RU2371179C2 - Чрескожное введение соединений пиперазинил-2 (3н)-бензоксазолона посредством электрофореза - Google Patents
Чрескожное введение соединений пиперазинил-2 (3н)-бензоксазолона посредством электрофореза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2371179C2 RU2371179C2 RU2006137714/15A RU2006137714A RU2371179C2 RU 2371179 C2 RU2371179 C2 RU 2371179C2 RU 2006137714/15 A RU2006137714/15 A RU 2006137714/15A RU 2006137714 A RU2006137714 A RU 2006137714A RU 2371179 C2 RU2371179 C2 RU 2371179C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- piperazinyl
- compound
- benzoxazolone
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002347 injection Methods 0.000 title description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 title description 4
- XODLPRZLBRBQJD-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-2H-1,3-benzoxazol-2-ol Chemical compound N1(CCNCC1)N1C(OC2=C1C=CC=C2)O XODLPRZLBRBQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 34
- YVPUUUDAZYFFQT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 YVPUUUDAZYFFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- VADWZGDBNPPHCY-UHFFFAOYSA-N 7-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VADWZGDBNPPHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- -1 3-pyridylmethyl Chemical group 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 12
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 11
- NQRIKTDKFHAOKC-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 NQRIKTDKFHAOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 10
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 7
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 6
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYAJIYSYVSUDBJ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-3-ium-2-one;methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 PYAJIYSYVSUDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100383698 Secale cereale rscc gene Proteins 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 3
- 125000006602 (C1-C3) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- SRVJWNVPBDMURE-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 SRVJWNVPBDMURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N (9Z,12Z,15Z)-octadecatrien-1-ol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- MXDYUONTWJFUOK-UHFFFAOYSA-N 1-(azepan-1-yl)dodecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N1CCCCCC1 MXDYUONTWJFUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IBYKYYZAEVHVLS-UHFFFAOYSA-N Hexamethylenglykol-dipalmitat Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC IBYKYYZAEVHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEVBHKMSRQIELP-UHFFFAOYSA-N OC(C)S(=O)(=O)O.Cl Chemical compound OC(C)S(=O)(=O)O.Cl NEVBHKMSRQIELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 238000009429 electrical wiring Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116335 lauramide Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATBGEAMYMYZAF-KTKRTIGZSA-N oleamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(N)=O FATBGEAMYMYZAF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- KLBOFRLEHJAXIU-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCCN(CCCC)CCCC KLBOFRLEHJAXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/0404—Electrodes for external use
- A61N1/0408—Use-related aspects
- A61N1/0428—Specially adapted for iontophoresis, e.g. AC, DC or including drug reservoirs
- A61N1/0432—Anode and cathode
- A61N1/044—Shape of the electrode
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
- A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/325—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/0404—Electrodes for external use
- A61N1/0408—Use-related aspects
- A61N1/0428—Specially adapted for iontophoresis, e.g. AC, DC or including drug reservoirs
- A61N1/0432—Anode and cathode
- A61N1/0436—Material of the electrode
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), где R представляет собой метил или бензил, и его фармацевтически приемлемых солей или их смесей для изготовления электрофоретического устройства для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног, систем для электрофореза и картриджей и наборов, содержащих соединение формулы I. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения. 6 н. и 17 з.п. ф-лы.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к чрескожному введению посредством электрофореза фармацевтических соединений общей формулы
где R представляет собой метил, этил, этил, замещенный одним и более атомами фтора, или цикло-(C3-7)-алкилметил, необязательно замещенный одним и более атомами фтора, или бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил или 4-пиридилметил, необязательно замещенные одним и более заместителями из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, амино, моно- или ди-C1-3-алкиламино, C1-3-алкокси, CF3, OCF3, SCF3, C1-4-алкила, C1-3-алкилсульфониламино, фенила, фуранила и тиенила, и где указанные заместители фенил, фуранил и тиенил необязательно дополнительно замещены 1-3 остатками из группы гидроксила, галогена, C1-4-алкокси, C1-4-алкила, циано, аминокарбонила, моно- или ди-C1-4-алкиламинокарбонила; и его фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.
Конкретнее, изобретение относится к чрескожному введению посредством электрофореза фармацевтических соединений общей формулы (I), где R представляет собой метил, этил, этил, замещенный одним и более атомами фтора, или цикло-(C3-7)-алкилметил, необязательно замещенный одним и более атомами фтора, или радикал бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил или 4-пиридилметил, причем данные группы могут быть замещены одним и более заместителями из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, амино, моно- или ди-C1-3-алкиламино, C1-3-алкокси, CF3, OCF3, SCF3, C1-4-алкила, C1-3-алкилсульфониламино.
Конкретнее, изобретение относится к чрескожному введению посредством электрофореза фармацевтических соединений общей формулы (I), где R представляет собой метил или бензил, необязательно замещенный 1-3 заместителями из группы гидроксила и галогена. Большинство предпочтительных соединений в настоящем изобретении являются соединениями, где R представляет собой метил или бензил.
Еще более конкретно, изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы I, которая определена выше, или их смесей для изготовления электрофоретического устройства для лечения болевых расстройств, особенно синдрома беспокойных ног, и расстройств ЦНС, особенно болезни Паркинсона.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений общей формулы (1) для изготовления (a) раствора для применения в устройстве для чрескожного введения путем электрофореза или в наборах, содержащих картриджи, которые содержат соединение, готовое к применению в указанном устройстве, (b) устройства, подходящего для чрескожного введения путем электрофореза, где указанное чрескожное устройство имеет резервуар, содержащий соединение формулы I или его композицию, и необязательно фармацевтически приемлемый электролит, причем данное устройство может использоваться в способе контролирования профиля введения фармацевтических соединений общей формулы (I) и их композиций, и применении указанных контролируемых профилей введения в лечении болевых расстройств, особенно синдрома беспокойных ног, и расстройств ЦНС, особенно болезни Паркинсона.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Соединения общей формулы I, которые определены выше, известны из WO00/29397 и WO01/85725. Данные соединения демонстрируют непостоянную активность либо частичных агонистов, либо агонистов D2 дофаминовых рецепторов, а также являются агонистами 5HT1 A рецептора. Данные сочетания активностей делают соединения ценными для лечения болезней центральной нервной системы, вызванных нарушениями либо в дофаминергической, либо серотонинергической системах, например болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног.
В определенных случаях, например, когда пероральное введение или инъекция конкретного фармацевтически активного соединения (также называемого лекарственным средством) могут быть неэффективными или недопустимыми из-за плохого всасывания в желудочно-кишечном тракте, сильного влияния первого прохождения, боли и дискомфорта пациента, или других побочных эффектов или недостатков, чрескожное введение может обеспечить выгодный способ введения данного соединения. Это является актуальным, например, при болезни Паркинсона, где имеется необходимость вводить средство для лечения больным, которые спят, находятся в коме или под анестезией. Кроме того, накапливается все больше сведений о том, что непрерывная дофаминовая стимуляция позволяет избежать развития проблем, связанных с прерывистым дозированием, и в которых было показано, что непрерывное введение лекарственного средства снижает частоту периодов «выключения» (P. Niall and W.H. Oertel, Congress Report of 7th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Miami, Florida, November 10-14, 2002). В общем, чрескожное введение тоже имеет свои проблемы, так как не всегда легко заставить лекарственные средства проникнуть сквозь кожу.
Электрофоретическое чрескожное введение относится к введению ионов или растворимых солей фармацевтически активных соединений в ткани организма под влиянием приложенного электрического поля.
