RU2369392C2 - Средство для профилактики и лечения заболеваний печени, содержащее производное пиразолопиримидинона - Google Patents
Средство для профилактики и лечения заболеваний печени, содержащее производное пиразолопиримидинона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2369392C2 RU2369392C2 RU2007149474/15A RU2007149474A RU2369392C2 RU 2369392 C2 RU2369392 C2 RU 2369392C2 RU 2007149474/15 A RU2007149474/15 A RU 2007149474/15A RU 2007149474 A RU2007149474 A RU 2007149474A RU 2369392 C2 RU2369392 C2 RU 2369392C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- liver
- derivative
- portal
- pyrazolopyrimidinone derivative
- prevention
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 title abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 12
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 61
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 12
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 claims description 10
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004515 hepatopulmonary syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004108 hypersplenism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062070 Peritonitis bacterial Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 abstract 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 55
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 26
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 25
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 25
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 25
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 12
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 9
- -1 PDGF Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 6
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 6
- UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N n-Nitrosodimethylamine Chemical compound CN(C)N=O UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- XGOLPGNYPMGNPL-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-carbamoyl-1-methyl-3-propylpyrazol-4-yl)carbamoyl]-4-propoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)N(C)N=C1CCC XGOLPGNYPMGNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3-carbazolamine Chemical compound NC1=CC=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CN1CCCC1CCN PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHROMDBMGIQCJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[(2-propoxybenzoyl)amino]-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)N(C)N=C1CCC OYHROMDBMGIQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N CCCc1n[n](C)c2c1N=C(c(cc(cc1)S(NCCC3N(C)CCC3)(=O)=O)c1OCCC)NC2=O Chemical compound CCCc1n[n](C)c2c1N=C(c(cc(cc1)S(NCCC3N(C)CCC3)(=O)=O)c1OCCC)NC2=O IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023817 Hepatoportal sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059240 Lymphostasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical class C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009552 doppler ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000630 fibrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000003910 liver physiology Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003294 somatostatinlike Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к ингибитору фиброза печени, содержащему в качестве активного ингредиента производное пиразолопиримидинона формулы (1), фармацевтической композиции для профилактики и лечения цирроза печени, ингибитору портальной гипертензии, содержащему производное пиразолопиримидинона формулы (1), фармацевтической композиции для профилактики и лечения осложнений, вызываемых портальной гипертензией, содержащей в качестве активного ингредиента производное пиразолопиримидинона формулы (1). Изобретение улучшает лекарственную комплаентность пациентов, страдающих от хронических заболеваний печени. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и лечения заболевания печени, содержащей производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента, более точно к фармацевтической композиции для профилактики и лечения фиброза печени, цирроза печени, вызываемого фиброзом печени, портальной гипертензии и различных осложнений, к которым приводит портальная гипертензия, содержащей производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Печень осуществляет больше биохимических функций, чем любой другой орган. Это жизненно важный орган, через который проходят всосавшаяся пища, лекарственные средства и другие чужеродные вещества, и печень осуществляет функцию элиминации приобретенных или внутренних токсических веществ после преобразования этих токсических веществ в водорастворимую форму. И она в основном принимает участие в метаболических функциях различных органов. Ткани печени синтезируют и снабжают организм человека жизненно важными белками, такими как альбумин, и в то же самое время вырабатывают и выводят активные вещества in vivo. Как объяснено выше, печень является ключевым органом, контролирующим метаболические функции у человека, в котором протекают многочисленные химические процессы. К настоящему времени подтверждено, что в печени протекают приблизительно 500 химических процессов за короткий период времени. Гепатоциты представляют собой главные функциональные клетки печени, и каждый отдельный гепатоцит составляет 15-30 микрон в диаметре. Печень человека содержит приблизительно 250 миллиардов гепатоцитов.
Повреждение гепатоцитов приводит к некрозу клеток. После некроза, однако, гепатоциты регенерируют благодаря своей исключительной внутренне присущей способности к регенерации. Тем не менее, повторение некроза и регенерации запускает фиброз печени, и в результате, таким образом, возникают цирроз печени, портальная гипертензия и осложнения.
Серии связанных заболеваний все развиваются после фиброза печени. Фиброз печени вызывается накоплением в печени коллагена, фиброгенного вещества. Клетки печени состоят из гепатоцитов, синусоидальных эндотелиальных клеток (SEC), клеток Купфера и звездчатых клеток печени (HSC), и среди них 4 типа клеток; звездчатые клетки печени играют наиболее важную роль в фиброзе печени (American Journal of Physiology, Gastrointestinal & Liver Physiology, 279(1), G7, 2000). Звездчатые клетки печени составляют 15% всех клеток печени и в норме осуществляют функцию запасания ретиноида, который является предшественником витамина A. Однако после повреждения гепатоцитов клетки Купфера начинают поглощать поврежденные гепатоциты и секретировать цитокины (TGF-бета, PDGF, FGF, HGF, PAF и ET-I) для пролиферации звездчатых клеток печени. Звездчатые клетки печени дифференцируются в миофибробласты. Миофибробласты синтезируют коллаген, который накапливается во внеклеточном матриксе и приводит к фиброзу печени. Это означает, что активация звездчатых клеток печени играет существенную роль в развитии фиброза печени.
Более точно активация звездчатых клеток печени осуществляется в три следующие стадии: предвоспалительная стадия, воспалительная стадия и поствоспалительная стадия.
В предвоспалительной стадии повреждение гепатоцитов вызывает секрецию раневого гормона, стимулятора пролиферации звездчатых клеток печени, или пролиферацию звездчатых клеток печени посредством уменьшения аргиназы, ингибитора клеточной пролиферации. В большинстве случаев спирт вызывает образование ацетальдегида или пероксида липидов, приводя к стимуляции экспрессии генов матрикса.
На воспалительной стадии звездчатые клетки печени пролиферируют под воздействием цитокинов (TGF-бета, PDGF, FGF, HGF, PAF и ET-1), секретируемых активированными клетками Купфера и тромбоцитами, которые затем дифференцируются в миофибробласты, способные формироваться в фиброциты (Seminars in Liver Disease, 16(4), 357, 1996; Journal of Hepatology, 26(6), 1220, 1997).
