпоцетин ингибирует все изменения волн СОСМ, которые сопутствуют кортикальной эпилептической активности в течение иктального и пост-иктального периодов, и что винпоцетин также ингибирует явную потерю слуха и изменения характеристик на ЭЭГ, которые индуцируются двумя судорожными агентами, которые отличаются своим механизмом действия. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 ил.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению винпоцетина и его производных, которые могут быть получены из него и которые обладают таким же действием, для лечения эпилепсии и ее осложнений, в частности осложнений, связанных со слуховым процессом.
Предшествующий уровень техники
Одна из главных проблем эпилепсии - это нарушение когнитивных функций, которое вызывается заболеванием (Prevey et al. 1998 Epilepsy Res. 30: 1; Theodore et al. 1999 Neurology 52: 132; Meador 2001 Epilepsy Behav. 2: 307) и его лечением с помощью существующих противоэпилептических лекарств (Gates 2000 Epilepsy Behav. 1: 153; Kwan y Brodie 2001 Lancet 357: 216; Brunbech y Sabers 2002 Drugs 62: 593; Schmidt 2002 Epilepsy Res. 50: 21).
Вовлечение структур ствола мозга в патофизиологию генерализованной эпилепсии доказывается изменениями латентностей и/или амплитуд поздних волн слухового ответа ствола мозга (СОСМ), которые наблюдаются у пациентов с генерализованной эпилепсией (Rodin et al. 1982 Clin. Electroencephalogr. 13: 154; Mervaala et al. 1986 Epilepsia 27: 542; Phillips et al. 1990 Clin. Electroencephalogr. 21: 135; Soliman et al. 1993 Ear Hear 14: 235; Kohsaka et al. 1999 Brain Res. 837: 277; Kohsaka et al. 2001 Brain Res. 903: 53). Острая эпилепсия, индуцируемая судорожными агентами у животных, не подвергавшихся лечению, также сопровождается отклонениями от нормы в поздних волнах СОСМ и явной потерей слуха (Nekrassov y Sitges 2003 Epilepsy Res. 53: 245).
СОСМ - это вызванные потенциалы, образованные разными волнами, которые обнаруживаются в течение первых десяти миллисекунд после слухового стимула. Так как изменения в поздних волнах СОСМ указывают на изменения специфических ядер слухового ствола мозга (Hughes y Fino 1985 J. Clin. Neurophysiol. 2: 355), СОСМ обычно используются в клинической диагностике ретро-кохлеарного поражения. Кроме того, порог СОСМ используется в клинической диагностике слуховой чувствительности, так как по мере того, как слуховая чувствительность снижается, требуются стимулы прогрессивно более высокой интенсивности для того, чтобы продуцировать СОСМ. Увеличение порога СОСМ представляет собой объективную величину нарушения слуха.
Противоэпилептические лекарства, включая карбамазепин, валпроат, фенитоин, фенобарбитал, клоназепам и вигабатрин, также вызывают как изменения в волнах СОСМ, так и дефекты слуха (Mervaala et al. 1987 Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 68: 475; Armon et al. 1990 Neurology 40: 1896; Hirose et al. 1990 Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 75: 543; Yuksel et al. 1995 Childs Nerv. Syst. 11: 474; De la Cruz у Bance 1999 Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 125: 225; Zgorzalewicz у Galas-Zgorzalewicz 2000 Clin. Neurophysiol. 111: 2150).
Винпоцетин (этил-аповинкамин-22-оат), открытый в конце 1960-х годов, успешно применялся в лечении расстройств центральной нервной системы цереброваскулярного происхождения. В животных моделях гипоксии и ишемии винпоцетин оказывает благотворные эффекты против нейронального повреждения (King 1987 Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 286:299; Araki et al. 1990 Res..Exp..Med. 190:19).
Еще раньше винопоцетин также использовали для улучшения памяти на базе предварительных исследований на животных и людях (Subhan and Hindmarch 1985 Eur. J. Clin. Pharmacol. 28: 567; Bhatti and Hindmarch 1987 Int. Clin. Psychopharmacol. 2: 325; DeNoble 1987 Pharmacol. Biochem. Behav. 26: 183).
