RU2369388C2

RU2369388C2 - Pharmaceutical composition for local and external application when treating traumatic and post-operation injuries of peripheral nervous system

Info

Publication number: RU2369388C2
Application number: RU2007140810/15A
Authority: RU
Inventors: Михаил Утевлевич Аринбасаров (RU); Михаил Утевлевич Аринбасаров; Аллан Герович Бениашвили (RU); Аллан Герович Бениашвили; Владимир Ильич Коган (RU); Владимир Ильич Коган; Евгений Вольфович Межбурд (RU); Евгений Вольфович Межбурд
Original assignee: Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы"
Priority date: 2007-11-07
Filing date: 2007-11-07
Publication date: 2009-10-10
Also published as: RU2007140810A

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: according to the present invention, there is provided a pharmaceutical composition for local and external application when treating traumatic and post-operation injuries of peripheral nervous system. The composition is characterised by content of stephaglabrine sulphate and hydrophilous base as dryer or physiologically acceptable solution of dryers combined with components ensuring compliance with required capabilities depending in drug dosage form with the following ration of components (wt %): stephaglabrine - 0.001-2.0; the rest is hydrophilous base.

EFFECT: extended and enhanced therapeutic effect.

3 cl, 19 ex

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим препаратам стефаглабрина, применяемым при травматических и послеоперационных повреждениях периферической нервной системы,The invention relates to the pharmaceutical industry and medicine, namely to pharmaceutical preparations of stefaglabrin used in traumatic and postoperative injuries of the peripheral nervous system,

Основной причиной затруднения посттравматической регенерации нервных волокон является образование в месте повреждения плотного рубца вследствие активации клеток нейроглии («Регенерация поврежденного спинного мозга», Medicus Amicus 2002, №3, www.medicusamicus.com/ index.php?action=5×54-10-25c-38-36-45×1).The main reason for the difficulty in post-traumatic regeneration of nerve fibers is the formation of a dense scar at the site of damage due to activation of neuroglia cells (“Regeneration of the Damaged Spinal Cord,” Medicus Amicus 2002, No. 3, www.medicusamicus.com/ index.php? Action = 5 × 54-10 -25c-38-36-45 × 1).

Известны препараты для наружного применения на основе глюкокортикостероидов, например гидрокортизона бутирата, выпускаемые в виде 0,1%-ного крема, 0,1%-ной и 1%-ной мази, 0,1%-ного лосьона (торговое название - латикорт). Данные препараты оказывают противовоспалительное, противоаллергическое противозудное, антиэкссудативное действие, уменьшают проницаемость капилляров. Они ингибируют активность фосфолипазы А₂, что приводит к подавлению синтеза простагландинов и лейкотриенов, тормозят миграцию лейкоцитов и лимфоцитов в очаг воспаления, угнетают протеолитическую активность тканевых кининов, задерживают рост фибробластов, препятствуют развитию соединительной ткани в очаге поражения, уменьшают проявления реакции гиперчувствительности, пролиферативные и экссудативные процессы, протекающие в соединительной ткани в очаге воспаления, уменьшают гиперемию (www.vidal.ru/vidal/info/drugs/d 3578/htm).Known drugs for external use based on glucocorticosteroids, for example, hydrocortisone butyrate, available in the form of 0.1% cream, 0.1% and 1% ointment, 0.1% lotion (trade name - Licort) . These drugs have anti-inflammatory, anti-allergic antipruritic, antiexudative effect, reduce capillary permeability. They inhibit the activity of phospholipase A ₂ , which leads to suppression of the synthesis of prostaglandins and leukotrienes, inhibit the migration of leukocytes and lymphocytes to the inflammation site, inhibit the proteolytic activity of tissue kinins, inhibit the growth of fibroblasts, inhibit the development of connective tissue in the lesion, reduce the manifestations of hypersensitivity reactions, proliferative and exudative processes occurring in the connective tissue in the focus of inflammation reduce hyperemia (www.vidal.ru/vidal/info/drugs/d 3578 / htm).

В комплексной терапии травматически-компрессионных невропатий применяется эмульсия гидрокортизона или 1%-ная гидрокортизоновая мазь (//formen.narod.ru/osteo_ft_tn.htm).In the complex therapy of traumatic and compression neuropathies, an emulsion of hydrocortisone or 1% hydrocortisone ointment is used (//formen.narod.ru/osteo_ft_tn.htm).

Противопоказаниями для назначения топических кортикостероидов являются грибковые, гнойные, вирусные заболевания кожи, периоральный дерматит. При длительном применении глюкокортикостероидов может наступить атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные угри, гипертрихоз, вторичная инфекция. При их использовании на обширных участках кожных покровов возможно развитие системных побочных эффектов, характерных для глюкокортикостероидов (А.Г.Пашинян «Препараты для лечения дерматитов», www.remedium,ru/ drugs/drugs/detail.php&ID=10143 т).Contraindications for the appointment of topical corticosteroids are fungal, purulent, viral skin diseases, perioral dermatitis. With prolonged use of glucocorticosteroids, skin atrophy, telangiectasia, steroid acne, hypertrichosis, and secondary infection can occur. When used on large areas of the skin, it is possible to develop systemic side effects characteristic of glucocorticosteroids (A.G. Pashinyan “Preparations for the treatment of dermatitis”, www.remedium, ru / drugs / drugs / detail.php & ID = 10143 t).

При использовании глюкокортикостероидов может нарушиться Т-клеточная система иммунитета, что играет большую роль в развитии пиодермии (Т.А.Белоусова, М.В.Горячкина «Бактериальные инфекции кожи: проблема выбора оптимального антибиотика», www.rmj.ru/articles_ 3825.htm).When using glucocorticosteroids, the T-cell system of immunity can be violated, which plays a large role in the development of pyoderma (T.A. Belousova, M.V. Goryachkina "Bacterial skin infections: the problem of choosing the optimal antibiotic", www.rmj.ru/articles_ 3825. htm).

Известен препарат лонгидаза, который обладает протеолитической (гиалуронидазной) активностью пролонгированного действия, иммуномодулирующими, хелатриующими, антиокисдантными и противовоспалительными свойствами. Пролонгирование действия фермента достигается ковалентным связыванием фермента с физиологически активным высокомолекулярным носителем (активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина, аналогом полиоксидония), обладающим собственной фармакологической активностью. Он оказывает иммуномодулирующее, детоксицирующее, антиоксидантное действие.Known drug longidase, which has a proteolytic (hyaluronidase) activity of prolonged action, immunomodulating, chelating, antioxidant and anti-inflammatory properties. The prolongation of the action of the enzyme is achieved by covalent binding of the enzyme to a physiologically active high molecular weight carrier (activated poly-1,4-ethylene piperazine N-oxide derivative, an analog of polyoxidonium), which has its own pharmacological activity. It has an immunomodulatory, detoxifying, antioxidant effect.

Ковалентная связь значительно увеличивает устойчивость фермента к денатурирующим воздействиям и действию ингибиторов: ферментативная активность лонгидазы сохраняется при нагревании до 37°С в течение 20 суток, в то время как нативная гиалуронидаза в этих же условиях утрачивает свою активность в течение суток. Ковалентная связь в препарате лонгидаза обеспечивает одновременное локальное присутствие гидролитического фермента и носителя, способного связывать освобождающиеся ингибиторы фермента и стимуляторы синтеза коллагена (ионы железа, меди, гепарин и др.). Благодаря указанным свойствам лонгидаза обладает не только способностью деполимеризовать матрикс соединительной ткани в фиброзно-гранулематозных образованиях, но и подавлять обратную (регуляторную) реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани.The covalent bond significantly increases the resistance of the enzyme to the denaturing and inhibitory effects: the enzymatic activity of longidase is maintained when heated to 37 ° C for 20 days, while native hyaluronidase loses its activity during the day. The covalent bond in the Longidase preparation provides the simultaneous local presence of a hydrolytic enzyme and a carrier capable of binding released enzyme inhibitors and collagen synthesis stimulants (iron, copper ions, heparin, etc.). Due to these properties, longidase possesses not only the ability to depolymerize the matrix of connective tissue in fibro-granulomatous formations, but also suppress the reverse (regulatory) reaction aimed at the synthesis of components of the connective tissue.

Специфическим субстратом тестикулярной гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат), составляющие основу матрикса соединительной ткани. В результате деполимеризации (разрыва связи между С1 ацетилгюкозамина и С4 глюкуроновой или индуроновой кислот) под влиянием гиалуронидазы гликозаминогликаны теряют свои основные свойства: вязкость, способность связывать воду, ионы металлов, затрудняется формирование коллагеновых белков в волокна, увеличивается проницаемость тканевых барьеров, облегчается движение жидкости в межклеточном пространстве, увеличивается эластичность соединительной ткани, что проявляется в уменьшении отечности ткани, уплощении рубцов, увеличении объема движения суставов, уменьшении контрактур и предупреждении их формирования, уменьшении спаечного процесса.A specific substrate for testicular hyaluronidase is glycosaminoglycans (hyaluronic acid, chondroitin, chondroitin-4-sulfate, chondroitin-6-sulfate), which form the basis of the matrix of connective tissue. As a result of depolymerization (rupture of the bond between C1 acetylglucosamine and C4 glucuronic or inductronic acids) under the influence of hyaluronidase, glycosaminoglycans lose their main properties: viscosity, the ability to bind water, metal ions, the formation of collagen proteins into fibers is difficult, the permeability of tissue barriers increases, the movement of fluid into the fluid is facilitated intercellular space, the elasticity of the connective tissue increases, which is manifested in a decrease in swelling of the tissue, flattening of scars, an increase in volume joint movements, reduction of contractures and prevention of their formation, reduction of adhesions.

