RU2374246C2 - N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗО-[4,5-с]-ХИНОЛИН-1-ИЛ]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}-МЕТАНСУЛЬФОНАМИД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ - Google Patents
N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗО-[4,5-с]-ХИНОЛИН-1-ИЛ]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}-МЕТАНСУЛЬФОНАМИД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2374246C2 RU2374246C2 RU2005138915/04A RU2005138915A RU2374246C2 RU 2374246 C2 RU2374246 C2 RU 2374246C2 RU 2005138915/04 A RU2005138915/04 A RU 2005138915/04A RU 2005138915 A RU2005138915 A RU 2005138915A RU 2374246 C2 RU2374246 C2 RU 2374246C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imidazo
- quinolin
- amino
- butyl
- mmol
- Prior art date
Links
- NVNWHRIYBUUBAJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-2-methylpropan-2-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)NS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 NVNWHRIYBUUBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 46
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 66
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract description 6
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 86
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 81
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 42
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 39
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 quinolin-1-yl Chemical group 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 14
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- GCGNWZMOENODOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1C=C2C=CC=NC2=C2C1NCN2 GCGNWZMOENODOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical group C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- NPUKURXYLSVTBZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]propyl]methanesulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 NPUKURXYLSVTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKWXZYMYHSFUJW-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XKWXZYMYHSFUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVBZCXQPNPURIX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-2-methylpropyl)-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)N)C3=C(N)N=C21 SVBZCXQPNPURIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRHYJWBCRXKHRN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)butyl]-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCN1CCCS1(=O)=O CRHYJWBCRXKHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPJBFQVJSMEECU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[4-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)butyl]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCN1CCCS1(=O)=O ZPJBFQVJSMEECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- VQDBDUUBRYJICF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VQDBDUUBRYJICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAKYGPHKOSYEKG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]-5-(dimethylamino)naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCCN3C4=C5C=CC=CC5=NC(N)=C4N=C3CCCC)=CC=CC2=C1N(C)C NAKYGPHKOSYEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNOGFRHXFPQSIM-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]propyl]-5-(dimethylamino)naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCCN3C4=C5C=CC=CC5=NC(N)=C4N=C3CCOC)=CC=CC2=C1N(C)C RNOGFRHXFPQSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YODWHKFJJPXAQD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]propyl]benzenesulfonamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YODWHKFJJPXAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCGIGXADEWZZPL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(3-phenoxypropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]propyl]methanesulfonamide Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CCCNS(=O)(=O)C)C=1CCCOC1=CC=CC=C1 OCGIGXADEWZZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDURDVQGNXYXGG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]propyl]methanesulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 FDURDVQGNXYXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUWKXTZVCYGDQL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]propyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 GUWKXTZVCYGDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBPLVGFQUJGBPG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCC2=C(N(C(C)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 HBPLVGFQUJGBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCQWOAPKZGATTP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-propylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KCQWOAPKZGATTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOHFRCYGKLBIJH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(3-phenoxypropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CCCCNS(=O)(=O)C)C=1CCCOC1=CC=CC=C1 IOHFRCYGKLBIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUKUTJCNUFLTPJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(cyclopropylmethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CCCCNS(=O)(=O)C)C=1CC1CC1 RUKUTJCNUFLTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXWJLVPEUCHEH-UHFFFAOYSA-N n-[8-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)octyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCCCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NIXWJLVPEUCHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OEWIOBQTRKZSJO-UHFFFAOYSA-N n-[8-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)octyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCCCCCCCNS(=O)(=O)C)C=NC3=C(N)N=C21 OEWIOBQTRKZSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWLBGOWKIPBKHE-UHFFFAOYSA-N n-[8-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]octyl]benzenesulfonamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCCCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DWLBGOWKIPBKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YETCZFGQAKYIEX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCN)C3=C(N)N=C21 YETCZFGQAKYIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRQJNCKJBILJJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCN)C3=C(N)N=C21 KRQJNCKJBILJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCBWXUGUCGMZBA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-pentylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 OCBWXUGUCGMZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJWNZUXIXLDUET-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-n-(3-nitroquinolin-4-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(C)(N)C)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 MJWNZUXIXLDUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYYKPSXKBVBMHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCN)C3=CN=C21 XYYKPSXKBVBMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClCCCS(Cl)(=O)=O GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKPRPEJLFKCOAB-UHFFFAOYSA-N 3-nitroquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 SKPRPEJLFKCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- XCXOKNJKBTXVOO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 XCXOKNJKBTXVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFAXOSMOLWQBGF-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CFAXOSMOLWQBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEPNYAAUQVVLM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZGEPNYAAUQVVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSRVRSNRDOIDKT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C)=N3)CCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 YSRVRSNRDOIDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSBXFVDVSGBSCS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-2,2-dimethylpropyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CC(C)(C)CNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 PSBXFVDVSGBSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHFIIYXNIHVLAV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-hexylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCCCCC1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XHFIIYXNIHVLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMDODJQAFXHURB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-propylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GMDODJQAFXHURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQDZOYWVFOTSOD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-propylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=CN=C21 LQDZOYWVFOTSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWEWOQRUFLEQNL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-hexylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 TWEWOQRUFLEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUFWEBGOLJHBJM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-hexylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCCCC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 ZUFWEBGOLJHBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMJJJJKGVPSSSN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WMJJJJKGVPSSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCJISYWPWXKKRX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCCCNS(=O)(=O)CC)C(C)=NC3=C(N)N=C21 CCJISYWPWXKKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASKWICZHWUUNCD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-pentyl-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCCCC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 ASKWICZHWUUNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWCMRMWDBFPHTQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-pentylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 TWCMRMWDBFPHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYAGKIRWXLWSHY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-pentylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCCC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 GYAGKIRWXLWSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSQUPKPKVHSLDC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-propylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 KSQUPKPKVHSLDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOCPCRFSEJMATG-UHFFFAOYSA-N n-[8-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]octyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCCCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 ZOCPCRFSEJMATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 2
- UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-3,4-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(N)=CN=C21 UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GRBPJBQMZFHFJK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-methyl-1-[(3-nitroquinolin-4-yl)amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 GRBPJBQMZFHFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-piperidin-4-ylethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CCC1CCNCC1 YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYFQELIXIKCJL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-2,2-dimethylpropyl)-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CC(C)(C)CN)C3=C(N)N=C21 SVYFQELIXIKCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIXBUGTMXUKX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)-2-(ethoxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCN)C3=C(N)N=C21 RYYIXBUGTMXUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJUMTMMTHTXOF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCN)C3=C(N)N=C21 HVJUMTMMTHTXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRXULFWJQDMKB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 CDRXULFWJQDMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJILPZGMLMGVDD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-ethylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 DJILPZGMLMGVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHDRXJRPAIWZSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 GHDRXJRPAIWZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxyquinolin-8-yl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(N3C4=C5C=CC=CC5=NC=C4N=C3C)=C21 HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUWNVLFAZIWTMU-UHFFFAOYSA-N 1-(8-aminooctyl)-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCCCCCN)C3=C(N)N=C21 JUWNVLFAZIWTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMEHZFJSLRYXOO-UHFFFAOYSA-N 1-(8-aminooctyl)-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCCCCCN)C3=C(N)N=C21 ZMEHZFJSLRYXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQFYPRWOJHWGIV-UHFFFAOYSA-N 1-(8-aminooctyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCCCCCCCN)C=NC3=C(N)N=C21 GQFYPRWOJHWGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URMAKSLECABUCE-UHFFFAOYSA-N 1-(sulfamoylamino)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(NS(=O)(=O)N)C=NC3=CN=C21 URMAKSLECABUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDJXJKGLLBUYFS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCN)C3=CN=C21 PDJXJKGLLBUYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPVCZQGBDHLMG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CC)=N3)CCCCN)C3=CN=C21 LTPVCZQGBDHLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBQPNUVSWIHOD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hexylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCCCC)=N3)CCCCN)C3=CN=C21 BHBQPNUVSWIHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQPYMQQMBVULM-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class C1CCCC2=C1N=C(N)C1=C2NC=N1 YHQPYMQQMBVULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- JFRQJZDCJPAMHR-UHFFFAOYSA-N C(N)(OC(CN1CNC2CN=C3C=CC=CC3=C21)(C)C)=O Chemical class C(N)(OC(CN1CNC2CN=C3C=CC=CC3=C21)(C)C)=O JFRQJZDCJPAMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWHIFWUDVCHWMQ-UHFFFAOYSA-N COCCc1nc2c(N)nc(cccc3)c3c2[n]1CCCCCCCCCS(c1ccccc1)(=O)=O Chemical compound COCCc1nc2c(N)nc(cccc3)c3c2[n]1CCCCCCCCCS(c1ccccc1)(=O)=O SWHIFWUDVCHWMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 241000555268 Dendroides Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044708 Trypanosomal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006060 bowenoid papulosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(=O)N=C3C=NC2=C1 NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZXTVCBMZQDXTJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 MZXTVCBMZQDXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXDVFQORNBEFL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]propyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 FRXDVFQORNBEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREBTFZCRHJEQE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-ethylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=CN=C21 CREBTFZCRHJEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKJUVWISSLCEC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-hexylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCCCC)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=CN=C21 MHKJUVWISSLCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKSGGCIFTFXQAH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-ethylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BKSGGCIFTFXQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZGTYGEBVOOFZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C)=N3)CCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 DOZGTYGEBVOOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMSMSQMXTFIFJO-UHFFFAOYSA-N n-[8-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)octyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCCCCCNS(C)(=O)=O)C3=C(N)N=C21 ZMSMSQMXTFIFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- GRBNWOQDLWHDOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-2-methylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)C3=CN=C21 GRBNWOQDLWHDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPHLYKFEQMEWND-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-2-methylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C)C3=C(N)N=C21 PPHLYKFEQMEWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVNOMXILWROXPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)carbamic acid Chemical compound CC(C)(C)N(C(=O)O)N1C=NC2=CN=C3CCCCC3=C21 HVNOMXILWROXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому производному сульфонамидзамещенных имидазохинолинов, а именно к N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтил}-метансульфонамиду и его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на основе этого соединения. ! Изобретение также относится к способу индукции биосинтеза цитокинов в организме животного и способам лечения вирусного и онкологического заболевания у животного с использованием указанного соединения и фармацевтической композиции на его основе. 5 н.п. ф-лы., 1 табл.
Description
Область применения
Настоящее изобретение распространяется на имидазохинолиновые соединения с сульфонамидным заместителем в положении 1 и на фармацевтические формулы, содержащие такие соединения. Еще один аспект настоящего изобретения связан с применением таких соединений в качестве иммуномодуляторов для индукции биосинтеза цитокинов у животных и для лечения болезней, в частности вирусных и онкологических.
Предпосылки изобретения
В первом достоверном сообщении о системе 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолинового кольца, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), описывается синтез 1-(6-метокси-8-хинолинил)-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолина с целью возможного применения антималярийного агента. Впоследствии сделаны многочисленные сообщения о синтезе различных замещенных 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолинов. Например, в работе Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp.87-92 (1968) сообщается о синтезе вещества 1-[2-(4-пиперидил)-этил]-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолина в качестве потенциального противосудорожного и сердечно-сосудистого агента. Кроме того, Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), сообщали о нескольких 2-оксоимидазо-[4,5-с]-хинолинах, и Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), сообщили о некоторых 2-оксоимидазо-[4,5-с]-хинолинах.
Позже было обнаружено, что некоторые 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амины и их 1- и 2-замещенные производные можно применять в качестве противовирусных, бронхорасширяющих и иммуномодулирующих средств. Они описываются, в частности, в патентах США № 4689338; 4698348; 4929624; 5037986; 5268376; 5346905 и 5389640, которые включены в настоящий документ по ссылке.
Продолжает вызывать интерес система имидазохинолинового кольца, как можно видеть, например, в документах WO 98/30562, ЕР 894797 и WO 00/09506. Так, в патенте ЕР 894797 описываются амидзамещенные имидазохинолиновые соединения, которые раскрываются как вещества, способные оказывать модулирующее действие на иммунный ответ, а в документе WO 00/09506 раскрываются имидазохинолиновые вещества, которые содержат сульфонамидную замещающую группу, в которой азот сульфонамида является частью насыщенного гетероциклического кольца. Несмотря на эти попытки, однако, сохраняется потребность в поиске новых соединений, способных модулировать иммунный ответ путем индукции биосинтеза цитокинов или через другие механизмы.
Краткое описание изобретения
Нами открыт новый класс соединений, которые способны индуцировать биосинтез цитокинов у животных. Таким образом, данное изобретение представляет соединения, соответствующие формуле I:
где R, R1 и R2 определяются, как описано ниже.