Винпоцетин является блокатором Na+-каналов (Erdo et al. 1996 Europ. J. Pharmacol. 314: 69). На изолированных церебральных нервных окончаниях авторы изобретения показали, что винпоцетин избирательно ингибирует высвобождение нейротрансмиттеров, индуцируемое увеличением проницаемости пресинаптических Na+-каналов (Sitges and Nekrassov, 1999 Neurochem. Res. 24:1587; Trejo et al. 2001 Brain Res. 909:59). Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что in vivo у морских свинок винпоцетин осуществляет долгосрочное ингибирование изменений волн СОСМ, потери слуха и смертности, индуцируемых амикацином (Nekrassov and Sitges 2000 Brain Res. 868: 222), а также другими аминогликозидными антибиотиками, такими как неомицин и гентамицин (результаты не опубликованы).
Существует неохваченная медицинская необходимость в лечении эпилепсии. Лечение противоэпилептическими лекарствами как старого, так и нового поколения, хотя и имеет позитивный эффект в плане контроля судорог (менее чем у примерно 70% пациентов-эпилептиков), однако является причиной нарушения когнитивных функций (Vermeulen у Aldenkamp 1995 Epilepsy Res. 22: 65; Gates 2000 Epilepsy Behav. 1: 153; Brunbech y Sabers 2002 Drugs 62: 593; Schmidt 2002 Epilepsy Res. 50: 21), которое усугубляет нарушение познавательной способности, которое вызывается собственно заболеванием (Prevey et al. 1998 Epilepsy Res. 30: 1; Jokeit y Ebner 1999 J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 67: 44; Theodore et al. 1999 Neurology 52: 132; Meador 2001 Epilepsy Behav. 2: 307). Противоэпилептические лекарства также вызывают изменения в волнах СОСМ (Mervaala et al. 1987 Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 68: 475; Armon et al. 1990 Neurology 40: 1896; Hirose et al. 1990 Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 75: 543; Yuksel et al. 1995 Childs Nerv. Syst. 11: 474; De la Cruz y Bance 1999 Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 125: 225; Zgorzalewicz y Galas-Zgorzalewicz 2000 Clin. Neurophysiol. 111: 2150), которые могут привести к потере слуха (Nekrassov y Sitges 2003 Epilepsy Res. 53: 245), и не производят ощутимого воздействия в плане профилактики заболевания после первого приступа судорог (Hernandez 1997 Trends Pharmacol. Sci. 18: 59; Temkin et al. 2001 Drugs 61: 1045; Schmidt 2002 Epilepsy Res. 50: 21).
Существующие противоэпилептические лекарства провоцируют различные вторичные побочные эффекты, которые во многих случаях вынуждают пациентов прекращать необходимое лечение из-за существенных ухудшений, которые ограничивают их повседневную жизнь.
Настоящее изобретение относится к применению винпоцентина и его производных, которые могут быть получены из него и которые оказывают такие же эффекты, для изготовления лекарства, пригодного для лечения эпилепсии и их осложнений. Настоящее изобретение описывает благотворное действие винпоцетина в плане предотвращения кортикальной эпилептической активности в течение иктального и пост-иктального периодов, а также предотвращения некоторых наиболее важных нарушений, вызываемых заболеванием, которые усугубляются существующими противоэпилептическими лекарствами.
Краткое описание графических материалов
Фиг.1. Эта фигура показывает записи СОСМ, которые были сделаны у опытного животного до (а) и через 50 минут после инъекции судорожного агента пентилентетразола (PTZ) у животного, которому была сделана инъекция носителем за 4 часа до введения PTZ (b), и у животного, которому была сделана инъекция винпоцетина за 4 часа до введения PTZ (с). Животное получило моноауральный стимул (указанный стрелкой) 100 децибелл (дБ) и с частотой 8 килогерц (кГц) чистого тона.
Фиг.2. Эта фигура показывает, что винпоцетин ингибирует увеличение латентностей волн Р2, Р3 и Р4 СОСМ, которые индуцирует PTZ. Латентности волн, индуцируемых стимулами 100 дБ с частотой 8 кГц (графики слева) и 4 кГц (графики справа), фиксировали до и через 10, 20, 30 и 50 минут после инъекции PTZ у контрольных животных, предварительно инъецированных носителем (черные кружки), и у животных, предварительно инъецированных винпоцетином, 2 мг/кг (прозрачные кружки). Результат представляет собой среднее ± ошибка для 8 независимых животных.