Лонгидаза ослабляет течение острой фазы воспаления, регулирует (повышает или снижает в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли), повышает резистентность организма к инфекции и гуморальный иммунный ответ.Лонгидаза не обладает антигенными свойствами, митогенной, поликлональной активностью, не оказывает аллергизирующего, мутагенного, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного действия.Longidase weakens the course of the acute phase of inflammation, regulates (increases or decreases depending on the initial level) the synthesis of inflammatory mediators (interleukin-1 and tumor necrosis factor), increases the body's resistance to infection and the humoral immune response. Longidase does not have antigenic properties, mitogenic, polyclonal activity, does not have allergenic, mutagenic, embryotoxic, teratogenic and carcinogenic effects.

При парентеральном введении препарат быстро всасывается в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в крови через 20-25 минут, характеризуется высокой скоростью распределения в организме. Период полураспределения (а-фаза) - около 0,5 часа, период полувыведения (b-фаза) при разных путях введения от 42 до 84 часов. Выводится преимущественно почками. В организме гиалуронидаза подвергается гидролизу, а носитель деструктирует до низкомолекулярных соединений (олигомеров), которые выводятся почками.With parenteral administration, the drug is rapidly absorbed into the systemic circulation and reaches a maximum concentration in the blood after 20-25 minutes, characterized by a high distribution rate in the body. The half-life (a-phase) is about 0.5 hours, the half-life (b-phase) with different routes of administration is from 42 to 84 hours. It is excreted mainly by the kidneys. In the body, hyaluronidase undergoes hydrolysis, and the carrier is degraded to low molecular weight compounds (oligomers), which are excreted by the kidneys.

Лонгидаза показана в составе комплексной терапии при заболеваниях, сопровождающихся гиперплазией соединительной ткани в пульмонологии, урологии, гинекологии при развитии воспаления по интерстициальному типу: пневмофиброз, туберкулез, альвеолит, туберкулема; хронический интерстициальный цистит, спаечный процесс в малом тазу, трубно-перитонеальное бесплодие. В ортопедии, хирургии, косметологии: келоидные, гипертрофические, втянутые рубцы после пиодермии, травм, ожогов, операций; длительно незаживающие раны; контрактуры суставов, артриты, гематомы; спаечная болезнь. В дерматовенерологии: ограниченная склеродермия различной локализации.Longidase is indicated as part of complex therapy for diseases accompanied by connective tissue hyperplasia in pulmonology, urology, gynecology with the development of inflammation of the interstitial type: pneumofibrosis, tuberculosis, alveolitis, tuberculoma; chronic interstitial cystitis, adhesions in the pelvis, tubal-peritoneal infertility. In orthopedics, surgery, cosmetology: keloid, hypertrophic, inverted scars after pyoderma, injuries, burns, operations; long healing wounds; joint contractures, arthritis, hematomas; adhesive disease. In dermatology: limited scleroderma of various localization.

Она также применяется для увеличения биодоступности лекарственных и диагностических препаратов.It is also used to increase the bioavailability of drugs and diagnostics.

Лонгидаза вводится подкожно (вблизи места поражения или под рубцово-измененные ткани) или внутримышечно в дозе 3000 ME курсом от 5 до 15 введений (в зависимости от тяжести заболевания) с интервалом между введениями от 3 до 10 дней. Для увеличения биодоступности лекарственных препаратов рекомендуется доза 1500 ME. Для внутримышечного, подкожного или внутрикожного введения содержимое ампулы растворяют в 1,5-2,0 мл 0,25%-ного или 0,5%-ного раствора прокаина. В случае непереносимости прокаина препарат растворяют 0,9%-ным раствором натрия хлорида или водой для инъекций. Для электрофореза раствор готовят на дистиллированной воде, для ингаляций - на 0,9%-ном растворе натрия хлорида. Приготовленный раствор для парентерального введения хранению не подлежит.Longidase is administered subcutaneously (near the lesion site or under scar-changed tissues) or intramuscularly at a dose of 3000 ME with a course of 5 to 15 injections (depending on the severity of the disease) with an interval between administrations of 3 to 10 days. To increase the bioavailability of drugs, a dose of 1,500 ME is recommended. For intramuscular, subcutaneous or intradermal administration, the contents of the ampoule are dissolved in 1.5-2.0 ml of a 0.25% or 0.5% procaine solution. In case of procaine intolerance, the drug is dissolved in 0.9% sodium chloride solution or water for injection. For electrophoresis, the solution is prepared in distilled water, for inhalation - in a 0.9% solution of sodium chloride. The prepared solution for parenteral administration is not subject to storage.

При введении лонгидазы появляется болезненность в месте введения, редко аллергические реакции. У отдельных индивидуумов возможны местные реакции, которые выражаются в развитии гиперимии кожи и в отдельных случаях в припухлости ткани в месте введения. Лонгидазу можно комбинировать с антибиотиками, противовирусными, противогрибковыми и антигистаминными препаратами, глюкокортикостероидами, бронхолитиками, цитостатиками. Она повышает биодоступность лекарственных средств, ускоряет наступление анальгезии при введении местных анестетиков (www.apteka-ifk.ru/art/111461/).With the introduction of longidase, pain appears at the injection site, rarely allergic reactions. In individual individuals, local reactions are possible, which are expressed in the development of skin hyperimia and, in some cases, in swelling of the tissue at the injection site. Longidase can be combined with antibiotics, antiviral, antifungal and antihistamines, glucocorticosteroids, bronchodilators, cytostatics. It increases the bioavailability of drugs, accelerates the onset of analgesia with the introduction of local anesthetics (www.apteka-ifk.ru/art/111461/).

Несмотря на то, что лонгидаза обладает способностью не только рассасывать спайки, келоидные рубцы, склеротическую ткань, но и подавлять рост соединительной ткани при ее избыточном образовании (www.medkosmetolog.ru), по показаниям неизвестно ее применение как средства для лечения травматических и послеоперационных повреждений периферической нервной системы.Despite the fact that longidase has the ability not only to dissolve adhesions, keloid scars, sclerotic tissue, but also to inhibit the growth of connective tissue when it is excessively formed (www.medkosmetolog.ru), its use as an agent for treating traumatic and postoperative injuries is unknown peripheral nervous system.

Кроме того, данный ферментный препарат является термолабильным, его раствор требует специального приготовления с соблюдением стерильности и не подлежит длительному хранению, что усложняет его применение в лечебном процессе. Препараты для местного и наружного применения на основе лонгидазы не разработаны из-за ее нестабильности.In addition, this enzyme preparation is thermolabile, its solution requires special preparation in compliance with sterility and is not subject to long-term storage, which complicates its use in the treatment process. Preparations for local and external use based on longidase are not developed due to its instability.

Известен препарат лидаза, содержащий фермент гиалуронидазу. Гиалуронидаза - это фермент, специфическим субстратом которого служит гиалуроновая кислота. Последняя является мукополисахаридом, в состав которого входят ацетилглюкозамин и глюкуроновая кислота. Гиалуроновая кислота обладает высокой вязкостью; ее биологическое значение заключается главным образом в том, что она является цементирующим веществом соединительной ткани. Гиалуронидаза, или "фактор распространения", вызывает распад гиалуроновой кислоты до глюкозамина глюкуроновой кислоты и тем самым уменьшает ее вязкость. Гиалуронидаза вызывает увеличение проницаемости тканей и облегчает движение жидкостей в межтканевых пространствах.Known drug lidase containing the enzyme hyaluronidase. Hyaluronidase is an enzyme whose specific substrate is hyaluronic acid. The latter is a mucopolysaccharide, which includes acetylglucosamine and glucuronic acid. Hyaluronic acid has a high viscosity; its biological significance lies mainly in the fact that it is a cementing substance of connective tissue. Hyaluronidase, or the "distribution factor", causes the breakdown of hyaluronic acid to glucosamine glucuronic acid and thereby reduces its viscosity. Hyaluronidase causes an increase in tissue permeability and facilitates the movement of fluids in interstitial spaces.

Гиалуронидаза содержится в разных тканях организма. Соотношением системы "гиалуроновая кислота - гиалуронидаза" в значительной степени регулируется проницаемость тканей. Противовоспалительное действие различных лекарственных средств (салицилатов, производных пиразолона, АКТГ, глюкокортикоидов, стероидов и др.) частично связано с их способностью уменьшать активность гиалуронидазы. Наоборот, действие некоторых веществ, вызывающих повышение проницаемости (например, пчелиного и змеиного яда), связано отчасти с наличием в них гиалуронидазы.Hyaluronidase is found in various tissues of the body. The ratio of the system "hyaluronic acid - hyaluronidase" is largely regulated by the permeability of tissues. The anti-inflammatory effect of various drugs (salicylates, pyrazolone derivatives, ACTH, glucocorticoids, steroids, etc.) is partially associated with their ability to reduce the activity of hyaluronidase. On the contrary, the effect of certain substances causing an increase in permeability (for example, bee and snake venom) is partly due to the presence of hyaluronidase in them.