Соединения, соответствующие формуле I, могут действовать как модуляторы иммунного ответа благодаря их способности индуцировать биосинтез цитокинов и, с другой стороны, модулировать иммунный ответ при введении животным. Это делает такие соединения пригодными для лечения различных состояний, таких как вирусные болезни и опухоли, которые реагируют на подобные изменения иммунного ответа.
В одном из вариантов реализации данного изобретения рассматриваемые соединения выбираются из группы, состоящей из следующих веществ:
N-[4-(4-амино-2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;
N-[4-{4-амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид;
N-[(4-амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;
N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]метансульфонамид;
N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]бензолсульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;
N-{8-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]октил}бензолсульфонамид;
N-{8-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]октил}метансульфонамид;
N-[8-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)октил]метансульфонамид;
N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]-5-(диметиламино)нафталин-1-сульфонамид;
N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]-4-метилбензолсульфонамид;
N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамид;
N-[8-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)октил]бензолсульфонамид;
N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}бензолсульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-пентил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-пентил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид;
N-[8-(4-амино-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)октил]метансульфонамид;
N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-пропил}-4-метилбензолсульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-пентил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;
N-{3-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамид;
N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-2,2-диметилпропил}метансульфонамид;
N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-пропил}-5-(диметиламино)нафталин-1-сульфонамид;
N-[3-(4-амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]-метансульфонамид;
N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамид;
N-{3-[4-амино-2-(этоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-c]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамид;
N-{3-[4-амино-2-(3-феноксипропил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил}метансульфонамид;
N-{4-[4-амино-2-(3-феноксипропил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]бутил}метансульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид-гидрохлорид;
N-[2-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)этил]-4-метилбензолсульфонамид;
N-[2-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)этил]метансульфонамид;
1-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)бутил]-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин;
2-бутил-1-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)бутил]-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин;
N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтил}-метансульфонамид;
N-[4-(4-амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]этансульфонамид;
1-(2-амино-2-метилпропил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин и
N-{4-[4-амино-2-(циклопропилметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]бутил}метансульфонамид;
или фармацевтически приемлемая соль этих веществ.
В особо предпочтительном варианте реализации данного изобретения таким веществом или солью является N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтил}метансульфонамид или фармацевтически приемлемая соль этого вещества. Помимо соответствующей формулы и низкой токсичности это соединение обладает неожиданно высокой активностью в отношении индукции интерлейкина IL-12, сопоставимой с интерферон-(α)-индуцирующей активностью.
Кроме того, в изобретении представлены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество вещества или соли, соответствующих формуле I или вышеприведенным примерам, а также способы индукции биосинтеза цитокинов в организме животного, лечения вирусной инфекции и/или лечения онкологического заболевания в организме животного путем введения в организм животного эффективного количества вещества, соответствующего формуле I или вышеприведенным примерам, или его соли.
В дополнение к этому представлены способы синтеза соединений, соответствующих формуле I, и промежуточных веществ, используемых при синтезе этих соединений.
Подробное описание изобретения
Как упоминалось выше, в настоящем изобретении представлены соединения, соответствующие формуле I:
в которой R1 - -алкил-NR3-SO2-Х-R4, -алкенил-NR3-SO2-Х-R4 или -алкил-NR6-SO2-R7 ;
Х - ковалентная связь или -NR5-;
R4 - арил, гетероарил, гетероциклил, алкил или алкенил, каждый их которых может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из следующих остатков:
- алкил;
- алкенил;
- арил;
- гетероарил;
- гетероциклил;
- замещенный арил;
- замещенный гетероарил;
- замещенный гетероциклил; -O-алкил;
-O-(алкил)0-1-арил;
-O-(алкил)0-1-замещенный арил;
-O-(алкил)0-1-гетероарил;
-O-(алкил)0-1-замещенный гетероарил; -O-(алкил)0-1-гетероциклил;
-O-(алкил)0-1-замещенный гетероциклил;
-СООН;
-СО-O-алкил;
-СО-алкил;
-S(O)0-2-алкил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-арил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-замещенныйарил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-гетероарил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-замещенный гетероарил;
-S(O)0-2-(алкил)0-1-гетероциклил;
-S(O)0-1-(алкил)0-1-замещенный гетероциклил;
-(алкил)0-1-NR3R3;
-(алкил)0-1-NR3-COO-алкил;
-(алкил)0-1-NR3-СО-алкил;
-(алкил)0-1-NR3-СО-арил;
-(алкил)0-1-NR3-CO-замещенный арил;
-(алкил)0-1-NR3-СО-гетероарил;
-(алкил)0-1-NR3-CO-замещенный гетероарил;
-N3;
- галоген;
- галоалкил;
- галоалкокси;
-СО-галоалкокси;
-NO2;
-CN;
-ОН;
-SH; и в случае алкила, алкенила, или гетероциклила - оксо;
R2 выбирается из группы, состоящей из следующих:
- водород;
- алкил;
- алкенил;
- арил;
- замещенный арил;
- гетероарил;
- замещенный гетероарил;
- алкил-O-алкил;
- алкил-O-алкенил и
- алкил или алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей следующие остатки:
-ОН;
- галоген;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-C1-10алкил;
-CO-O-C1-10алкил;
-N3;
- арил;
- замещенный арил;
- гетероарил;
- замещенный гетероарил;
- гетероциклил;
- замещенный гетероциклил;
-СО-арил;
-CO-(замещенный арил);
-СО-гетероарил и
-CO-(замещенный гетероарил);
каждый R3 независимо выбирается из группы, включающей водород и C1-10 алкил;
R5 выбирается из группы, состоящей из водорода и C1-10алкила, или R4 и R5 могут соединяться с образованием 3-7-членного гетероциклического или замещенного гетероциклического кольца;
R6 выбирается из группы, состоящей из водорода и C1-10алкила;
R7 выбирается из группы, состоящей из водорода и C1-10алкила, где R6 и R7 соединяются с образованием 3-7-членного гетероциклического или замещенного гетероциклического кольца;
n - число от 0 до 4, и каждый представленный остаток R независимо выбирается из группы, включающей С1-10-алкил, C1-10-алкокси, галоген и трифторметил, или фармацевтически приемлемые соли этих веществ.
Синтез веществ
Имидазохинолины, представленные в настоящем изобретении, можно получить согласно Реакционной схеме I, где R, R1, R2 и n определяются, как описано выше.
На этапе (1) Реакционной схемы I 4-хлор-3-нитрохинолин, соответствующий формуле II вступает в реакцию с амином, соответствующим формуле R1NH2, где R1 определяется, как описано выше, с образованием 3-нитрохинолин-4-амина, соответствующего формуле III. Эту реакцию можно провести путем добавления амина к раствору вещества, соответствующего формуле II, в подходящем растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, и факультативно при нагревании. Многие хинолины, соответствующие формуле II, являются известными веществами (см., например, патент США 4689338 и ссылки, процитированные в настоящем документе).
На этапе (2) Реакционной схемы I 3-нитрохинолин-4-амин, соответствующий формуле III, восстанавливается с образованием хинолин-3,4-диамина, соответствующего формуле IV. Предпочтительно, чтобы восстановление проводилось с использованием стандартного гетерогенного катализатора гидрогенизации, такого как платина на углероде или палладий на углероде. Эту реакцию можно проводить стандартным способом на аппарате Парра в подходящем растворителе, например изопропиловом спирте или толуоле.
На этапе (3) Реакционной схемы I хинолин-3,4-диамин, соответствующий формуле IV, вступает в реакцию с карбоновой кислотой или ее эквивалентом с образованием 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолина, соответствующего формуле V. В число веществ, эквивалентных карбоновым кислотам, входят галиды кислот, ортоэфиры и 1,1-диалкоксиалкил-алканоаты. Карбоновая кислота или ее эквивалент выбирается таким образом, чтобы в результате реакция получился требуемый R2 - заместитель в веществе, соответствующем формуле V. Например, триэтил-орто-формиат даст вещество, в котором R2 - это водород, а триэтил-орто-ацетат даст вещество, в котором R2 - это метильная группа. Реакцию можно проводить в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, таком как толуол. Реакция проводится при нагревании, достаточном для того, чтобы удалить любой спирт или воду, которые являются побочными продуктами данной реакции.
На этапе (4) Реакционной схемы I 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин, соответствующий формуле V, окисляется с образованием 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-5N-оксида, соответствующего формуле VI, с использованием стандартного окислителя, способного привести к образованию N-оксидов. Предпочтительными условиями для проведения реакции является реагирование раствора вещества, соответствующего формуле V, в хлороформе с 3-хлорпероксибензоевой кислотой при нормальных условиях.
На этапе (5) Реакционной схемы I 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-5N-оксид, соответствующий формуле VI, аминируют с образованием 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина, соответствующего формуле VII, который представляет собой подрод веществ, соответствующих формуле I. Этап (5) включает (i) проведение реакции вещества, соответствующего формуле VI, с ацилирующим агентом, а затем (ii) реакцию продукта с аминирующим агентом. Часть (i) этапа (5) включает реакцию N-оксида, соответствующего формуле VI, с ацилирующим агентом. К числу подходящих ацилирующих агентов относятся алкил- или арил-сульфонил-хлориды (например, бензолсульфонил-хлорид, метансульфонил-хлорид, п-толуолсульфонил-хлорид). Арилсульфонил-хлориды предпочтительны. пара-Толуолсульфонил-хлорид является наиболее предпочтительным. Часть (ii) этапа (5) включает реакцию продукта части (i) с избытком аминирующего агента. В число подходящих аминирующих агентов входят аммоний (например, в форме гидроксида аммония) и соли аммония (например, карбонат аммония, бикарбонат аммония, фосфат аммония). Предпочтительным является гидроксид аммония. Реакцию предпочтительно проводить путем растворения N-оксида, соответствующего формуле VI, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, добавления к раствору аминирующего агента, а затем медленного добавления ацилирующего агента. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.
В альтернативном варианте этап (5) можно провести путем (i) реакции N-оксида, соответствующего формуле VI, с изоцианатом, а затем (ii) гидролиза полученного продукта. Часть (i) включает реакцию N-оксида с изоцианатом, при которой группа изоцианата связывается с карбоксильной группой. В число предпочтительных изоцианатов входят трихлорацетил-изоцианат и ароил-изоцианаты, такие как бензоил-изоцианат. Реакцию изоцианата с N-оксидом проводят в практически безводных условиях путем добавления изоцианата к раствору N-оксида в инертном растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан. Часть (ii) включает гидролиз продукта из части (i). Этот гидролиз можно провести стандартными способами, например, при нагревании в присутствии воды или низшего спирта, факультативно, в присутствии катализатора, такого как гидроксид щелочного металла или низший алкоксид.
Схема реакции I
Вещества, которые представлены в настоящем изобретении и в которых заместитель R1 содержит сульфонамид, можно также получить согласно Схеме реакции II, в которой R, R1, R4 и n определяются, как описано выше, a m - это число от 1 до 20.
В Схеме реакции II аминоалкилзамещенный 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин, соответствующий формуле VIII, вступает в реакцию с сульфонил-хлоридом, соответствующим формуле IX, с образованием соединения, соответствующего формуле X, которая описывает подрод соединений, соответствующих формуле I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, например, пиридина или N,N-диизопропилэтиламина. Многие 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амины, соответствующие формуле VIII, являются известными веществами, описанными, например в патенте США 6069149 (Namba); другие можно без особых сложностей получить с использованием известных способов синтеза. Многие сульфонил-хлориды, соответствующие формуле IX, являются коммерчески доступными; другие можно легко получить с использованием известных способов синтеза. Полученный продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.
Схема реакции II
Соединения, которые представлены в настоящем изобретении и в которых заместитель R1 содержит сульфонамид, можно также получить согласно Схеме реакции III, в которой R, R2, R4 и n определяются, как описано выше, a m - это число от 1 до 20.
В Схеме реакции III аминоалкилзамещенный 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин, соответствующий формуле VIII, вступает в реакцию с сульфоновым ангидридом, соответствующим формуле XI, с образованием соединения, соответствующего формуле X, которая описывает подрод соединений, соответствующих формуле I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как пиридин или N,N-диизопропилэтиламин. В альтернативном варианте реакцию можно проводить при комнатной температуре в ацетонитриле. Многие сульфоновые ангидриды, соответствующие формуле XI, являются коммерчески доступными; другие можно легко получить с использованием известных способов синтеза. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.
Схема реакции III
Третичные сульфонамиды, представленные в настоящем изобретении, можно получить согласно Реакционной схеме IV, в которой R, R2, R3, R4 и n определяются, как описано выше, a m - это число от 1 до 20.