Фиг.3. Эта фигура показывает, что винпоцетин ингибирует изменения в электроэнцефаллограмме (ЭЭГ), которые индуцирует PTZ в течение иктального периода. Записи ЭЭГ, которые показаны, были получены у типичного животного до (верхняя кривая) и приблизительно через 2 минуты после инъекции PTZ у животного, предварительно инъецированного носителем за 4 часа до PTZ (средняя кривая) или предварительно инъецированного винпоцетином за 4 часа до PTZ (нижняя кривая).
Фиг.4. Эта фигура показывает, что винпоцетин ингибирует изменения в электроэнцефаллограмме (ЭЭГ), которые индуцирует PTZ в течение пост-иктального периода. Записи ЭЭГ, которые показаны как (а), были получены у типичного животного, предварительно инъецированного носителем до (верхняя кривая) и через 10, 20, 30 и 50 минут после инъекции PTZ. Записи ЭЭГ, которые показаны как (b), были получены у типичного животного, предварительно инъецированного винпоцетином до (верхняя кривая) и через 10, 20, 30 и 50 минут после инъекции PTZ.
Фиг.5. Эта фигура показывает, что винпоцетин ингибирует изменения амплитуды поздних волн СОСМ, которые индуцирует другой судорожный агент, 4-аминопиридин (4-АР). СОСМ были индуцированы стимулом 100 дБ и частотой 8 кГц. Видно, что прогрессивный рост амплитуды волны Р3 СОСМ, который наблюдается после инъекции 4-АР у контрольных животных (а), элиминируется у животных, которых лечили винпоцетином (b), и что явное уменьшение амплитуды волны Р4 СОСМ, которое наблюдается у контрольных животных после инъекции 4-АР (с), является существенно меньшим у животных, которые получали винпоцетин (d).
Фиг.6. Эта фигура показывает, что винпоцетин ингибирует изменения в ЭЭГ, которые индуцирует 4-АР в течение иктального периода. Записи ЭЭГ, которые показаны как (а), были получены у типичного животного до и приблизительно через 20 минут после инъекции 4-АР у животного, предварительно инъецированного носителем. Записи ЭЭГ, которые показаны как (b), были получены у типичного животного до и приблизительно через 20 минут после инъекции 4-АР у животного, предварительно инъецированного 2 мг/кг винпоцетина.
Фиг.7. Эта фигура показывает, что винпоцетин ингибирует изменения в ЭЭГ, которые индуцирует 4-АР в течение пост-иктального периода. Записи ЭЭГ, которые показаны как (а), были получены у типичного животного, предварительно инъецированного носителем до (верхняя кривая) и через 30, 60 и 80 минут после инъекции 4-АР. Записи ЭЭГ, которые показаны как (b), были получены у типичного животного предварительно инъецированного винпоцетином до (верхняя кривая) и через 30, 60 и 80 минут после инъекции 4-АР.
Подробное описание изобретения
Ранее авторы данного изобретения показали, что изменения активности латеральных и медиальных ядер верхнего комплекса оливы, выраженные в анормальностях параметров амплитуды и латентности поздних волн СОСМ, связаны с потерей слуха, вызываемой эпилепсией (Nekrassov у Sitges 2003 Epilepsy Res. 53: 245).
Настоящее изобретение демонстрирует, что винпоцетин ингибирует изменения амплитуды и латентности волн СОСМ, а также потерю слуха и характерную кортикальную эпилептическую активность, которая наблюдается у животных, подвергавшихся испытаниям в двух экспериментальных моделях эпилепсии in vivo.
Эпилепсия может быть индуцирована у экспериментальных животных in vivo посредством уменьшения ингибиторной церебральной передачи или посредством увеличения возбуждающей церебральной передачи. Это достигается введением ГАМКергического антагониста PTZ или увеличением высвобождения глутамата под действием 4-АР соответственно. Полученные авторами изобретения результаты экспериментов на морских свинках показывают, что когда винпоцетин вводят в концентрации 2 мг/кг внутрибрюшинно (i.p.) за 4 часа до инъекции PTZ или за один час до инъекции 4-АР, ни один из этих двух судорожных агентов не способен изменить амплитуду и/или латентность поздних волн СОСМ, чтобы спровоцировать потерю слуха или индуцировать кортикальную эпилептическую активность.