На поствоспалительной стадии цитокины и факторы роста секретируются полностью дифференцированными миофибробластами для активации недифференцированных звездчатых клеток печени и для секреции внеклеточных матриксов. Миофибробласты, активированные и дифференцированные под воздействием звездчатых клеток печени, синтезируют коллаген, который затем накапливается во внеклеточном матриксе. Мономер коллагена очень нестабилен и легко распадается при температуре тела, и распавшиеся мономеры полимеризуются, вызывая фиброз печени (American Journal of Physiology, 264(4 Pt 1), G589, 1993).
Цирроз печени объясняют фиброзом печени, который развивается вследствие полимеризации непрерывно накапливающегося коллагена, превращающей накопленный коллаген в нерастворимые волокна. Цирроз печени может также вызываться продолжающимся воспалением в печени, сопровождающимся деструкцией гепатоцитов, регенерацией и рубцеванием, вызываемым продолжительным потреблением алкоголя, гепатитом, воздействием токсических веществ и т.д. В результате размер печени уменьшается, и поверхность печени становится бугристой. Тяжелый цирроз печени является серьезным заболеванием, вызывающим летальные осложнения, такие как портальная гипертензия, кровотечение (особенно пищеводное и желудочное), гепатома, интоксикация из-за накопления продуктов обмена, кома и т.д. (N. Engl. J. Med. 350:1646-1654).
Портальная гипертензия тесно связана с активацией звездчатых клеток печени, фиброзом печени и циррозом печени. Миофибробласты, дифференцированные вследствие активации звездчатых клеток печени, уменьшают эластичность гепатоцитов, и, таким образом, нарастает внутрипеченочное сопротивление, и развивается портальная гипертензия (Semin Liver Dis 2001; 21:337-349).
В отличие от других органов для ткани печени характерно обладание двойным путем тока крови, которая представляет собой артериальную кровь, богатую кислородом, текущую в ткань печени через печеночную артерию, и венозную кровь, содержащую питательные вещества, всосавшиеся из желудка или кишечника, текущую через воротную вену печени. Количество крови, протекающей через печеночную артерию, составляет приблизительно 400 мл в минуту, и количество крови, протекающей через воротную вену печени, составляет приблизительно 1200 мл в минуту, означая, что 1/4 всей крови, притекающей к печени, доставляется печеночной артерией, в то время как оставшиеся 3/4 доставляются воротной веной печени.
Давление в воротной вене, подобно другому венозному давлению, составляет только приблизительно 1/10 артериального давления, и оно может легко приводить к расстройствам кровообращения. Повторение повреждения и регенерации гепатоцитов продолжающимся воспалением приводит к накоплению волокнистых веществ и развитию узлов регенерации. Узлы регенерации оказывают давление на путь крови в ткани печени или сдавливают сам кровеносный сосуд, вызывая нарушение кровотока. В то время как ток крови через воротную вену не изменен, ток крови через ткань печени уменьшен вследствие расстройства кровообращения. В результате давление в воротной вене повышается, вызывая портальную гипертензию. Воротная вена представляет собой тип вены без клапана, препятствующего обратному току крови, так что обратный ток крови может возникать в любое время, когда давление в воротной вене повышается из-за расстройства циркуляции, и затем кровь ищет обходной путь в циркуляции. В результате развиваются коллатеральные сосуды в пищеварительном тракте (в частности, пищеводе и желудке), таким образом, вызывая гиперспленизм. Коллатеральные сосуды, как правило, развиваются в областях низкого давления, таких как подслизистая оболочка пищевода, переднебоковая брюшная стенка, прямая кишка и т.д., с последующими симптомами варикозного расширения вен пищевода, асцитической жидкости, геморроидальных узлов и увеличения селезенки.
Наиболее обычным осложнением портальной гипертензии являются варикозные расширения вен пищевода, для образования которых необходимо, по меньшей мере, 12 мм рт. ст. давления. Приблизительно одна треть пациентов с циррозом печени обладает варикозными расширениями вен пищевода и желудка, которые ответственны за приблизительно 30% случаев смертей (American Family Physician, 55(5), 1851, 1997). До настоящего времени факторы, принимающие участие в кровотечении из-за варикозных расширений вен пищевода и варикозных расширений вен желудка, полностью не изучены, но, как предполагают, размер варикозных расширений вен связан с тяжестью портальной гипертензии (Pharmacotherapy: a phathophysiologic approach, 1996).
Для лечения портальной гипертензии выполняли хирургические операции, такие как спленэктомия или портокавальный анастомоз, для уменьшения тока в воротном русле. Примерами лекарственных средств при портальной гипертензии служат вазопрессин, как правило, используемый при остром варикозном кровотечении, соматостатин, неспецифический бета-адренергический блокатор, альфа-адренергический блокатор и препараты нитратов. Эти лекарственные средства уменьшают давление в воротной вене за счет снижения артериального тока к печени. В результате суммарный портальный кровоток в печень, который уже сильно нарушен, нарушается еще сильнее. Таким образом, в течение многих лет существует потребность в разработке веществ, которые избирательно снижают давление в воротной вене.
Доказано, что ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (в дальнейшем обозначаемой как «PDE 5»), уже известный как активный ингредиент в лечении эректильной дисфункции, также эффективен в лечении портальной гипертензии и связанных с ней заболеваний.
Например, применение ингибиторов PDE 5 для профилактики и лечения портальной гипертензии описано в PCT/EP2004/006014. А именно ингибиторы PDE 5, силденафил и варденафил, обладают профилактическими и терапевтическими эффектами на портальную гипертензию и ее осложнения вследствие снижения давления в воротной вене через увеличение диаметра воротного кровеносного сосуда и воротного тока крови.
Однако релаксация воротной вены не означает автоматически усиления тока крови через печень и снижения давления в воротной вене, и фактически эффект конкретного ингибитора PDE 5 на ток крови через печень и давление в воротной вене непредсказуем.
Согласно более раннему сообщению, в котором исследовали эффект силденафила на системную и висцеральную гемодинамику в экспериментальных моделях цирроза, силденафил снижает среднее артериальное давление, вызывая системную гипотензию, и усиливает ток крови через брыжейки и давление в воротной вене в зависимости от дозы (Liver International, 24(1), 63, 2004; Digestive Disease Week, Abs Sl 553, 2003). Таким образом, исследователи, которые осуществили вышеописанные эксперименты сделали вывод, что необходимы дополнительные исследования для назначения силденафила пациенту с циррозом, так как увеличение давления в воротной вене из-за силденафила может вызывать осложнения в виде кровотечения.
В случае цирроза печени наблюдали релаксацию сосудов внутренностей вследствие местной сверхпродукции NO. Согласно сообщению силденафил усиливает эффект NO, вызывая снижение тонуса сосудов брыжейки и повышение воротного тока крови (Liver International, 24(1):63, 2004; Digestive Disease Week, Abs Sl 553, 2003).