В Схеме реакции IV 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолинил-сульфонамид, соответствующий формуле X, вступает в реакцию с галидом, соответствующим формуле XII, с образованием соединения, соответствующего формуле XIII, которая описывает подрод соединений, соответствующих формуле I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре путем добавления гидрида натрия к раствору вещества, соответствующего формуле X, в N,N-диметилформамиде с последующим добавлением галида. Многие галиды, соответствующие формуле XII, являются коммерчески доступными; другие можно легко получить с использованием известных способов синтеза. Полученный продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.
Схема реакции IV
Соединения, которые представлены в настоящем изобретении и в которых R1 содержит сульфамидную группу, можно получить согласно Реакционной схеме V, в которой R, R2, R4, R5 и n определяются, как описано выше, a m - это число от 1 до 20.
На этапе (1) Схемы реакции V аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин, соответствующий формуле VIII, вступает в реакцию с сульфурилхлоридом с образованием in situ сульфамоилхлорида, соответствующего формуле XIV. Реакцию можно проводить путем добавления раствора сульфурилхлорида в дихлорметане к раствору вещества, соответствующего формуле VIII, в дихлорметане в присутствии одного эквивалента 4-(диметиламино)пиридина. Эту реакцию предпочтительно проводить при низкой температуре (-78°С). Факультативно, после того как добавление завершено, реакционной смеси можно дать нагреться до комнатной температуры.
На этапе (2) Схемы реакции V амин, соответствующий формуле R5R4NH, вступает в реакцию с сульфамоилхлоридом, соответствующим формуле XIV, с образованием 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолинилсульфамида, соответствующего формуле XV, которая описывает подрод соединений, соответствующих формуле I. Реакцию можно проводить путем добавления раствора, содержащего 2 эквивалента амина и 2 эквивалента триэтиламина в дихлорметане в реакционную смесь, полученную на этапе (1). Добавление предпочтительно проводить при низкой температуре (-78°С). После того как добавление завершено, реакционной смеси можно дать нагреться до комнатной температуры. Полученный продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.
Схема реакции V
Тетрагидроимидазохинолины, представленные в настоящем изобретении, можно получить согласно Реакционной схеме VI, в которой R2, R3, R4, и R5 определяются, как описано выше, a m - это 1-20.
На этапе (1) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин, соответствующий формуле XVI, восстанавливается с образованием аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина, соответствующего формуле XVII. Предпочтительно, чтобы восстановление проводилось путем суспендирования или растворения вещества, соответствующего формуле XVI, в трифторуксусной кислоте, добавления каталитического количества оксида платины (IV) с последующей обработкой смеси водородом при повышенном давлении. Эту реакцию можно проводить стандартным способом на аппарате Парра. Полученный продукт или его соль можно выделить с использованием стандартных способов.
На этапе (2а) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин, соответствующий формуле XVII, реагирует с образованием соединения, соответствующего формуле XVIII, которая описывает подрод соединений, соответствующих формуле I. Если R3 - это водород, то реакцию можно проводить в один этап в соответствии с способами, описанными в приведенных выше Схемах реакции II и III с использованием тетрагидроимидазохинолина, соответствующего формуле XVII, вместо имидазохинолина, соответствующего формуле VIII. Если R3 - заместитель, отличный от водорода, то реакцию можно проводить в два этапа, причем один этап проводится в соответствии с способами Реакционных схем II и III, а второй этап проводится в соответствии с способом из Реакции IV с использованием тетрагидроимидазохинолинового аналога имидазохинолина. Полученный продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.
На этапе (2b) Схема реакции VI аминоалкилзамещенный 6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин, соответствующий формуле XVII, реагирует с образованием соединения, соответствующего формуле XIX, которая описывает подрод соединений, соответствующих формуле I. Реакцию можно проводить в соответствии с способом, описанным в Реакционной схеме V, с использованием тетрагидроимидазохинолина, соответствующего формуле XVII, вместо имидазохинолина, соответствующего формуле VIII. Полученный продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.
Схема реакции VI
Тетрагидроимидазохинолины, представленные в настоящем изобретении, можно также получить согласно Реакционной схеме VII, в которой R, R2, R3, R4, R5 и n определяются, как описано выше, a m - это число от 1 до 20.
На этапе (1) Схемы реакции VII 6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолинил-трет-бутилкарбамат, соответствующий формуле XX, подвергается гидролизу с образованием аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина, соответствующего формуле XXI. Реакцию можно проводить путем растворения вещества, соответствующего формуле XX, в смеси трифторуксусной кислоты и ацетонитрила и перемешивания при комнатной температуре. В альтернативном варианте вещество, соответствующее формуле XX, можно смешать с разбавленной соляной кислотой и нагреть на паровой бане. Тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолинил-трет-бутилкарбаматы, соответствующие формуле XX, можно получить с использованием способа синтеза, раскрытого в Патенте США 5352784 (Nikolaides). Полученный продукт или его соль можно выделить с использованием стандартных способов.
Этапы (2а) и (2b) можно выполнять тем же способом, который указан в Реакционной схеме VI.
Схема реакции VII
Некоторые соединения, соответствующие формуле I, можно легко получить из других соединений, соответствующих формуле I. Например, вещества, в которых заместитель R4 содержит хлоралкильную группу, могут вступать в реакцию с амином с образованием R4-заместителя, замещенного вторичной или третичной аминогруппой; вещества, в которых заместитель R4 содержит нитрогруппу, могут быть восстановлены с образованием вещества, в котором заместитель R4 содержит первичный амин.
При использовании в рамках настоящего документа термины "алкил", "алкенил", "алкинил" и префикс "алк-" включают как прямоцепочечные, так и разветвленные группы, а также группы с циклической структурой, то есть циклоалкил и циклоалкенил. Если не указывается иное, эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода, причем алкенильные и алкинильные группы содержат от 2 до 20 атомов углерода. Предпочтительны группы длиной до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно, чтобы количество атомов углерода в кольце составляло от 3 до 10. В качестве примеров циклических групп можно назвать циклопропил, циклопентил, циклогексил и адамантил.
Термин "галоалкил" включает группы, которые содержат в качестве заместителей один или несколько атомов галогенов, в том числе группы, в которых все доступные атомы водорода замещены атомами галогенов. Это справедливо также для групп, в названии которых содержится префикс "галоалк-". В качестве примеров галоалкильных групп можно назвать хлорметил, трифторметил и т.п.
Термин "арил" при использовании в рамках настоящего документа включает карбоциклические ароматические кольца или системы колец. В качестве примеров арильных групп можно назвать фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Термин "гетероарил" включает ароматические кольца или системы колец, которые содержат, по меньшей мере, один гетероатом (например, О, S, N) в составе кольца. Подходящими гетероарильными группами являются фурил, тиенил, пиридил, хинолинил, тетразолил, имидазо, пиразоло, тиазоло, оксазоло и так далее.
Термин "гетероциклил" включает неароматические кольца или системы колец, которые содержат, по меньшей мере, один кольцевой гетероатом (например, О, S, N). В качестве примеров гетероциклических групп можно назвать пирролидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиазолидинил, имидазолидинил и так далее.
Если не указывается иное, термины "замещенный циклоалкил", "замещенный арил", "замещенный гетероарил" и "замещенный гетероциклил" указывают на то, что рассматриваемые кольца или системы колец являются дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей алкил, алкокси, алкилтио, гидрокси, галоген, галоалкил, галоалкилкарбонил, галоалкокси (например, трифторметокси), нитро, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, нитрил, алкоксикарбонил, алканоилокси, алканоилтио, а в случае циклоалкила и гетероциклила - оксо.
На структурных формулах веществ, представленных в настоящем изобретении, некоторые связи изображаются пунктирными линиями. Эти линии обозначают, что связи, изображаемые пунктирной линией, могут присутствовать или отсутствовать. В связи с этим, соединения, соответствующие формуле I, могут быть либо имидазохинолиновыми веществами или тетрагидроимидазохинолиновыми веществами.
Изобретение распространяется на все вещества, упоминаемые в настоящем документе, в любой из фармацевтически приемлемых форм, в том числе такие изомеры, как диастереомеры и энантиомеры, соли, сольваты, полиморфные модификации и так далее.
Фармацевтические композиции и биологическая активность
Фармацевтические композиции, представленные в настоящем изобретении, содержат терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формуле I, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
При использовании в рамках настоящего документа термин "терапевтически эффективное количество" означает такое количество вещества, которое достаточно для оказания терапевтического действия, такого как индукция цитокинов, противоопухолевое действие и/или противовирусное действие. Хотя точное количество активного вещества, используемого в фармацевтической композиции, представленного в настоящем изобретении, будет варьировать в зависимости от факторов, которые хорошо известны опытным специалистам, в том числе от физической и химической природы вещества, а также от природы носителя и назначенного режима введения, однако считается, что композиции, представленные в настоящем изобретении, содержат достаточно активного ингредиента для создания дозы от примерно 100 нг/кг до примерно 50 мг/кг, предпочтительно примерно от 10 мг/кг до примерно 5 мг вещества/кг веса субъекта. Можно использовать любые стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли, формулы для парентерального введения, сиропы, кремы, мази, аэрозольные формулы, трансдермальные пластыри, трансмукозальные пластыри и другие.
В экспериментах, проведенных в соответствии с тестами, представленными ниже, показано, что вещества, представленные в настоящем изобретении, вызывают продукцию некоторых цитокинов. Эти результаты показывают, что эти вещества можно использовать в качестве модуляторов иммунного ответа, которые способны усиливать иммунный ответ самыми разными способами, что делает их пригодными для лечения ряда заболеваний.
В число цитокинов, синтез которых может быть индуцирован при введении веществ, представляемых в рамках настоящего изобретения, обычно включают интерферон-α (IFN-α) и фактор-α некроза опухолей (TNF-α), а также некоторые интерлейкины (IL). Цитокины, биосинтез которых фактор некроза опухолей-α веществами, представленными в настоящем изобретении, включают IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 и 12 и ряд других цитокинов. Среди многих других эффектов цитокины подавляют размножение вирусов и рост опухолевых клеток, что делает эти соединения полезными для лечения вирусных болезней и опухолей.
В дополнение к способности стимулировать продукцию цитокинов вещества, представленные в настоящем изобретении, оказывают влияние на другие аспекты врожденного иммунного ответа. Например, они могут стимулировать активность естественных клеток-киллеров - эффект, который может быть связан с индукцией цитокинов. Эти соединения могут также активировать макрофаги, что, в свою очередь, повышает секрецию оксида азота и продукцию дополнительных цитокинов. Кроме того, соединения могут вызывать пролиферацию и дифференциацию В-лимфоцитов.
Соединения, представленные в настоящем изобретении, оказывают также воздействие на приобретенный иммунный ответ. Например, хотя считается, что не существует прямого воздействия на Т-клетки или прямой индукции Т-клеточных цитокинов, однако при введении этих веществ продукция цитокина IFN-γ T-хелперами 1 типа (The1) индуцируется опосредованною, а продукция цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13 Т-хелперами 2 типа (The2) подавляется. Такая активность означает, что данные соединения можно применять для лечения болезней, при которых требуется положительная регуляция Th1-ответа и/или отрицательная регуляция Th2-ответа. С точки зрения способности соединений, соответствующих формуле Ia, подавлять Th2-иммунный ответ, можно полагать, что эти соединения применимы при лечении аллергических болезней, например атопического дерматита, астмы, аллергии и аллергического ринита и системной красной волчанки; возможно их применение в качестве адъюванта к вакцинам для клеточного иммунитета и, по-видимому, в качестве средства для лечения рекуррентных грибковых заболеваний и хламидиозов.
Модулирующее действие на иммунный ответ, оказываемое этими веществами, делает их полезными для лечения широкого спектра заболеваний. Вследствие их способности индуцировать продукцию таких цитокинов, как IFN-α и/или TNF-α, соединения особенно полезными для лечения вирусных болезней и опухолей. Такая иммуномодулирующая активность позволяет предположить, что вещества, представленные в настоящем изобретении, можно применять для лечения болезней, включая, но не ограничиваясь, такие как вирусные болезни, в том числе генитальные бородавки; обычные бородавки; роговые бородавки; гепатит В; гепатит С; простой вирусный герпес типа I и типа II; контагиозный моллюск; ВИЧ; цитомегаловирус; вирус ветряной оспы; внутриэпителиальные опухоли, такие как внутриэпителиальная опухоль шейки матки; поражение вирусом папилломы человека (HPV) и ассоциированные опухоли; грибковые заболевания, например кандидоз, аспергиллез и криптококковый менингит; онкологические болезни, например, базально-клеточная карцинома, лейкоз ворсистых клеток, саркома Капоши, карцинома почечных клеток, плоскоклеточная карцинома, миелогенная лейкемия, множественная миелома, меланома, неходжкинская лимфома, кожная Т-клеточная лимфома и другие формы рака; паразитарные болезни, такие как пневмоцистоз, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция, лейшманиоз и бактериальные инфекции, например туберкулез и микобактериоз птиц. В число других заболеваний или состояний, которые можно лечить с использованием веществ, представленных в настоящем изобретении, входят экзема; эозинофилия; эссенциальная тромбоцитемия; проказа; множественный склероз; синдром Оммена; дискоидная волчанка; болезнь Боуэна; боуэноидный папулез, а также для улучшения состояния и стимуляции заживления ран, включая хронические раны.