Действие гиалуронидазы носит обратимый характер. При уменьшении ее концентрации вязкость гиалуроновой кислоты восстанавливается. Таким образом, гиалуронидаза может применяться для временного уменьшения вязкости гиалуроновой кислоты.The action of hyaluronidase is reversible. With a decrease in its concentration, the viscosity of hyaluronic acid is restored. Thus, hyaluronidase can be used to temporarily reduce the viscosity of hyaluronic acid.

Препараты, содержащие гиалуронидазу (лидаза и ронидаза), получают из семенников крупного рогатого скота. Лидаза представляет собой специально очищенный препарат, пригодный для парентерального (подкожного, внутримышечного) и ингаляционного применения.Preparations containing hyaluronidase (lidase and ronidase) are obtained from the testes of cattle. Lidase is a specially purified preparation suitable for parenteral (subcutaneous, intramuscular) and inhalation use.

Препарат выпускают в виде лиофилизированного порошка или пористой массы, либо пористой массы, уплотненной в таблетку светлого цвета с бежевым оттенком. Он легко растворим в воде. Активность препарата выражают в условных единицах (УЕ). Выпускается во флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, содержащих по 64 УЕ стерильного вещества. Для инъекций содержимое флакона растворяют в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида или в 1 мл 0,5%-ного раствора новокаина, для ингаляций - в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида.The drug is released in the form of a lyophilized powder or a porous mass, or a porous mass, compacted into a light colored tablet with a beige tint. It is readily soluble in water. The activity of the drug is expressed in arbitrary units (UE). Available in bottles sealed with rubber stoppers with aluminum caps containing 64 UE of sterile substance. For injection, the contents of the vial are dissolved in 1 ml of isotonic sodium chloride solution or in 1 ml of 0.5% novocaine solution, for inhalations - in 5 ml of isotonic sodium chloride solution.

Основными показаниями к применению лидазы являются контрактуры суставов, рубцы после ожогов и операций, анкилозирующий спондилоартрит, гематомы и др. Раствор лидазы (1 мл) вводят в этих случаях вблизи места поражения под кожу или под рубцово-измененные ткани. Инъекции производят ежедневно или через день. Курс лечения состоит из 6, 10, 15 и более инъекций. Лечебный эффект проявляется размягчением рубцов, появлением подвижности в суставах, устранением или уменьшением контрактур, рассасыванием гематом. Эффект более выражен в начальных стадиях патологического процесса.The main indications for the use of lidase are joint contractures, scars after burns and operations, ankylosing spondylitis, hematomas, and others. A lidase solution (1 ml) is administered in these cases near the lesion under the skin or under scarred tissues. Injections are performed daily or every other day. The course of treatment consists of 6, 10, 15 or more injections. The therapeutic effect is manifested by softening of scars, the appearance of mobility in the joints, the elimination or reduction of contractures, resorption of hematomas. The effect is more pronounced in the initial stages of the pathological process.

Известно применение лидазы при ревматоидном артрите (в сочетании с противовоспалительными препаратами) методом электрофореза. В глазной практике лидазу применяют для более тонкого рубцевания пораженных участков роговицы, при лечении кератитов с применением антибактериальных препаратов (сульфаниламидов, антибиотиков). Вводят также под кожу виска при ретинопатиях, под конъюнктиву; ретробульбарно, при кровоизлияниях в стекловидное тело. При свежих кровоизлияниях лидазу не применяют.The use of lidase in rheumatoid arthritis (in combination with anti-inflammatory drugs) is known by electrophoresis. In eye practice, lidase is used to finely scar the affected cornea, in the treatment of keratitis with antibacterial drugs (sulfonamides, antibiotics). It is also administered under the skin of the temple with retinopathies, under the conjunctiva; retrobulbar, with vitreous hemorrhages. With fresh hemorrhages, lidase is not used.

Лидазу назначают также для ускорения всасывания лекарственных веществ, вводимых под кожу и внутримышечно (местные анестетики, мышечные релаксанты, изотонические растворы и др.). Больным туберкулезом легких с продуктивным характером воспаления назначают лидазу в виде инъекций и ингаляций в комплексной терапии, для повышения концентрации антибактериальных веществ в очагах поражения. Препарат обычно хорошо переносится, иногда могут возникать аллергические кожные реакции.Lidase is also prescribed to accelerate the absorption of drugs administered under the skin and intramuscularly (local anesthetics, muscle relaxants, isotonic solutions, etc.). Patients with pulmonary tuberculosis with a productive nature of inflammation are prescribed lidase in the form of injections and inhalations in complex therapy to increase the concentration of antibacterial substances in the lesion foci. The drug is usually well tolerated, and allergic skin reactions can sometimes occur.

Имеются данные об эффективности применения лидазы у больных с травматическими поражениями сплетений и периферических нервов (плечевой плексит после ушиба, травматический мононеврит и др.) (Амасьянц Р.А. «Об эффективности ферментативного лечения лидазой посттравматических невритов» - Автореф. дисс.канд. - Ташкент, 1972 г.). Препарат вводят подкожно в область пораженного нерва (раствор 64 УЕ в растворе новокаина) через день; на курс 12-15 иньекций (www.neuronet.m/bibliot/bme/dmg/dmg1060).There is data on the effectiveness of lidase in patients with traumatic lesions of the plexuses and peripheral nerves (brachial plexitis after bruising, traumatic mononeuritis, etc.) (Amasyants R.A. “On the effectiveness of the enzymatic treatment of post-traumatic neuritis with lidase” - Abstract of dissertation. - Tashkent, 1972). The drug is administered subcutaneously in the area of the affected nerve (64 UE solution in novocaine solution) every other day; for a course of 12-15 injections (www.neuronet.m / bibliot / bme / dmg / dmg1060).

Данный ферментный препарат является термолабильным, его раствор требует специального приготовления с соблюдением стерильности и не подлежит длительному хранению, что усложняет его применение в лечебном процессе. Препараты для местного и наружного применения на основе лидазы не разработаны из-за ее нестабильности.This enzyme preparation is thermolabile, its solution requires special preparation in compliance with sterility and is not subject to long-term storage, which complicates its use in the treatment process. Preparations for local and external use on the basis of lidase are not developed due to its instability.

Стефаглабрин - алкалоид, получаемый экстракцией из стеблеклубней многолетней травянистой лианы Стефании гладкой (Stephania glabra Miers). Основной особенностью фармакологического действия стефаглабрина является его способность угнетать активность холинэстеразы и повышать чувствительность органов к ацетилхолину. Он тонизирующе действует на гладкую мускулатуру, в малых дозах повышает, а в больших дозах снижает артериальное давление.Stephaglabrin is an alkaloid obtained by extraction from the stem-tubers of the perennial herbaceous creeper Stephania smooth (Stephania glabra Miers). The main feature of the pharmacological action of stefaglabrin is its ability to inhibit cholinesterase activity and increase the sensitivity of organs to acetylcholine. It has a tonic effect on smooth muscles, in small doses it increases, and in large doses it lowers blood pressure.

В настоящее время стефаглабрин применяется в виде стефаглабрина сульфата, который эффективен при лечении сирингомиелии, прогрессивной мышечной дистрофии, бокового алимотрофического склероза, травматических плекситов, полирадикулоневритов, неврита лицевого нерва, полиневритов (//c-bajun-v.narod.m/Fit2_8c.htm).Currently, stefaglabrin is used in the form of stefaglabrin sulfate, which is effective in the treatment of syringomyelia, progressive muscular dystrophy, alimotrophic lateral sclerosis, traumatic plexitis, polyradiculoneuritis, facial neuritis, polyneuritis (//c-bajun-v.narod.m/t.mt.mtf.mt )

Стефаглабрина сульфат выпускается в виде 0,25%-ного водного раствора в ампулах по 1 мл (2,5 мг в ампуле) (sls.e-help.ru/action/show_prep_info/id/244/index.html). Данный препарат является стабильным, имеющим срок годности 3 года (ФС 42-2438-86).Stefaglabrina sulfate is produced in the form of a 0.25% aqueous solution in 1 ml ampoules (2.5 mg in ampoule) (sls.e-help.ru/action/show_prep_info/id/244/index.html). This drug is stable with a shelf life of 3 years (FS 42-2438-86).

Стефагалабрина сульфат назначается внутримышечно по 1-2 мл 0,25%-ного раствора в день в течение 20-30 дней. Наряду с этим рекомендуются витамины группы В (//c-bajun-v.narod.ru/Fit2_8c.htm).Stefagalabrina sulfate is administered intramuscularly in 1-2 ml of a 0.25% solution per day for 20-30 days. Along with this, B vitamins are recommended (//c-bajun-v.narod.ru/Fit2_8c.htm).

Молекулярная масса стефаглабрина сульфата - 692,8 (ВФС-42-2438-86).The molecular weight of stefaglabrin sulfate is 692.8 (VFS-42-2438-86).