Особенности и выгоды электрофоретических чрескожных систем введения по сравнению с пассивными чрескожными системами, так же как с другими средствами введения фармацевтических соединений в кровоток, были, например, рассмотрены в O.Wong, «Iontophoresis: Fundamentals», in Drugs Pharm. Sci. (1994), 62 (Drug Permeation Enhancement), 219-46 (1994); P.Singh et al., «Iontophoresis in Drug Delivery: Basic Principles and Applications», Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 11 (2 & 3): 161-213 (1994); and Ajay K. Banga, Electrically Assisted Transdermal and Topical Drug Delivery, Taylor and Francis Group Ltd., London UK, 1998, ISBN 0-7484-0687-5.
В определенных случаях, например, когда чрескожное введение посредством пластырей представляется неэффективным или недопустимым из-за низкого проникновения через кожу, что приводит к очень крупным пластырям, электрофоретическое чрескожное введение может предоставить выгодный способ введения такого соединения. Кроме того, электрофоретическое чрескожное введение обладает тем главным преимуществом, что введенное количество можно точно регулировать, и может использоваться, чтобы легко титровать у пациентов введение до определенного уровня в течение нескольких недель.
Несмотря на эти преимущества, электрофоретические способы кажутся ограниченными, поскольку профиль введения препарата конкретным способом сильно зависит от конкретного вводимого лекарственного средства. Хотя было проведено много экспериментов с введением посредством электрофореза различных активных веществ, конкретная информация, позволяющая специалисту в данной области техники приспосабливать профиль введения определенного лекарственного средства, не всегда доступна.
Поскольку казалось, что очень трудно разработать чрескожные пластыри с приемлемым размером для соединений с общей формулой (I), существует потребность в электрофоретическом способе введения указанных соединений, который делает возможным введение указанных соединений с различной скоростью, приспособленной к конкретному лечению.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к электрофоретической чрескожной технологии, которая обеспечивает введение соединений общей формулы (I) и их композиций через кожу человека.
Конкретнее, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить применение соединения общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей и пролекарств для приготовления композиции, подходящей для применения в устройстве для чрескожного введения путем электрофореза, где указанная композиция содержит соединение формулы I и необязательно фармацевтически приемлемый электролит. Приготовленная композиция подходит для применения в устройстве для чрескожного введения путем электрофореза для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног.
Еще конкретнее задача данного изобретения заключается в том, чтобы предложить применение соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств для изготовления устройства, подходящего для чрескожного введения путем электрофореза для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног, где указанное чрескожное устройство имеет резервуар, содержащий соединение формулы I или его композицию, и необязательно фармацевтически приемлемый электролит. Когда данное устройство накладывается на кожу живого организма и через кожу заставляют течь электрический ток, соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, и пролекарства электрофоретически вводятся через кожу.
Другая задача изобретения заключается в том, чтобы предложить систему для электрофореза для введения соединений общей формулы (I) и их композиций через кожу, где система включает устройство для чрескожного введения, которое можно прикрепить к коже, устройство, включающее первый электрод и второй электрод, и резервуар для содержания фармацевтически приемлемого электролита и соединений общей формулы (I) и их композиций в электрической связи с первыми и вторыми электродами; и электрический источник энергии, соединенный с первыми и вторыми электродами; где резервуар содержит соединения общей формулы (I) и их композиции, и необязательно фармацевтически приемлемый электролит.
Также задача изобретения заключается в том, чтобы предложить набор, содержащий систему для электрофореза, соединенную с одним и более картриджами, содержащими соединение общей формулы (I), или набор, содержащий один и более картриджей, содержащих соединение общей формулы (I), которые используются, чтобы наполнять резервуар системы для электрофореза. Количество картриджей в наборах предпочтительно составляет от 2 до 91, более предпочтительно от 7 до 28 и наиболее предпочтительно от 14 до 28.
Кожа, через которую должно осуществляться введение, является кожей животных, например кожей человека.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 представлен график потока 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона через роговой слой человека в виде функции концентрации активного соединения в зависимости от времени.
На фиг.2 представлен график потока 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона через роговой слой человека в виде функции концентрации электролита в зависимости от времени.
На фиг.3 представлен график потока 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона через роговой слой человека в виде функции концентрации активного компонента в зависимости от времени в присутствии 4 г/л NaCl.
На фиг.4 представлен график потока 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона мезилата через кожу крысы, лишенную волос, в виде функции концентрации активного компонента в зависимости от времени в присутствии 30 миллимоль (мМ) NaCl.
На фиг.5 представлен график потока 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона мезилата через кожу крысы, лишенную волос, в виде функции плотности тока в присутствии 30 миллимоль NaCl.
На фиг.6 изображена схема электрофоретического устройства для тестов с 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолоном.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Электрофоретическая чрескожная система введения может содержать первый (донорский) электрод, содержащий электролитически доступное активное соединение в подходящем растворителе или носителе и необязательно вещество, способствующее проникновению; противоэлектрод и источник энергии; первый и второй электроды находятся в электропроводной связи с источником энергии. Первый и второй электроды могут быть приспособлены к разделенному пространством физическому контакту с кожей, посредством чего в ответ на ток, созданный источником энергии через электроды, терапевтическое количество активного соединения вводится через кожу пациента.
Неожиданно было обнаружено, что введением посредством электрофореза (дозой и профилем), которым конкретное активное соединение общей формулы (I) вводится больному, можно управлять, используя подходящую комбинацию начальной концентрации лекарственного средства и электролита и прикладываемого тока (постоянного/переменного) в системе для электрофореза. Например, обнаружено, что комбинация плотности тока (постоянного/переменного) и начального количества электролита может привести к электрофоретическому устройству с очень умеренным размером, который делает возможным регулировать профиль введения лекарственного средства. Способность регулировать профиль введения лекарственного средства при электрофорезе может обеспечить усиленный контроль над влиянием лекарственного средства на пользователя. Кроме того, способность регулировать профиль введения лекарственного средства при электрофорезе может сделать введение посредством электрофореза соединений формулы (I) более фактически эффективным способом введения.
Используемый в данном документе термин «профиль проникновения» означает график потока активного соединения в зависимости от времени в течение заданного периода введения.
Используемый в данном документе термин «картридж» означает контейнер, содержащий активное соединение, который используется для хранения активного соединения до его введения устройством. По меньшей мере, в одном варианте осуществления настоящего изобретения, картридж может быть отобран по его удобству для пользователя. «Картриджем» можно считать любые способы упаковки активного соединения отдельно от электрофоретического устройства. Например, для подачи активного компонента в устройство можно использовать съемные и заменимые резервуары.
Электролиты, используемые в способах по настоящему изобретению, могут включать одновалентные или двухвалентные ионы, например. Примеры электролитов, используемых в способе, включают все соединения, отдающие Cl-, которые растворимы в воде, такие как HCl, NaCl, KCl, CaCl2, MgCl2, триэтиламмония хлорид и трибутиламмония хлорид. В предпочтительном варианте осуществления электролит содержит NaCl. Необходимое количество электролита может зависеть от факторов, таких как транспортная область устройства, объем растворителя или носителя, концентрация активного соединения, плотность тока, продолжительность электрофореза и эффективность транспорта. Электролит может присутствовать в количествах, например, по меньшей мере приблизительно 0,005 ммоль, по меньшей мере приблизительно 0,01 ммоль или по меньшей мере приблизительно 0,05 ммоль. Электролит может присутствовать в количествах, например, не более приблизительно 2 ммоль, не более приблизительно 1,0 ммоль или не более приблизительно 0,3 ммоль. Начальное количество электролита может быть выражено как концентрация, например, по меньшей мере приблизительно 0,005 М, по меньшей мере приблизительно 0,01 М или по меньшей мере приблизительно 0,03 М. Начальное количество электролита может быть выражено как концентрация, например, не более приблизительно 2 М, не более приблизительно 0,2 М или не более приблизительно 0,2 М.