В связи с этим данное изобретение представляет способ индукции биосинтеза цитокинов в организме животного, включающий введение эффективного количества вещества, соответствующего формуле I, в организм животного. Количество вещества, эффективное для индукции биосинтеза цитокинов, - это количество, достаточное для того, чтобы простимулировать один или несколько типов клеток, таких как моноциты, макрофаги, дендровидные клетки и В-клетки, продуцировать такое количество одного или нескольких цитокинов, таких, например, как IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 и 12, которое превышает исходный уровень для таких цитокинов. Точное количество будет меняться в зависимости от факторов, известных опытным специалистам, однако ожидаемая доза составляет примерно от 100 нг/кг до примерно 50 мг/кг, предпочтительно примерно от 10 мкг/кг до примерно 5 мг/кг. Кроме того, изобретение представляет способ лечения вирусных инфекций у животных и способ лечения онкологических болезней у животных, включающий введение эффективного количества вещества, соответствующего формуле I, в организм животного. Количество, эффективное для лечения или подавления вирусной инфекции, - это количество, которое вызывает снижение одного или нескольких проявлений вирусной инфекции, таких как вирусные поражения, вирусная нагрузка, скорость продукции вируса, и смертность по сравнению с контрольными животными, не получавшими этого вещества. Точное количество будет меняться в зависимости от факторов, известных опытным специалистам, однако ожидаемая доза составляет примерно от 100 нг/кг до примерно 50 мг/кг, предпочтительно от примерно 10 мкг/кг до примерно 5 мг/кг. Количество вещества, эффективное для лечения новообразований, - это количество, которое вызывает уменьшение размера опухоли или количества опухолевых очагов. И в этом случае точное количество будет меняться в зависимости от факторов, известных опытным специалистам, однако ожидаемая доза составляет примерно от 100 нг/кг до примерно 50 мг/кг, предпочтительно от примерно 10 мкг/кг до примерно 5 мг/кг.
Далее изобретение будет описано следующими примерами, которые представлены исключительно для иллюстрации и не подразумевают каких бы то ни было ограничений области применения изобретения.
Пример 1
N-[4-(4-Амино-2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид
Триэтиламин (1,18 мл, 8,5 ммоль) добавляют к смеси 1-(4-аминобутил)-2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина (2,00 г, 7,1 ммоль) и хлороформа (200 мл). Полученный раствор охлаждают на ацетон/ледяной бане в течение 10 минут. Бензолсульфонил-хлорид (0,90 мл, 8,5 ммоль) медленно добавляют в течение 5 минут. Через 45 минут добавляют 0,2 эквивалента триэтиламина. Через 6 часов реакционную смесь промывают соляным раствором (2×250 мл) и водой (1×100 мл), сушат над сульфатом магния, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из N,N-диметилформамида. Перекристаллизованный материал и фильтрат перемешивают с метанолом. Оставшиеся твердые осадки отделяют способом фильтрации, объединяют, а затем сушат в сушильном аппарате Абдельхолдена в течение ночи с получением 0,80 г N-[4-(4-амино-2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 180,6-182,0°С. Анализ: Расчет для C22H25N5O2S·0,25H2O: %С, 61,73; %Н, 6,00; %N, 16,36.
Фактически: %С, 61,79; %Н, 6,04; %N, 16,43.
Пример 2
N-[4-(4-Амино-2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид
Часть А
трет-Бутил-4-(2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутилкарбамат (5,00 г, 13,1 ммоль) смешивали с соляной кислотой (50 мл 4,0 М в диоксане) и встряхивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (~200 мл). Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли до достижения рН 8. В водной фазе происходило образование осадка. Слои разделяли. Осадок в водном слое отделяли способом фильтрации, перемешивали с водой, а затем отделяли способом фильтрации с получением 3,6 г 4-(2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутан-1-амина.
Часть В
Материал из части А объединяли с хлороформом (600 мл) и подогревали до 40°С. Добавляли триэтиламин (3,48 мл, 25 ммоль) и получали раствор.
Добавляли бензолсульфонил-хлорид (1,60 мл, 12,5 ммоль). Эту реакционную смесь встряхивали при 40°С в течение ночи.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток размешивали в дихлорметане (~100 мл), промывали водой (3×125 мл), сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3,96 г N-[4-(2-пропил-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамида в виде твердого кристаллического вещества желтого цвета, т.пл. 155,9-157,1°С.
Часть С
3-Хлорпероксибензоевую кислоту (896 мг 77% раствора) добавляли в течение 5 минут к раствору N-[4-(2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамида (1,0 г, 2,4 ммоль) в хлороформе (100 мл). Через 2,5 часа добавляли дополнительно 0,1 эквивалента 3-хлорпероксибензоевой кислоты. Через 3 часа реакционную смесь выдерживали при низкой температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3×150 мл), а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1,44 г сырого продукта. Этот материал перекристаллизовывали из метилацетата с получением 0,67 г 1-{4-[(фенилсульфонил)амино]бутил}-2-пропил-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-5N-оксида в виде твердого вещества коричневого цвета, т.пл. 203,8-205,2°С.
Часть D
Гидроксид аммония (3,5 мл 27% раствора) добавляли к смеси материала из части С и дихлорметана (15 мл). Через 10 минут медленно добавляли тозилхлорид (0,35 г) в течение 5 минут. Через 45 минут реакционную смесь оставляли при низкой температуре на выходные.
Добавляли дополнительно 35 мг тозилхлорида и реакционную смесь встряхивали в течение 1 часа. Отделяли органическую фазу, а затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3×80 мл). В водной фазе происходило образование осадка. Этот материал выделяли способом фильтрации, а затем перекристаллизовывали из метилацетата. Полученное твердое вещество и фильтрат объединяли, растворяли в дихлорметане, содержащем небольшое количество метанола, а затем очищали способом колоночной хроматографии (силикагель, подвижная фаза - 10% метанол в дихлорметане). Полученный материал очищали способом колоночной хроматографии (силикагель, подвижная фаза - 0-7,5% метанола в дихлорметане). Этот материал перекристаллизовывали 3 раза из метилацетата с получением 42 мг N-[4-(4-амино-2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 158,8-160,8°С. Анализ: расчет для C23H27N5O2S-0,25 С3Н6О2: %С, 62,15; %Н, 6,22; %N, 15,59. Фактически: %С, 62,41; %Н, 5,91; %N, 15,41.
Пример 3
N-[4-(4-Амино-2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид
Часть А
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть А, трет-бутил-4-(2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутилкарбамат (33,85 г) подвергали гидролизу с получением 3,43 г 4-(2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)-бутан-1-амина в виде беловатого твердого вещества, т.пл. 172,2-174,2°С.
Часть В
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть В, за исключением того, что реакцию проводили при комнатной температуре, 4-(2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)-бутан-1-амин (1,20 г, 3,7 ммоль) реагировал с бензолсульфонил-хлоридом (429 мкл, 3,7 ммоль) с получением 0,75 г N-[4-(2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамида в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 137,0-138,1°С.
Часть С
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть С, N-[4-(2-гексил-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид (0,95 г, 2,0 ммоль) окисляли с получением 1,21 г сырого 1-{4-[(фенилсульфонил)амино]бутил}-2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-5N-оксида.
Часть D
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть D, материал из части С аминировали с получением 118 мг N-[4-(4-амино-2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамида в виде беловатого кристаллического твердого вещества, т.пл. 84,8-85,4°С. Анализ: расчет для C26H33N5O2S·0,5H2O: %С, 63,91; %Н, 7,01; %N, 14,33. Фактически: %С, 63,63; %Н, 6,93; %N, 14,80.
Пример 4
N-[4-(4-Амино-2-пропил-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид
Часть А
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть В, за исключением того, что реакцию проводили при комнатной температуре, 4-(2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутан-1-амин (2,00 г, 7,1 ммоль) реагировал с метансульфонилхлоридом (1,65 мл, 21,3 ммоль) с получением 1,23 г N-[4-(2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамида в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 133,2-134,6°С.
Часть В
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть С, N-[4-(2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид окисляли с получением 1,44 г сырого 1-{4-[(метилсульфонил)амино]бутил}-2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-5N-оксида в виде твердого вещества желтого цвета.
Часть С
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть D, материал из части В аминировали с получением 0,21 г N-[4-(4-амино-2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамида в виде беловатого кристаллического твердого вещества, т.пл. 186,5-187,9°С. Анализ: расчет для C18H25N5C2S·0,25Н2О: %С, 56,89; %Н, 6,76; %N, 18,43. Фактически: %С, 56,95; %Н, 6,89; %N, 18,13.
Пример 5
N-[4-(4-Амино-2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид
Часть А
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть А, трет-бутил-4-(2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутилкарбамат (20,69 г) подвергали гидролизу с получением 14,94 г 4-(2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутан-1-амина в виде беловатого твердого вещества, т.пл. 84,8-88,7°С.
Часть В
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть В, 4-(2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутан-1-амин (4,00 г, 14,9 ммоль) реагировал с метансульфонилхлоридом с получением 1,78 г N-[4-(2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамида в виде твердого вещества желтого цвета.
Часть С
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть С, материал из части В окисляли с получением ~ 2,00 г сырого 1-{4-[(метилсульфонил)амино]бутил}-2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-5N-оксида.
Часть D
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть D, материал из части С обрабатывали с получением 0,42 г N-[4-(4-амино-2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 203,3-204,4°С. Анализ: расчет для C17H23N5O2S: %C, 56,49; %Н, 6,41; %N, 19,37. Фактически: %C, 56,21; %Н 6,36; %N, 19,09.
Пример 6
N-[4-(4-Амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 1, 1-(4-аминобутил)-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (0,50 г, 1,9 ммоль) реагировал с бензолсульфонил-хлоридом (0,24 мл, 1,9 ммоль) с получением 0,38 г N-[4-(4-амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамида в виде коричневых гранул, т.пл. 215,4-216,0°С. Анализ: расчет для C21H23N5O2S: %С, 61,59; %Н, 5,66; %N, 17,10. Фактически: %С, 61,24; %Н, 5,65; %N, 16,95.
Пример 7
N-[4-(4-Амино-2-метил-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 1,1-(4-аминобутил)-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (1,00 г, 3,7 ммоль) реагировал с метансульфонилхлоридом (0,46 мл, 5,9 ммоль) с получением 0,16 г N-[4-(4-амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамида в виде беловатого твердого вещества, т.пл. 229,4-230,5°С. Анализ: расчет для C16H21N5O2S·0,25H2O: %C, 54,60; %Н, 6,16; %N, 19,90. Фактически: %C, 54,80; %Н, 6,24; %N, 19,58.
Пример 8
N-(4-Амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]метансульфонамид
Часть А
трет-Бутил-3-(2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропилкарбамат (~80 г) растворяли в 1,4-диоксане (400 мл) при осторожном нагревании. Соляную кислоту (55 мл 4,0 М раствора в 1,4-диоксане) добавляли в виде одной порции и реакционную смесь нагревали до кипения.
Реакцию контролировали с помощью ВПЖХ. Добавляли дополнительную порцию кислоты (150-200 мл), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество выделяли способом фильтрации с получением ~72 г 3-(2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропиламина гидрохлорида. Этот материал объединяли с материалом из предыдущего эксперимента, а затем растворяли в воде (400 мл).
Раствор нейтрализовали добавлением твердого карбоната калия. При рН 7 выпадал твердый осадок. Выпавший осадок отделяли способом фильтрации, а затем растворяли в воде (1500 мл). Уровень рН доводили до рН 10 добавлением твердого карбоната калия. Раствор экстрагировали хлороформом до тех пор, пока анализ способом ВПЖХ не показал, что в водном слое не осталось аминов. Органические слои объединяли, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 45 г 3-(2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропиламина.
Часть В
Триэтиламин (1,1 г, 10,6 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 3-(2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропиламина (2,00 г, 7,08 ммоль) в дихлорметане (~150 мл). Добавляли метансульфонил-хлорид (892 мг, 7,79 ммоль) и реакционную смесь встряхивали в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1% водным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл). Водные смывы экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Органические фракции объединяли, сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1,89 г N-[3-(2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]метансульфонамида в виде светло-коричневого твердого вещества.
Часть С
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть С, материал из части В окисляли с получением 1,24 г N-[3-(2-бутил-5-оксидо-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]метансульфонамида.