Стефаглабрина сульфат в инъекционной форме используется для лечения травматических и послеоперационных повреждений периферической нервной системы. Он обеспечивает улучшение функциональных результатов за счет предупреждения роста грубой соединительной ткани. Данный препарат обладает специфической ингибирующей активностью на развитие соединительной ткани. Гистологическое изучение зоны травматического повреждения нервных стволов показало, что в опытной группе (ежедневное внутримышечное введение стефаглабрина сульфата в дозе 1 мг/кг) наблюдается выраженное подавление роста соединительной ткани.Stefaglabrina sulfate in injectable form is used to treat traumatic and postoperative damage to the peripheral nervous system. It provides improved functional results by preventing the growth of coarse connective tissue. This drug has a specific inhibitory activity on the development of connective tissue. A histological study of the area of traumatic damage to nerve trunks showed that in the experimental group (daily intramuscular injection of stefaglabrin sulfate at a dose of 1 mg / kg), there was a pronounced inhibition of connective tissue growth.

Коллагеновые волокна располагаются рыхло, количество их небольшое при умеренной пролиферации фибробластов.Collagen fibers are loose, their number is small with moderate proliferation of fibroblasts.

В контрольной группе в области шва нерва соединительная ткань выражена более значительно, чем в опытной группе и представлена преимущественно зрелыми коллагеновыми волокнами, плотно лежащими, часто в поперечном направлении по отношению к регенерирующим аксонам. Экспериментально показано, что при применении стефаглабрина сульфата в виде 0,25%-ного водного раствора регенерация поврежденных периферических нервных волокон идет быстрее, чем при применении комплексного лечения - антихолинэстеразные средства (прозерин, галантамин и др.), фитотерапия с лидазой, витаминотерапия и др. При этом положительный эффект при лечении стефагабрина сульфатом при его парентеральном введении составляет 75%, что на 37,5% больше, чем при традиционных методах лечения - антихолинэстеразные средства (прозерин, галантамин и др.), фитотерапия с лидазой, витаминотерапия и др. (патент RU 1713151, A61K 35/78, 1995.02.09).In the control group, in the area of the nerve suture, connective tissue is more pronounced than in the experimental group and is represented mainly by mature collagen fibers that are densely lying, often in the transverse direction with respect to the regenerating axons. It has been experimentally shown that when using stefaglabrin sulfate in the form of a 0.25% aqueous solution, the regeneration of damaged peripheral nerve fibers is faster than when using complex treatment - anticholinesterase drugs (proserin, galantamine, etc.), phytotherapy with lidase, vitamin therapy, etc. Moreover, the positive effect in the treatment of stefagabrine with sulfate when administered parenterally is 75%, which is 37.5% more than with traditional methods of treatment - anticholinesterase agents (proserin, galantamine and .), Phytotherapy with Lydasum, vitamin et al. (Patent RU 1713151, A61K 35/78, 1995.02.09).

Определены механизмы лечебного действия препарата, связанные с предотвращением образования соединительнотканного рубца на месте травматического повреждения нерва, и за счет этого - более быстрого прорастания регенерирующих нервных волокон в периферический отрезок нерва. Внутримышечное введение стефаглабрина сульфата при травматических повреждениях периферической нервной системы предотвращает образование грубого соединительного рубца на месте анатомического перерыва нерва, хирургического шва или в месте травмы и увеличивает число прорастающих нервных волокон из центрального отрезка в периферический. Под влиянием стефаглабрина сульфата предотвращается избыточное образование соединительной ткани и развития невромы в области рубца, что обеспечивает беспрепятственное проникновение нервных волокон из центрального отрезка нерва в периферический.The mechanisms of the therapeutic effect of the drug associated with the prevention of the formation of a connective tissue scar at the site of traumatic nerve damage were determined, and due to this, faster regeneration of regenerating nerve fibers into the peripheral segment of the nerve. Intramuscular administration of stefaglabrin sulfate in case of traumatic injuries of the peripheral nervous system prevents the formation of a coarse connective scar at the site of an anatomical break of a nerve, surgical suture or at the site of injury and increases the number of germinating nerve fibers from the central segment to the peripheral. Under the influence of stefaglabrin sulfate, excessive formation of connective tissue and the development of neuroma in the scar area is prevented, which ensures the unhindered penetration of nerve fibers from the central segment of the nerve into the peripheral.

На моделях термического ожога у мышей установлено, что при профилактическом и лечебном применении стефаглабрина сульфата в дозах 0,1 и 1 мг/кг он обладает противовоспалительными и ранозаживляющими свойствами; в дозе 10 мг/кг препарат сохраняет эти свойства только при профилактическом применении. Стефаглабрина сульфат относится к малотоксичным веществам. В диапазоне лечебных доз 0,1-1 мг/кг стефаглабрина сульфат характеризуется умеренным седативным эффектом и выраженными противогипоксическими и гипотермическими свойствами. Стефаглабрина сульфат не обладает эмбриотоксическими, тератогенными, мутагенными, аллергизирующими, иммуномодулирующими и местнораздражающими свойствами (Ю.Б.Кузнецов «Новые аспекты фармакологического действия и токсикологическая характеристика стефаглабрина сульфата», автореф. на соиск. ученой степени канд. мед. наук. М., 1987 г., стр.9-21).On models of thermal burns in mice, it was found that with the prophylactic and therapeutic use of stefaglabrin sulfate in doses of 0.1 and 1 mg / kg, it has anti-inflammatory and wound healing properties; at a dose of 10 mg / kg, the drug retains these properties only with prophylactic use. Stefaglabrina sulfate is a low-toxic substance. In the range of therapeutic doses of 0.1-1 mg / kg stefaglabrin sulfate is characterized by a moderate sedative effect and pronounced antihypoxic and hypothermic properties. Stefaglabrina sulfate does not have embryotoxic, teratogenic, mutagenic, allergenic, immunomodulatory and locally irritating properties (Yu.B. 1987, pp. 9-21).

Стефаглабрина сульфат при травматическом повреждении периферической нервной системы вводится внутримышечно. При парентеральном введении препарат быстро всасывается в системный кровоток. Это обеспечивает высокую скорость распределения препарата в организме. Препарат, введенный внутримышечно, доводиться до места роста грубой соединительной ткани системным кровотоком, при этом его концентрация в этом месте составляет величину не более 1/5000 от первоначальной концентрации препарата за счет его разбавления в системном кровотоке (5000-6000 мл - это ориентировочное количество крови в системном кровотоке взрослого человека).Stefaglabrina sulfate is administered intramuscularly with traumatic damage to the peripheral nervous system. With parenteral administration, the drug is rapidly absorbed into the systemic circulation. This provides a high rate of distribution of the drug in the body. The drug, administered intramuscularly, is brought to the place of growth of the coarse connective tissue by the systemic circulation, while its concentration in this place is not more than 1/5000 of the initial concentration of the drug due to its dilution in the systemic circulation (5000-6000 ml is an approximate amount of blood in the systemic circulation of an adult).

Реально его концентрация в месте образования рубцовой ткани будет еще меньше, за счет поступления препарата в другие ткани из системного кровотока, что снижает терапевтическое воздействие препарата. Внутримышечное или подкожное введение препарата рядом с травматическим повреждением даст его более высокую концентрацию в месте роста соединительной ткани. Однако, в связи с локальностью введения препарата, он будет поступать не только в место образования рубцовой ткани, но и в других направлениях, распространяясь (рассасываясь диффузией и капиллярным кровотоком) в неповрежденные органы и ткани, а также поступая в системный кровоток. Это снижает концентрацию препарата в месте образования соединительной ткани в сравнении с исходным значением концентрации вводимого препарата. Уменьшение концентрации препарата, воздействующего на соединительную ткань, снижает его терапевтический эффект, заключающийся в подавлении ее роста.In reality, its concentration at the site of scar tissue formation will be even less due to the drug entering other tissues from the systemic circulation, which reduces the therapeutic effect of the drug. Intramuscular or subcutaneous administration of the drug next to traumatic injury will give its higher concentration at the site of connective tissue growth. However, due to the localized administration of the drug, it will enter not only the site of scar tissue formation, but also in other directions, spreading (absorbed by diffusion and capillary blood flow) into intact organs and tissues, as well as entering the systemic circulation. This reduces the concentration of the drug at the site of formation of connective tissue in comparison with the initial concentration of the administered drug. A decrease in the concentration of the drug acting on the connective tissue reduces its therapeutic effect, which consists in suppressing its growth.

Биодоступность низкомолекулярных препаратов при чрескожном введении близка к инъекционному подкожному и внутримышечному введению, но не дает болезненных ощущений. При местном и наружном применении часть препарата депонируется в эпидермисе, подкожном жировом слое, слизистой оболочке. Причем часть препарата из эпидермоса, подкожного жирового слоя и слизистой оболочки, постепенно попадая в кровоток, способствует стабильности концентрации препарата в плазме крови.The bioavailability of low molecular weight drugs during transdermal administration is close to injectable subcutaneous and intramuscular administration, but does not give painful sensations. For local and external use, part of the drug is deposited in the epidermis, subcutaneous fat layer, mucous membrane. Moreover, part of the drug from the epidermos, subcutaneous fat layer and mucous membrane, gradually entering the bloodstream, contributes to the stability of the concentration of the drug in blood plasma.