Соединения, которые могут вводиться по настоящему изобретению, были уже определены выше. Пролекарства упомянутых выше соединений находятся в пределах объема настоящего изобретения. Пролекарства являются терапевтическими средствами, которые неактивны per se, но превращаются в один и более активный метаболит. Пролекарства являются биообратимыми производными молекул лекарственного средства, используемыми, чтобы преодолеть некоторые барьеры к полезности молекулы исходного лекарственного средства. Данные барьеры включают без ограничения перечисленными: растворимость, проницаемость, стабильность, пресистемный метаболизм и ограничения направленной доставки (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, «Prodrugs as therapeutics», Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., «Lessons learned from marketed and investigational prodrugs», J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004). Пролекарства, то есть соединения, которые при введении людям любым известным путем метаболизируются до соединений, имеющих формулу (I), которые принадлежат данному изобретению. В особенности это относится к соединениям с первичной или вторичной амино- или гидроксигруппой. Такие соединения могут реагировать с органическими кислотами, чтобы производить соединения, имеющие формулу (I), в которых присутствует дополнительная группа, которая легко удаляется после введения, например, но без ограничения, амидин, енамин, основание Манниха, гидроксилметиленовое производное, О-(ациклометиленкарбаматное) производное, карбамат, сложный эфир, амид или енаминон.
Как указано выше, соединения формулы I могу использоваться в форме фармацевтически приемлемых солей, полученных из неорганических или органических кислот. Соли пролекарств тоже находятся в пределах объема данного изобретения. Фраза «фармацевтически приемлемая соль» означает те соли, которые в рамках разумного медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соответствуют обоснованному соотношению выгоды/риска. Фармацевтически приемлемые соли известны в технике. Например, S. М. Berge и др. подробно описали фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Соли могут быть приготовлены in situ во время заключительного выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно путем реакции функции свободного основания с подходящей органической кислотой. Характерные аддитивные соли кислоты включают, без ограничения, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малеат, мезилат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмитат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут использоваться для образования фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.
Активные лекарственные средства, которые могут быть введены способом, описанным в данном документе, включают, но не ограничены такими соединения, как 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолон или его солью - моногидрохлоридом (SLV308, см. Drugs of the Future 2001, 26, 128-32), и 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолоном или его солью - мономезилатом (SLV318).
7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолон или его соль - моногидрохлорид и 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолон или его соль - мономезилат подходят для лечения синдрома беспокойных ног или болезни Паркинсона.
Согласно изобретению могут вводиться соединения формулы (I), пролекарства, фармацевтически приемлемые соли любого из вышеприведенных и смеси двух или больше из вышеприведенных.
pH раствора в резервуаре для лекарственного средства может составлять по меньшей мере приблизительно 3,0 в некоторых вариантах осуществления. В других вариантах осуществления pH может быть меньше 7,5 или приблизительно равным 7,5. Еще в других вариантах осуществления pH может составлять от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,5. pH может поддерживаться на постоянном уровне посредством буфера, такого как цитратный буфер или фосфатный буфер.
Для 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона или его соли моногидрохлорида применимый pH колеблется от приблизительно 5,0 до приблизительно 6,0. Другой возможный pH для упомянутого соединения равняется приблизительно 5,5. Для 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона или его соли мономезилата pH может колебаться, например, от приблизительно 3,5 до приблизительно 6,0. Другой применимый pH для указанного соединения равняется приблизительно 4,0.
Во время периода введения ток можно заставить течь, приложив постоянное или переменное, такое как импульсное или переменное напряжение/ток. Альтернативно во время периода введения ток можно увеличить, чтобы титровать повышающуюся концентрацию соединения формулы (I).
Напряжение, создаваемое на стадии приложения электрического тока, выбирается из диапазона напряжений, которые не повреждают кожу живого организма и не наносят ущерба скорости чрескожного всасывания активного соединения. Напряжение может составлять, например, по меньшей мере приблизительно 0,1 В, или по меньшей мере приблизительно 0,5 В, или по меньшей мере приблизительно 1 В. Напряжение также может составлять, например, менее приблизительно 40 В, или менее приблизительно 20 В, или менее приблизительно 10 В.
Импульсное или переменное напряжение может иметь частоту, например, по меньшей мере приблизительно 0,01 Гц, или по меньшей мере приблизительно 100 Гц, или по меньшей мере приблизительно 5 кГц. Импульсное или переменное напряжение может иметь частоту, например, не более приблизительно 200 кГц, или не более приблизительно 100 кГц, или не более приблизительно 80 кГц. Импульсное или переменное напряжение может использовать, по существу, колебания любой формы, включая, например, синусоидную, квадратную, треугольную, пилообразную, прямоугольную и т.д. Кроме того, импульсное или переменное напряжение может прилагаться в рабочем цикле менее 100%.
Плотность тока может составлять, например, по меньшей мере приблизительно 0,001 мА/см2, или по меньшей мере приблизительно 0,005 мА/см2, или по меньшей мере приблизительно 0,025 мА/см2. Плотность тока также может составлять, например, не более приблизительно 1,0 мА/см2, не более приблизительно 0,8 мА/см2 или не более приблизительно 0,5 мА/см2.
Резервуар с лекарственным средством содержит лекарственное средство и необязательно электролит вместе с водным раствором или (гидро)гелем в качестве растворителя или носителя. Гель резервуара может состоять из водорастворимых полимеров или гидрогелей. В принципе, может использоваться любой гель. Гели могут быть выбраны с тем, чтобы они не оказывали неблагоприятного воздействия на кожу (разъедания и раздражения). Гели могут проявлять подходящие свойства, такие как хороший контакт с кожей (липкость) и свойство электропроводности. Неограничивающие примеры включают агар, агарозу, поливиниловый спирт и поперечно сшитые гидрогели, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), метилцеллюлоза (MC), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), карбоксиметилцеллюлоза (CMC), и поливинилпирролидон (PVP), и фталат поливинилацетата (PVAP).
Подходящие вещества, способствующие проникновению через кожу, включают известные в технике, например C2-C4 спирты, такие как этанол и изопропанол; поверхностно-активные вещества, например анионные поверхностно-активные вещества, такие как соли жирных кислот с 5-30 атомами углерода, например лаурилсульфат натрия и другие сульфатные соли жирных кислот, катионные поверхностно-активные вещества, такие как алкиламины с 8-22 атомами углерода, например олеиламин, и неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты и полиоксамеры; алифатические одноатомные спирты с 8-22 атомами углерода, такие как деканол, лауриловый спирт, миристиловый спирт, пальмитиловый спирт, линолениловый спирт и олеиловый спирт; жирные кислоты с 5-30 атомами углерода, такие как олеиновая кислота, стеариновая кислота, линолевая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, лауриновая кислота и каприновая кислота и их сложные эфиры, такие как этилкаприлат, изопропилмиристат, гексаметиленпальмитат, глицерилмонолаурат, полипропиленгликольмонолаурат и полиэтиленгликольмонолаурат; салициловую кислоту и ее производные; алкилметилсульфоксиды, такие как децилметилсульфоксид и диметилсульфоксид; азациклоалкан-2-оны, замещенные по 1-му положению, такие как 1-додецилазациклогептан-2-он (AZONE®); амиды, такие как октиламид, амид олеиновой кислоты, гексаметиленлаурамид, диэтаноламид лауриловой кислоты, полиэтиленгликоль-3-лаурамид, N,N-диэтил-м-толуамид и кротамитон; и любые другие соединения, совместимые с соединениями общей формулы (I) и устройствами и имеющие действие, увеличивающее чрескожную проницаемость.