У морской свинки волны Р3 и Р4 СОСМ выражают активность медиальных и латеральных ядер верхней оливы соответственно (Wada у Starr 1983 Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 56: 326; 56: 340; 56: 352). Среди ядер верхней оливы генератор волны Р4 является определяющим для локализации звука (Tollin 2003 Neuroscientist 9: 127). Изменения в поздних волнах СОСМ являются признаком ретро-кохлеарных изменений. Винпоцетин аннулирует все ретро-кохлеарные отклонения от нормы, индуцируемые PTZ и 4-АР (о которых свидетельствуют изменения параметров волн Р3 и Р4), и таким образом предотвращает потерю слуха, которую индуцируют оба судорожных агента.
Существующие противоэпилептические лекарства индуцируют изменения параметров волн СОСМ и дефекты слуха, которые должны усугублять изменения, индуцируемые собственно заболеванием. Лечение противоэпилептическими лекарствами, хотя и имеет позитивные эффекты в плане контроля судорог, также имеет вторичные побочные эффекты, среди которых особенно важными являются снижение когнитивных функций и потеря слуха. Винпоцетин хорошо переносится и не имеет противопоказаний у людей в дозах, доходящих до 60 миллиграмм в сутки (Hindmarch et al. 1991 Int. Clin. Psychopharmacol. 6: 31). Полученные авторами изобретения результаты показывают, что винпоцетин в обоснованных дозах (2 мг/кг) полностью устраняет кортикальную эпилептическую активность, индуцируемую PTZ и 4-АР в течение иктального и пост-иктального периодов, а также потерю слуха, индуцируемую судорожными агентами. Вклад потери слуха в познавательную способность, которую продуцируют как эпилепсия, так и классические противоэпилептические лекарства, предотвращается винпоцетином, что указывает на преимущество, которое представляет собой применение винпоцетина в качестве противоэпилептического средства, по сравнению с лечением классическими противоэпилептическими средствами.
Другая проблема существующих противоэпилептических лекарств заключается в том, что они не оказывают ощутимого влияния на эпилептогенез или развитие заболевания. В своем предварительном исследовании авторы изобретения показывают, что винпоцетин имеет длительный защитный эффект (более чем полгода) в отношении изменений волн СОСМ, потери слуха и смертности, индуцируемых лечением большими дозами амикацина (Nekrassov у Sitges 2000 Brain Res. 868: 222), что позволяет предположить, что винпоцетин также должен оказывать существенное профилактическое действие в лечении эпилепсии.
В заключение открытия авторов изобретения указывают на то, что винпоцетин предотвращает кортикальную эпилептическую активность в течение иктального и пост-иктального периодов, а также изменения в волнах СОСМ, вызывающие потерю слуха и вносящие вклад в побочные эффекты в отношении когнитивных функций, которые вызываются как эпилепсией, так и существующими противоэпилептическими лекарствами. Эти открытия вместе с долгосрочным защитным действием винпоцетина указывают на то, что винпоцетин является лучшей альтернативой в лечении и профилактике эпилепсии.
Примеры
Были проведены эксперименты на взрослых самцах пигментированных морских свинок (исходная масса 349±38 грамм) со сходными слуховыми порогами. Записи СОСМ использовали для оценки состояния слуха каждого животного, а записи ЭЭГ использовали для оценки изменений кортикальной возбудимости. Подробный метод, использовавшийся для получения указанных записей, представлен в предварительном исследовании авторов изобретения (Nekrassov у Sitges 2003 Epilepsy Res. 53: 245). Экспериментальные методики не нарушают норм Институционального комитета по использованию и защите животных (IACUC).
Применяли 3 типа записей у анестезированных животных, а именно: записи СОСМ, индуцируемых стимулами высокой интенсивности (100 дБ), записи СОСМ для определения слухового порога и записи ЭЭГ.
