RU2369598C2 - Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов - Google Patents
Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2369598C2 RU2369598C2 RU2005135331/04A RU2005135331A RU2369598C2 RU 2369598 C2 RU2369598 C2 RU 2369598C2 RU 2005135331/04 A RU2005135331/04 A RU 2005135331/04A RU 2005135331 A RU2005135331 A RU 2005135331A RU 2369598 C2 RU2369598 C2 RU 2369598C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- halogen
- cyanopyrrolidine
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical class N#CC1CCCN1 ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 N-(N'-substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidine Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims abstract description 7
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QKVSMSABRNCNRS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)morpholine Chemical compound CC(C)CN1CCOCC1 QKVSMSABRNCNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GOTZSQRIUGBKJK-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)hydroxylamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NO)C3 GOTZSQRIUGBKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-(N′-замещенного глицил)-2-цианопирролидина формулы IA и IB: ! ! или ! ! где R′ представляет собой гидрокси, С1-7алкоксигруппу, С1-8алканоилоксигруппу или R′′′R′′′′N-C(O)O-, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой С1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С1-7алкила, С1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой С3-6алкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой C1-7алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли, включающий ! (а) реакцию соединения формулы (V) ! ! где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, ОН, О-С(=О)-СН2Х3, -О-SО2-(С1-8)алкил или -O-SO2-(арил), ! с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида, последующую ! (б) реакцию полученного соединения без его выделения с галогенидом (галогеналкилен)диалкиламмония в качестве дегидратирующего агента, последующую ! (в) реакцию полученного соединения без его выделения с соответствующим амином формулы (VI) в присутствии основания ! ! где R представляет собой замещенный адамантил, определенный выше, и ! (г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли. ! Способ позволяет получать целевой продукт без выделения отравляющих промежуточных соединений. 2 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов и к композиции, полученной в соответствии с новым способом, содержащей преимущественно N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин.
N-(N'-зaмeщeнныe глицил)-2-цианопирролидины, особенно формулы I
где R определен ниже; в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли; являются ценными ингибиторами дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), которые описаны, например, в WO 98/19998.
Обычный способ получения N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов, особенно указанной выше формулы I, включает реакцию галоген- (предпочтительно хлор- или бром-) замещенного (2-цианопирролидино)карбонилметилена с соответствующим амином. Указанный замещенный (2-цианопирролидино)карбонилметилен может быть получен реакцией галогенацетилгалида с L-пролинамидом с последующей дегидратацией ангидридом трифторуксусной кислоты. Этот способ имеет существенные недостатки, особенно при получении N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов в промышленном масштабе, поскольку и промежуточное соединение 1-галогенацетил-2-цианопирролидин, и его непосредственный предшественник классифицируются как отравляющие вещества раздражающего действия. Кроме того, способ требует водной обработки на нескольких стадиях, что приводит к возможным проблемам с отходами и низким выходам. Недавно также сообщалось об альтернативном синтезе, основанном на твердофазной химии, который позволяет получить свободный 1-галогенацетил-2-цианопирролидин, но этот способ не подходит для широкомасштабного производства (N.Willand и др. Tetrahedron, т.58 (2002), сс.5741-5746). Следовательно, существует потребность в улучшенном способе получения.
Неожиданно было обнаружено, что промежуточное соединение 1-галогенацетил-2-цианопирролидин может быть получено таким образом, что выделение указанного отравляющего вещества не требуется. Указанное соединение, следовательно, может далее непосредственно реагировать с соответствующим амином. Кроме того, новый способ позволяет осуществить рецикл всех растворителей и получить только один побочный продукт в виде неорганических солей. Новый способ характеризуется высоким общим выходом и подходит для промышленного производства.
Следовательно, объектом настоящего изобретения является способ получения N-(N'-замещенного глицил)-2-цианопирролидина, включающий по крайней мере
(а) реакцию соединения формулы (V)
где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, OH, O-С(=O)-CH2Х3, -О-SO2-(C1-8)алкил или -O-SO2-(арил),
с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида с последующей
(б) реакцией полученного соединения без выделения с дегидратирующим агентом, необязательно с последующей
(в) реакцией полученного соединения без выделения с соответствующим амином в присутствии основания и
(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.