В альтернативном варианте осуществления носитель или растворитель отделены от кожи мембраной. Данная мембрана может быть выбрана с тем, чтобы, например, иметь низкое сопротивление электрическому току, и/или, по существу, избегать увеличения барьера против транспорта активного соединения, и/или удерживать носитель внутри устройства во время хранения и транспортировки. Низкое сопротивление электрическому току в одном варианте осуществления можно определить как 20% устойчивости кожи. Барьер против транспорта активного соединения, по существу, не увеличивается мембраной, когда поток активного соединения в устройстве, содержащем мембрану, например, превышает 75% по сравнению с устройством, не содержащим мембрану. Примеры мембран, которые могут использоваться, составляют, например, мембраны, имеющие низкое электрическое сопротивление, которые раскрыты в D.F. Stamiatialis et al., J. Controlled Release 2002, 81. 335-345, такие как мембраны CT-10 кДа, CT-20 кДа, PES-30 кДа и PSf-100 кДа от Sartorius, Dialysis-5 кДа от Diachema, CA-10 кДа, CA-25 кДа, CA-50 kD and CA-100 кДа от Amika и NF-PES-10 и NF-CA-30 от Nadir Filtration.
Системы для электрофореза, применяемые для осуществления данного изобретения, могут включать устройства и/или компоненты, выбранные из широкого разнообразия имеющихся в продаже устройств или компонентов и/или из широкого диапазона способов и материалов, таких как сообщаемые, например, в патентах и публикациях, относящимся к таким системам для электрофореза. В частности, электрофоретическая чрескожная система может содержать электрофоретическое устройство, такое как то, которое можно приобрести в корпорации Alza из Mountain View, Калифорния, США (E-trans® Transdermal Technology), Birch Point Medical Inc. из St. Paul, Миннесота, США (например, IontoPatch™, работающий в соответствии с технологией Wearable Electronic Disposable Delivery (WEDD™)), Iomed из Солт-Лейк-Сити, США (например, устройство IOMED™ Phoresor, в котором применяются IOGEL®, TransQ®Flex, TransQ®E, TransQ®1&2 или Numby Stuff® электроды и среда, удерживающая GelSponge®), или устройство, такое как производимое Vyteris из Fair Lawn, Нью-Джерси, США (Active Transdermal system), или устройство, такое как производимое Empi из St Paul, Миннесота (например Empi DUPEL™), или устройство, известное как LECTRO™ Patch, которое производится General Medical Device Corp. из Лос-Анджелеса, Калифорния.
Электроды могут быть выполнены в виде реакционно-способных или нереакционно-способных электродов. Примерами реакционно-способных электродов служат электроды, сделанные из солей металлов, таких как хлорид серебра, или материалов, описанных в US 4752285. Электроды из хлорида серебра можно создать, основываясь на знаниях специалиста в данной области техники, данные электроды также можно получить в Iomed. Альтернативные реакционно-способные электроды могут быть сделаны из комбинации ионообменных смол, что подтверждается примером электродов, которые можно получить в Empi. Примерами нереакционно-способных электродов служат электроды, сделанные от металлов, таких как золото или платина, или из частиц углерода, рассеянных в полимерных матрицах, таких как применяемые в LECTRO™ Patch. Адгезивы, используемые, чтобы зафиксировать электрофоретическое устройство на коже, могут включать адгезивы, чувствительные к надавливанию, используемые в системах для пассивного чрескожного введения, таких как получаемые из силиконовых или акриловых полимеров, или получаемых из резин, таких как полиизобутилен. Также может использоваться комбинация адгезивов, чувствительных к надавливанию, и проводящих адгезивов, такие как описанные в EPA 0542294.
В резервуаре с лекарственным средством концентрация лекарственного средства может составлять, например, по меньшей мере приблизительно 0,1 мг/мл. Концентрация лекарственного средства в резервуаре с лекарственным средством может составлять, например, не более приблизительно 90 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона или его соли моногидрохлорида составляет, например, от приблизительно 10 до приблизительно 75 мг/мл. В других вариантах осуществления данные концентрации варьируют от приблизительно 20 до приблизительно 55 мг/мл. Еще в других вариантах осуществления концентрация 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона или его мономезилата составляет, например, от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг/мл. В других вариантах осуществления данная концентрация может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 10 мг/мл.
Кроме того, резервуар с лекарственным средством системы для электрофореза может содержать дополнительные добавки. Такие добавки могут быть выбраны из тех, которые известны и общеприняты в технике электрофореза. Такие добавки включают, например, антимикробные средства, консерванты, антиоксиданты, вещества, способствующие проникновению, и буферы.
Пример однократной дозы, которую можно ввести в течение одного периода введения, может меняться по величине. Например, однократная доза в одном варианте осуществления может составлять по меньшей мере приблизительно 0,05 мг. Однократная доза в другом варианте осуществления может составлять, например, не более приблизительно 100 мг. Однократная доза для 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона или его моногидрохлорида в некоторых вариантах осуществления может варьировать от приблизительно 0,05 до приблизительно 60 мг. В других вариантах осуществления данная концентрация может колебаться от приблизительно 0,05 до приблизительно 30 мг.
Однократную дозу для введения можно определить на основе одного или широкого диапазона факторов, включая, например, определенное соединение, состояние, возраст, массу тела, клиренс и т.д.
Скорость введения через кожу по меньшей мере одного соединения формулы I может составлять, например, по меньшей мере приблизительно 50 мкг в час. В других вариантах осуществления скорость введения через кожу может составлять, например, не более приблизительно 4000 мкг в час.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ введения посредством электрофореза фармацевтических соединений включает протокол лечения введением лекарственного средства, который включает периодическое наложение электрофоретического чрескожного устройства с интервалами, которые могут быть такими частыми, как дважды в сутки, или такие редкими, как один раз в неделю или один раз в месяц. То, что в данном документе называется одной стадией лечения, включает наложение устройства, электрофоретическое введение лекарственного средства и удаление устройства после этого. Хотя абсолютное количество введенного лекарственного средства может в значительной степени меняться, определенная в данном документе однократная доза составляет такое количество лекарственного средства, как угодно большое или малое, которое вводится в течение одной стадии лечения путем наложения одного устройства на отдельный участок.
Во время одной стадии лечения лекарственное средство можно вводить постоянно или в течение определенных интервалов. Интервалы могут колебаться, например, от приблизительно 10 минут до 24 или 48 часов. В некоторых случаях может быть выгодно пропустить введение в течение части цикла дня и ночи, например ночью в течение 6, 7 или 8 часов.
В начале введения лекарственного средства может быть желательно иметь линейное или пошаговое увеличение лекарственного средства за определенное время, начиная с низкого количества лекарственного средства до нормальной поддерживающей дозы, данное время также упоминается как время титрования. Период для титрования может составлять, например, по меньшей мере 3 суток или не более 42 суток. Период титрования в некоторых вариантах осуществления может варьировать от 7 до 21 суток, а в других вариантах осуществления составлять приблизительно 14 дней. Способ введения посредством электрофореза по настоящему изобретению может быть применимым для такого линейного или пошагового увеличения введения лекарственного средства, поскольку введенное количество лекарственного средства может регулироваться линейным или пошаговым увеличением плотности тока.