Часть D
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть D, материал из части С обрабатывали с получением 690 мг N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]метансульфонамида в виде светло-бежевого твердого вещества, т.пл. 239,2-240,8°С. Анализ: расчет для
C18H25O2S: %C, 57,58; %Н, 6,71; %N, 18,65. Фактически: %C, 57,37; %Н, 6,78; %N, 18,42.
Пример 9
N-[3-(4-Амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]бензолсульфонамид
Часть А
С использованием общего способа, описанного в примере 8, часть В, 3-(2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропиламин (2,00 г, 7,08 ммоль) реагировал с бензолсульфонил-хлоридом (1,38 г, 7,79 ммоль) с получением 2,83 г N-[3-(2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]бензолсульфонамида в виде светло-красной пены.
Часть В
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть С, материал из части А окисляли с получением 3,28 г N-[3-(2-бутил-5-оксидо-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]бензолсульфонамида.
Часть С
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть D, материал из части В обрабатывали с получением 1,08 г N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]бензолсульфонамида в виде светло-бежевого твердого вещества, т.пл. 210,5-212,0°С. Анализ: расчет для
C23H27N5O2S: %С, 63,13; %Н, 6,22; %N, 16,01. Фактически: %С, 62,89; %Н, 6,16; %N, 15,74.
Пример 10
N-[4-(4-Амино-2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)-бутил]метансульфонамид
Часть А
С использованием общего способа, описанного в примере 1, 4-(2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутан-1-амин (1,00 г, 3,1 ммоль) реагировал с метансульфонил-хлоридом (0,48 мл, 6,2 ммоль) с получением 1,15 г N-[4-(2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамида в виде белого твердого вещества.
Часть В
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть С, N-[4-(2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид (1,47 г, 3,7 ммоль) окисляли с получением 3,78 г сырого 1-{4-[(метилсульфонил)амино]бутил}-2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-5N-оксида в виде желтого осадка.
Часть С
С использованием общего способа, описанного в примере 2, часть D, материал из части В обрабатывали с получением 0,28 г N-[4-(4-амино-2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамида в виде беловатого твердого вещества, т.пл. 170,2-171,1°С. Анализ: расчет для
C21H31N5O2S: %С, 60,40; %Н, 7,48; %N, 16,77. Фактически: %С, 59,97; %Н, 7,26; %N, 16,33.
Пример 11
N-{8-[4-Амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]октил}бензолсульфонамид
В атмосфере азота раствор 1-(8-аминооктил)-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина (1,0 г, 2,7 ммоль) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (415 мкл, 2,98 ммоль), а затем бензолсульфонил-хлорид (345 мкл, 2,71 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, а затем поддерживали ее в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали способом колоночной хроматографии (50 г силикагеля, подвижная фаза - 7,5% метанол в дихлорметане). Очищенный материал перекристаллизовывали из пропилацетата, растирали в порошок с гексанами, а затем сушили в вакуумном жаровом шкафу с получением 590 мг N-{8-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]октил}бензолсульфонамида в виде желтого порошка, т.пл. 146-149°С. Анализ: расчет для C27N35N5O3S: %С, 63,63; %Н, 6,92; %N, 13,74. Фактически: %С, 62,96; %Н, 7,03; %N, 13,09. По Карлу Фишеру содержание воды на уровне 0,16% или 0,045 моль.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,01 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,78 (m, 2H), 7,65-7,55 (m, 5H), 7,45 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,71 (s, 2H), 4,50 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,5 (broad s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,38-1,17 (m, 10H).
13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d6) δ 151,7, 151,3, 144,0, 141,0, 132,8, 132,6, 129,5, 127,0, 126,8, 125,9, 121,9, 120,4, 114,9, 70,5, 58,5, 45,3, 42,8, 30,0, 29,2, 28,8, 28,7, 27,5, 26,2, 26,1.
MC m/z 510 (M+H).
Пример 12
N-{8-[4-Амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]октил}метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 11, 1-(8-аминооктил)-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (800 мг, 2,17 ммоль) реагировал с метансульфонилхлоридом (172 мкл, 2,17 ммоль) с получением 720 мг N-{8-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]октил}метансульфонамида в виде желтого порошка, т.пл. 109-110°С. Анализ: расчет для C22H33N5O3S: %С, 59,04; %Н, 7,43; %N, 15,65. Фактически: %С, 58,78; %Н, 7,38; %N, 15,48.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,01 (d, J-8,3 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,51 (s, 2H), 4,51 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3,83 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,34 (s, 3H), 3,18 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,89 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,27 (m, 10Н).
13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6) δ 152,0, 151,0, 145,0, 132,6, 132,6, 126,7, 126,6, 121,56, 120,3, 115,1, 70,5, 58,5, 45,3, 42,8, 30,0, 29,7, 28,9, 28,8, 27,5, 26,4, 26,2. MC m/z 448 (M+1).
Пример 13
N-[8-(4-Амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)октил]метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 11, 1-(8-аминооктил)-2-бутил-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (1,2 г, 3,26 ммоль) реагировал с метансульфонилхлоридом (260 мкл, 3,26 ммоль) с получением 0,70 г N-[8-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)октил]метансульфонамида в виде желтовато-коричневого порошка, т.пл. 121-124°С. Анализ: расчет для C23H35N5O3S: %С, 61,99; %Н, 7,92; %N, 15,72. Фактически: %С, 62,01; %Н, 7,97; %N, 15,75.
1H ЯMP (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,01 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J=8,3, 1,0 Гц, 1H), 7,41 (dt, J=8,3 1,5 Гц, 1H), 7,25 (dt, J=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 6,91 (t, J=4,9 Гц, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,48 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 2,90 (m, 4H), 2,86 (s, 3Н), 1,80 (m, 4H), 1,44 (m, 6H), 1,27 (m, 6H), 0,96 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
13С ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 153,3, 152,1, 145,1, 132,5, 126,8, 126,7, 126,6, 121,5, 120,2, 115,2, 45,1, 42,8, 39,6, 30,1, 30,0, 29,8, 28,9, 28,8, 26,5, 26,4, 26,2, 22,3, 14,1.
MC m/z 446 (M+1).
Пример 14
N-(4-Амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]-5-(диметиламино)нафталин-1-сульфонамид
В атмосфере азота триэтиламин (765 мг, 7,56 ммоль) добавляли к раствору 1-(3-аминопропил)-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина (1,5 г, 5,04 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (75 мл). Добавляли раствор 5-диметиламино-1-нафталинсульфонил-хлорида (1,5 г, 5,55 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне. За ходом реакции следили по данным ВПЖХ, реакционную смесь смешивали с водой (500 мл) и доводили рН до 10 добавлением твердого карбоната калия. Полученный желтый осадок выделяли способом фильтрации, ополаскивали водой, а затем очищали способом колоночной хроматографии (силикагель, подвижная фаза - 1-5% метанол в хлороформе). Очищенный материал перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,76 г N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]-5-(диметиламино)нафталин-1-сульфонамида в виде твердого вещества, т.пл. 216,5-217,5°С. Анализ: расчет для C29H34N6O2S: %C, 65,64; %Н, 6,46; %N, 15,84. Фактически: %C, 65,52; %Н, 6,44; %N, 15,90.
Пример 15
N-[3-(4-Амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)-пропил]4-метилбензолсульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 14, 1-(3-аминопропил)-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (1,5 г, 5,04 ммоль) реагировал с n-толуолсульфонил-хлоридом (1,08 г, 5,55 ммоль) с получением 1,57 г N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]-4-метилбензолсульфонамида в виде беловатого порошка, т.пл. 197,0-198,5°С. Анализ: расчет для C24H29N5O2S: %C, 63,83; %Н, 6,47; %N, 15,51. Фактически: %C, 63,68; %Н, 6,40; %N, 15,51.
Пример 16
N-{3-[4-Амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-3-ил]пропил}метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 11,1-(3-аминопропил)-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (1,53 г, 5,11 ммоль) реагировал с метансульфонилхлоридом с получением 800 мг N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамида в виде светло-желтых игольчатых кристаллов, т.пл. 193-194°С. Анализ: расчет для C17H23N5O3S: %C, 54,09; %Н, 6,14; %N, 18,55. Фактически: %С, 54,09; %Н, 5,93; %N, 18,49.
Пример 17
N-[8-(4-Амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)октил]бензолсульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 11, проводили реакцию 1-(8-аминооктил)-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина (1,0 г, 2,72 ммоль) с бензолсульфонил-хлоридом (350 мкл, 2,72 ммоль) и получали 1,38 г N-[8-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-c]-хинолин-1-ил)октил]бензолсульфонамида в виде беловатого порошка, т.пл. 143-144°С. Анализ: расчет для C28H37N5O2S: %C, 66,24; %Н, 7,35; %N, 13,79. Фактически: %C, 66,08; %Н, 7,25; %N, 13,72. Титрование по Карлу Фишеру показало содержание воды 0,23%.
1Н ЯMP (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,62-7,53 (m, 5H), 7,41 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,47 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (q, J=6,3 Гц, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,49-1,17 (m, 12H), 0,95 (t, J=7,3, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6) δ 153,3, 152,0, 145,0, 141,0, 132,5, 129,5, 126,82, 126,76, 126,7, 126,6, 121,5, 120,3, 120,2, 115,1, 45,1, 42,8, 30,0, 29,2, 28,8, 28,7, 26,5, 26,2, 26,1, 22,3, 14,2, 14,1.
MC m/z 507 (M+1).
Пример 18
N-{3-[4-Амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил} бензолсульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 11, 1-(3-аминопропил)-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (1,53 г, 5,11 ммоль) реагировал с бензолсульфонил-хлоридом (993 мг, 5,62 ммоль) с получением 1,37 г N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}бензолсульфонамида в виде белого порошка, т.пл. 149-151°С. Анализ: расчет для C22H25N5O3S: %С, 60,12; %Н, 5,73; %N, 15,93. Фактически: %С, 60,40; %Н, 5,82; %N, 15,85.
Пример 19
N-[4-(4-Амино-2-пентил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 14, 1-(4-аминобутил)-2-пентил-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (1,50 г, 4,6 ммоль) реагировал с метансульфонилхлоридом (0,57 мл, 7,4 ммоль) с получением 636 мг N-[4-(4-амино-2-пентил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамида в виде беловатого твердого вещества, т.пл. 136,8-138,1°С. Анализ: расчет для C20H29N5O2S: %C, 59,53; %Н, 7,24; %N, 17,35. Фактически: %C, 59,50; %Н, 7,31; %N, 16,80.
Пример 20
N-[4-(4-Амино-2-пентил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 1, 1-(4-аминобутил)-2-пентил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (1,00 г, 3,1 ммоль) реагировал с бензолсульфонил-хлоридом (0,51 мл, 4,0 ммоль) с получением 0,35 г N-[4-(4-амино-2-пентил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамида в виде желтого кристаллического твердого вещества. Анализ: расчет для C25H31N5O2S·0,5H2O: %С, 63,27; %Н, 6,80; %N, 14,76. Фактически: %С, 62,99; %Н, 6,61; %N, 14,42.
Пример 21
N-[8-(4-Амино-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)октил]метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 11, 1-(8-аминооктил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (3,85 ммоль) реагировал с метансульфонилхлоридом (310 мкл, 3,85 ммоль) с получением 0,43 г N-{8-[4-амино-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]октил}метансульфонамида в виде беловатого порошка, т.пл. 153-155°С. Анализ: расчет для C19H27N5O2S: %C, 58,59; %Н, 6,99; %N, 17,98; %S, 8,23. Фактически: %C, 58,40; %Н, 6,99; %N, 17,71; %S, 8,14.
1H ЯMP (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,63 (d, 2H), 4,59 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,41-1,25 (m, 10H).
13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6) δ 152,5, 145,2, 143,2, 132,0, 128,5, 127,1, 126,5, 121,6, 120,8, 115,2, 46,9, 42,8, 39,6, 30,0, 29,7, 28,81, 28,78, 26,4, 26,1.
MC m/z 390 (M+1).
Пример 22
N-{3-[4-Амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}-4-метилбензолсульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 11, проводили реакцию между 1-(3-аминопропил)-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амином (1,53 г, 5,11 ммоль) и n-толуолсульфонил-хлоридом (1,07 г, 5,62 ммоль) с получением 750 мг N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}-4-метилбензолсульфонамида в виде твердого вещества, т.пл. 189-191°С. Анализ: расчет для C23H27N5O3S·0,50H2O: %С, 59,72; %Н, 6,10; %N, 15,14. Фактически: %С, 59,73; %Н, 5,95; %N, 15,08.