Когда Х2 представляет собой -O-SO2-(арил), термин "арил" обозначает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, имеющие 6-12 атомов углерода в кольце, такие как фенил, бифенил, нафтил и тетрагидронафтил, каждый из которых быть может необязательно замещен 1-4 заместителями, такими как необязательно замещенный (С1-4)алкил, например трифторметил, галоген, гидрокси, (С1-4)алкоксигруппа, ацил. Предпочтительно арильная группа представляет собой фенил или замещенный фенил.
Когда Х2 представляет собой -O-SO2-(C1-8)алкил или -O-SO2-(арил), термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную цепь, которая может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома или йода. Примерные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, трифторметил.
В описанном выше способе амин представляет собой первичный или вторичный амин. Такие виды аминов, применяемые в органической химии для синтеза фармацевтических соединений, хорошо известны специалисту в данной области техники. Соответствующий амин, замещенный одной или двумя органическими группами, может быть легко выбран специалистом в данной области техники на основании, например, структуры описанных ингибиторов DPP-IV, таких как в WO 03/002596.
Более конкретно, объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I)
где R представляет собой
а) R1R1aN(CH2)m-, в котором
R1 представляет собой пиридинильную или пиримидинильную группу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С1-4)алкилом, (C1-4)-алкоксигруппой, галогеном, трифторметилом, циано или нитрогруппой; или фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (С1-4)алкилом, (С1-4)-алкоксигруппой или галогеном;
R1a представляет собой водород или (С1-8)алкил; и
m имеет значение 2 или 3;
б) (С3-12)циклоалкил, необязательно монозамещенный в 1-положении (C1-3)-гидроксиалкилом;
в) R2(CH2)n-, в котором
R2 представляет собой фенил, необязательно моно- или независимо ди- или независимо тризамещенный (С1-4)алкилом, (С1-4)алкоксигруппой, галогеном или фенилтиогруппой, необязательно монозамещенный в фенильном кольце гидроксиметилом; или представляет собой (С1-8)алкил; [3.1.1]бициклическую карбоциклическую группу, необязательно моно- или полизамещенную (С1-8)алкилом; пиридинильную или нафтильную группу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С1-4)алкилом, (C1-4)-алкоксигруппой или галогеном; циклогексенил; или необязательно замещенный адамантил; и
n имеет значение от 1 до 3; или
R2 представляет собой феноксигруппу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С1-4)алкилом, (С1-4)алкоксигруппой или галогеном; и
n имеет значение 2 или 3;
г) (R3)2CH(CH2)2-, в котором каждый R3 независимо представляет собой фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (С1-4)алкилом, (С1-4)-алкоксигруппой или галогеном;
д) R4(CH2)p-, в котором R4 представляет собой 2-оксопирролидинил или (С2-4)-алкоксигруппу и p имеет значение от 2 до 4;
е) изопропил, необязательно монозамещенный в 1-положении (C1-3)-гидроксиалкилом; или
ж) R5, где R5 представляет собой инданил; пирролидинильную или пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом; [2.2.1]-или [3.1.1]бициклическую карбоциклическую группу, необязательно моно- или полизамещенную (С1-8)алкилом; адамантил; замещенный адамантил; или (С1-8)алкил, необязательно моно- или независимо полизамещенный гидрокси, гидроксиметилом или фенилом, необязательно моно- или независимо дизамещенным (С1-4)алкилом, (С1-4)алкоксигруппой или галогеном;
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли, включающий:
(а) реакцию соединения формулы (V)
где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, OH, O-С(=O)-CH2Х3, -O-SO2-(С1-8)алкил или -O-SO2-(арил),
с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида с последующей
(б) реакцией полученного соединения без выделения с дегидратирующим агентом, предпочтительно необязательно с последующей
(в) реакцией полученного соединения без выделения с соответствующим амином в присутствии основания, предпочтительно с соединением формулы (VI)
где R является таким, как определено в формуле (I), и
(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или в кислотной аддитивной соли.