В некоторых вариантах осуществления система для электрофореза содержит
(a) устройство для чрескожного введения, которое можно прикрепить к коже, при этом устройство содержит первый электрод и второй электрод, и резервуар, способный содержать соединение формулы I, как сформулировано выше, и необязательно фармацевтически приемлемый электролит в электрической связи с первыми и вторыми электродами, и
(b) средства для соединения источника электрической энергии с первым и вторым электродами.
Источник электрической энергии может представлять собой любой подходящий источник, такой как, например, батарея, аккумулятор или электроэнергия, поступающая через электрическую розетку. Устройства для соединения источника электрической энергии могут содержать любой подходящий проводник, кабельный канал или носитель электрической энергии. Устройства могут содержать, например, электропроводку, адаптер мощности, контроллер мощности, монитор мощности или комбинацию двух и более из упомянутых. Система для электрофореза может включать еще и другие способы и материалы, такие как описанные в WO 92/17239, EPA 0547482 и US 4 764 164, содержание которых полностью включено в данный документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления транспортная область устройства может составлять по меньшей мере приблизительно 1,0 см2. В других вариантах осуществления транспортная область может не превышать приблизительно 30 см2. В других вариантах осуществления транспортная область может составлять от приблизительно 2 до приблизительно 15 см2 и в следующих вариантах осуществления от приблизительно 5 до приблизительно 10 см2.
В другом варианте осуществления изобретения резервуар с лекарственным средством системы для электрофореза доставляют пользователю пустым и резервуар заполняют непосредственно перед или после наложения системы на кожу. При применении данного варианта осуществления система для электрофореза объединяется с одним и более картриджами, содержащими соединение общей формулы I, как определено выше, включая его соль, или пролекарство, или композицию двух и более из них, и необязательно, фармацевтически приемлемый электролит. Данная комбинация системы для электрофореза и одного и более картриджей может быть определена как начальный набор. Количество картриджей в одном наборе может варьировать, например, от 7 до 91, а в других вариантах осуществления от 14 до 28. Соединение и необязательный электролит могут находиться в форме твердого кристаллического, аморфного или лиофилизированного вещества, причем данный материал должен быть растворен в воде перед заполнением резервуара электрофоретического устройства или находиться в форме раствора, готового к употреблению. Система для электрофореза может быть перезаправлена новым раствором, например, каждые 3-48 часов или, например, однократно каждые 24 часа. В другом варианте осуществления, например, набор, который предназначается для более чем одной стадии лечения, до тех пор, пока электрофоретическая система работает должным образом, содержит только один или больше картриджей, содержащих соединение общей формулы I, как определено выше, включая его соль, или пролекарство, или его композицию, и необязательно может присутствовать фармацевтически приемлемый электролит.
Используемый в данном документе термин «приблизительно», которой изменяет значение, указывает на вариабельность, свойственную данному значению, которую мог бы понять средний специалист в данной области техники. Например, «приблизительно» указывает, что значащие цифры, ошибки округления и т.п. создают диапазон значений около изложенного числа, который попадает в объем раскрытия данного числа.
Следующие примеры предназначаются только для того, чтобы дополнительно иллюстрировать изобретение более подробно, и поэтому не предполагается, что данные примеры каким-либо образом ограничивают объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Общие способы.
Выделение рогового слоя кожи человека
Роговой слой кожи человека (РСКЧ) был получен из здоровой кожи человека, взятой с помощью дерматома. В пределах 24 часов после хирургического удаления кожи человека (с живота или грудной клетки) удаляли остатки подкожного жира. Чтобы избежать мешающего воздействия контаминирующего подкожного жира, поверхность кожи осторожно протирали папиросной бумагой, пропитанной 70% этанолом. Дерматом срезал кожу толщиной примерно 300 мкм; использовали Padgett Electro Dermatome Model B (Kansas City, США). Затем ее инкубировали со стороны дермы на ватмане, пропитанном раствором 0,1% трипсина в фосфатно-солевом буферном растворе в течение ночи при 4°C, а затем 1 час при 37°C. После этого РСКЧ отделяли от подлежащего эпидермиса и дермы. Остаточную активность трипсина блокировали путем промывания РСКЧ в 0,1% растворе ингибитора трипсина в фосфатно-солевом буферном растворе, pH 7,4. РСКЧ несколько раз промывали в воде и хранили в эксикаторе, содержащем силикагель, в атмосфере N2, чтобы подавить окисление липидов.
Выделение кожи безволосых крыс
Безволосых крыс умерщвляли ингаляцией углекислого газа, используя затравочную камеру, предназначенную для такого применения, за полчаса до начала эксперимента. Кожу с живота тщательно удаляли, убеждаясь в том, что на коже не осталось прикрепленных мышц или жира. Затем кожу разрезали на небольшие квадраты, соответствующие набору для диффузии Franz (Membrane Transport System, PermeGear, U.S.A), и помещали до вставки в рамку в 0,1 М буфер фосфата калия.
Синтез активного соединения
Соль 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона и хлористоводородной кислоты синтезировали, как описано в WO00/29397 и Drugs of the Future 2001, 26,128-32. 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона мезилат получали, как описано в WO01/85725 и WO02/066449.
Растворы в экспериментах по электрофорезу
7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолон в виде соли HCl растворяли в 10 мМ растворе цитрата натрия. pH был приведен к pH 5,5 10 мМ лимонной кислотой.
7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолон в виде соли - мезилата растворяли в 0,1 Μ калиевом фосфатном буфере. pH приводили к pH 4,0, используя oртофосфорную кислоту.
Эксперименты по электрофорезу 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона
Эксперименты по электрофорезу 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона проводили, используя 9-канальный источник питания с компьютерным управлением, который подавал постоянный ток (Electronics Department, Gorlaeus Laboratories, Leiden University, Нидерланды). Альтернативно можно использовать имеющийся в продаже источник питания PCT-MK1 от Moor Instruments, Великобритания. В качестве анода использовали серебряный пластинчатый электрод (например, серебряная фольга чистоты > 99,99% толщиной 1,0 мм (продукт Aldrich № 36943-8), 5 см длиной, 3 мм шириной), а в качестве катода использовали электрод из серебра/хлорида серебра (полученный путем повторного (двух- или трехкратного) погружения серебряного провода (чистота > 99,99%, ⌀ 1,0 мм (продукт Aldrich № 26559-4)), согнутого на конце так, чтобы образовался небольшой выступ (примерно 3 мм) под прямым углом к вертикальному стержню электрода, в расплавленный порошок хлорида серебра (чистота >99,999%, продукт Aldrich № 20438-2) (Альтернативно серебряную пластинку и электроды из серебра/хлорида серебра можно подготовить согласно главе 3.4.3. из Ajay K. Banga, Electrically Assisted Transdermal and Topical Drug Delivery, Taylor and Francis Group Ltd., London UK, 1998, ISBN 0-7484-0687-5, или приобрести у коммерческого поставщика, такого как Iomed).