Определение параметров волн СОСМ. Латентности и амплитуды каждой волны СОСМ, индуцированной стимулом 100 дБ с частотой чистых тонов 8 и 4 кГц, измеряли во всех СОСМ, полученных в конкретные моменты времени в различных экспериментальных условиях. Латентность каждой волны в миллисекундах (мсек) относится к интервалу времени между началом слухового стимула и позитивным пиком волны. Начало стимула показано стрелкой под записями, которые показаны на Фиг.1. Амплитуду пика каждой волны измеряют в микровольтах (мкВ) и она представляет собой разницу между позитивным пиком и базовой линией (участок между стимулом и появлением первой волны СОСМ на Фиг.1).
Чтобы определить слуховой порог, регистрируют СОСМ, индуцированные стимулами с интенсивностями в децибеллах (дБ), постепенно уменьшающимися. Слуховой порог определяется как интенсивность самого низкого стимула, которая позволяет регистрировать волну Р3 СОСМ в трех последовательных попытках.
Чтобы оценить разницу между результатами, полученными перед инъекцией судорожных агентов и в конкретные моменты времени после нее, применяли статистический t-критерий Стьюдента. Статистический критерий значимости составлял Р≤0,05. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка. На фигурах и в таблицах «звездочка» использована, чтобы указывать статистически значимые различия.
Пример 1
Краткое описание эксперимента по проверке эффекта винпоцентина в отношении изменений в СОСМ и ЭЭГ, которые индуцирует эпилепсия, являющаяся следствием уменьшения ингибирующей церебральной передачи.
Восемь самцов морских свинок были включены в это исследование. PTZ растворяли в физиологическом растворе, а винпоцетин растворяли в подкисленном (с использованием HCl) физиологическом растворе, доведенном до рН 4 (с использованием NaOH). Через четыре часа после инъекции морским свинкам носителя (подкисленный физиологический раствор, который использовали для растворения винпоцетина) животным делали анестезию и получали первую серию записей СОСМ и ЭЭГ до введения судорожного агента PTZ внутрибрюшинно (i.p.). Животным инъецировали 100 мг/кг PTZ и приблизительно через 2 минуты после инъекции PTZ (иктальный период) регистрировали ЭЭГ, затем получали другие серии записей СОСМ и ЭЭГ в конкретные моменты времени (в пределах пост-иктального периода). Через две недели повторяли ту же серию записей, но вместо носителя животным инъецировали 2 мг/кг винпоцетина за 4 часа до введения PTZ.
Приведенная ниже таблица показывает, что винпоцетин ингибирует снижение амплитуды волны Р4 СОСМ, которое вызывает PTZ. У контрольных животных (предварительно инъецированных носителем) амплитуда волны Р4, индуцированной стимулом 100 дБ с двумя частотами (8 и 4 кГц), постепенно уменьшалась после инъекции PTZ (левые колонки), а у животных, предварительно инъецированных винпоцетином, уменьшение амплитуды Р4, которое продуцирует PTZ, не наблюдается (правые колонки). Значения, которые показаны в таблице, представляют собой средние значения ± стандартная ошибка амплитуд в микровольтах волны Р4, наблюдаемые у 8 животных до инъекции судорожного агента (PTZ) и в указанные моменты времени после инъекции.
| 8 кГц PTZ | 8 кГц винпоцетин + PTZ | |
| До | 2,88±0,1 | 2,69±0,1 |
| 10 мин | 2,07±0,4* | 2,56±0,1 |
| 20 мин | 1,99±0,3* | 2,71±0,2 |
| 30 мин | 1,92±0,3* | 2,55±0,2 |
| 50 мин | 1,51±0,5* | 2,56±0,1 |
| 4 кГц PTZ | 4 кГц винпоцетин + PTZ | |
| до | 3,14±0,1 | 2,82±0,3 |
| 10 мин | 1,70±0,5* | 2,55±0,3 |
| 20 мин | 2,12±0,4* | 2,52±0,2 |
| 30 мин | 1,84±0,4* | 2,55±0,2 |
| 50 мин | 2,11±0,3* | 2,52±0,2 |
Винпоцетин также ингибирует увеличение, которое продуцируется после инъекции PTZ в латентностях волн Р2, Р3 и Р4 СОСМ при индукции стимулом 100 дБ с частотами 8 и 4 кГц (Фиг.2).