Более или менее, метаболическая функция печени снижена у пациентов с заболеванием печени, таким как цирроз печени, портальная гипертензия и т.д., так что область под кривой концентрация-время (AUC) и время полужизни лекарственного средства возрастают (Alimentary Pharmacology Therapeutics, 20(1), 29, 2004; Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 25(8), 625, 2003).
Тем не менее, пациент с хроническим заболеванием печени нуждается в долговременном введении и множественных назначениях. Если пациенту назначено лекарственное средство, обладающее коротким временем полужизни, оно снижает степень комплаентности пациента и препятствует эффективному лечению.
Таким образом, предприняты исследования для получения лекарственного средства для лечения хронического заболевания печени, которое непрерывно сохраняет свой фармацевтический эффект и повышает степень комплаентности пациента. И сообщено, что при введении синтетического соматостатин-подобного октреотида один раз в сутки в виде препарата с замедленным высвобождением, эффект снижения давления в воротной вене оказался продолжительным (Hepatology Research, 19(2), 108, 2001). Более того, при введении замедленно высвобождающегося ланреотида один раз в сутки внутримышечной инъекцией мыши с портальной гипертензией, вызванной гепатопортальным склерозом, задерживались периферическая вазодилятация и избыточное кровообращение и предотвращались портальная гипертензия и застой крови во внутренних органах, в дополнение к портально-системному шунту (Journal of Hepatology, 31(3), 482, 1999).
Учитывая вышеописанные проблемы, существует потребность в разработке нового лекарственного средства, которое может повышать ток крови в печени без побочных эффектов, уменьшать давление в воротной вене и повышать комплаентность вследствие длительного времени полужизни.
Авторы настоящего изобретения синтезировали новое соединение, производное пиразолопиримидинона 5-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пироллидинилэтиламидосульфонил)фенил]-1-метил-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он, и сообщили о его ингибиторном эффекте на PDE 5 в предыдущем исследовании (патент Кореи № 377782). Затем авторы настоящего изобретения продолжили исследование производного пиразолопиримидинона в качестве ингибитора PDE 5 и дополнили это изобретение подтверждением того, что производное пиразолопиримидинона обладает исключительным ингибиторным эффектом на синтез коллагена и может повышать лекарственную комплаентность пациентов с хроническим заболеванием печени, так как производное пиразолопиримидинона обладает большим временем полужизни и снижает давление в воротной вене.
ОПИСАНИЕ
Техническая проблема
Задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для профилактики и лечения заболевания печени, содержащей производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента.
Другой задачей настоящего изобретения является предоставление ингибитора фиброза печени.
Следующей задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для профилактики и лечения цирроза печени с помощью ингибирования фиброза печени.
Также задачей настоящего изобретения является предоставление ингибитора портальной гипертензии.
Другой задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для профилактики и лечения осложнений, вызываемых развитием портальной гипертензии.
Техническое решение
Для решения вышеперечисленных задач настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики и лечения фиброза печени, цирроза печени, портальной гипертензии и вызываемых ею осложнений, содержащую производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента.
Далее следует подробное описание настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и лечения фиброза печени, цирроза печени, портальной гипертензии и вызываемых ею осложнений, содержащей производное пиразолопиримидинона (5-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пироллидинилэтиламидосульфонил)фенил]-1-метил-пропил-l,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он), представленное следующей химической формулой 1, в виде активного ингредиента.
Производное пиразолопиримидинона является разновидностью ингибитора PDE 5. Оно обладает исключительной ингибиторной активностью в отношении PDE 5 и селективностью. Производное пиразолопиримидинона быстро всасывается благодаря повышенной растворимости и обладает высокой биодоступностью и очень большим биораспределением. Более того, оно характеризуется временем полужизни, превышающим время полужизни силденафила и варденафила, по меньшей мере, в три раза.
Физико-химические свойства производного пиразолопиримидинона являются следующими: оно нерастворимо в воде, но растворимо в уксусной кислоте, метаноле и хлороформе. Его температура плавления составляет приблизительно 158-161°C, и оно обладает значениями pKa1 и pKa2 6,5 и 12,5 соответственно. Оно представляет собой белый или бледно-желтый порошок, который не является или гидратом, или сольватом.
Производное пиразолопиримидинона можно синтезировать в следующие три стадии, как подробно описано ниже.
На стадии 1 получают 4-[2-пропилокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразол. А именно соответствующее количество 4-[2-пропилоксибензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола добавляют к раствору соответствующего количества хлорсульфоновой кислоты, охлажденному при 0°C. Смесь перемешивают, фильтруют, промывают и высушивают, получая 4-[2-пропилокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразол.
На стадии 2 получают 4-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пирролидинилэтиламидосульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразол из соединения пиразола, полученного на вышеописанной стадии 1. А именно соответствующее количество 2-(2-аминоэтил)-1-метилпирролидина добавляют при 0°C к раствору дихлорметана, содержащего соответствующее количество 4-[2-пропилокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола со стадии 1 с последующим перемешиванием. После окончания реакции реакционный раствор разводят дихлорметаном. Органический слой промывают, высушивают, концентрируют и фильтруют, получая 4-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пирролидинилэтиламидосульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразол.
На стадии 3 5-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пирролидинилэтиламидосульфонил)фенил]-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он, который является производным пиразолопиримидинона по настоящему изобретению, получают из соединения, полученного на стадии 2. А именно соответствующее количество соединения пиразола, синтезированного на стадии 2, растворяют в трет-бутаноле, к которому добавляют соответствующее количество калия трет-бутоксида с последующим кипячением с обратным холодильником в течение необходимого времени. После окончания реакции реакционный раствор охлаждают, разводят, промывают и высушивают. Затем осуществляют перегонку при пониженном давлении, удаление растворителя и хроматографию на колонке с силикагелем, получая новое производное пиразолопиримидинона по изобретению.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и лечения заболевания печени, и оно описано, как следует далее.
1. Настоящее изобретение относится к ингибитору фиброза печени.
2. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для профилактики и лечения цирроза печени, ингибирующей фиброз печени.
3. Настоящее изобретение далее относится к ингибитору портальной гипертензии.
4. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для профилактики и лечения осложнений, вызываемых портальной гипертензией.