В настоящее время неизвестны фармацевтические препараты в виде готовых лекарственных форм для местного и наружного применения, содержащие активное вещество стефаглабрин.Currently unknown pharmaceutical preparations in the form of finished dosage forms for local and external use containing the active substance stefaglabrin.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтических препаратов для местного и наружного применения на основе активного вещества - стефаглабрина в виде физиологически приемлемых соединений.The objective of the invention is the creation of pharmaceuticals for local and external use based on the active substance - stefaglabrin in the form of physiologically acceptable compounds.

Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения:Technical results that can be obtained using the invention:

- расширение области применения известного препарата стефаглабрина;- expanding the scope of the well-known drug stefaglabrin;

- усиление терапевтического эффекта и увеличение его продолжительности;- enhancing the therapeutic effect and increasing its duration;

- исключение нарушения целостности кожного покрова и проявления болезненных ощущений при введении препарата;- the exclusion of a violation of the integrity of the skin and the manifestation of pain during administration of the drug;

- усиление предрасположенности пациентов к лечению.- Increased patient predisposition to treatment.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтический препарат для местного и наружного применения, содержащий активное вещество - стефаглабрин, в виде физиологически приемлемого соединения, например стефаглабрина сульфата, и основу, например, при следующем соотношении компонентов (мас.%):To solve this problem, the present invention provides a pharmaceutical preparation for local and external use containing the active substance stefaglabrin in the form of a physiologically acceptable compound, for example stefaglabrin sulfate, and a base, for example, in the following ratio of components (wt.%):

стефаглабринstefaglabrin - 0,001-2,0;- 0.001-2.0; основаthe basis - остальное.- the rest.

В соответствии с предлагаемым изобретением фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе стефаглабрина выполнен в виде жидкости, например раствора, суспензии или эмульсии, или мазеобразной мягкой лекарственной формы, например мази, геля или крема, или формируемой мягкой лекарственной формы, например суппозиториев или желатиновых капсул для ректального применения.In accordance with the invention, the pharmaceutical preparation for local and external use based on stefaglabrin is made in the form of a liquid, for example a solution, suspension or emulsion, or a creamy soft dosage form, for example, an ointment, gel or cream, or a formed soft dosage form, for example, suppositories or gelatin capsules for rectal administration.

В качестве основы в препарате для местного применения, содержащем стефаглабрин, предлагаются осмолярные вещества или физиологически приемлемая смесь осмолярных веществ, в сочетании с компонентами, обеспечивающими заданные, например, реологические требования к основе в зависимости от лекарственной формы препарата.As a basis, a topical preparation containing stefaglabrin offers osmolar substances or a physiologically acceptable mixture of osmolar substances in combination with components that provide, for example, rheological requirements for the base depending on the dosage form of the drug.

Процессы заживления первичных гнойных ран протекают в следующей последовательности. Вначале рана очищается от некротизированных тканей, клеток, сгустков крови и др. Далее на отдельных участках стенок гнойной полости появляются разрастания клеток в виде красных узелков, которые, постепенно увеличиваясь в количестве и размерах, покрывают все стенки и дно раны. Эти красные узелки состоят из молодых мезенихимных клеток (фибробластов), ретикулярных и коллагеновых волокон, новообразованных сосудов и называются грануляционной тканью, которая заполняет всю полость гнойной раны до кожи. Затем кожный эпителий, разрастаясь, покрывает грануляции, клетки которой постепенно образуют соединительную ткань.The healing processes of primary purulent wounds proceed in the following sequence. Initially, the wound is cleaned of necrotic tissue, cells, blood clots, etc. Then, in some parts of the walls of the purulent cavity, cell growths appear in the form of red nodules, which, gradually increasing in number and size, cover all walls and the bottom of the wound. These red nodules are composed of young mesenchymal cells (fibroblasts), reticular and collagen fibers, newly formed vessels and are called granulation tissue, which fills the entire cavity of the purulent wound to the skin. Then the skin epithelium, growing, covers granulation, the cells of which gradually form connective tissue.

В отличие от первичного заживления, когда капилляры кровеносных сосудов одной стенки раны соединяются с капиллярами другой стенки, при вторичном заживлении капилляры, разрастаясь, не достигают противоположной стенки раны из-за наличия значительной раневой полости, а образуют петли. Вокруг петель капилляров появляются клетки молодой соединительной ткани, что и составляет отдельные зерна грануляционной ткани.Unlike primary healing, when the capillaries of the blood vessels of one wall of the wound are connected to the capillaries of the other wall, during the secondary healing of the capillaries, growing, they do not reach the opposite wall of the wound due to the presence of a significant wound cavity, but form loops. Around the loops of the capillaries appear cells of young connective tissue, which makes up individual grains of granulation tissue.

Разрастаясь на образовавшихся петлях капилляров, грануляционная ткань, как на сосудистом каркасе, заполняет всю полость раны. По мере разрастания грануляций в глубоких слоях происходят изменения в фибробластах: на поверхности грануляций и в близлежащих к поверхности слоях преобладают плазматические клетки, в более глубоких слоях увеличивается количество веретенообразных клеток и появляется волокнистая соединительная ткань, а в самых глубоких слоях имеется уже волокнистая соединительная ткань - рубец.Growing on the formed loops of capillaries, granulation tissue, as on a vascular scaffold, fills the entire cavity of the wound. As granulations grow in the deeper layers, changes in fibroblasts occur: on the granulation surface and in the layers adjacent to the surface, plasma cells predominate, in the deeper layers the number of spindle-shaped cells increases and fibrous connective tissue appears, and in the deepest layers there is already fibrous connective tissue - scar.

Этот процесс рубцового превращения глубоких слоев грануляционной ткани приводит к постепенному стягиванию гнойной раны, к уменьшению ее размера. Эпителизация гранулирующей раны начинается с первых дней. Эпителий, размножаясь, нарастает на грануляционную ткань. От концов разрушенных нервных веточек стенок раны и кожи начинается регенерация нервных волокон («Открытые повреждения раны», www.medicreferat.com.ru/pageid-1797-1.html).This process of cicatricial transformation of the deep layers of granulation tissue leads to a gradual contraction of the purulent wound, to a decrease in its size. Epithelization of a granulating wound begins from the first days. The epithelium, multiplying, grows on granulation tissue. From the ends of the destroyed nerve branches of the walls of the wound and skin, regeneration of nerve fibers begins (“Open wound damage”, www.medicreferat.com.ru/pageid-1797-1.html).

Большие по размеру раны требуют значительного усилия организма по выращиванию новой ткани для замещения существующего дефекта, поэтому образуются рубцы. Рубцы тем более выражены, чем интенсивнее идет процесс заживления (//vulnus.aptekonline.ru).Large wounds require significant efforts by the body to grow new tissue to replace an existing defect, so scars form. Scars are all the more pronounced, the more intensive is the healing process (//vulnus.aptekonline.ru).

Согласно теории ходогенеза при регенерации нервных волокон прорастание осевого цилиндра из центрального отрезка поврежденного волокна в периферический стимулируется и направляется его соприкосновением с более плотными, чем тканевая жидкость, субстратами (клетки, волокна) периферического отрезка нерва (www.medicalipedia.com/1/213/223715.html).According to the theory of codogenesis during the regeneration of nerve fibers, the sprouting of the axial cylinder from the central segment of the damaged fiber to the peripheral is stimulated and directed by its contact with denser than tissue fluid substrates (cells, fibers) of the peripheral segment of the nerve (www.medicalipedia.com/1/213/ 223715.html).

Восстановление волокон в периферической нервной системе включает сложную последовательность процессов, в ходе которой отрезок нейрона активно взаимодействует с глиальными клетками. В течение первой недели после нарушения нервного волокна развивается восходящая дегенерация проксимальной (ближайшей к телу нейрона) части аксона, на конце которого формируется расширение (ретракционная колба).The restoration of fibers in the peripheral nervous system involves a complex sequence of processes during which a segment of a neuron actively interacts with glial cells. During the first week after the violation of the nerve fiber, upward degeneration of the proximal (closest to the neuron body) part of the axon develops, at the end of which an extension (retraction flask) is formed.

Глиальная (миелиновая) оболочка в области повреждения распадается на отдельные клетки, которые начинают активно делиться, тело нейрона набухает, ядро перемещается к периферии. В дистальной (удаленной от тела нейрона) части волокна после его разрыва отмечается нисходящая дегенерация с полным разрушением аксона и последующим фагоцитозом остатков макрофагами и глией. Через 4-6 недель структура и функции нейрона восстанавливаются, от ретракционной колбы в направлении дистальной части начинают отрастать тонкие веточки (конусы роста).The glial (myelin) membrane in the area of damage breaks up into individual cells, which begin to actively divide, the body of the neuron swells, the nucleus moves to the periphery. In the distal (remote from the neuron’s body) part of the fiber after its rupture, downward degeneration is observed with complete destruction of the axon and subsequent phagocytosis of the residues by macrophages and glia. After 4-6 weeks, the structure and functions of the neuron are restored, thin branches (growth cones) begin to grow from the retraction bulb in the direction of the distal part.