Пример 23
N-[4-(4-Амино-2-пентил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1 -ил)бутил]метансульфонамид
Раствор 1-(4-аминобутил)-2-пентил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина (1,50 г, 3,7 ммоль) в хлороформе (150 мл) охлаждали в ацетон/ледяной бане, затем медленно добавляли метансульфоновый ангидрид (0,79 г, 3,7 ммоль). Через 1,75 часа добавляли 0,018 г ангидрида. В 2,5 часа добавляли 0,079 г ангидрида. Через 3 часа реакционную смесь промывали 1% водным раствором карбоната натрия (3×150 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2,2 г светло-желтого осадка. Остаток объединяли с 1% водным раствором карбоната натрия (200 мл) и доводили рН до 13 добавлением твердого карбоната натрия и 50% гидроксида натрия. Отделяли органическую фазу, промывали 1% водным раствором карбоната натрия (3×200 мл), сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2,18 г коричневого остатка. Этот материал смешивали с метилацетатом. Полученное твердое вещество выделяли с получением 1,25 г N-[4-(4-амино-2-пентил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 167,0-167,8°С. Анализ: расчет для C20H33N5O2S: %C, 58,94; %Н, 8,16; %N, 17,18. Фактически: %C, 58,79; %Н, 7,92; %N, 17,02.
Пример 24
N-{3-[4-Амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамид
Смесь 1-(3-аминопропил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина (2,0 г, 6,7 ммоль), триэтиламина (1,5 мл, 15 ммоль) и ацетонитрила (75 мл) нагревали до получения раствора. Метансульфоновый ангидрид (1,28 г, 7,4 ммоль) добавляли в виде одной порции. Через 5 минут добавляли небольшое количество ангидрида. Реакционную смесь оставляли на встряхивателе на ночь. Реакционную смесь быстро разбавляли 1% водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали хлороформом. Органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме в течение 3 часов и получали 2,73 г стекловидного твердого вещества. Этот материал перекристаллизовывали из метанола и получали 1,38 г N-{3-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамида, т.пл. 208,2-209,6°С.
Анализ: расчет для C17H23N5O3S: %C, 54,09; %Н, 6,14; %N, 18,55.
Фактически: %C, 53,97; %Н, 6,29; %N, 18,32.
Пример 25
N-(3-[4-Амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-2,2-диметилпропил}метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 11, 1-(3-амино-2,2-диметилпропил)-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (0,22 г, 0,672 ммоль) реагировал с метансульфонилхлоридом (125 мкл) с получением 270 мг N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-2,2-диметилпропил}метансульфонамида в виде порошка кремового цвета, т.пл. 204,0-206,0°С. Анализ: расчет для C19H27N5O3S·0,50Н2О: %C, 55,05; %Н, 6,81; %N, 16,89; %S, 7,74. Фактически: %C, 55,10; %Н, 6,58; %N, 17,23; %S, 7,51. % Н2О: 2,17. Фактически: 2,28 (по Карлу Фишеру).
1H ЯMP (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,36 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,81 (br s, 1H), 4,39 (br s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,19 (br s, 2H), 3,02 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 2,94 (s, 3H), 0,82 (br s, 6H).
13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6) δ 152,5, 152,0, 145,3, 133,9, 126,8, 126,7, 126,6, 121,5, 120,7, 115,8, 71,0, 58,5, 51,8, 51,5, 39,7, 39,0, 28,3, 24,4, 23,1. MC m/z 406 (М+Н).
Пример 26
N-{3-[4-Амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}-5-(диметиламино)нафталин-1-сульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 14, за исключением того, что в качестве растворителя использовали хлороформ, проводили реакцию между 1-(3-аминопропил)-2-(метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амином (1,53 г, 5,11 ммоль) и 5-диметиламино-1-нафталинсульфонил-хлоридом (5,87 ммоль) с получением 1,45 г N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}-5-(диметиламино)нафталин-1-сульфонамида в виде желтого твердого вещества, т.пл. 210-215°С. Анализ: расчет для C28H32N6O3S·1,50Н2О: %С, 60,09; %Н, 6,30; %N, 15,02. Фактически: %С, 59,89; %Н, 6,22; %N, 14,86.
Пример 27
N-[3-(4-Амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 24, проводили реакцию между 1-(3-аминопропил)-2-метил-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амином (2,0 г, 7,8 ммоль) и метансульфоновым ангидридом (1,49 г, 8,6 ммоль) с получением 1,2 г N-[3-(4-амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]метансульфонамида в виде твердого вещества, т.пл. 236,0-238,0°С. Анализ: расчет для C15H19N5O2S·0,25H2O: %С, 53,32; %Н, 5,82; %N, 20,72. Фактически: %С, 53,35; %Н, 5,72; %N, 20,57.
Пример 28
N-{3-[4-Амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 24, проводили реакцию между 1-(3-аминопропил)-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амином (2,0 г, 6,6 ммоль) и метансульфоновым ангидридом (1,26 г, 7,3 ммоль) с получением 630 мг N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамида в виде твердого вещества, т.пл. 150,0-152,0°С. Анализ: расчет для C17H27N5O3S: %С, 53,52; %Н, 7,13; %N, 18,36. Фактически: %С, 53,27; %Н, 7,12; %N, 18,37.
Пример 29
N-{3-[4-Амино-2-(этоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 24, за исключением того, что хлороформ использовали вместо ацетонитрила, проводили реакцию между 1-(3-аминопропил)-2-(2-этоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амином (2,6 г, 8,35 ммоль) и метансульфоновым ангидридом (3+ г) с получением 850 мг N-{3-[4-амино-2-(2-этоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамида в виде твердого вещества, т.пл. 212,0-214,0°С. Анализ: расчет для C17H27N5O3S: %С, 53,52; %Н, 7,13; %N, 18,36. Фактически: %С, 53,25; %Н, 7,16; %N, 18,09.
Пример 30
N-{3-[4-Амино-2-(3-феноксипропил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 11, за исключением того, что хлороформ использовали вместо дихлорметана, проводили реакцию между 1-(3-аминопропил)-2-(3-феноксипропил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амином (2,00 г, 5,32 ммоль) и метансульфонилхлоридом (3+ г) с получением 1,38 г N-{3-[4-амино-2-(3-феноксипропил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил)метансульфонамида в виде твердого вещества, т.пл. 176-178°С. Анализ: расчет для C23H27N5O3S: %С, 60,93; %Н, 6,00; %N, 15,44. Фактически: %С, 60,71; %Н, 5,98; %N, 15,45.
Пример 31
N-{4-[4-Амино-2-(3-феноксипропил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]бутил}метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 24, за исключением того, что вместо ацетонитрила использовали пиридин, проводили реакцию между 1-(3-аминобутил)-2-(3-феноксипропил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амином (2,00 г, 5,1 ммоль) и избытком метансульфонового ангидрида с получением 1,36 г N-{4-[4-амино-2-(3-феноксипропил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]бутил}метансульфонамида в виде твердого вещества, т.пл. 156,4-157,1°С. Анализ: расчет для C24H29N5O3S: %С, 60,48; %Н, 6,34; %N, 14,69. Фактически: %С, 60,75; %Н, 6,36; %N, 14,31.
Пример 32
N-[4-(4-Амино-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид-гидрохлорид
С использованием общего способа, описанного в примере 23, проводили реакцию между 1-(4-аминобутил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амином (1,00 г, 3,7 ммоль) и метансульфоновым ангидридом (0,96 г, 5,5 ммоль) в присутствии триэтиламина (0,76 мл, 5,5 ммоль) с получением 0,55 г свободного основания требуемого продукта. Этот материал объединяли с метанолом (~20 мл), подогревали, давали остыть до комнатной температуры, а затем фильтровали, чтобы удалить небольшое количество нерастворимого материала. Объем фильтрата уменьшали до ~10 мл, а затем смешивали с 1 н. соляной кислотой (3 мл). Добавляли диэтиловый эфир (15 мл), а затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали с изопропиловым спиртом с получением белого твердого вещества, которое выделяли способом фильтрации, а затем сушили и получили 0,46 г N-[4-(4-амино-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид-гидрохлорида, т.пл. >250°С. Анализ: расчет для C16H25N5O2S·1,00 HCl·1,00 H2O: %С, 47,34; %Н, 6,95; %N, 17,25. Фактически: %С, 47,40; %Н, 6,49; %N, 17,22.
Пример 33
N-[2-(4-Амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)этил]-4-метилбензолсульфонамид
К охлажденному (0°С) раствору 1-(2-аминоэтил)-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина (3,0 г, 10,6 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (100 мл) добавляли триэтиламин (1,1 г, 15,9 ммоль). Раствор тозилхлорида (2,11 г, 11,1 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (20 мл) добавляли медленно, по каплям. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, и эту температуру поддерживали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (1500 мл) и доводили рН до 9. Белый осадок отделяли способом фильтрации, а затем перекристаллизовывали из ацетонитрила (60 мл) с получением 3,9 г N-[2-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)этил]-4-метилбензолсульфонамида, т.пл. 187,0-188,0°С. Анализ: расчет для C23H27N5O2S·0,3Н2О: %С, 62,29; %Н, 6,28; %N, 15,79. Фактически: %С, 62,52; %Н, 6,36; %N, 15,88.
Пример 34
N-[2-(4-Амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)этил]метансульфонамид
Метансульфонилхлорид (1,27 г, 11,1 ммоль) медленно добавляли к раствору 1-(2-аминоэтил)-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина (3,0 г, 10,6 ммоль) в пиридине (60 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали досуха. Остаток объединяли с теплым дихлорэтаном и водой, а затем фильтровали с образованием беловатого твердого вещества. Дихлорэтановый слой концентрировали с образованием беловатого твердого вещества. Оба твердых вещества объединяли, а затем перекристаллизовывали из N,N-диметилформамида с получением 1,1 г N-[2-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)этил]метансульфонамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 210,0-211,0°С. Анализ: расчет для C17H23N5O2S: %C, 56,49; %Н, 6,41; %N, 19,37. Фактически: %C, 56,45; %Н, 6,49; %N, 19,50.
Пример 35
1-[4-(1,1-Диоксидоизотиазолидин-2-ил)бутил]-2-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин
В атмосфере азота растворяли 1-(4-аминобутил)-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (500 мг, 1,6 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и триэтиламине (0,33 мл, 2,4 ммоль). По каплям добавляли 3-хлорпропилсульфонил-хлорид (0,19 мл, 1,6 ммоль) и реакционную смесь встряхивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли 1,8-диазабицикло-[5,4,0]-ундец-7-ен (0,48 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 72 часов, а затем вливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, а затем соляным раствором; сушили (Na2SO4); декантировали и упаривали с получением сырого продукта в виде коричневого масла. Очистку проводили способом импульсной колоночной хроматографии (силикагель, градиент элюции метанол/дихлорметан от 100:0 до 94:6) с последующей перекристаллизацией из ацетонитрила с получением 289 мг 1-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)бутил]-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина в виде желтого кристаллического твердого вещества, т.пл. 156,4-157,7°С.
1Н-ЯMP (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (a, J=7,4 Гц, 1Н), 7,62 (dd, J=8,3,1,2 Гц, 1Н); 7,42 (ddd, J=8,2, 7,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,26 (ddd, J=8,2, 7,0, 1,2 Гц, 1H), 6,48 (bs, 2H), 4,54 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,84 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,29 (s, 3H), 3,22-3,12 (m, 6H), 2,93 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,90-1,65 (m,4H).
13С-ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6) δ 151,6, 150,6, 144,8, 132,2, 126,5, 126,3, 121,2, 120,0, 114,7, 70,2, 58,1, 46,5, 46,1, 44,5, 43,6, 27,1, 24,1, 18,3.
Анализ: расчет для C20H27N5O3S: %С, 57,53; %Н, 6,52; %N, 16,77; %S, 7,68. Фактически: %С, 57,52; %Н, 6,67; %N, 16,88; %S, 7,71.
Пример 36
2-Бутил-1-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)бутил]-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин
С использованием общего способа, описанного в примере 35, за исключением того, что вместо дихлорметана использовали 1-метил-2-пирролидон, проводили реакцию между 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амином (5,0 г, 16,0 ммоль) и 3-хлорпропансульфонилхлоридом (2,83 г, 16,0 ммоль) с получением 0,75 г 2-бутил-1-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)бутил]-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина в виде белого твердого вещества, т.пл. 173,0-176,0°С.
1H-ЯMP (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,30 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,41 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,26 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 6,48 (bs, 2H), 4,51 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 3,18-3,11 (m, 4H), 2,96-2,89 (m, 4H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,92-1,63 (m, 6Н), 1,45 (sextet, J=7,4 Гц, 2Н), 0,96 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО-d6) δ 153,0, 151,7, 144,7, 132,2, 126,4, 126,2, 121,1, 120,0, 114,7, 46,5, 46,1, 44,3, 43,6, 29,7, 27,1, 26,1, 24,1, 22,0, 18,3, 13,8. MC (CI) m/e 416,2124 (416,2120 расчет для C21H30N5O2S, M+H). Анализ: расчет для C21H29N5O2S: %C, 60,70; %Н, 7,03; %N, 16,85; %S, 7,72. Фактически: %C, 60,67; %Н, 6,94; %N, 17,02; %S, 7,42.