С возрастанием отложения коллагена в печеночных звездчатых клетках в печени развивается фиброз печени. Затем клетки печени, остающиеся между волокнами, начинают пролиферировать для поддержания функций печени, посредством чего формируются узлы регенерации. Центральная вена печеночной дольки сдавливается таким фиброзом и узлами регенерации, что приводит к препятствию для тока крови по воротной вене в печень, вызывая портальную гипертензию.
Таким образом, давление в воротной вене можно снизить ингибированием фиброза печени. Ток крови через печень можно усилить снижением давления в воротной вене и увеличением воротного тока крови, что приводит к защите печени.
Как упомянуто выше, контролирование фиброза печени и давления в воротной вене тесно связано с защитой печени. Композиция по настоящему изобретению, содержащая производное пиразолопиримидинона в виде активного ингредиента, может предотвращать развитие фиброза печени с помощью ингибирования синтеза коллагена в звездчатых клетках печени, обладает защитным действием на печень, может снижать давление в воротной вене, действуя непосредственно на воротную вену, и усиливает ток крови по воротной вене; все это позволяет предположить, что настоящее изобретение обладает исключительным терапевтическим эффектом на хроническое заболевание печени, связанное с фиброзом печени и портальной гипертензией.
Производное пиразолопиримидинона по настоящему изобретению обладает в 10-16 раз большим ингибиторным эффектом на синтез коллагена, чем другие общепринятые ингибиторы PDE 5. Таким исключительным эффектом подтверждено, что производное пиразолопиримидинона по изобретению может ингибировать фиброз печени, вызываемый отложением коллагена в печеночных звездчатых клетках в печени, и защищает печень (см. таблицу 1). Кроме того, производное пиразолопиримидинона по изобретению снижает давление в воротной вене в зависимости от дозы, но увеличивает диаметр воротной вены и воротный ток крови. В отличие от силденафила, который, как сообщалось, скорее увеличивает давление в воротной вене, производное пиразолопиримидинона по изобретению можно эффективно применять для лечения портальной гипертензии и вызываемых ею различных осложнений (см. таблицу 2).
Хроническое заболевание печени включает различные осложнения, вызываемые циррозом печени, возникающем в результате фиброза печени и портальной гипертензии (Rubin Farber Pathology, 1999). Примерами таких осложнений являются варикозные расширения вен пищевода (American Family Physician, 55(5), 1851, 1997), увеличение селезенки и гиперспленизм, асцит, гепаторенальный синдром (Gastroenterology Vol.120, No.3), спонтанный бактериальный перитонит (Curr Opinion In Gastroenterology 2004, 20:254-263), гепатопульмональный синдром (Dig Dis Sci 2003, 48:556-560), печеночная энцефалопатия (Neuroreport 2003, 14:2379-2382) и т.д. Такие осложнения подробно описаны далее.
Варикозные расширения вен пищевода означают образование аномальных вен в пищеводе или желудке. С ухудшением состояния это ухудшается, эти вены разрываются и кровоточат. Высокое кровяное давление в воротной вене вызывает нарушение тока крови, увеличение размера клеток селезенки, из-за чего развивается увеличение селезенки - другая причина внутреннего кровотечения. Асцит указывает на отек брюшной полости. Высокое давление в воротной вене повышает гидростатическое давление плазмы крови и лимфы, приводя к лимфостазу, вызывающему выделение жидкости в брюшную полость. Асцит оказывает давление на легкие, вызывая затрудненное дыхание, и долговременное давление на легкие даже вызывает летальный сепсис. Идиопатический (аутогенный) бактериальный перитонит, также вызываемый высоким кровяным давлением в воротной вене, часто наблюдают у пациентов с асцитом, в отличие от другого перитонита (вторичный перитонит), который обладает ожидаемой причиной, такой как внутреннее прободение кишки и желудка или травма. Гепаторенальный синдром указывает на тяжелое опущение почки из-за цирроза печени, вызываемого нарушением равновесия жидкости в организме. Гепатопульмональный синдром является заболеванием вследствие гипоксии, наблюдаемой у пациентов с хроническим заболеванием печени, хотя у этих пациентов отсутствует специфическое заболевание сердца или легких. Подобно циррозу печени печеночная энцефалопатия является другим тяжелым осложнением, которое развивается из нарушенной функции превращения аммиака, внутреннего токсического вещества, в мочевину по мере того, как функции печени снижаются, таким образом, поражая нервную систему и даже приводя к летальной коме. Как объяснено выше, происходит нарушение кровяного давления в воротных венах и затем обратного тока крови в воротных венах, так что ток крови находит обходной путь, минуя прохождение через печень. В результате образуются коллатеральные сосуды, в частности, в областях низкого давления пищеварительного тракта, таких как под слизистой оболочкой пищевода, на переднебоковых стенках брюшной полости и в прямой кишке, и т.д. Таким образом, производное пиразолопиримидинона по настоящему изобретению можно эффективно применять в виде фармацевтической композиции для профилактики и лечения вышеупомянутых осложнений посредством существенного ослабления повышенного давления в воротной вене.
Фармацевтическую композицию для профилактики и лечения заболевания печени, содержащую производное пиразолопиримидинона в виде активного ингредиента по настоящему изобретению, можно вводить перорально или парентерально и применять в общепринятых формах фармацевтического состава. По настоящему изобретению предпочтительным является пероральное введение. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получать для перорального или парентерального введения посредством смешивания с обычно используемыми наполнителями, добавками, связующими веществами, увлажняющими веществами, дезинтегрирующими средствами, разбавителями, такими как поверхностно-активное вещество или эксципиенты.
Твердые составы для перорального введения представляют собой таблетки, пилюли, присыпки, гранулы и капсулы. Эти твердые составы получают смешиванием одного или нескольких подходящих эксципиентов, таких как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза, желатин и т.д. Кроме простых эксципиентов можно использовать лубриканты, например стеарат магния, тальк и т.д.
Жидкие составы для пероральных введений представляют собой суспензии, растворы, эмульсии и сиропы, и вышеупомянутые составы могут содержать различные эксципиенты, такие как увлажняющие вещества, подсластители, ароматизаторы и консерванты в дополнение к обычно используемым простым разбавителям, таким как вода и жидкий парафин. Составы для парентерального введения представляют собой стерильные водные растворы, водонерастворимые эксципиенты, суспензии, эмульсии и суппозитории. Водонерастворимые эксципиенты и суспензии могут содержать в дополнение к активному соединению или соединениям пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, сложный эфир для инъекций, такой как этилолеат и т.д. Суппозитории могут содержать в дополнение к активному соединению или соединениям витепсол, макрогол, твин-61, масло какао, лауриновое масло, глицерожелатин и т.д.