Реакцию (а) обычно осуществляют в инертной атмосфере и в присутствии диметилформамида и другого инертного, органического растворителя или в смеси таких растворителей, предпочтительно в изопропилацетате или этилацетате. Температуру предпочтительно поддерживают от около 5° до около 45°С, и наиболее предпочтительно от около 10° до около 35°С. Предпочтительно используют 2-20% молярный избыток (V). Предпочтительно оснований не добавляют. Предпочтительными являются соединения формулы (V), где X1 и Х2 представляют собой галоген, предпочтительно хлор или бром, особенно предпочтительные X1 и Х2 являются одинаковыми и наиболее предпочтительные X1 и Х2 оба представляют собой хлор.
Реакцию (б) обычно осуществляют в инертной атмосфере и в присутствии инертного, органического растворителя, предпочтительно в смеси изопропилацетата и диметилформамида. Температуру предпочтительно поддерживают от около 15° до около 45°С и наиболее предпочтительно от около 20° до около 35°С. Подходящими дегидратирующими агентами являются галогениды (галогеналкилен)диалкиламмония, где алкил или алкилен представляет собой предпочтительно линейную углеродную цепь с 1-4 атомами углерода, наиболее предпочтительно метил или метилен, и галоген представляет собой хлор, бром или йод, наиболее предпочтительно хлор. Наиболее предпочтительным в качестве дегидратирующего агента является реагент Вильсмейера, то есть хлорид (хлорметилен)диметиламмония. Предпочтительно используют от 2 до 20% молярный избыток дегидратирующего агента. Впоследствии избыток реагента Вильсмейера может быть разрушен добавлением небольшого количества воды.
Реакцию (в) обычно осуществляют в инертной атмосфере, в соответствии с чем полученный реакционный продукт со стадии (б) добавляют к раствору или суспензии соединения амина формулы (VI) в инертном органическом растворителе, предпочтительно в 2-бутаноне, ацетоне, ацетонитриле или диметилформамиде. Температуру предпочтительно поддерживают от около 5° до около 60°С и наиболее предпочтительно от около 10° до около 35°С. Предпочтительно используют каталитическое количество (например, от 1 до 10%, предпочтительно около 5%) йодида калия. Амин формулы (VI) используют в 5-35% молярном избытке, предпочтительно в 10-25% молярном избытке. Обычно основанием, используемым в количестве от 2 до 10 эквивалентов, предпочтительно около 5,5 эквивалентов, может быть карбонат щелочного металла или NaOH, предпочтительно Na2CO3 или К2CO3 и наиболее предпочтительно К2СО3.
Выделение (г) обычно включает фильтрование реакционной смеси, удаление растворителей при пониженном давлении и перекристаллизацию сырого продукта из растворителя, содержащего органическое или неорганическое основание. В предпочтительном варианте осуществления растворитель содержит N-основание, например, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, тетраметилгуанидин, N(C4H9)3, N(С2Н5)3, изобутилморфолин или тетраметилпиперидин.
Соединения формулы (I) могут существовать в "форме свободного основания" или в форме кислотной аддитивной соли. Формы соли могут быть получены из "формы свободного основания" известным способом и аналогичным ему. Кислотные аддитивные соли могут быть, например, солями с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Хотя предпочтительными кислотными аддитивными солями являются гидрохлориды, могут также использоваться соли с метансульфоновой, серной, фосфорной, лимонной, молочной и уксусной кислотой.
"Алкил" и "алкоксигруппа" представляют собой линейную или разветвленную цепь, примерами которой являются изопропил и трет-бутил.
R предпочтительно представляет собой а) или в) как определено выше.
R1 предпочтительно представляет собой пиридинильную или пиримидинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную как определено выше. R1a предпочтительно представляет собой водород. R2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный фенил или адамантил. R3 предпочтительно представляет собой незамещенный фенил. R4 предпочтительно представляет собой алкоксигруппу как определено выше. R5 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный алкил как определено выше, m предпочтительно имеет значение 2, n предпочтительно имеет значение 1 или 2, особенно 2, p предпочтительно имеет значение 2 или 3, особенно 3.