Глиальные клетки вдоль разрушенного волокна пролиферируют, образуя ленты Бюгнера, параллельные ходу волокна. В дистальной части волокна глиальные клетки тоже сохраняются и митотически делятся, формируя ленты, соединяющиеся с аналогичными образованиями в проксимальной части. Регенерирующий аксон растет в дистальном направлении со скоростью 3-4 мм в сутки вдоль лент Бюргера, которые играют опорную и направляющую роль. Глиальные клетки образуют новую миелиновую оболочку.Glial cells along the destroyed fiber proliferate, forming Bugner ribbons parallel to the course of the fiber. In the distal part of the fiber, glial cells also persist and mitotically divide, forming ribbons connecting with similar structures in the proximal part. The regenerating axon grows in the distal direction at a rate of 3-4 mm per day along the Burger ribbons, which play a supporting and guiding role. Glial cells form a new myelin sheath.

Весь процесс восстановления занимает несколько месяцев. Коллатератерали и терминали аксона, взаимодействуя с мышцей, восстанавливаются в течение нескольких месяцев. В процессе онтогенеза организма направление роста нервного волокна определяется контактными взаимодействиями с другими клетками и дистантными химическими сигналами, посылаемыми иннервируемым органом - мишенью (www.nsu.rn/materials/ssl/distance/Biology/Archives/002.html).The entire recovery process takes several months. Collateral organs and axon terminals, interacting with the muscle, are restored within a few months. During the body's ontogenesis, the direction of nerve fiber growth is determined by contact interactions with other cells and distant chemical signals sent by the innervated target organ (www.nsu.rn / materials / ssl / distance / Biology / Archives / 002.html).

Регенерация зависит от места травмы. Как в центральной, так и в периферической нервной системе погибшие нейроны не восстанавливаются. Полноценной регенерации нервных волокон в центральной нервной системе обычно не происходит, но нервные волокна в составе периферических нервов обычно хорошо регенерируют. При этом нейролеммоциты периферического отрезка и ближайшего к области травмы участка центрального отрезка пролиферируют и выстраиваются компактными тяжами. Осевые цилиндры центрального отрезка дают многочисленные коллатерали, которые растут со скоростью 1-3 мм в сутки вдоль нейролеммальных тяжей, создавая избыточный рост нервных волокон. Выживают только те волокна, которые достигают соответствующих окончаний. Остальные дегенерируют.Regeneration depends on the location of the injury. In both the central and peripheral nervous systems, dead neurons are not restored. Full regeneration of nerve fibers in the central nervous system usually does not occur, but nerve fibers in the composition of peripheral nerves usually regenerate well. In this case, the neurolemmocytes of the peripheral segment and the area of the central segment closest to the injury area proliferate and line up in compact cords. The axial cylinders of the central segment give numerous collaterals that grow at a speed of 1-3 mm per day along neurolemmal cords, creating an excessive growth of nerve fibers. Only those fibers survive that reach their respective endings. The rest degenerate.

Если существует препятствие для врастания аксонов центрального отрезка нерва в тяжи нейролеммоцитов периферического отрезка (например, при наличии рубца), аксоны растут беспорядочно и могут образовать клубок, называемый ампутационной невромой. При ее раздражении возникает сильная боль, которая воспринимается как происходящая из первоначально иннервируемой области (www.morphology.dp.ua/_mp3/neural3.php).If there is an obstacle to the axon ingrowth of the central segment of the nerve into the cord of peripheral neurolemmocytes (for example, in the presence of a scar), the axons grow randomly and can form a tangle called an amputation neuroma. When it is irritated, severe pain occurs, which is perceived as originating from the originally innervated area (www.morphology.dp.ua/_mp3/neural3.php).

Ишемия при туннельных синдромах приводит к развитию гипоксимических нарушений в нервных стволах. При этом в них понижается микроциркуляция и напряжение кислорода, что усугубляется развитием отека и нарушением доставки к нервам энергодающих веществ (//formen.narod.ru/osteo_ft_tn.htm). Усиление отека вызывает еще большее сдавливание вен, лимфатических сосудов и способствует стазу, развитию тромбозов, аноксии тканей и их некрозу. При этом, чем меньше рыхлой клетчатки в тканях, тем быстрее и обширнее очаги некроза тканей («Открытые повреждения раны», www.medicreferat.com.rn/pageid-1797-1.html).Ischemia in tunnel syndromes leads to the development of hypoxymic disorders in the nerve trunks. At the same time, microcirculation and oxygen tension are reduced in them, which is exacerbated by the development of edema and impaired delivery of energy-giving substances to the nerves (//formen.narod.ru/osteo_ft_tn.htm). Increased edema causes even greater compression of the veins, lymphatic vessels and contributes to stasis, the development of thrombosis, tissue anoxia and their necrosis. Moreover, the less loose tissue in the tissues, the faster and more extensive the foci of tissue necrosis ("Open wound damage", www.medicreferat.com.rn / pageid-1797-1.html).

Задачей при лечении травматических повреждений периферической нервной системы является устранение болевого синдрома и отека нерва и периневральных тканей за счет оказания дегидратационного действия, предотвращение рубцово-спаечных процессов (//formen.narod.ru/osteo_ft_tn.htm).The goal in the treatment of traumatic injuries of the peripheral nervous system is the elimination of pain and swelling of the nerve and perineural tissues due to the provision of dehydration action, prevention of scar-adhesions (//formen.narod.ru/osteo_ft_tn.htm).

Из вышеизложенного ясно, что регенерация нервных волокон является составной частью заживления раны. При этом восстановление нервных волокон может быть значительно позже, чем эпителизация раны, так как ткани со сложным строением и высокодифференцированной функцией (нервная, паренхиматозные органы, мышцы и др.) менее способны к регенерации, чем ткани более простого строения (соединительная ткань, покровный эпителий).From the foregoing, it is clear that the regeneration of nerve fibers is an integral part of wound healing. Moreover, restoration of nerve fibers can be much later than wound epithelization, since tissues with a complex structure and highly differentiated function (nervous, parenchymal organs, muscles, etc.) are less capable of regeneration than tissues of a simpler structure (connective tissue, integument epithelium )

В связи с этим при восстановлении периферической нервной ткани важным является не только доставка активных веществ, способствующих регенерации нервных волокон, к очагу поражения в открытой ране, но и их доставка к месту поражения нерва через трансэпидермальный барьер в случае закрытия раны покровным эпителием.In this regard, when restoring peripheral nervous tissue, it is important not only the delivery of active substances that contribute to the regeneration of nerve fibers to the lesion in the open wound, but also their delivery to the site of nerve damage through the transepidermal barrier in the case of closure of the wound with integumentary epithelium.

Известно, что в неповрежденном роговом слое эпидермиса отсутствуют каналы, через которые могли бы проникнуть в глубину кожи частицы с размерами выше 10 нм. Причем чем больше размер молекулы вещества, тем ниже его проницаемость через трансэпидермальный барьер. Установлено, что вещества с молекулярной массой 100 килодальтон не преодолевают трансэпидермальный барьер, то есть эта величина является пределом проницаемости кожи. Сквозные микроканалы, определяющие проницаемость кожи, характеризуют наиболее вероятный межклеточный путь транспорта веществ через верхний чешуйчатый кератиновый слой эпидермиса.It is known that in the intact stratum corneum of the epidermis there are no channels through which particles with sizes above 10 nm could penetrate into the depth of the skin. Moreover, the larger the size of the substance’s molecule, the lower its permeability through the transepidermal barrier. It was found that substances with a molecular weight of 100 kilodaltons do not overcome the transepidermal barrier, that is, this value is the limit of skin permeability. Through microchannels that determine the permeability of the skin characterize the most likely intercellular pathway of the transport of substances through the upper scaly keratin layer of the epidermis.

Важнейшую роль в реализации барьерно-защитных функций в проницаемости кожи играет состояние молекул воды, присутствующих в микрокапиллярных отверстиях рогового и блестящего слоев кожи. Вода внутри микроканалов находится в значительной степени в структурированном состоянии, что существенно замедляет процессы броуновского движения, ответственные за выравнивание градиента концентраций, то есть за проницаемость. Упорядоченная структурная организация воды в микрокапиллярных отверстиях рогового слоя препятствует интенсивному испарению воды с поверхности кожи, создавая дополнительный барьер процессу обезвоживания. Тем не менее, вода, кислород, азот и другие низкомолекулярные вещества в достаточной степени легко диффундируют через кожу.The most important role in the implementation of barrier-protective functions in the permeability of the skin is played by the state of water molecules present in the microcapillary holes of the horny and shiny skin layers. The water inside the microchannels is largely in a structured state, which significantly slows down the processes of Brownian motion, which are responsible for equalizing the concentration gradient, i.e. permeability. The ordered structural organization of water in the microcapillary holes of the stratum corneum prevents the intensive evaporation of water from the skin surface, creating an additional barrier to the dehydration process. However, water, oxygen, nitrogen, and other low molecular weight substances sufficiently easily diffuse through the skin.