Эффективную дозировку композиции, содержащей производное пиразолопиримидинона в виде активного ингредиента по настоящему изобретению, можно определять исходя из массы, возраста, пола, состояния здоровья, питания, частоты введения, способа введения, выделения и тяжести заболевания. Предпочтительная дозировка и частота введения для взрослого составляют 50-200 мг в сутки и от одного до трех или четырех раз в сутки.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1-4 представляют собой набор микрофотографий, на которых представлены ингибиторные эффекты на синтез коллагена согласно примеру 2 изобретения, контроля дикого типа (фиг.1), контроля с растворителем (фиг.2), группы, обработанной силденафилом (фиг.3), и группы, обработанной производным пиразолопиримидинона (фиг.4).
Лучший способ осуществления изобретения
Практические и в настоящее время предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения являются иллюстративными, как показано в следующих примерах.
Однако будет принято во внимание, что специалисты в данной области, при рассмотрении этого описания, могут осуществить модификации и улучшения в пределах сущности и объема настоящего изобретения.
Пример 1. Исследование ингибиторного эффекта производного пиразолопиримидинона на синтез коллагена с использованием звездчатых клеток печени
Для исследования ингибиторного эффекта производного пиразолопиримидинона по настоящему изобретению на синтез коллагена осуществляли следующие эксперименты.
Звездчатые клетки печени выделяли из самцов белых крыс Sprague Dawley (массой приблизительно 300 г, n=10). Сначала инъецировали кетамин в брюшную полость для анестезии крыс. Брюшную полость вскрывали, и гепарин инъецировали в воротную вену. Затем буферный раствор Хэнкса, содержащий 0,02% проназы и 0,015% коллагеназы, перфузировали через печень в течение необходимого времени для получения препарированной печени. Выделенную печень измельчали в стерильной чашке Петри, затем помещали в буферный раствор, содержащий проназу и ДНКазу, и измельченную печень затем гомогенизировали в стерильной чашке Петри.
Полученный образец фильтровали через нейлоновое сито 100 мкм в 50 мл пробирку. Центрифугирование осуществляли при 50 г в течение 2 минут для отделения непаренхиматозных клеток в супернатанте. Центрифугирование осуществляли повторно при 450 г при 4°C в течение 10 минут. Преципитат плавал в буферном растворе, содержащем 25 мкг/мл ДНКазы, с последующим центрифугированием при 450 г при 4°C в течение 10 минут, которое повторяли два раза. Окончательный преципитат плавал в 21 мл буферного раствора, который затем смешивали с 17 мл 25% OptiPrep для получения конечного раствора 11,2% OptiPrep (1,058 г/см3). Раствор суспензии клеток, смешанный с OptiPrep, осторожно распределяли по четырем 15-мл пробиркам, содержащим 3 мл 17% OptiPrep, к которым добавляли 1 мл буферного раствора. Центрифугирование осуществляли при 1400 г при 4°C в течение 17 минут и в результате получали звездчатые клетки печени без примесей из непрозрачного слоя между буферным раствором и 11,8% OptiPrep.
Выделенные звездчатые клетки печени суспендировали в DMEM (среда Игла, модифицированная Дульбекко), с последующей промывкой. Клетки снова суспендировали в DMEM с добавлением 10% FBS (эмбриональная телячья сыворотка) и антибиотиков, затем инкубировали в культуральном сосуде, который культивировали в термостате с 5% CO2 при 37°C. Культуральную среду сначала сменили через 24 часа, и затем сменяли каждые 48 часов для субкультивирования.
Звездчатые клетки печени, субкультивированные 8 раз, объединяли из расчета 2×105, которые предварительно обрабатывали 25 нг/мл PDGF (тромбоцитарный фактор роста) 24 часа. В это время добавляли производное пиразолопиримидинона, силденафил и варденафил в разных концентрациях 0,3, 5 и 10 нг/мл для реакции. Экстрагировали общую РНК и осуществляли RT-PCR (полимеразная цепная реакция после обратной транскрипции) для коллагена.
На основе относительной концентрации бета-актина сравнивали исследуемое вещество с другими тестируемыми образцами. Для определения ингибиторного эффекта в исследуемом образце на синтез коллагена изучали ингибиторную концентрацию 50% (IC50), и результат представлен в таблице 1.
| Таблица 1 Ингибиторный эффект ингибиторов PDE 5 на синтез коллагена |
|||
| Производное пиразолопиримидинона | Силденафил | Варденафил | |
| IC50 (нМ) | 0,8±0,2а | 13,1±2,3 | 7,8±1,7 |
| аСреднее значение ± стандартное отклонение | |||
Как показано в таблице 1, IC50 производного пиразолопиримидинона составляла 0,8±0,2 нМ, что являлось в 16 раз и в 10 раз более высоким ингибиторным эффектом на синтез коллагена, чем эффекты силденафила и варденафила соответственно. Таким образом, подтверждено, что производное пиразолопиримидинона по настоящему изобретению обладает более сильным ингибиторным эффектом на синтез коллагена, чем другие ингибиторы PDE 5, силденафил и варденафил, и, соответственно, оно также обладает исключительным ингибиторным эффектом на фиброз печени, вызываемым избыточным отложением коллагена, и, таким образом, исключительным защитным действием на печень.
Пример 2. Исследование защитного действия на печень производного пиразолопиримидинона с использованием модели на животном с фиброзом печени
Для исследования in vivo ингибиторного эффекта на синтез коллагена производного пиразолопиримидинона по настоящему изобретению осуществляли следующие эксперименты.