Пиридинил предпочтительно представляет собой пиридин-2-ил; предпочтительно он является незамещенным или монозамещенным, предпочтительно в 5-положении. Пиримидинил предпочтительно представляет собой пиримидин-2-ил. Он является предпочтительно незамещенным или монозамещенным, предпочтительно в 4-положении. Предпочтительными заместителями для пиридинила и пиримидинила являются галоген, циано и нитрогруппа, особенно цианогруппа.
Когда заместитель замещен, фенил предпочтительно является монозамещенным; предпочтительно он замещен галогеном, предпочтительно хлором, или метоксигруппой. Он предпочтительно замещен во 2-, 4- и/или 5-положении, особенно в 4-положении.
(С3-12)Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопентил или циклогексил. Когда он является замещенным, предпочтительно он замещен гидроксиметилом. (С2-4)Алкоксигруппа предпочтительно имеет 1 или 2 атома углерода, особенно представляет собой метоксигруппу. (С1-8)Алкоксигруппа предпочтительно имеет 3 атома углерода, особенно представляет собой изопропоксигруппу. Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром, особенно хлор. (C1-8)Алкил предпочтительно имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 или от 3 до 5, особенно 2 или 3 атома углерода, или метил. (С1-4)Алкил предпочтительно представляет собой метил или этил, особенно метил. (С1-3)Гидроксиалкил предпочтительно представляет собой гидроксиметил.
[3.1.1]Бициклическая карбоциклическая группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой бицикло[3.1.1]гепт-2-ил, необязательно дизамещенный в 6-положении метилом, или бицикло[3.1.1]гепт-3-ил, необязательно тризамещенный одним метилом во 2-положении и двумя метальными группами в 6-положении. [2.2.1]Бициклическая карбоциклическая группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-2-ил.
Нафтил предпочтительно представляет собой 1-нафтил. Циклогексен предпочтительно представляет собой циклогекс-1-ен-1-ил. Адамантил предпочтительно является незамещенным или замещенным одним или несколькими, например, 2 заместителями, 1- или 2-адамантил. Предпочтительные заместители выбраны из алкила, -OR10 или -NR11R12; где R10, R11 и R12 независимо представляют собой водород, алкил, С1-8алканоил, карбамил или -CONR13R14; где R13 и R14 независимо представляют собой алкил, незамещенный или замещенный арил, и где один из R13 и R14 дополнительно представляет собой водород или R13 и R14 вместе представляют собой С2-7алкилен.
Пирролидинильная или пиперидинильная группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой пирролидин-3-ил или пиперидин-4-ил. Когда она является замещенной, предпочтительно она является N-замещенной.
Самыми предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I),
в которой
R представляет собой R2(CH2)n- и R2 представляет собой замещенный адамантил; и
n имеет значение 0, 1, 2 или 3; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.
Предпочтительной группой является группа указанных выше соединений формулы (I), где заместитель в адамантиле связан с третичным атомом углерода.
Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы
или
где R' представляет собой гидрокси, С1-7алкоксигруппу, C1-8-алканоилоксигруппу, или R′′′R′′′′N-C(O)O-, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой С1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С1-7алкила, С1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой С3-6алкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой C1-7-алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.
Особенно предпочтительным является соединение формулы (IA), где R′ представляет собой гидрокси и R′′ представляет собой водород, в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли. Это соединение также известно как пирролидин, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S) или LAF237.
Предпочтительным соответствующим амином является соединение формулы (VI)
где предпочтительные R являются такими же, как определено в формуле (I), особенно R представляет собой R2(CH2)n- и R2 представляет собой замещенный адамантил, особенно как определено выше; и
n имеет значение 0, 1, 2 или 3; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.
Соединения формулы (I) существуют в форме оптически активных изомеров или стереоизомеров и могут быть разделены и получены обычными методами, однако описанный выше способ способен привести к получению соединений формулы (I) с высокой (по крайней мере 95%) энантиомерной чистотой N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина.
Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, полученная в соответствии с описанным выше способом, в которой от 95% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, особенно в которой от 98% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и предпочтительно в которой от 98% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и очень предпочтительно в которой от 99% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, например к фармацевтической композиции, содержащей N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, в которой от 95% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, предпочтительно в которой от 95% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, наиболее предпочтительно в которой от 98% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и очень предпочтительно в которой от 99% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин. Предпочтительным примером является композиция, например фармацевтическая композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, в которой от 99% до 99,5% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,5% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, или в которой от 99,2% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 0,8% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин.
Другим объектом настоящего изобретения является композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и/или N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, полученная в соответствии с описанным выше способом.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к композиции, содержащей N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-циaнoпиppoлидин и/или N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, где единственными побочными продуктами являются неорганические соли, предпочтительно полученные в соответствии с описанным выше способом.
Настоящее изобретение также относится к:
i) фармацевтической композиции, содержащей
а) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и
б) по крайней мере один N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин, полученный в соответствии с описанным выше способом,
ii) фармацевтической композиции, содержащей
а) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и
б) по крайней мере один N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин, и
в) от 0,00001% до 5% по массе по крайней мере одного галогенида (галогеналкилен)диалкиламмония, предпочтительно хлорид хлорметилен)диметиламмония.
Предпочтительно N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин получен в соответствии с описанным выше способом.
Предпочтительными N-(N'-замещенными глицил)-2(S)-цианопирролидинами являются соединения, описанные как предпочтительные соединения в описанном выше способе.
Примеры
Пример 1
Получение пирролидина, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S):
Стадия (а)
В 1500 мл реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 212 г изопропилацетата и 19,8 г диметилформамида. В реакторе создавали инертную атмосферу. При ВТ (внутренней температуре) 15°С добавляли 125 г хлорацетилхлорида в течение 15 мин, после окончания добавления ВТ доводили до около 15°С и добавляли раствор 110 г L-пролинамида в 304 г диметилформамида в течение 1 ч. Горлышко, в которое производили добавление, промывали 18 г изопропилацетата. Реакционную смесь нагревали до ВТ около 35°С в течение 1,5 ч.
Стадия (б)
После охлаждения до около 15°С порциями добавляли 142 г реагента Вильсмейера. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при ВТ около 25°С. При максимальной ВТ 25°С 4 добавляли 4 г воды.
Стадия (в)
В 4,5 л реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 733 г карбоната калия, 194 г 3-гидроксиаминоадамантана, 8,0 г йодида калия и 880 г 2-бутанона. Суспензию нагревали до около 35°С. При этой температуре в течение 1,5 ч добавляли 937 г раствора со стадии б) (сырой (S)-1-хлорацетил-пирролидин-2-карбонитрил). Горлышко, в которое производили добавление, промывали 20 г 2-бутанона. После перемешивания еще в течение 1 ч суспензию нагревали до около ВТ 70°С в течение 30 мин. Теплую суспензию отфильтровывали и остаток на фильтре промывали три раза 331 г теплого 2-бутанона. Фильтрат концентрировали при ТР (температура рубашки) 60°С при пониженном давлении (около 20 мбар).
Стадия (г)
При ТР около 60°С добавляли 8,8 г 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и 44 г изопропанола и перемешивали в течение 30 мин при ВТ около 60°С. Полученную суспензию охлаждали до ВТ около 40°С и при ТР 40°С добавляли 814 г трет-бутилметилового эфира. Суспензию охлаждали до ВТ около 20°С и перемешивали по крайней мере в течение 2 ч при этой температуре, затем охлаждали до около -10°С - 0°С, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали два раза 168 г холодной смеси (около -10°С) 1:1 (об.:об.) изопропанола и трет-бутилметилового эфира. Сырой продукт (247 г) сушили при пониженном давлении при ТР около 55°С.
Пример 2
Очистка пирролидина, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S).