При этом вещества, способные реагировать (связываться) с фрагментами эпидермиса, включая клеточные системы, вначале достигают насыщения в эпидермисе, а затем начинают взаимодействовать с более глубокими слоями кожи. Межклеточное вещество эпидермиса и дермы представляет гель, образованный, например, из гиалуроновой кислоты или из вещества, подобного ей. Такого рода гелеобразные, имеющие сетчатое строение структуры, являются удобными для связывания разнообразных низко- и высокомолекулярных веществ (солей, сахаров, аминокислот, витаминов, пептидов, белков, продуктов метаболизма клеток эпидермиса и т.д.). Живые клетки эпидермиса с большей или меньшей эффективностью задерживают часть веществ, которые проходят через роговой и блестящий слои.In this case, substances capable of reacting (binding) with fragments of the epidermis, including cellular systems, first reach saturation in the epidermis, and then begin to interact with deeper layers of the skin. The intercellular substance of the epidermis and dermis is a gel formed, for example, from hyaluronic acid or from a substance similar to it. Such gel-like structures with a reticular structure are convenient for binding various low- and high-molecular substances (salts, sugars, amino acids, vitamins, peptides, proteins, epidermal cell metabolism products, etc.). Living cells of the epidermis with greater or lesser efficiency retain some of the substances that pass through the horny and shiny layers.

При регулярном применении однотипных лекарственных и косметических средств для наружного применения, обрабатываемые этими средствами фрагменты кожи находятся в состоянии постоянного насыщения, при котором их концентрация в коже остается практически неизменной. При этом многие низкомолекулярные компоненты применяемого препарата могут достаточно легко преодолевать трансэпидермальный барьер. 60% плазмы и 45% белков плазмы ежедневно проникают из микрокапилляров кровеносной системы в ткани, включая эпидермис.With the regular use of the same type of medicinal and cosmetic products for external use, the fragments of the skin treated with these products are in a state of constant saturation, in which their concentration in the skin remains almost unchanged. Moreover, many low molecular weight components of the drug used can quite easily overcome the transepidermal barrier. 60% of plasma and 45% of plasma proteins daily penetrate from microcapillaries of the circulatory system into tissues, including the epidermis.

Возвращаясь в кровеносную и лимфатические системы, они уносят с собой связанные с белками метаболиты (продукты клеточной жизнедеятельности - шлаки) и катаболиты (биологически активные вещества - пептиды, белки и т.д., синтезированные внутри клетки). Вещества, преодолевшие трансэпидермальный барьер, также появляются в крови и, в соответствии с этим, воздействуют на все ткани организма (А.Н.Децина "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).Returning to the circulatory and lymphatic systems, they carry with them metabolites associated with proteins (cell waste products - toxins) and catabolites (biologically active substances - peptides, proteins, etc., synthesized inside the cell). Substances that have overcome the transepidermal barrier also appear in the blood and, accordingly, act on all body tissues (A.N. Decina, Theory of Soft Cosmetic Effects. Modern Cosmetology, Novosibirsk, Nauka, 2000, www.golkom. com / book / 48_1.htm).

Таким образом, основным требованием к препаратам для местного и наружного применения со стефаглабрином является эффективный транспорт активного вещества к месту повреждения нервных волокон в открытой ране, а также через трансэпидермальный барьер к месту травматического поражения нервной ткани при ее подкожном расположении с депонированием части активного вещества во фрагменты эпидермиса, слизистой оболочки и подкожной жировой клетчатки, окружающие рану.Thus, the main requirement for drugs for local and external use with stefaglabrin is the effective transport of the active substance to the site of nerve fiber damage in the open wound, as well as through the transepidermal barrier to the site of traumatic damage to the nerve tissue when it is subcutaneous with the deposition of part of the active substance into fragments epidermis, mucous membrane and subcutaneous fatty tissue surrounding the wound.

При наружном применении, особенно при открытых повреждениях, препарат наносится в виде раствора, линимента, крема, мази или геля непосредственно на область роста грубой соединительной ткани в ране, то есть на место повреждения нервных волокон, а также на участки неповрежденной ткани, прилегающие по периметру к повреждению. При использовании совместно со стефаглабрином гидрофильной осмолярной основы, обладающей высокой пентерирующей способностью и проводящей стефагабрин непосредственно в область роста соединительной ткани как в открытой ране, так и подкожно, получается максимальный терапевтический эффект применения стефаглабрина из-за его высокой концентрации в очаге поражения, мало отличающейся от его исходной концентрации в препарате.For external use, especially with open injuries, the drug is applied in the form of a solution, liniment, cream, ointment or gel directly to the growth area of coarse connective tissue in the wound, that is, to the place of damage to nerve fibers, as well as to areas of intact tissue adjacent to the perimeter to damage. When used in conjunction with stephaglabrin with a hydrophilic osmolar base, which has a high penetrating ability and conducts stefagabrin directly to the growth area of the connective tissue both in an open wound and subcutaneously, the maximum therapeutic effect of using stefaglabrin due to its high concentration in the lesion is not very different its initial concentration in the drug.

При этом равномерное насыщение неповрежденных участков ткани, прилегающих непосредственно к ране, нанесением на них препарата для наружного применения, содержащего стефаглабрин, значительно снижает его диффузию из области роста соединительной ткани в неповрежденные участки, обеспечивая тем самым в течение длительного времени постоянную концентрацию стефаглабрина в области роста соединительной ткани. Это дает более длительный и стабильный терапевтический эффект, заключающийся в ингибировании роста грубой соединительной ткани и ее разрыхлении.Moreover, the uniform saturation of the undamaged tissue sites adjacent directly to the wound by applying an external preparation containing stefaglabrin to them significantly reduces its diffusion from the growth region of the connective tissue into the undamaged areas, thereby ensuring a constant concentration of stefaglabrin in the growth area for a long time connective tissue. This gives a longer and more stable therapeutic effect, which consists in inhibiting the growth of coarse connective tissue and its loosening.

При чрескожном введении активных веществ их эффективный транспорт через трансэпидермальный барьер к месту поражения нервной ткани наиболее полно обеспечивают гидрофильные основы с гиперосмолярными свойствами. Осмолярные гидрофильные растворители, например водные растворы солей, спирты и их водные растворы (например, этилового или изопропилового), глицерин, низкомолекулярные полиэтиленоксиды (например, ПЭО-400), пропиленгликоли (например, 1,2-пропиленгликоль) и др. легко проникают через транэпидермальный барьер или в глубину раны, транспортируя растворенные в них активные вещества к месту роста соединительной ткани и вытесняя токсические продукты обмена из зоны поражения.With transdermal administration of active substances, their effective transport through the transepidermal barrier to the site of damage to the nervous tissue most fully provides hydrophilic bases with hyperosmolar properties. Osmolar hydrophilic solvents, for example, aqueous solutions of salts, alcohols and their aqueous solutions (e.g., ethyl or isopropyl), glycerin, low molecular weight polyethylene oxides (e.g., PEO-400), propylene glycols (e.g., 1,2-propylene glycol), etc. easily penetrate through tranepidermal barrier or deep into the wound, transporting the active substances dissolved in them to the place of growth of connective tissue and displacing toxic metabolic products from the affected area.

При этом за счет своих осмолярных свойств они связывают воду, находящуюся в клеточных системах шиповидного и зернистого слоев, что приводит к уменьшению размеров клеточных систем, а следовательно, к увеличению межклеточного пространства и сечения микроканалов, то есть к повышению проницаемости эпидермиса. Кроме того, они разжижают гель гиалуроновой кислоты, заполняющей межклеточное пространство, что является дополнительным фактором увеличения проницаемости эпидермиса.At the same time, due to their osmolar properties, they bind water located in the cellular systems of the spike and granular layers, which leads to a decrease in the size of cell systems and, consequently, to an increase in the intercellular space and cross section of microchannels, i.e., an increase in the permeability of the epidermis. In addition, they thin the gel of hyaluronic acid filling the intercellular space, which is an additional factor in increasing the permeability of the epidermis.

Если гиперосмотические условия создаются за счет добавления солевых систем, проницаемость эпидермиса дополнительно увеличится за счет изменения структуры микрокапиллярных каналов рогового и блестящего слоев, так как при насыщении полостей каналов положительно заряженными ионами металлов (типа Na⁺) структуры каналов трансформируются в структуру (по механизму типа "флип-флоп") с тенденцией расширения диаметра канала за счет электростатического отталкивания положительных зарядов, локализованных на атомах металла (А.Н.Децина "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).If hyperosmotic conditions are created by the addition of salt systems, the permeability of the epidermis will additionally increase due to a change in the structure of the microcapillary channels of the horn and shiny layers, since when the channel cavities are saturated with positively charged metal ions (Na ⁺ type), the channel structures are transformed into a structure (according to the " flip-flop ") with a tendency to expand the diameter of the channel due to electrostatic repulsion of positive charges localized on metal atoms (A.N. Decina" Theory soft of their cosmetic effects. Modern cosmetology ", Novosibirsk," Science ", 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).

Стефаглабрин в виде, например, стефаглабрина сульфата, являясь низкомолекулярным веществом, растворенным в жидкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, при местном и наружном применении легко и быстро проникает вглубь открытой раны, а также через транэпидермальный барьер и слизистые оболочки. Причем при чрескожном введении активное вещество частично депонируется во фрагментах эпидермоса и подкожной жировой клетчатки. Постепенная диффузия оттуда активных веществ в место поражения обеспечивает там их достаточно стабильный уровень в течение продолжительного времени.Stefaglabrin in the form of, for example, stefaglabrin sulfate, being a low molecular weight substance dissolved in a liquid hydrophilic and hyperosmolar base, with local and external use, it easily and quickly penetrates deep into the open wound, as well as through the tranepidermal barrier and mucous membranes. Moreover, with percutaneous administration, the active substance is partially deposited in fragments of the epidermos and subcutaneous fat. The gradual diffusion of active substances from there to the lesion site ensures there a fairly stable level for a long time.