Самок белых крыс Sprague Dawley (обладающих массой приблизительно 300 г) разделяли на 4 группы (5 крыс на группу) и индуцировали фиброз печени в экспериментальных группах за исключением контрольной группы дикого типа (Toxicology, 2001). DMN (диметилнитрозамин) инъецировали в брюшную полость в дозировке 10 мг/кг сериями в течение 2 недель с частотой дозировки три раза в неделю. Производное пиразолопиримидинона и силденафил в триазольном буфере (Merch) вводили перорально из расчета 10 мг/кг/сутки в течение 2 недель (период индукции посредством DMN). В контрольной группе с растворителем вводили только триазольный буфер. Две недели спустя печень выделяли, фиксировали в 10% нейтральном формалине, заключали в парафин и готовили срезы по 4 мкм. Каждый срез обрабатывали ксилолом для удаления парафина с последующей обработкой спиртом и 0,1% пероксидом водорода (H2O2). После обработки PBS срезы обрабатывали поликлональной антисывороткой (Chemicon) против коллагена I типа, разведенной 1:500, и поликлональной антисывороткой (BioGenesis) против коллагена III типа, разведенной 1:100, при 37°C в течение одного часа. После промывки образцы обрабатывали конъюгированными с биотином козьими IgG против кролика в разведении 1:200. Иммуногистологическое окрашивание осуществляли взаимодействием образцов с комплексом авидин-биотин (Vector Laboratories), затем комплекс антиген-антитело выявляли 3-амино-9-этилкарбазолом (AEC), изображение которого получали с помощью оптического микроскопа, в данной работе приведенное на фиг. 1-4. Контрольную группу обрабатывали неиммунизированной лошадиной сывороткой вместо первичных антител.
Как показано на фиг. 1-4, высокий уровень синтеза коллагена наблюдали в воротных венах печени и вокруг воротных вен в контрольной группе с растворителем по сравнению с животными дикого типа, указывая на то, что синтез коллагена заметно ингибируется производным пиразолопиримидинона и силденафилом. Ингибирование синтеза коллагена в группе, обработанной производным пиразолопиримидинона, оказалось выше, чем ингибирование в группе, обработанной силденафилом.
Пример 3. Исследование эффекта производного пиразолопиримидинона на моделях на животных с портальной гипертензией
Для исследования эффекта производного пиразолопиримидинона на портальную гипертензию осуществляли следующие эксперименты.
12 собак породы бигль с массой приблизительно 10 кг разделяли на четыре группы (3 собаки на группу отбирали случайным образом) и осуществляли у них лигирование желчного протока. В течение двух недель после операции перорально вводили производное пиразолопиримидинона, силденафил и варденафил в дозировке 10 мг/кг/сутки, и 3 из них вводили только растворитель. Животных лишали пищи 4 часа, затем внутривенно инъецировали пентобарбитал для их анестезии. Зонд вставляли через брыжеечную вену в воротную вену для измерения давления в воротной вене.
Доплеровскую ультрасонографию также осуществляли для измерения диаметра воротной вены. Ток крови через воротную вену измеряли с использованием следующей математической формулы 1, и результат представлен в таблице 2.
Математическая формула 1
| Таблица 2 Эффект производного пиразолопиримидинона на портальную гипертензию |
||||
| Группа, обработанная растворителем | Группа, обработанная производным пиразоло-пиримидина | Группа, обработанная силденафилом | Группа, обработанная варденафилом | |
| Давление в воротной вене (кПа) | 3,13±0,31а | 2,50±0,20* | 2,93±0,25 | 2,87±0,25 |
| Диаметр воротной вены (мм) | 7,07±0,15 | 7,70±0,26 | 7,47±0,21 | 7,43±0,21 |
| Скорость тока крови (мл/мин) | 584,26±159,97 | 932,31±89,83* | 754,47±80,24 | 729,29±83,23 |
| аСреднее значение + стандартное отклонение; *Статистически значимый (р<0,05) | ||||
Как представлено в таблице 2, давление в воротной вене снижалось на 21% в группе, обработанной производным пиразолопиримидинона, снижалось на 7% в группе, обработанной силденафилом, и снижалось на 9% в группе, обработанной варденафилом, по сравнению с давлением в контрольной группе, обработанной растворителем. Сравнением диаметра воротной вены подтверждено, что диаметры воротных вен для каждой из групп, обработанных производным пиразолопиримидинона, силденафилом и варденафилом, возрастали на 6-9%, которое, как предполагали, не является статистически значимым. Также сравнивали скорости тока крови через воротные вены. В результате скорость тока крови в группе, обработанной производным пиразолопиримидинона, возрастала на 59,9% по сравнению со скоростью в группе, обработанной растворителем, и скорости тока крови в группах, обработанных силденафилом и варденафилом, возрастали на 29,1% и 24,8% соответственно.
Вышеприведенными результатами подтверждено, что производное пиразолопиримидинона по настоящему изобретению в отличие от силденафила, который, как известно, скорее повышает давление в воротной вене, заметно снижает давление в воротной вене, но значительно увеличивает ток крови через воротную вену, что делает его очень эффективным кандидатом для лечебной фармацевтической композиции для портальной гипертензии и ее осложнений, без побочных эффектов, включая кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и т.д.
Пример 4. Исследование фармакокинетики in vivo производного пиразолопиримидинона
Принимали участие в экспериментах девять добровольцев среди пациентов с портальной гипертензией, кто соответствовал критерию возраста 19-45 лет и массы более 45 кг (в пределах 15% отклонения от идеальной массы тела). Они все являлись добровольцами, кто письменно согласился присоединиться к экспериментам, и являлись заслуживающими доверия, склонными к сотрудничеству и готовыми следовать предписаниям. Их случайным образом разделили на три группы; трем из них вводили производное пиразолопиримидинона, трем - силденафил и оставшимся трем вводили варденафил, в разных концентрациях - 100, 50 и 10 мг соответственно.
Для экспериментов использовали двойной слепой способ. В 8-9 часов утра в тестируемые сутки тестируемые лекарственные средства давали добровольцам с 240 мл воды. В течение 4 часов после ведения они не принимали пищу, и получали обед 4 часа спустя, и получали ужин 9 часов спустя. Образцы крови отбирали перед введением в тестируемые сутки и на 0,5-й, 1-й, 1,5-й, 2-й, 2,5-й, 3-й, 4-й, 5-й, 6-й, 8-й, 12-й, 24-й и 32-й час после введения. Выделяли плазму крови с последующей HPLC. 100 мл 0,1 M карбоната натрия и 1,0 мл этилового эфира добавляли к 0,5 мл плазмы крови, затем хорошо смешивали в течение 1 минуты с последующим центрифугированием при 12000 об/мин в течение 3 минут. Получали супернатант, и органический растворитель испаряли с использованием вакуумного центрифугирования. Затем добавляли 100 мл подвижной фазы с последующим перемешиванием. Полученный продукт впрыскивали в инжектор HPLC, и результат представлен в таблице 3.
| Таблица 3 Сравнение времен полужизни производного пиразолопиримидинона, силденафила и варденафила у пациентов с портальной гипертензией |
|||
| Производное пиразолопиримидинона (100 мг) | Силденафил (50 мг) |
Варденафил (10 мг) | |
| Время полужизни (часы) | 15,1±3,5а | 4,5±1,2 | 6,3±2,1 |
| аСреднее значение ± стандартное отклонение | |||
Как представлено в таблице 3, время полужизни производного пиразолопиримидинона составляло 15,1+3,5 часов, что оказалось в три раза и два раза дольше, чем времена полужизни силденафила (4,5+1,2) и варденафила (6,3+2,1) соответственно.