В 750 мл реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 199 г сырого 1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила), 800 г 2-бутанона. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником (ТР 95°С) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь отфильтровывали в теплый (ТР 75°С) реактор, остаток на фильтре промывали 80 г 2-бутанона. ВТ доводили до 70°С и добавляли 0,18 г (1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила), суспендированного в 6 г 2-бутанона. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин, охлаждали до ВТ 50°С в течение 2 ч, затем до 30°С в течение 1 ч и наконец до 0°С в течение 1 ч и перемешивали в течение 1 дополнительного часа. После этого суспензию отфильтровывали и сырой продукт промывали два раза холодной (0°С) смесью 60,4 г 2-бутанона и 55,5 г трет-бутилметилового эфира. Продукт сушили при пониженном давлении при ТР около 55°С. Температура плавления 148°С.
Claims (3)
1. Способ получения N-(N′-замещенного глицил)-2-цианопирролидина формулы IA и IB
или
где R′ представляет собой гидрокси, С1-7алкоксигруппу, C1-8алканоилоксигруппу или R′′′R′′′′N-C(O)O, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой С1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С1-7алкила, С1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой С3-6алкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой С1-7алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли, включающий
(а) реакцию соединения формулы (V)
где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, ОН, О-С(=О)-СН2Х3, -О-SО2-(С1-8)алкил или -О-SO2-(aрил),
с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида, последующую
(б) реакцию полученного соединения без его выделения с галогенидом (галогеналкилен)диалкиламмония в качестве дегидратирующего агента, последующую
(в) реакцию полученного соединения без его выделения с соответствующим амином формулы (VI) в присутствии основания
где R представляет собой замещенный адамантил, определенный выше, и
(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.
или
где R′ представляет собой гидрокси, С1-7алкоксигруппу, C1-8алканоилоксигруппу или R′′′R′′′′N-C(O)O, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой С1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С1-7алкила, С1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой С3-6алкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой С1-7алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли, включающий
(а) реакцию соединения формулы (V)
где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, ОН, О-С(=О)-СН2Х3, -О-SО2-(С1-8)алкил или -О-SO2-(aрил),
с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида, последующую
(б) реакцию полученного соединения без его выделения с галогенидом (галогеналкилен)диалкиламмония в качестве дегидратирующего агента, последующую
(в) реакцию полученного соединения без его выделения с соответствующим амином формулы (VI) в присутствии основания
где R представляет собой замещенный адамантил, определенный выше, и
(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.
2. Способ по п.1, в котором дегидратирующий агент на стадии (б) представляет собой хлорид (хлорметилен)диметиламмония.
3. Способ по п.1, в котором N-(N′-замещенный глицил)-2-цианопирролидин представляет собой соединение формулы
где R′ представляет собой гидрокси, a R′′ представляет собой водород; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.
где R′ представляет собой гидрокси, a R′′ представляет собой водород; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0308854A GB0308854D0 (en) | 2003-04-16 | 2003-04-16 | Organic compounds |
| GB0308854.9 | 2003-04-16 | ||
| GB0311836.1 | 2003-05-22 | ||
| GB0311836A GB0311836D0 (en) | 2003-05-22 | 2003-05-22 | Process for the manufacture of organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005135331A RU2005135331A (ru) | 2006-06-27 |
| RU2369598C2 true RU2369598C2 (ru) | 2009-10-10 |
Family
ID=33301223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005135331/04A RU2369598C2 (ru) | 2003-04-16 | 2004-04-15 | Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7375238B2 (ru) |
| EP (1) | EP1620396B1 (ru) |
| JP (1) | JP4672647B2 (ru) |
| KR (1) | KR101192538B1 (ru) |
| AR (1) | AR044019A1 (ru) |
| AU (2) | AU2004230245B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0409471B8 (ru) |
| CA (1) | CA2520128C (ru) |