Приведенная ниже таблица показывает, что винпоцетин ингибирует потерю слуха, которую индуцирует судорожный агент PTZ. Стремительное возрастание слухового порога, которое продуцирует PTZ при частоте 8 и 4 кГц (левые колонки), не продуцируется у животных, предварительно инъецированных винпоцетином до введения PTZ (правые колонки). Значения, которые показаны в таблице, являются средними значениями ± стандартное отклонение порогов в дБ, наблюдавшимися у 8 животных.
| PTZ | винпоцетин + PTZ | |
| 8 кГц | ||
| до | 7,0±1,2 | 6,0±1,0 |
| 30 мин | 17±2,0* | 6,0±1,0 |
| 50 мин | 21±2,4* | 6,0±1,0 |
| 4 кГц | ||
| до | 21±1,0 | 20±1,6 |
| 30 мин | 28±2,0* | 18±1,2 |
| 50 мин | 29±1,0* | 18±1,2 |
Винпоцетин ингибирует все изменения, которые индуцирует PTZ в ЭЭГ. У всех животных, анестезированных и инъецированных PTZ, развивались генерализованные судороги, характеризующиеся повторяющимися острыми пиками повышающейся амплитуды на ЭЭГ, которые появляются неожиданно в первые 2 минуты после инъекции PTZ. За этим драматическим изменением в кортикальной активности, которое индуцирует PTZ у анестезированных животных во время судорог, следует типичный вид кортикальной активности, характеризующейся очередями ритмичных пиков высокой амплитуды. Период наличия этого типичного вида кортикальной активности, который не сопровождается судорогами, называется пост-иктальным периодом.
Винпоцетин полностью ингибирует появление кортикальной активности, которую индуцирует PTZ в течение иктального и пост-иктального периодов. На верхних графиках Фиг.3 и Фиг.4 показаны характерные записи ЭЭГ в контрольных условиях (то есть до инъекции PTZ). Драматические изменения в ЭЭГ, которые индуцирует PTZ приблизительно через 2 минуты у животных, предварительно инъецированных носителем, не продуцируются в том случае, когда PTZ инъецируют животным, которые были предварительно инъецированы винпоцетином (см. Фиг.3). Таким же образом, изменения, которые продуцирует PTZ через 10, 20, 30 и 50 минут после инъекции (Фиг.4а), не продуцируются у животных, предварительно инъецированных винпоцетином (Фиг.4b).
Пример 2
Краткое описание эксперимента по проверке эффекта винпоцетина в отношении изменений в записях СОСМ и ЭЭГ, которые индуцирует эпилепсия, являющаяся результатом увеличения возбуждающей церебральной передачи.
В это исследование были включены 5 самцов морских свинок. Спустя один час после введения морским свинкам носителя (подкисленный физиологический раствор, который используется для растворения винпоцетина) животным делали анестезию и получали первую серию записей СОСМ и ЭЭГ до инъекции судорожного агента, 4-АР внутрибрюшинно. Животным вводили 2 мг/кг 4-АР и приблизительно через 20 минут после инъекции 4-АР (иктальный период) регистрировали ЭЭГ, затем получали другие серии записей СОСМ и ЭЭГ в конкретные моменты времени (в пределах пост-иктального периода). Через две недели повторяли такие же серии записей, но вместо носителя животным вводили 2 мг/кг винпоцетина за один час до введения 4-АР.
Винпоцетин также ингибирует изменения амплитуд волн Р3 и Р4, которые продуцирует 4-АР. Например, прогрессивный рост амплитуды волны Р3, который продуцирует 4-АР у контрольных животных (Фиг.5а), элиминируется у животных, подвергнутых действию винпоцетина (Фиг.5b), и уменьшение амплитуды волны Р4, которую продуцирует 4-АР у контрольных животных (Фиг.5с), уменьшается явно у животных, подвергнутых действию винпоцетина (Фиг.5d).