Таким образом, производное пиразолопиримидинона по настоящему изобретению не только обладает исключительным терапевтическим эффектом на фиброз печени и портальную гипертензию, но также снижает частоту введения благодаря своему большему времени полужизни, чем другие ингибиторы PDE 5, позволяя предположить, что производное пиразолопиримидинона может усиливать комплаентность у пациентов с хроническим заболеванием печени.
В дальнейшем описаны препаративные примеры композиции по настоящему изобретению.
Препаративный пример. Получение фармацевтических композиций для перорального введения
1. Получение порошков:
| Производное пиразолопиримидинона | 2 г |
| Лактоза | 1 г |
Вышеупомянутые ингредиенты смешивали вместе, и воздухонепроницаемый пакет наполняли смесью для получения порошков.
2. Получение таблеток:
| Производное пиразолопиримидинона | 100 мг |
| Кукурузный крахмал | 100 мг |
| Лактоза | 100 мг |
| Магний стеарат | 2 мг |
Вышеупомянутые ингредиенты смешивали вместе, и таблетки получали таблетированием согласно общепринятому способу получения таблеток.
3. Получение капсул:
| Производное пиразолопиримидинона | 100 мг |
| Кукурузный крахмал | 100 мг |
| Лактоза | 100 мг |
| Магний стеарат | 2 мг |
Вышеупомянутые ингредиенты смешивали вместе, и желатиновые капсулы наполняли смесью для получения капсул согласно общепринятому способу получения капсул.
Промышленная применимость
Как объяснено выше, производное пиразолопиримидинона по настоящему изобретению обладает исключительным ингибиторным эффектом на синтез коллагена в звездчатых клетках печени, усиливает ток крови через воротную вену и увеличивает диаметр воротной вены, непосредственно воздействуя на воротную вену, и уменьшает давление в воротной вене. Таким образом, производное пиразолопиримидинона можно эффективно применять для профилактики и лечения фиброза печени, цирроза печени, возникающего вследствие продолжительного фиброза печени, портальной гипертензии и различных вызываемых ею осложнений. Кроме того, производное пиразолопиримидинона по настоящему изобретению обладает большим временем полужизни in vivo, позволяя предположить, что он может усиливать комплаентность пациентов с хроническим заболеванием печени посредством снижения частоты введения.
Специалисты в данной области примут во внимание, что концепции и конкретные варианты осуществления, описанные в вышеупомянутом описании можно легко применять в качестве основы для модификации или разработки других вариантов осуществления для осуществления тех же целей настоящего изобретения. Специалисты в данной области также примут во внимание, что такие эквивалентные варианты осуществления не отступают от сущности и объема изобретения, как изложено в приложенной формуле изобретения.
Claims (5)
1. Ингибитор фиброза печени, содержащий в качестве активного ингредиента производное пиразолопиримидинона, представленное следующей химической формулой 1:
2. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения цирроза печени, содержащая в качестве активного ингредиента производное пиразолопиримидинона, представленное следующей химической формулой 1:
3. Ингибитор портальной гипертензии, содержащий в качестве активного ингредиента производное пиразолопиримидинона, представленное следующей химической формулой 1:
4. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения осложнения(й), вызванного(ых) портальной гипертензией, содержащая в качестве активного ингредиента производное пиразолопиримидинона, представленное следующей химической формулой 1:
5. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения осложнения, вызванного портальной гипертензией, по п.4, где осложнение(я) выбрано из группы, состоящей из варикозных расширений вен пищевода, увеличения селезенки, гиперспленизма, асцита, спонтанного бактериального перитонита, гепаторенального синдрома, гепатопульмонального синдрома или печеночной энцефалопатии.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20050050033 | 2005-06-10 | ||
| KR10-2005-0050033 | 2005-06-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007149474A RU2007149474A (ru) | 2009-07-20 |
| RU2369392C2 true RU2369392C2 (ru) | 2009-10-10 |
Family
ID=37498629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007149474/15A RU2369392C2 (ru) | 2005-06-10 | 2005-10-21 | Средство для профилактики и лечения заболеваний печени, содержащее производное пиразолопиримидинона |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8796286B2 (ru) |
| EP (1) | EP1888074B1 (ru) |
| JP (1) | JP4879977B2 (ru) |
| KR (1) | KR100914445B1 (ru) |
| CN (1) | CN101193636B (ru) |
| AT (1) | ATE537832T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005332719B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0520209A2 (ru) |
| CA (1) | CA2611638C (ru) |
| CY (1) | CY1112637T1 (ru) |
| DK (1) | DK1888074T3 (ru) |
| ES (1) | ES2376628T3 (ru) |
| IL (1) | IL187678A (ru) |
| MX (1) | MX2007015365A (ru) |
| NO (1) | NO20076053L (ru) |
| NZ (1) | NZ564369A (ru) |
| PT (1) | PT1888074E (ru) |
| RU (1) | RU2369392C2 (ru) |
| UA (1) | UA86528C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006132460A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200800180B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100322917A1 (en) * | 2006-12-28 | 2010-12-23 | Insect Biotech Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing arazyme for the prevention of liver dysfunction |
| WO2010118367A2 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral pyrimidines |
| AU2011279144A1 (en) * | 2010-07-14 | 2013-01-24 | Cumberland Emerging Technologies, Inc | Methods of treating hepatorenal syndrome and hepatic encephalopathy with thromboxane-A2 receptor antagonists |
| EP2873017B1 (en) * | 2012-07-11 | 2021-09-01 | University of Mississippi Medical Center | Method for the detection and staging of liver fibrosis from image acquired data |
| US12161632B2 (en) | 2014-05-16 | 2024-12-10 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| JP6273072B2 (ja) | 2014-05-16 | 2018-01-31 | カンバーランド ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | イフェトロバンにより心臓線維症を治療する組成物及び方法 |
| JP7033454B2 (ja) | 2015-06-30 | 2022-03-10 | カンバーランド ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | Ａｅｒｄ／喘息におけるトロンボキサン受容体拮抗薬 |
| WO2017197107A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating muscular dystrophy with thromboxane-a2 receptor antagonists |
| CN110833556A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 广西梧州制药（集团）股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝纤维化的用途 |