Все эксперименты по диффузии проводили при постоянной плотности тока 0,5 мА/см2, используя три камеры с непрерывным потоком через диффузионные ячейки, при комнатной температуре. Устройство для диффузии состояло из перистальтического насоса, сборщика фракций и 8 диффузионных ячеек (диффузионную ячейку см. на фиг.4). Для всех исследований диффузии использовали роговой слой. Роговой слой человека перед установкой в ячейки гидратировали в течение двух часов в фосфатно-солевом буфере с pH 7,4. Два кусочка рогового слоя помещали между анодной и акцепторной стороной и между акцепторной и катодной стороной, причем апикальная сторона была направлена в сторону анодного и катодного отсеков. В качестве поддерживающей мембраны для рогового слоя использовали мембрану для диализа (пороговое значение 5000 Да). Добавляли парафиновые кольца, чтобы сделать соединения между отсеками герметичными. Температура акцепторной камеры равнялась 37°C. Во время эксперимента поток фосфатно-солевого буфера через акцепторную камеру для каждой ячейки поддерживали приблизительно одинаковым - 6-8 мл в час. После шести часов пассивной диффузии включали ток. Ток выключали, когда t = 15 ч. В следующие 5 часов (период после электрофореза) выполняли пассивную диффузию после электрофореза. Во время электрофореза плотность тока составляла 0,5 мА/см2. Во время эксперимента полное сопротивление листков рогового слоя мониторировали с помощью двух дополнительных серебряных электродов. Очень низкое сопротивление указывало на негерметичность рогового слоя в ячейке. Когда это наблюдалось, данные по диффузии отбрасывались. Все условия повторяли по меньшей мере 3 раза. Число доноров кожи для каждого условия равнялось по меньшей мере 3.
Эксперименты по электрофорезу 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона. Эксперименты по электрофорезу 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона проводили, используя вертикальные диффузионные ячейки Franz (Membrane Transport System, PermeGear, США), подключенные к измерителю источника Keithley 2400, и ток мониторировали с помощью мультиметра. На донорскую половину ячейки воздействовала комнатная температура (25°C), в то время как в рецепторной половине поддерживали 37°C. Рецепторный отсек непрерывно перемешивали. Кожу безволосых крыс, недавно иссеченную, устанавливали в вертикальную диффузионную ячейку, затем рецепторный отсек заполняли подходящей рецепторной средой, которая могла поддерживать условие погружения. Состав рецепторной среды был таким же, как у донорского раствора без лекарственного средства, так что могло поддерживаться условие погружения. Лекарственный препарат помещали в донорский отсек. В доноре в качестве анода использовали серебряный провод, а в рецепторе в качестве катода использовали провод из серебра/хлорида серебра. Ток включали на 3 часа, используя источник питания, дающий постоянный ток. Однако отбор проб продолжали до 24 ч, чтобы посмотреть, остановится ли усиленное введение при отключении тока. Пробы брали из рецептора через заранее определенные интервалы времени и анализировали ВЭЖХ, как описано ниже. Пробы замещали свежей рецепторной средой, что учитывали при расчетах.
Анализ с помощью ВЭЖХ
7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолон анализировали, используя ВЭЖХ с УФ-детектированием (Waters Chromatography, Etten Leur, Нидерланды). Использовали колонку Chromsep SS (250*3 мм L*i.d.), термостатируемую при 30°C. Подвижная фаза состояла из ацетонитрила/метанола/буфера с 0,7 г/л аммония ацетата с pH 5,6 (12/6/82 об./об.) и подавалась со скоростью 0,5 мл/мин. Длина волны детектирования равнялась 215 нм. В хроматограммах проб растворов не наблюдалось продуктов окисления или разложения данного соединения.
7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолон анализировали, используя ВЭЖХ с УФ-детектированием (система Waters Alliance). Использовали колонку Chromsep SS (250*3 мм L*i.d.) с размером частиц 5 мкм, термостатируемую при 40°C. Подвижную фазу получали, используя 1,54 г ацетата аммония в 460 мл воды (pH приводили к 4,6, используя уксусную кислоту) и 540 мл метанола, и дегазировали. Скорость потока составила 0,5 мл/мин. Длина волны обнаружения равнялась 243 нм. Объем инъекции составлял 10 мкл.
Пример 2. Электрофорез 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорида при меняющейся концентрации активного вещества
Готовили раствор 75 мг/мл 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорида в цитратном буфере (Это составляет 85% от максимальной растворимости 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорид в цитратном буфере при pH 5,5). Из данного раствора были сделаны дополнительно разведения в цитратном буфере pH 5,5. Исследуемые концентрации составили 20 мг/мл, 35 мг/мл, 55 мг/мл и 75 мг/мл.
Как можно видеть на фиг.1, после включения тока возник крутой подъем потока 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона. В течение периода электрофореза наблюдаемые потоки 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона были чрезвычайно высокими. Средний транспорт в течение электрофоретического периода составил 394 ± 26, 383 ± 42 459 ± 59, 418 ± 31 мкг/час/см2 для донорских концентраций 20, 35, 55, 75 мг/мл соответственно. Между данными значениями не было значимого различия, что проверено однофакторным дисперсионным анализом (значение р между всеми группами > 0,05).
Во время эксперимента pH донорского раствора менялся не более чем на 0,2 единицы pH.
Пример 3. Электрофорез 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорида при меняющейся концентрации активного электролита
7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорид растворяли в 10 мМ растворе цитрата натрия. pH был приведен к pH 5,5 10 мМ лимонной кислотой. Добавляли хлорид натрия, что в результате дало растворы либо 0,2, либо 4 мг/мл NaCl. Концентрацию 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорида поддерживали постоянными, а именно 35 мг/мл. При 4 мг/мл NaCl выбранная концентрация 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорида составила 80% его максимальной растворимости. Растворимость 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорид с уменьшением концентрации NaCl увеличивается.
Фиг.2 показывает, что после включения тока возник крутой подъем потока 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона. Во время периода электрофореза наблюдаемые потоки 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона были чрезвычайно высоки. Средний транспорт в течение электрофоретического периода составил 471 ± 65, 377 ± 37 и 424 ± 50 мкг/ч/см2 (среднее ± стандартная ошибка среднего) для концентраций поваренной соли 0,2, 4 мг/мл соответственно. Между этими величинами не было значимой разницы, что проверено однофакторным дисперсионным анализом (значение p между всеми группами> 0,05). pH донорского раствора в течение эксперимента менялся не более чем на 0,2 единицы pH. Сильное увеличение и уменьшение во время включения и выключения тока показывают, что с помощью электрофореза можно достичь большого изменения транспорта.
Пример 4. Электрофорез 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорида при меняющейся концентрации активного вещества в присутствии 4 г/л NaCl.
Готовили раствор 55 мг/мл 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорид в цитратном буфере (Это составляет 85% от максимальной растворимости 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорида в цитратном буфере при pH 5,5 в присутствии 4 г/л NaCl). Из данного раствора делали дополнительно разведения в цитратном буфере с pH 5,5. Исследованные концентрации составляли 20 мг/мл, 35 мг/мл, 55 мг/мл, и NaCl был добавлен в количестве, чтобы создать концентрацию 4 г/л.
Фиг.3 показывает, что в присутствии NaCl электрофоретический поток 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорид слегка зависел от его потока концентрации. Потоки составляли 409 ± 47, 467 ± 74 и 580 ± 87 мкг/ч/см2 для донорских концентраций 20, 35 и 55 мг/мл соответственно (среднее ± стандартная ошибка среднего). Однако тенденция оказалась статистически незначимой, что проверено однофакторным дисперсионным анализом (значение p между всеми группами> 0,05).
pH донорского раствора в течение эксперимента менялся не более чем на 0,2 единицы pH.
Пример 5. Электрофорез 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона при меняющеейся концентрации активного вещества в присутствии 30 мМ NaCl.