В приведенной ниже таблице показано, что увеличения латентности волны Р4 СОСМ, индуцированной стимулом 100 дБ с частотами 8 и 4 кГц, которые наблюдаются в указанные моменты времени после инъекции 4-АР у контрольных животных (левые колонки), не продуцируются, когда 4-АР инъецируют животным, предварительно подвергнутым действию винпоцетина (правые колонки).
| 8 кГц 4-АР | 8 кГц винпоцетин + 4-АР | ||
| до | 3,48±0,06 | 3,48±0,04 | |
| 30 мин | 3,51±0,13 | 3,55±0,07 | |
| 60 мин | 3,80±0,10* | 3,45±0,08 | |
| 80 мин | 3,80±0,10* | 3,36±0,05 | |
| 100 мин | 3,83±0,12* | 3,35±0,07 | |
| 4 кГц 4-АР | 4 кГц винпоцетин + 4-АР | ||
| до | 3,50±0,02 | 3,45±0,06 | |
| 30 мин | 3,78±0,09* | 3,37±0,06 | |
| 60 мин | 3,78±0,09* | 3,54±0,11 | |
| 80 мин | 3,78±0,09* | 3,56±0,04 | |
| 100 мин | 3,75±0,10* | 3,43±0,09 | |
В следующей таблице показано, что возрастание слухового порога, которое индуцирует 4-АР на частоте 8 и 4 кГц у контрольных животных (левые колонки), не продуцируется у животных, подвергнутых действию винпоцетина (правые колонки).
| 4-АР | винпоцетин + 4-АР | |
| 8 кГц | ||
| до | 3,8±1,3 | 2,5±1,4 |
| 30 мин | 10,0±2,0* | -1,3±2,4 |
| 60 мин | 23,8±6,3* | 0,0±3,5 |
| 4 кГц | ||
| до | 13,8±1,3 | 13,8±1,3 |
| 30 мин | 20±2,0* | 11,3±1,3 |
| 60 мин | 30±3,5* | 11,3±1,3 |
Винпоцетин ингибирует все изменения, которые индуцирует 4-АР в ЭЭГ. У всех животных, инъецированных 4-АР, развивались генерализованные судороги, характеризовавшиеся повторяющимися острыми пиками повышенной амплитуды на ЭЭГ, которые появлялись приблизительно через 20 минут после инъекции 4-АР. За этим изменением кортикальной активности, которое индуцирует 4-АР в течение иктального периода, следует пост-иктальный период, характеризующийся отдельными пиками высокой амплитуды, которые появляются на ЭЭГ приблизительно через один час после инъекции 4-АР. Винпоцетин ингибирует полностью появление кортикальной активности, которую индуцирует 4-АР в течение иктального и пост-иктального периодов.
На верхних графиках на Фиг.6 показаны записи характеристик ЭЭГ, полученные до инъецирования 4-АР животным, предварительно инъецированным носителем (а), и животным, предварительно инъецированным винпоцетином (b). Изменения, которые индуцирует 4-АР в ЭЭГ в течение иктального периода, показаны на втором графике на Фиг.6а. У животных, подвергнутых действию винпоцетина, 4-АР не способен индуцировать иктальную активность (второй график на Фиг.6b). На Фиг.7 показана пост-иктальная активность, которую индуцирует 4-АР, которая также пропадает, когда судорожный агент (4-АР) инъецируют животным, предварительно подвергнутым действию винпоцетина (Фиг.7b).
Claims (4)
1. Применение винпоцетина для лечения изменений ретро-кохлеарного происхождения, связанных с эпилепсией, характеризующееся ингибированием изменений амплитуд и латентностей поздних волн слухового ответа ствола мозга (СОСМ), сопровождающих судороги.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что винпоцетин можно вводить перорально или парентерально в фармацевтически приемлемом носителе.
3. Применение винпоцетина для лечения потери слуха, характеризующееся ингибированием увеличения слухового порога, индуцируемого во время судорог.