Пример 37
N-{2-[4-Амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтил}метансульфонамид
Часть А
Хорошо перемешанный раствор 4-хлор-3-нитрохинолина (17,3 г, 83,2 ммоль) в 200 мл безводного CH2Cl2, в атмосфере N2, обрабатывали триэтиламином (23,2 мл, 166,4 ммоль) и 1,2-диамино-2-метилпропаном (9,57 мл, 91,5 ммоль). После встряхивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли, приливая 800 мл CHCl3, промывали водой (3×300 мл) и солевым раствором (300 мл). Органическую фракцию сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 2-метил-N1-(3-нитрохинолин-4-ил)пропан-1,2-диамина (21,0 г) в виде ярко-желтого твердого вещества.
Часть В
Раствор 2-метил-N1-(3-нитрохинолин-4-ил)пропан-1,2-диамин (2,60 г, 10,0 ммоль) в 50 мл THF, в атмосфере азота, охлаждали до 0°С и обрабатывали 10 мл 1 н. раствора NaOH. Затем к энергично перешиваемому раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,18 г, 10,0 ммоль).
После этого реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и встряхивали в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию 400 мг ди-трет-бутилдикарбоната и встряхивание продолжали в течение 3 дней. Реакционную смесь после этого обрабатывали этилацетатом (200 мл) и промывали водой (2Х) и солевым раствором. Органическую фракцию сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое обрабатывали 10% смесью этилацетат/гексаны. Твердое вещество выделяли способом фильтрации и сушили в вакууме в течение ночи с получением трет-бутил-1,1-диметил-2-[(3-нитрохинолин-4-ил)амино]этилкарбамата (2,80 г) в виде желтого порошка.
Часть С
Раствор трет-бутил-1,1-диметил-2-[(3-нитрохинолин-4-ил)амино]этилкарбамата (3,50 г, 9,72 ммоль) в 150 мл толуола обрабатывали 0,3 г 5% Pt на углероде и встряхивали в атмосфере Н2 (3 атм, 3 кг/см2) в течение 6 часов. Раствор затем фильтровали через слой целита и концентрировали с получением 3,04 г сырого трет-бутил-2-[(3-аминохинолин-4-ил]-1,1-диметилэтилкарбамата в виде светло-оранжевого пенистого вещества.
Часть D
Раствор трет-бутил-2-[(3-аминохинолин-4-ил]-1,1-диметилэтилкарбамата (3,04 г, 9,21 ммоль) в 50 мл CH2Cl2 охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтиламином (1,41 мл, 10,13 ммоль) и этоксиацетилхлоридом (1,02 мл, 10,17 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный сироп переносили в 100 мл этилового спирта и обрабатывали 4,5 мл триэтиламина. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, переносили в 100 мл CH2Cl2 и промывали водой (2Х) и солевым раствором. Органическую фракцию сушили над Na2SO4 и концентрировали. Получившийся сироп очищали способом колоночной хроматографии (SiO2, 80% этилацетат/гексаны) с получением трет-бутил-2-[2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтилкарбамата (1,57 г) в виде пены персикового цвета.
Часть Е
Раствор трет-бутил-2-[2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтилкарбамата (1,57 г, 3,94 ммоль) в 30 мл CH2Cl2 обрабатывали 3-хлорпероксибензоевой кислотой (77%, 1,01 г, 4,57 ммоль). После встряхивания в течение 2 часов реакционную смесь обрабатывали 30 мл дополнительного CH2Cl2 и промывали 1% раствором Na2CO3 (2×30 мл), Н2О и солевым раствором. Органическую фракцию затем сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением трет-бутил-2-[2-(2-(этоксиметил)-5-оксидо-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтилкарбамата (1,58 г) в виде светло-коричневой пены.
Часть F
Раствор трет-бутил-2-[2-(2-(этоксиметил)-5-оксидо-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтилкарбамата (1,57 г, 3,79 ммоль) в 20 мл 1,2-дихлорэтана нагревали до 70°С и обрабатывали 2 мл концентрированного раствора NH4OH. К энергично перемешиваемому раствору добавляли твердый n-толуолсульфонил-хлорид (795 мг, 4,17 ммоль). Затем реакционную смесь герметично закрывали в сосуде высокого давления и нагревание продолжали в течение 2 часов. Реакционную смесь после этого охлаждали и обрабатывали 50 мл CHCl3. Затем реакционную смесь промывали водой, 1% раствором Na2CO3 (3X) и солевым раствором. Органическую фракцию сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением продукта в виде светло-коричневой маслянистой жидкости. Полученную жидкость очищали способом колоночной хроматографии (SiO2, 2-5% МеОН/CHCl3) с получением трет-бутил-2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имилазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтилкарбамата (1,26 г) в виде светло-желтого пенистого вещества.
Часть G
трет-Бутил-2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтилкарбамат (1,26 г, 3,05 ммоль) растворяли в 10 мл этилового спирта и обрабатывали 10 мл 2 М HCl в этиловом спирте. После нагревания с обратным холодильником в течение 2 часов реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество растворяли в 50 мл
Н2О и экстрагировали CHCl3 (20 мл). Органический слой отбрасывали и водную фракцию подщелачивали (рН~12) добавлением концентрированного раствора NH4OH. Затем проводили экстракцию CHCl3 (4×20 мл) и объединенные органические фракции сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали с получением 1-(2-амино-2-метилпропил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина (808 мг) в виде светло-коричневого порошка, т.пл. 161,0-162,0°С. МС m/z 314 (М+Н).
1Н ЯMP (300 МГц, d6-ДМСО) δ 8,30 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,59 (dd, J=1,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,40 (ddd, J=1,0, 7,2, 8,1 Гц, 1Н), 7,21 (ddd, J=1,2, 7,0, 8,2 Гц, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,94 (br s, 2H), 4,61 (br s, 2H), 3,52 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,61 (s, 2H), 1,31 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1,07 (s, 6H).
13С ЯМР (75 МГц, d6-ДМСО) δ 152,4, 151,1, 145,7, 134,3, 126,8, 126,7, 121,7, 120,8, 115,7, 65,6, 65,2, 55,8, 52,5, 29,2, 15,4.
Анализ: расчет для C17H23N5O: %C, 65,15; %Н, 7,40; %N, 22,35.
Фактически: %C, 65,04; %Н, 7,52; %N, 22,07.
Часть Н
1-(2-Амино-2-метилпропил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин (111 мг, 0,355 ммоль) растворяли в 5 мл безводного CH2Cl2 и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К перемешиваемому раствору добавляли Et3N (99 мкл, 0,71 ммоль) и метансульфонил-хлорид (28 мкл, 0,36 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию после этого останавливали добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (5 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (2×5 мл) и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением пенистого вещества бежево-коричневого цвета. После очистки способом колоночной хроматографии (SiO2, 2,5%-5% МеОН/CHCl3) получали N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтил}метансульфонамид (75 мг) в виде белого пенистого вещества,
т.пл. 105,0-110,0°С. МС m/z 392 (М+Н)+.
1Н ЯMP (300 МГц, CDCl3) δ 8,06 (dd, J=1,0, 8,3 Гц, 1Н), 7,79 (dd, J=1,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (ddd, J=1,3, 7,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,31 (ddd, J=1,3, 7,0, 8,3 Гц, 1H), 5,90 (br s, 1H), 5,51 (br s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,92 (br s, 2H), 3,74 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,02 (s, 3Н), 1,55 (br s, 6H), 1,29 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 152,0, 150,8, 145,5, 135,2, 127,8, 127,6, 127,2, 122,2, 120,6, 116,0, 67,2, 65,4, 58,4, 55,8, 45,3, 26,6, 15,3.
Анализ: расчет для C18K25N5O3S·0,75H2O: С, 53,38; %Н, 6,60; %N, 17,29.
Фактически: %С, 53,49; %Н, 6,23; %N, 16,93.
Пример 38
N-[4-(4-Амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]этансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 1, проводили реакцию между 1-(4-аминобутил)-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амином (1,00 г, 3,7 ммоль) и этансульфонил-хлоридом (2,11 мл, 22,3 ммоль) с получением 85 мг N-[4-(4-амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]этансульфонамида в виде беловатого твердого вещества, т.пл. 210,7-211,6°С.
Пример 39
N-{4-[4-Амино-2-(циклопропилметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]бутил}метансульфонамид
С использованием общего способа, описанного в примере 38, часть В, за исключением того, что хлороформ использовали вместо дихлорметана, проводили реакцию между 1-(4-аминобутил)-2-(циклопропилметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амином (1,00 г, 3,2 ммоль) и метансульфоновым ангидридом (1,29 г, 7,4 ммоль) с получением 0,42 г N-{4-[4-амино-2-(циклопропилметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]бутил}метансульфонамида в виде твердого вещества коричневого цвета, т.пл. 199,7-200,7°С.
ИНДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ В КЛЕТКАХ ЧЕЛОВЕКА
Систему клеток крови человека in vitro использовали для оценки индукции цитокинов веществами, представленными в настоящем изобретении. Оценка этой активности основывается на измерении количества интерферона и фактора (α) некроза опухолей (IFN и TNF соответственно), секретируемого в культуральную среду, как описано в работе Testerman et. al. "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (сентябрь, 1995).
Подготовка клеток крови для культивирования
Цельную кровь собирали из вены у здоровых доноров в пробирки "vacutainer" с ЭДТА. Одноядерные клетки периферической крови (ОКПК) выделяли из цельной крови центрифугированием в градиенте плотности с использованием Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, г.Сент-Луис, штат Миссури, США). Выделенные ОКПК суспендировали при 3-4×106 клеток/мл в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной сыворотки быка, 2 мМ L-глутамина и 1% раствор пенициллина/стрептомицина (RPMI complete). Суспензию ОКПК добавляли в стерильные плашки для культивирования с 48 ячейками с плоским дном (Costar, г.Кембридж, штат Мериленд, или Becton Dickinson Labware, г.Линкольн-Парк, штат Нью-Джерси, США), содержащий равный объем полной среды RPMI, содержащей испытуемое вещество.
Подготовка вещества
Соединения солюбилизируют в диметилсульфоксиде (ДМСО). Концентрация ДМСО не должна превышать конечной концентрации 1% для добавления в ячейки для культивирования.
Инкубация
Раствор испытуемого вещества добавляли при 60 мкм в первую ячейку, содержащую полную среду RPMI, и проводили последовательные (трехкратные или десятикратные) разведения. Затем в ячейки добавляли равные объемы суспензии ОКПК, создавая требуемый диапазон концентраций испытуемого вещества. Конечная концентрация суспензии ОКПК составляет 1,5-2×106 клеток/мл. Плашки накрывают стерильными пластиковыми крышками, осторожно смешивают, а затем инкубируют в течение 18 до 24 часов при 37°С в атмосфере 5% окиси углерода.
Разделение
После инкубации плашки центрифугируют в течение 5-10 минут при 1000 об/мин (~200 × g) при 4°С. Супернатант клеточной культуры собирают с помощью пипетки со стерильным полипропиленовым наконечником и переносят в стерильные полипропиленовые пробирки. Образцы хранят при температуре от -30 до -70°С до проведения анализа. Образцы анализируют на интерферон (α) и фактор-α некроза опухолей иммуноферментным способом ELISA.
Интерферон-α и фактор-α некроза опухолей - анализ способом ELISA
Концентрацию интерферона (а) определяют способом ELISA с использованием набора Human Multi-Species от компании PBL Biomedical Laboratories, г.Нью-Брунсуик, штат Нью-Джерси, США.
Концентрацию фактора-α некроза опухолей (TNF) определяют с использованием наборов для ELISA производства компаний Genzyme, г.Кембридж, Мериленд, США; R&D Systems, г.Миннеаполис, Миннесота, или Pharmingen, г.Сан-Диего, Калифорния, США.