| CL (1) | CL2004000804A1 (ru) |
| CO (1) | CO5700735A2 (ru) |
| CY (1) | CY1116008T1 (ru) |
| DK (1) | DK1620396T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP056093A (ru) |
| ES (1) | ES2531084T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20150163T1 (ru) |
| IL (1) | IL170887A (ru) |
| IS (1) | IS2979B (ru) |
| MA (1) | MA27765A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05011073A (ru) |
| MY (1) | MY139476A (ru) |
| NO (1) | NO333251B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ542899A (ru) |
| PE (2) | PE20050021A1 (ru) |
| PL (1) | PL1620396T3 (ru) |
| PT (1) | PT1620396E (ru) |
| RU (1) | RU2369598C2 (ru) |
| SG (1) | SG160212A1 (ru) |
| SI (1) | SI1620396T1 (ru) |
| TW (1) | TWI359135B (ru) |
| WO (1) | WO2004092127A1 (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20050021A1 (es) | 2003-04-16 | 2005-03-15 | Novartis Ag | Procedimiento para la preparacion de 2-cianopirrolidina n-sustituida |
| HRP20211766T1 (hr) | 2004-01-20 | 2022-02-18 | Novartis Ag | Formulacija i postupak izravne kompresije |
| GT200600008A (es) | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
| BRPI0608469A2 (pt) | 2005-04-22 | 2010-01-05 | Alantos Pharmaceuticals Holding Inc | inibidores de dipeptidil peptidase-iv |
| KR20080031936A (ko) * | 2005-08-04 | 2008-04-11 | 노파르티스 아게 | 빌다글립틴의 염 |
| JP5165584B2 (ja) * | 2006-11-29 | 2013-03-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | Ｎ−（ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン誘導体の製法 |
| US20080167479A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-10 | Medichem, S.A. | Process for preparing vildagliptin |
| CZ2008512A3 (cs) | 2008-08-26 | 2010-03-10 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu |
| EA034049B1 (ru) * | 2009-07-31 | 2019-12-23 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Гранулят, включающий вилдаглиптин, способ его получения и фармацевтическая композиция |
| HUP0900638A2 (en) * | 2009-10-07 | 2011-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Adducts of inorganic salts basea on vildaelitpin applicable for preparation of pharmaceutical compositions |
| IT1400714B1 (it) | 2010-07-06 | 2013-06-28 | Chemelectiva S R L | Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo. |
| HU231050B1 (hu) | 2010-08-19 | 2020-02-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására |
| ITMI20112224A1 (it) * | 2011-12-06 | 2013-06-07 | Chemelectiva S R L | Nuovo processo ed intermedi per la sintesi di vildagliptin |
| IN2012MU01383A (ru) * | 2012-05-04 | 2014-02-28 | ||
| CN103922986B (zh) * | 2013-01-16 | 2017-02-15 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用 |
| WO2015145467A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for preparing vildagliptin |
| WO2021234430A1 (en) | 2020-05-17 | 2021-11-25 | Lotus International Pte. Ltd. | Modified release dosage form comprising vildagliptin and process for manufacturing the same |
| WO2022003405A1 (en) | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Savoi Guilherme | One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031780A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-10-18 | Anders Kanstrup | New therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
| RU2180901C2 (ru) * | 1996-11-07 | 2002-03-27 | Новартис Аг | N-замещенные 2-цианопирролидины |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| JP2003520849A (ja) * | 2000-01-24 | 2003-07-08 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 酵素ｄｐｐ−ｉｖの阻害剤であるｎ−置換２−シアノピロールおよび−ピロリン |
| TW583185B (en) * | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
| JP2002265439A (ja) * | 2001-03-08 | 2002-09-18 | Mitsubishi Pharma Corp | シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途 |
| PE20050021A1 (es) | 2003-04-16 | 2005-03-15 | Novartis Ag | Procedimiento para la preparacion de 2-cianopirrolidina n-sustituida |
-
2004
- 2004-04-14 PE PE2004000370A patent/PE20050021A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 PE PE2007000421A patent/PE20081293A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 AR ARP040101251A patent/AR044019A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-15 SG SG200716949-3A patent/SG160212A1/en unknown
- 2004-04-15 ES ES04727557T patent/ES2531084T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 CA CA2520128A patent/CA2520128C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-15 US US10/552,835 patent/US7375238B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-15 CL CL200400804A patent/CL2004000804A1/es unknown