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что винпоцетин можно вводить перорально или парентерально в фармацевтически приемлемом носителе.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006117820/15A RU2376990C2 (ru) | 2003-10-28 | 2003-10-28 | Применение винпоцетина для предупреждения осложнений, в частности осложнений, связанных со слухом, которые сопутствуют эпилепсии и ее лечению |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006117820/15A RU2376990C2 (ru) | 2003-10-28 | 2003-10-28 | Применение винпоцетина для предупреждения осложнений, в частности осложнений, связанных со слухом, которые сопутствуют эпилепсии и ее лечению |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006117820A RU2006117820A (ru) | 2007-12-10 |
| RU2376990C2 true RU2376990C2 (ru) | 2009-12-27 |
Family
ID=38903427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006117820/15A RU2376990C2 (ru) | 2003-10-28 | 2003-10-28 | Применение винпоцетина для предупреждения осложнений, в частности осложнений, связанных со слухом, которые сопутствуют эпилепсии и ее лечению |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2376990C2 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965568A (en) * | 1995-02-15 | 1999-10-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition for inhibiting production or secretion of amyloid β protein to treat Down's syndrome |
-
2003
- 2003-10-28 RU RU2006117820/15A patent/RU2376990C2/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965568A (en) * | 1995-02-15 | 1999-10-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition for inhibiting production or secretion of amyloid β protein to treat Down's syndrome |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Vladimir Nekrassov et al. Vinpocetine protects from aminoglycoside antibiotic-induced hearing loss in quinea pig in vivo. Brain research 2000 868 p.222-229. Дутов А.А. и др. Кавинтон в профилактике судорожного синдрома у детей, перенесших родовую травму. Журнал невропатологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. - М.: Медицина, 1991, т.91, вып.8, с.21, 22. Дутов А.А. и др. Влияние кавинтона на судороги, вызванные химическими веществами. Фармакология и токсикология, 1986 июль-август, т.49, №4, с.22-25. ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ. - М.: РЛС, 2001, с.187,188. ЗЕНКОВ Л.Р. Лечение эпилепсии. - М., Р-ВРАЧ, 2001, с.141. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006117820A (ru) | 2007-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Manabe et al. | Effects of lidocaine on salicylate-induced discharge of neurons in the inferior colliculus of the guinea pig | |
| Chatrian et al. | The significance of periodic lateralized epileptiform discharges in EEG: an electrographic, clinical and pathological study | |
| Komiya et al. | Spontaneous firing activity of cortical neurons in adult cats with reorganized tonotopic map following pure-tone trauma | |
| Murai et al. | Review of pharmacologic treatment of tinnitus | |
| Gastaut et al. | Electroencephalographic and clinical study of anoxic convulsions in children: Their location within the group of infantile convulsions and their differenciation from epilepsy | |
| Meador et al. | Evidence for a central cholinergic effect of high‐dose thiamine | |
| Coelho et al. | Reduction of tinnitus severity by the centrally acting muscle relaxant cyclobenzaprine: an open-label pilot study | |
| Snyder et al. | Acute spiral ganglion lesions change the tuning and tonotopic organization of cat inferior colliculus neurons | |
| Miyazato et al. | A middle-latency auditory-evoked potential in the rat | |
| Díaz et al. | Short-and middle-latency auditory evoked potentials in abstinent chronic alcoholics: preliminary findings | |
| Guilleminault et al. | Effects of 5-hydroxytryptophan on sleep of a patient with a brain-stem lesion | |
| Musiek et al. | Central auditory assessment: thirty years of challenge and change | |
| Polo et al. | Mismatch negativity and auditory sensory memory in chronic alcoholics | |
| Nekrassov et al. | Vinpocetine protects from aminoglycoside antibiotic-induced hearing loss in guinea pig in vivo | |
| RU2376990C2 (ru) | Применение винпоцетина для предупреждения осложнений, в частности осложнений, связанных со слухом, которые сопутствуют эпилепсии и ее лечению | |
| Sitges et al. | Vinpocetine prevents 4-aminopyridine-induced changes in the EEG, the auditory brainstem responses and hearing | |
| CA2544035C (en) | Utilization of vinpocetine to avoid complications in particular those associated to hearing which occur with epilepsy, and treatment thereof | |
| Kececi et al. | Effects of topiramate on neurophysiological and neuropsychological tests in migraine patients | |
| Marciani et al. | Neurophysiologic and neuropsychologic profiles of lamotrigine in epilepsy | |
| Rosahl et al. | Acoustic evoked response following transection of the eighth nerve in the rat | |
| Turkdogan et al. | Visual and auditory event related potentials in epileptic children: a comparison with normal and abnormal MRI findings | |
| Tamaki et al. | Spectral analysis of the first-night effect on the sleep-onset period | |
| Saletu et al. | Evoked responses after hemispherectomy | |
| Nekrassov et al. | Comparison of acute, chronic and post-treatment effects of carbamazepine and vinpocetine on hearing loss and seizures induced by 4-aminopyridine | |
| Eggermont | Current issues in tinnitus |