В приведенной ниже таблице представлен список минимальных концентраций каждого вещества, которые, по результатам испытаний, способны индуцировать интерферон и минимальных концентраций каждого вещества, которые, по результатам испытаний, способны индуцировать фактор некроза опухолей. Значок ** указывает на то, что не отмечается индукции ни при какой из исследуемых концентраций (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 и 30 мкмоль). Значок *** указывает на то, что не обнаружено индукции ни при какой из исследуемых концентраций (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1,1 и 10 мкмоль).
| Индукция цитокинов в клетках человека | ||
| Номер | Минимальная эффективная концентрация (мкмоль) | |
| Интерферон | Фактор некроза опухолей | |
| 1 | 0,12 | 1,11 |
| 2 | 0,37 | 1,11 |
| 3 | 1,11 | 1,11 |
| 4 | 0,04 | 1,11 |
| 5 | 0,01 | 0,12 |
| 6 | 0,37 | 0,04 |
| 7 | 0,04 | 0,37 |
| 8 | 0,01 | 1,11 |
| 9 | 0,37 | 3,33 |
| 10 | 0,12 | 1,11 |
| 11 | 0,01 | 0,01 |
| 12 | 0,01 | 0,01 |
| 13 | 0,01 | 0,01 |
| 14 | 3,33 | ** |
| 15 | 1,11 | 3,33 |
| 16 | 0,01 | 0,01 |
| 17 | 0,12 | 0,01 |
| 18 | 0,01 | 1,11 |
| 19 | 0,01 | 0,12 |
| 20 | 0,12 | 10 |
| 21 | 0,37 | 1,11 |
| 22 | 0,04 | 0,12 |
| 23 | 0,01 | 1,11 |
| 24 | 0,12 | 3,33 |
| 25 | 0,01 | 0,04 |
| 26 | 1,11 | 3,33 |
| 27 | 0,37 | 10 |
| 28 | 0,01 | 10 |
| 29 | 0,01 | 0,37 |
| 30 | ** | 10 |
| 31 | ** | 10 |
| 32 | 0,12 | ** |
| 33 | 1,11 | 1,11 |
| 34 | 0,01 | 0,04 |
| 36 | 0,01 | 0,12 |
| 37 | 0,04 | 0,12 |
Настоящее изобретение описывается со ссылками на некоторые примеры и варианты реализации. Предшествующее подробное описание и примеры представлены лишь для прояснения понимания и не подразумевают никаких необязательных ограничений. Как очевидно опытным специалистам, много изменений может быть сделано в отношении описанных примеров без нарушения рамок и сути настоящего изобретения. Таким образом, рамки изобретения не следует ограничивать точными подробностями описываемых здесь композиций и структур, а скорее языком патентной формулы, представленной ниже.
Claims (5)
1. N-{2-[4-Амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтил}метансульфонамид или фармацевтически приемлемая соль этого вещества.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью индуцировать биосинтез цитокинов, содержащая терапевтически эффективное количество вещества или его соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Способ индукции биосинтеза цитокинов в организме животного, включающий введение эффективного количества вещества или его соли по п.1 в организм животного.
4. Способ лечения вирусного заболевания у животного, включающий введение эффективного количества вещества или его соли по п.1 в организм животного.
5. Способ лечения онкологического заболевания у животного, включающий введение эффективного количества вещества или его соли по п.1 в организм животного.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48320003P | 2003-06-27 | 2003-06-27 | |
| US60/483,200 | 2003-06-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005138915A RU2005138915A (ru) | 2006-06-27 |
| RU2374246C2 true RU2374246C2 (ru) | 2009-11-27 |
Family
ID=33563911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005138915/04A RU2374246C2 (ru) | 2003-06-27 | 2004-06-25 | N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗО-[4,5-с]-ХИНОЛИН-1-ИЛ]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}-МЕТАНСУЛЬФОНАМИД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1638566A4 (ru) |
| JP (1) | JP2007521280A (ru) |
| KR (1) | KR20060035637A (ru) |
| CN (1) | CN1812789B (ru) |
| AR (2) | AR044922A1 (ru) |
| AU (1) | AU2004253929A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0411916A (ru) |
| CA (1) | CA2529322A1 (ru) |
| IL (1) | IL172427A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA06000144A (ru) |
| MY (1) | MY157827A (ru) |
| NZ (1) | NZ544330A (ru) |
| RU (1) | RU2374246C2 (ru) |
| TW (2) | TW200514784A (ru) |
| WO (2) | WO2005003064A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200600769B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11279684B2 (en) | 2017-09-06 | 2022-03-22 | Bointech SE | Substituted imidazoquinolines as agonists of TLR7 |
| RU2773516C2 (ru) * | 2017-03-10 | 2022-06-06 | Пфайзер Инк. | Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов LRRK2 |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| AU2004266658A1 (en) | 2003-08-12 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds |
| BRPI0413998A (pt) | 2003-08-27 | 2006-11-07 | 3M Innovative Properties Co | imidazoquinolinas arilóxi e arilalquilenóxi substituìdas |
| US20050054665A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for CD5+ B cell lymphoma |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| BRPI0414856A (pt) | 2003-10-03 | 2006-11-21 | 3M Innovative Properties Co | imidazoquinolinas alcóxi-substituìdas |
| JP2007508305A (ja) | 2003-10-03 | 2007-04-05 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ピラゾロピリジンおよびその類似物 |
| CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| WO2005048933A2 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
| CA2547020C (en) | 2003-11-25 | 2014-03-25 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier |
| US8940755B2 (en) * | 2003-12-02 | 2015-01-27 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| WO2005066170A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| AU2004312508A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| TW200612932A (en) | 2004-03-24 | 2006-05-01 | 3M Innovative Properties Co | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| AU2005322898B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds |
| US8034938B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| AU2005323024A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | 3M Innovative Properties Company | Multi-route administration of immune response modifier compounds |
| US9248127B2 (en) | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| AU2006212765B2 (en) | 2005-02-09 | 2012-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| WO2006107851A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| CA2602683A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| BRPI0615788A2 (pt) | 2005-09-09 | 2011-05-24 | Coley Pharm Group Inc | derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos |
| JP4551962B2 (ja) * | 2005-09-23 | 2010-09-29 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびその類似体のための方法 |
| US8951528B2 (en) | 2006-02-22 | 2015-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
| WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
| PL2276486T3 (pl) * | 2008-03-24 | 2014-04-30 | 4Sc Discovery Gmbh | Nowe podstawione imidazochinoliny |
| SI2606047T1 (sl) | 2010-08-17 | 2017-04-26 | 3M Innovative Properties Company | Lipidirani sestavki spojine, ki modificira imunski odgovor, formulacije in postopki |
| US9475804B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-10-25 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| EP2718292B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-03-14 | 3M Innovative Properties Company | Hydrazino 1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
| WO2015092592A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pfizer Inc. | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
| KR102161364B1 (ko) | 2015-09-14 | 2020-09-29 | 화이자 인코포레이티드 | LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체 |
| CA3029902A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Antibody adjuvant conjugates |
| MX2019010756A (es) | 2017-03-10 | 2020-01-20 | Pfizer | Derivados novedosos de imidazo[4,5-c]quinolina como inhibidores de cinasa 2 rica en repetición de leucina (lrrk2). |
| CN111511740B (zh) | 2017-12-20 | 2023-05-16 | 3M创新有限公司 | 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物 |
| CA3130794A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting her2 |
| JP2023507322A (ja) * | 2019-12-20 | 2023-02-22 | ナミ セラピューティクス， インコーポレイテッド | がんの処置において有用なＴｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）アゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソーム組成物ならびにその方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998030562A1 (en) * | 1997-01-09 | 1998-07-16 | Terumo Kabushiki Kaisha | Novel amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof |
| RU2127273C1 (ru) * | 1991-10-30 | 1999-03-10 | Жансен Фармасетика Н.В. | Производное 1,3-дигидро-2h-имидазо/4,5-b/хинолин-2-она в качестве ингибитора фосфодиэстеразы, способ его получения, промежуточные для него, фармацевтическая композиция и способ ее получения |
| WO2000009506A1 (en) * | 1998-08-12 | 2000-02-24 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | 1h-imidazopyridine derivatives |
| US6331559B1 (en) * | 1998-10-26 | 2001-12-18 | The Research Foundation Of State University Of New York At Stony Brook | Lipoic acid derivatives and their use in treatment of disease |
| RU2204560C2 (ru) * | 1997-06-26 | 2003-05-20 | Акцо Нобель Н.В. | Производные тетрагидроимидазо [2,1-а]изохинолина и фармацевтический препарат на их основе |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| AU2002343728A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-06-10 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor pathways |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
-
2004
- 2004-06-24 MY MYPI20042461A patent/MY157827A/en unknown
- 2004-06-25 AR ARP040102247A patent/AR044922A1/es unknown
- 2004-06-25 CA CA002529322A patent/CA2529322A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-25 WO PCT/US2004/020606 patent/WO2005003064A2/en not_active Ceased
- 2004-06-25 EP EP04756208A patent/EP1638566A4/en not_active Withdrawn
- 2004-06-25 KR KR1020057024904A patent/KR20060035637A/ko not_active Ceased
- 2004-06-25 NZ NZ544330A patent/NZ544330A/en unknown
- 2004-06-25 AR ARP040102248A patent/AR044923A1/es unknown
- 2004-06-25 AU AU2004253929A patent/AU2004253929A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-25 JP JP2006517711A patent/JP2007521280A/ja active Pending
- 2004-06-25 CN CN2004800181459A patent/CN1812789B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-25 TW TW093118635A patent/TW200514784A/zh unknown
- 2004-06-25 RU RU2005138915/04A patent/RU2374246C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-25 BR BRPI0411916-9A patent/BRPI0411916A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-25 TW TW093118636A patent/TW200511992A/zh unknown
- 2004-06-25 MX MXPA06000144A patent/MXPA06000144A/es unknown
- 2004-06-25 WO PCT/US2004/020607 patent/WO2005003065A2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-12-07 IL IL172427A patent/IL172427A0/en unknown
-
2006
- 2006-01-26 ZA ZA200600769A patent/ZA200600769B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2127273C1 (ru) * | 1991-10-30 | 1999-03-10 | Жансен Фармасетика Н.В. | Производное 1,3-дигидро-2h-имидазо/4,5-b/хинолин-2-она в качестве ингибитора фосфодиэстеразы, способ его получения, промежуточные для него, фармацевтическая композиция и способ ее получения |
| WO1998030562A1 (en) * | 1997-01-09 | 1998-07-16 | Terumo Kabushiki Kaisha | Novel amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof |
| RU2204560C2 (ru) * | 1997-06-26 | 2003-05-20 | Акцо Нобель Н.В. | Производные тетрагидроимидазо [2,1-а]изохинолина и фармацевтический препарат на их основе |
| WO2000009506A1 (en) * | 1998-08-12 | 2000-02-24 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | 1h-imidazopyridine derivatives |
| US6331559B1 (en) * | 1998-10-26 | 2001-12-18 | The Research Foundation Of State University Of New York At Stony Brook | Lipoic acid derivatives and their use in treatment of disease |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2773516C2 (ru) * | 2017-03-10 | 2022-06-06 | Пфайзер Инк. | Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов LRRK2 |
| US11279684B2 (en) | 2017-09-06 | 2022-03-22 | Bointech SE | Substituted imidazoquinolines as agonists of TLR7 |
| RU2776748C2 (ru) * | 2017-09-06 | 2022-07-26 | Бионтех Се | Замещенные имидазохинолины в качестве агонистов tlr7 |
| US11987569B2 (en) | 2017-09-06 | 2024-05-21 | BioNTech SE | Substituted imidazoquinolines as agonists of TLR7 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1638566A2 (en) | 2006-03-29 |
| NZ544330A (en) | 2009-06-26 |
| MY157827A (en) | 2016-07-29 |
| WO2005003064A2 (en) | 2005-01-13 |
| JP2007521280A (ja) | 2007-08-02 |
| TW200514784A (en) | 2005-05-01 |
| EP1638566A4 (en) | 2009-03-25 |
| CN1812789A (zh) | 2006-08-02 |
| CN1812789B (zh) | 2010-07-14 |
| MXPA06000144A (es) | 2006-04-07 |
| AR044923A1 (es) | 2005-10-12 |
| WO2005003065A2 (en) | 2005-01-13 |
| ZA200600769B (en) | 2007-05-30 |
| AR044922A1 (es) | 2005-10-12 |
| AU2004253929A1 (en) | 2005-01-13 |
| WO2005003064A3 (en) | 2005-03-31 |
| KR20060035637A (ko) | 2006-04-26 |
| CA2529322A1 (en) | 2005-01-13 |
| RU2005138915A (ru) | 2006-06-27 |
| BRPI0411916A (pt) | 2006-08-15 |
| IL172427A0 (en) | 2006-04-10 |
| TW200511992A (en) | 2005-04-01 |
| WO2005003065A3 (en) | 2005-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2374246C2 (ru) | N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗО-[4,5-с]-ХИНОЛИН-1-ИЛ]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}-МЕТАНСУЛЬФОНАМИД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ | |
| US6677349B1 (en) | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines | |
| KR100781428B1 (ko) | 술폰아미드 및 술파미드 치환된 이미다조퀴놀린 | |
| US7214675B2 (en) | Urea substituted imidazoquinoline ethers | |
| US6656938B2 (en) | Urea substituted imidazoquinoline ethers | |
| US20020107262A1 (en) | Substituted imidazopyridines | |
| AU2002232497A1 (en) | Urea substituted imidazoquinoline ethers | |
| EP1642580B1 (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
| HK1088836A (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
| HK1086762B (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110626 |