Готовили раствор 10 г/мл 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона мезилата в фосфатном буфере (Это примерно максимальная растворимость 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона моногидрохлорида в фосфатном буфере при pH 4,0 в присутствии 30 мМ NaCl). Из данного раствора делали дальнейшие разведения в фосфатном буфере с pH 4,0. Исследованные концентрации составили 1 мг/мл, 5 мг/мл и 10 мг/мл, и NaCl был добавлен в количестве, чтобы создать концентрацию 30 мМ. Фиг.4 показывает, что имеется увеличение электрофоретического потока с увеличением концентрации активного вещества с 1 мг/мл до 5 мг/мл и что нет увеличения электрофоретического потока при дополнительном увеличении концентрации активного вещества до 10 мг/мл.
Пример 6. Электрофорез 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона в концентрации 5 мг/мл, переменная плотность тока в присутствии 30 мМ NaCl.
Раствор 5 г/мл 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона мезилата в фосфатном буфере, который был приготовлен в примере 5, использовали, чтобы изучить влияние плотности тока. Потоки были измерены при плотности тока 0, 0,1, 0,3 и 0,5 мА. Фиг.5 показывает, что электрофорез значительно увеличивает проникновение 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3H)-бензоксазолона по сравнению с пассивным введением. Дополнительно показано, что существует линейная взаимосвязь между потоком и плотностью тока.
Claims (23)
1. Применение по меньшей мере одного соединения общей формулы
где R представляет собой метил или бензил;
и его фармацевтически приемлемых солей, или смеси любого из вышеупомянутых, и необязательно фармацевтически приемлемого электролита, при изготовлении электрофоретического устройства, которое может быть использовано для введения посредством электрофореза указанного соединения или смеси соединений для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног.
где R представляет собой метил или бензил;
и его фармацевтически приемлемых солей, или смеси любого из вышеупомянутых, и необязательно фармацевтически приемлемого электролита, при изготовлении электрофоретического устройства, которое может быть использовано для введения посредством электрофореза указанного соединения или смеси соединений для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног.
2. Применение по п.1, где указанное электрофоретическое устройство имеет резервуар, содержащий соединение формулы I или его композицию, и необязательно фармацевтически приемлемый электролит.
3. Применение по п.1, где соединение формулы I и необязательный электролит растворены в растворителе или носителе, состоящем из водного раствора или геля.
4. Применение по п.3, где электрофоретическое устройство дополнительно содержит мембрану, которая отделяет растворитель или носитель от кожи при наложении для чрескожного введения посредством электрофореза.
5. Применение по п.1, где при введении посредством электрофореза
соединение формулы I представляет собой 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его фармацевтически приемлемую соль;
концентрация указанного соединения составляет от 0,1 до 90 мг/мл;
электролит, отдающий Cl-, присутствует в начальном количестве от 0,005 до 2 ммоль;
напряжение, создаваемое на стадии приложения электрического тока, составляет от 0,1 до 40 В;
плотность тока, создаваемая на стадии приложения электрического тока, составляет от 0,001 до 1 мА/см2;
рН составляет от 3,0 до 7,5.
соединение формулы I представляет собой 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его фармацевтически приемлемую соль;
концентрация указанного соединения составляет от 0,1 до 90 мг/мл;
электролит, отдающий Cl-, присутствует в начальном количестве от 0,005 до 2 ммоль;
напряжение, создаваемое на стадии приложения электрического тока, составляет от 0,1 до 40 В;
плотность тока, создаваемая на стадии приложения электрического тока, составляет от 0,001 до 1 мА/см2;
рН составляет от 3,0 до 7,5.
6. Применение по п.5, где
соединение формулы I представляет собой 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его моногидрохлорид;
концентрация указанного соединения составляет от 1 до 75 мг/мл;
рН составляет от 5,0 до 6,0.
соединение формулы I представляет собой 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его моногидрохлорид;
концентрация указанного соединения составляет от 1 до 75 мг/мл;
рН составляет от 5,0 до 6,0.
7. Применение по п.1, где при введении посредством электрофореза
соединение формулы I представляет собой 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его фармацевтически приемлемую соль;
концентрация указанного соединения составляет от 0,1 до 90 мг/мл;
электролит, отдающий Cl-, присутствует в начальном количестве от 0,005 до 2 ммоль;
напряжение, создаваемое на стадии приложения электрического тока, составляет от 0,1 до 40 В;
плотность тока, создаваемая на стадии приложения электрического тока, составляет от 0,001 до 1 мА/см2;
значение рН составляет от 3,0 до 7,5.
соединение формулы I представляет собой 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его фармацевтически приемлемую соль;
концентрация указанного соединения составляет от 0,1 до 90 мг/мл;
электролит, отдающий Cl-, присутствует в начальном количестве от 0,005 до 2 ммоль;
напряжение, создаваемое на стадии приложения электрического тока, составляет от 0,1 до 40 В;
плотность тока, создаваемая на стадии приложения электрического тока, составляет от 0,001 до 1 мА/см2;
значение рН составляет от 3,0 до 7,5.
8. Применение по п.7, где
соединение формулы I представляет собой 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его мономезилат;
концентрация указанного соединения составляет от 1 до 30 мг/мл;
рН составляет от 3,5 до 6,0.
соединение формулы I представляет собой 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его мономезилат;
концентрация указанного соединения составляет от 1 до 30 мг/мл;
рН составляет от 3,5 до 6,0.
9. Электрофоретическая система для введения соединения через кожу, содержащая (а) устройство для чрескожного введения, присоединяемое к коже, причем устройство имеет в своем составе первый электрод и второй электрод, и резервуар, содержащий соединение общей формулы I, как определено в п.1, или его композицию, и необязательно фармацевтически приемлемый электролит в электрической связи с первым и вторым электродами, и (b) средства для соединения источника электрической энергии с первым и вторым электродами, и (с) необязательно мембрану, закрывающую резервуар.
10. Электрофоретическая система по п.9, где соединение представляет собой 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Электрофоретическая система по п.9, где соединение представляет собой 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Электрофоретическая система по п.9, где резервуар содержит фармацевтически приемлемый электролит и 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его моногидрохлорид, или его композицию в растворе с рН от 5,0 до 6,0.
13. Электрофоретическая система по п.12, где раствор имеет рН приблизительно 5,5.
14. Электрофоретическая система по п.9, где резервуар содержит фармацевтически приемлемый электролит и 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его мономезилат, или его композицию в растворе с рН от 3,5 до 6,0.
15. Электрофоретическая система по п.14, где раствор имеет рН приблизительно 4,0.
16. Картридж, способный заполнять или пополнять электрофоретическую систему, содержащий 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его фармацевтически приемлемую соль, или его композицию, и, необязательно фармацевтически приемлемый электролит.
17. Картридж по п.16, содержащий 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его моногидрохлорид и указанный необязательный фармацевтически приемлемый электролит в растворе с рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 6,0.
18. Картридж по п.16, содержащий 7-(4-метил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его моногидрохлорид в растворе в концентрации от 10 до 75 мг/мл.
19. Картридж, способный заполнять или пополнять электрофоретическую систему, содержащий 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его фармацевтически приемлемую соль, или его композицию, и, необязательно фармацевтически приемлемый электролит.
20. Картридж по п.19, содержащий 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его мономезилат и указанный необязательный фармацевтически приемлемый электролит в растворе с рН от 3,5 до 6,0.
21. Картридж по п.19, содержащий 7-(4-бензил-1-пиперазинил)-2(3Н)-бензоксазолон или его мономезилат в растворе в концентрации от 1 до 30 мг/мл.