- 2004-04-15 EP EP04727557.3A patent/EP1620396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 TW TW093110566A patent/TWI359135B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 WO PCT/EP2004/003980 patent/WO2004092127A1/en not_active Ceased
- 2004-04-15 SI SI200432220T patent/SI1620396T1/sl unknown
- 2004-04-15 BR BRPI0409471A patent/BRPI0409471B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 DK DK04727557.3T patent/DK1620396T3/en active
- 2004-04-15 MY MYPI20041383A patent/MY139476A/en unknown
- 2004-04-15 KR KR1020057019568A patent/KR101192538B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-15 MX MXPA05011073A patent/MXPA05011073A/es active IP Right Grant
- 2004-04-15 RU RU2005135331/04A patent/RU2369598C2/ru active
- 2004-04-15 PL PL04727557T patent/PL1620396T3/pl unknown
- 2004-04-15 JP JP2006505132A patent/JP4672647B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-15 HR HRP20150163TT patent/HRP20150163T1/hr unknown
- 2004-04-15 AU AU2004230245A patent/AU2004230245B2/en not_active Ceased
- 2004-04-15 PT PT04727557T patent/PT1620396E/pt unknown
- 2004-04-15 NZ NZ542899A patent/NZ542899A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-15 IL IL170887A patent/IL170887A/en active IP Right Grant
- 2005-10-12 EC EC2005006093A patent/ECSP056093A/es unknown
- 2005-10-19 MA MA28559A patent/MA27765A1/fr unknown
- 2005-11-03 CO CO05112189A patent/CO5700735A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-07 NO NO20055226A patent/NO333251B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-11-10 IS IS8122A patent/IS2979B/is unknown
-
2008
- 2008-05-22 AU AU2008202278A patent/AU2008202278A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-18 CY CY20151100168T patent/CY1116008T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2180901C2 (ru) * | 1996-11-07 | 2002-03-27 | Новартис Аг | N-замещенные 2-цианопирролидины |
| US20010031780A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-10-18 | Anders Kanstrup | New therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Tetrahedron 58, (2002), p 5741-5746. * |
| WO/34241 A1, 15.06.2000. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2369598C2 (ru) | Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов | |
| FI87785C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat | |
| EP1566376A1 (en) | Preparation of amino acid amides | |
| JPH0583541B2 (ru) | ||
| IE69017B1 (en) | Improved process for resolution of racemic cimaterol (-)-cimaterol and derivatives thereof | |
| KR20050111637A (ko) | Ｓ-인돌린-2-카르복실산의 합성 방법 및 페린도프릴 합성시이의 적용 방법 | |
| EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| CN1774420B (zh) | 制备n-取代的2-氰基吡咯烷的方法 | |
| SK15572000A3 (sk) | Spôsob prípravy enantiomérne čistého n-metyl-n-[(1s)-1-fenyl-2- -((3s)-s-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu | |
| US6046325A (en) | Chemical synthesis of 1,4-oxazin-2-ones | |
| US20080009637A1 (en) | Preparation of N-protected-3-pyrrolidine-lactam substituted phosphonium salts | |
| JPH01316358A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を製造する方法 | |
| IE49122B1 (en) | Derivatives of 4,5-dihydro-1h-pyrrolo-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids | |
| HK1087695B (en) | Process for the preparation of n-substituted 2-cyanopyrrolidines | |
| US4217458A (en) | Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids | |
| GB1580001A (en) | Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives | |
| GB2036723A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| US6172234B1 (en) | Optically active cyclic amino acid ester derivatives and processes for producing the same | |
| KR20030047466A (ko) | 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법 | |
| GB2026485A (en) | Thiopropanoylamino acid derivatives | |
| GB2048849A (en) | 2 - (3 - mercapto - 1 - oxopropyl) - 5-oxo - 3 - pyrazolidine - 5 - carboxylic acids and esters | |
| US8946408B2 (en) | Method for synthesizing beta lactam compounds by decomposition of an alpha-diazo-beta-ketoamide using a fluorescent light source | |
| WO2022003405A1 (en) | One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same | |
| GB2184725A (en) | Taurine derivatives | |
| JPS59216887A (ja) | テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔５，１−ａ〕イソインド−ル |