| CN113493459B (zh) * | 2020-04-07 | 2022-12-13 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用 |
| US20230218622A1 (en) * | 2021-08-13 | 2023-07-13 | Mezzion Pharma Co., Ltd. | Methods and compositions for treating fibrotic liver conditions, using udenafil compositions |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1097711A2 (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-09 | Pfizer Limited | Treatment of pulmonary hypertension |
| WO2004108062A2 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Universitätsklinikum Freiburg | Prophylaxe und/oder therapie bei der portalen hypertonie |
| RU2246489C2 (ru) * | 1998-07-18 | 2005-02-20 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | Производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| KR100377782B1 (ko) | 2000-06-23 | 2003-03-29 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
| US20030216407A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-11-20 | Pfizer Inc. | Use of PDE5 inhibitors in the treatment of scarring |
| GB0202254D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Pfizer Ltd | Prevention of scarring |
| EP1336602A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-20 | Giovanni Scaramuzzino | Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases |
| GB0214784D0 (en) * | 2002-06-26 | 2002-08-07 | Pfizer Ltd | Novel combination |
| AU2003286555A1 (en) | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Harbor-Ucla Research And Education Institute | Phosphodiester inhibitors and nitric oxide modulators for treating peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases |
| WO2004108662A1 (ja) | 2003-05-15 | 2004-12-16 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | フェニルスルホニルカーバメイト誘導体及び農園芸用植物病害防除剤 |
| MXPA05013478A (es) * | 2003-06-10 | 2006-03-09 | Pfizer | Combinaciones terapeuticas. |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
-
2005
- 2005-10-21 RU RU2007149474/15A patent/RU2369392C2/ru active
- 2005-10-21 AU AU2005332719A patent/AU2005332719B2/en not_active Ceased
- 2005-10-21 JP JP2008515614A patent/JP4879977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-21 KR KR1020050099900A patent/KR100914445B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-10-21 DK DK05808627.3T patent/DK1888074T3/da active
- 2005-10-21 BR BRPI0520209-4A patent/BRPI0520209A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-10-21 CN CN2005800500656A patent/CN101193636B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-21 CA CA2611638A patent/CA2611638C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-21 WO PCT/KR2005/003526 patent/WO2006132460A1/en not_active Ceased
- 2005-10-21 UA UAA200713931A patent/UA86528C2/ru unknown
- 2005-10-21 NZ NZ564369A patent/NZ564369A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-10-21 MX MX2007015365A patent/MX2007015365A/es active IP Right Grant
- 2005-10-21 PT PT05808627T patent/PT1888074E/pt unknown
- 2005-10-21 AT AT05808627T patent/ATE537832T1/de active
- 2005-10-21 US US11/916,752 patent/US8796286B2/en active Active
- 2005-10-21 EP EP05808627A patent/EP1888074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-10-21 ES ES05808627T patent/ES2376628T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-11-26 NO NO20076053A patent/NO20076053L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-27 IL IL187678A patent/IL187678A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-08 ZA ZA200800180A patent/ZA200800180B/xx unknown
-
2012
- 2012-03-14 CY CY20121100272T patent/CY1112637T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2246489C2 (ru) * | 1998-07-18 | 2005-02-20 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | Производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе |
| EP1097711A2 (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-09 | Pfizer Limited | Treatment of pulmonary hypertension |
| WO2004108062A2 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Universitätsklinikum Freiburg | Prophylaxe und/oder therapie bei der portalen hypertonie |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Journal of international medical research. 2003, 31(6), p.517-528. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2008543748A (ja) | 2008-12-04 |
| IL187678A0 (en) | 2008-11-03 |
| EP1888074A4 (en) | 2010-06-23 |
| HK1119596A1 (en) | 2009-03-13 |
| CA2611638A1 (en) | 2006-12-14 |
| NO20076053L (no) | 2008-02-27 |
| ATE537832T1 (de) | 2012-01-15 |
| IL187678A (en) | 2013-04-30 |
| KR100914445B1 (ko) | 2009-08-28 |
| UA86528C2 (ru) | 2009-04-27 |
| CN101193636A (zh) | 2008-06-04 |
| EP1888074A1 (en) | 2008-02-20 |
| US20080207646A1 (en) | 2008-08-28 |
| ES2376628T3 (es) | 2012-03-15 |
| CY1112637T1 (el) | 2016-02-10 |
| WO2006132460A1 (en) | 2006-12-14 |
| AU2005332719A1 (en) | 2006-12-14 |
| AU2005332719B2 (en) | 2010-05-13 |
| PT1888074E (pt) | 2012-03-01 |
| CN101193636B (zh) | 2011-12-28 |
| BRPI0520209A2 (pt) | 2009-04-22 |
| EP1888074B1 (en) | 2011-12-21 |
| KR20060128605A (ko) | 2006-12-14 |
| CA2611638C (en) | 2010-08-24 |
| DK1888074T3 (da) | 2012-01-23 |
| RU2007149474A (ru) | 2009-07-20 |
| MX2007015365A (es) | 2008-02-12 |
| US8796286B2 (en) | 2014-08-05 |
| NZ564369A (en) | 2010-03-26 |
| ZA200800180B (en) | 2009-01-28 |
| JP4879977B2 (ja) | 2012-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2369392C2 (ru) | Средство для профилактики и лечения заболеваний печени, содержащее производное пиразолопиримидинона | |
| US10899750B2 (en) | Methods and compositions of small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity | |
| JP4698681B2 (ja) | アミノピリミジン類の化合物及びその塩の調製方法と薬物の用途 | |
| DK2292227T3 (en) | Pyrazole derivatives as modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity | |
| CA2813719A1 (en) | Methods of use of small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity | |
| HK1119596B (en) | Use of yrazolopyrimidinone derivative in the preparation of agent for the prevention and treatment of liver diseases | |
| WO2020216335A1 (zh) | 一种化合物在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用 | |
| KR102844495B1 (ko) | 티플락스티닌을 포함하는 복막 섬유증의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US20240238278A1 (en) | Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating Fibrosis | |
| JP2005225851A (ja) | 新規転写因子の製造法及び用途 | |
| JP2013525440A (ja) | 男性の治療のための２−ヒドロキシ−５−フェニルアゾ安息香酸誘導体の製剤および使用 | |
| HK1085651B (en) | Pyrazole derivatives modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20100603 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20160822 |