22. Набор, содержащий
(1) электрофоретическую систему для введения соединения через кожу, включающую (а) устройство для чрезкожного введения, присоединяемое к коже, причем устройство имеет в своем составе первый электрод и второй электрод, и резервуар, способный содержать композицию активного соединения, и (b) средства для соединения источника электрической энергии с первым и вторым электродами, и (с) необязательно мембрану, закрывающую резервуар во время транспортировки, хранения и/или использования;
(2) один и более картриджей по пп.16-21.
(1) электрофоретическую систему для введения соединения через кожу, включающую (а) устройство для чрезкожного введения, присоединяемое к коже, причем устройство имеет в своем составе первый электрод и второй электрод, и резервуар, способный содержать композицию активного соединения, и (b) средства для соединения источника электрической энергии с первым и вторым электродами, и (с) необязательно мембрану, закрывающую резервуар во время транспортировки, хранения и/или использования;
(2) один и более картриджей по пп.16-21.
23. Набор, содержащий один и более картриджей по пп.16-21.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55637504P | 2004-03-26 | 2004-03-26 | |
| EP04101253A EP1595542A1 (en) | 2004-03-26 | 2004-03-26 | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
| US60/556,375 | 2004-03-26 | ||
| EP04101253.5 | 2004-03-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006137714A RU2006137714A (ru) | 2008-05-10 |
| RU2371179C2 true RU2371179C2 (ru) | 2009-10-27 |
Family
ID=34928930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006137714/15A RU2371179C2 (ru) | 2004-03-26 | 2005-03-25 | Чрескожное введение соединений пиперазинил-2 (3н)-бензоксазолона посредством электрофореза |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1595542A1 (ru) |
| JP (1) | JP2007530512A (ru) |
| CN (1) | CN1938030B (ru) |
| AR (1) | AR048186A1 (ru) |
| AU (1) | AU2005239833B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0508848A (ru) |
| CA (1) | CA2558113A1 (ru) |
| RU (1) | RU2371179C2 (ru) |
| SA (1) | SA05260067A (ru) |
| TW (1) | TW200536839A (ru) |
| UA (1) | UA87493C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005107754A2 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009082268A2 (ru) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Alla Chem, Llc | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
| WO2009106516A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Compositions, kits and methods for a titration schedule for pardoprunox compounds |
| RU2374245C1 (ru) | 2008-08-22 | 2009-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
| CN102309481A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-01-11 | 山西医科大学 | 化合物4-邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮及其可药用盐在制备非甾体抗炎镇痛药物中的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2117499C1 (ru) * | 1995-02-09 | 1998-08-20 | Научно-исследовательский центр курортологии и реабилитации Черноморского зонального управления специализированных санаториев | Способ лечения остеоартроза у больных, подвергшихся влиянию малых доз ионизирующего излучения |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5207752A (en) * | 1990-03-30 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Iontophoretic drug delivery system with two-stage delivery profile |
| US5213568A (en) * | 1990-03-30 | 1993-05-25 | Medtronic Inc. | Activity controlled electrotransport drug delivery device |
| DE4127951C2 (de) * | 1991-08-23 | 1994-06-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren und Vorrichtung zur gegenfeldkontrollierten Iontophorese |
| US6929801B2 (en) * | 1996-02-19 | 2005-08-16 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiparkinson agents |
| UA71590C2 (en) * | 1998-11-13 | 2004-12-15 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine derivatives |
| WO2001036039A2 (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-25 | Novartis Ag | Iontophoretic transdermal delivery of peptides |
| JP2003532676A (ja) * | 2000-05-12 | 2003-11-05 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | ＣＮＳ障害を治療するための組合せられたドーパミンＤ２、５−ＨＴ１Ａおよびαアドレノレセプターアゴニスト作用、を有する化合物の使用 |
| ATE255578T1 (de) * | 2000-05-12 | 2003-12-15 | Solvay Pharm Bv | Piperazin- und piperidinverbindungen |
| CN1606461B (zh) * | 2001-10-24 | 2011-03-23 | 纸型电池有限公司 | 一种用制剂作皮肤治疗的装置、一种成套器具及皮肤贴片 |
| EP1336406A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-20 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity |
| US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
-
2004
- 2004-03-26 EP EP04101253A patent/EP1595542A1/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-03-23 AR ARP050101147A patent/AR048186A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-24 TW TW094109105A patent/TW200536839A/zh unknown
- 2005-03-25 BR BRPI0508848-8A patent/BRPI0508848A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-03-25 RU RU2006137714/15A patent/RU2371179C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-25 CA CA002558113A patent/CA2558113A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-25 JP JP2007504423A patent/JP2007530512A/ja active Pending
- 2005-03-25 EP EP05768713A patent/EP1742632A2/en not_active Withdrawn
- 2005-03-25 WO PCT/EP2005/051401 patent/WO2005107754A2/en not_active Ceased
- 2005-03-25 AU AU2005239833A patent/AU2005239833B2/en not_active Ceased
- 2005-03-25 UA UAA200611249A patent/UA87493C2/ru unknown
- 2005-03-25 CN CN2005800098780A patent/CN1938030B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-26 SA SA05260067A patent/SA05260067A/ar unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2117499C1 (ru) * | 1995-02-09 | 1998-08-20 | Научно-исследовательский центр курортологии и реабилитации Черноморского зонального управления специализированных санаториев | Способ лечения остеоартроза у больных, подвергшихся влиянию малых доз ионизирующего излучения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007530512A (ja) | 2007-11-01 |
| AU2005239833B2 (en) | 2010-02-25 |
| WO2005107754A2 (en) | 2005-11-17 |
| UA87493C2 (ru) | 2009-07-27 |
| TW200536839A (en) | 2005-11-16 |
| EP1595542A1 (en) | 2005-11-16 |
| CN1938030B (zh) | 2010-10-20 |
| WO2005107754A3 (en) | 2005-12-29 |
| RU2006137714A (ru) | 2008-05-10 |
| CN1938030A (zh) | 2007-03-28 |
| EP1742632A2 (en) | 2007-01-17 |
| AR048186A1 (es) | 2006-04-05 |
| SA05260067A (ar) | 2005-12-03 |
| BRPI0508848A (pt) | 2007-08-28 |
| CA2558113A1 (en) | 2005-11-17 |
| AU2005239833A1 (en) | 2005-11-17 |
| HK1098048A1 (en) | 2007-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7596407B2 (en) | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds | |
| EA021940B1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе дигидрофосфата ротиготина | |
| JP2002525307A (ja) | ピペリジン誘導体を含むイオントフォレーゼ装置 | |
| US20100168233A1 (en) | Terbinafine formulation | |
| JPH0892101A (ja) | 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤 | |
| EP0719138B1 (en) | Iontophoretic delivery of an antimigraine drug | |
| JPWO2007055279A1 (ja) | イオントフォレーシス用製剤 | |
| RU2371179C2 (ru) | Чрескожное введение соединений пиперазинил-2 (3н)-бензоксазолона посредством электрофореза | |
| JP3261501B2 (ja) | 改善されたイオン導入法による薬剤投与方法 | |
| US10632195B2 (en) | Pharmaceutical device for electric-field assisted administration of Tapentadol and method of administering Tapentadol with same | |
| MXPA06011018A (en) | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3h)-benzoxazolone compounds | |
| HK1098048B (en) | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3h)-benzoxazolone compounds | |
| KR20070012432A (ko) | 피페라지닐-2(3ｈ)-벤즈옥사졸론 화합물의 경피이온삼투요법적 전달 | |
| US20080234629A1 (en) | Water electrolysis to facilitate drug delivery by iontophoresis | |
| HK1147692B (en) | Composition for transdermal delivery of cationic active agents | |
| HK1147692A (en) | Composition for transdermal delivery of cationic active agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120326 |