На жидкой низкомолекулярной гидрофильной и гиперосмолярной основе и физиологически приемлемых соединениях стефаглабрина, например стефаглабрина сульфата, изготавливаются жидкости для местного и наружного применения: растворы, линименты, эмульсии и суспензии, обладающие высокой проникающей способностью и обеспечивающие транспорт активных веществ вглубь открытой раны, а также через трансэпидермальный барьер и кровотоком к месту поражения периферических нервных волокон.On a liquid low molecular weight hydrophilic and hyperosmolar base and physiologically acceptable compounds of stefaglabrin, for example stefaglabrin sulfate, liquids for local and external use are made: solutions, linimentes, emulsions and suspensions, which have high penetrating ability and ensure the transport of active substances deep into the open wound, as well as through trans-epidermal barrier and blood flow to the site of damage to peripheral nerve fibers.

Добавление к гидрофильным растворителям гидрофильных загустителей, таких как высокомолекулярные полиэтиленоксиды (например, ПЭО-1500), проксанолы (например, проксанола-268), поливинилпирролидоны медицинские (например, с молекулярной массой 12600±2700 или 8000±2000), или других веществ, обладающих сорбционными свойствами (например, альгината кальция или магния), усиливает транспорт токсических продуктов обмена из очага подкожного поражения или глубины раны к поверхности кожи. Так, например, молекулы ПЭО-1500 за счет достаточно высокой молекулярной массы стабильно сохраняют первичную локализацию: они остаются в микроканалах рогового слоя эпидермиса или в полости раны и активно связывают воспалительный экссудат, транспортируя его к поверхности кожи, с которой жидкость испаряется. Освободившиеся молекулы ПЭО-1500 вновь присоединяют к себе воду, и процесс повторяется («Теория и практика местного лечения гнойных ран». Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.234-235).Adding hydrophilic solvents to hydrophilic solvents, such as high molecular weight polyethylene oxides (for example, PEO-1500), proxanols (for example, proxanol-268), medical polyvinylpyrrolidones (for example, with a molecular weight of 12600 ± 2700 or 8000 ± 2000), or other substances possessing sorption properties (for example, calcium or magnesium alginate), enhances the transport of toxic metabolic products from the site of subcutaneous lesions or the depth of the wound to the skin surface. For example, PEO-1500 molecules stably maintain primary localization due to a sufficiently high molecular weight: they remain in the microchannels of the stratum corneum of the epidermis or in the wound cavity and actively bind inflammatory exudate, transporting it to the surface of the skin with which the liquid evaporates. The released PEO-1500 molecules reattach water to themselves, and the process repeats (“Theory and practice of local treatment of purulent wounds.” Edited by Prof. B. M. Dotsenko. Kiev, “Health”, 1995, p. 234- 235).

На мягкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, состоящей из низкомолекулярного гидрофильного растворителя с гиперосмолярными свойствами, гидрофильного загустителя-сорбента и стефаглабрина, изготавливаются мягкие формы для местного и наружного применения:On a soft hydrophilic and hyperosmolar basis, consisting of a low molecular weight hydrophilic solvent with hyperosmolar properties, a hydrophilic thickener-sorbent and stefaglabrin, soft forms for local and external use are made:

кремы, мази, гели, суппозитории, обладающие высокой проникающей и сорбционной способностью и обеспечивающие транспорт активных веществ вглубь открытой раны, а также через трансэпидермальный барьер и кровотоком к месту поражения периферических нервных волокон.creams, ointments, gels, suppositories, which have high penetration and sorption ability and ensure the transport of active substances deep into the open wound, as well as through the transepidermal barrier and blood flow to the site of damage to peripheral nerve fibers.

Жидкими и мягкими гидрофильными композициями на гиперосмолярной основе заполняются также желатиновые капсулы для ректального применения, обеспечивающие транспорт активных веществ кровотоком к месту поражения периферических нервных волокон.Gelatin capsules for rectal administration are also filled with liquid and soft hydrophilic compositions on a hyperosmolar basis, which ensure the transport of active substances by the bloodstream to the site of damage to peripheral nerve fibers.

Гидрофильные основы, которые могут быть применены с стефаглабрином в предлагаемом препарате разделены на две группы:Hydrophilic bases that can be used with stefaglabrin in the proposed preparation are divided into two groups:

- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид, - и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например проксанол-268, поливинилпирролидон, например 8000±200 или 12600±2700;- water-soluble bases, which usually contain purified water, hydrophilic non-aqueous solvents: polyethylene oxide, for example PEO-400, 1,2-propylene glycol, glycerol, ethyl cellosolve, dimexide, and water-soluble polymers: polyethylene oxide, for example PEO-1500, proxanol, for example proxanol-268, polyvinylpyrrolidone, for example 8000 ± 200 or 12600 ± 2700;

- водосмываемые основы, которые кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски (эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода).- water-washable bases, which in addition to water-soluble polymers and hydrophilic non-aqueous solvents contain lipophilic substances: higher fatty alcohols, petroleum jelly, liquid paraffin, lanolin, waxes (these bases are usually oil / water emulsions and require the presence of an oil / water emulsifier) .

Основы с гиперосмолярными свойствами играют важную роль при местной терапии гнойно-деструктивных поражений кожи. Они обеспечивают отток гнойного экссудата из раны или очага поражения, оказывают противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей, а также предохраняют ткани от гипергидратации. Часто они способствуют усилению действия антибактериальных веществ.Basics with hyperosmolar properties play an important role in local therapy of purulent-destructive skin lesions. They provide an outflow of purulent exudate from a wound or lesion, have an anti-inflammatory effect due to the absorption of fluid and reduce tissue edema, and also protect tissues from overhydration. Often they contribute to enhancing the action of antibacterial substances.

Кроме того, применение гиперосмолярной основы также улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия. При этом применяемая основа, состоящая из гиперосмолярных веществ, обладает косвенным противовоспалительным действием за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны или в подкожном очаге поражения.In addition, the use of a hyperosmolar base also improves microcirculation in the tissues of the wound due to its dehydrating effect. In this case, the applied base, consisting of hyperosmolar substances, has an indirect anti-inflammatory effect due to the absorption of fluid and reduction of edema of the wound tissue or in the subcutaneous lesion.

К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами, относятся полиэтиленоксиды (ПЭО) - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями. В этот класс веществ входят гидрофильные неводные растворители - ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид - и полимеры (полиэтиленоксид, например, ПЭО-1500, проксанол-268, поливинилпирролидон). Они легко наносятся на раневую поверхность и равномерно по ней распределяются, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо смешиваются с раневым экссудатом и сохраняют при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.Substances with high hyperosmolar properties include polyethylene oxides (PEO) - water-soluble products of polymerization of ethylene oxide, which are physiologically indifferent compounds. This class of substances includes hydrophilic non-aqueous solvents - PEO-400, 1,2-propylene glycol, glycerin, ethyl cellosolve, dimexide - and polymers (polyethylene oxide, for example, PEO-1500, proxanol-268, polyvinylpyrrolidone). They are easily applied to the wound surface and evenly distributed on it, improving the contact of the ointment with the tissues and contents of the wound, mix well with wound exudate and maintain their uniformity, low toxicity and do not irritate tissues, do not violate their physiological functions.

Способность полиэтиленоксидов обеспечивать препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ или растворов антибиотиков (антисептиков), противомикробное действие которых ограничивается только поверхностью раны, хотя именно глубинная микрофлора определяет выраженность и направленность течения гнойного процесса.The ability of polyethylene oxides to provide the drug with an interstitial action fundamentally distinguishes this ointment base from fatty bases or solutions of antibiotics (antiseptics), the antimicrobial effect of which is limited only by the wound surface, although it is the deep microflora that determines the severity and direction of the purulent process.

Основное свойство ПЭО состоит в том, что они обладают выраженным дегидрирующим (влагопоглощающим) действием на ткани. Благодаря высокой способности гидратироваться эти полимеры активно абсорбируют раневой экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, провоспалительные цитокины продукты распада тканей, а также различные биологически активные вещества - лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, прерывая тем самым его прогрессирующее течение. Принципиальное значение имеет тот факт, что в гнойной ране или подкожном очаге поражения дегидрирующее действие ПЭО распространяется не только на ткани, но и на содержащиеся в ране или очаге поражения микробные клетки.The main property of PEO is that they have a pronounced dehydrogenating (moisture-absorbing) effect on the tissue. Due to the high ability to hydrate, these polymers actively absorb wound exudate, and with it microbial toxins, pro-inflammatory cytokines, tissue breakdown products, as well as various biologically active substances - lysosomal enzymes and other inflammatory mediators, thereby interrupting its progressive course. Of fundamental importance is the fact that in a purulent wound or subcutaneous lesion, the dehydrating effect of PEO extends not only to tissues, but also to microbial cells contained in the wound or lesion.

Растворение активных веществ в ПЭО приводит к повышению их дисперсности с увеличением терапевтической активности, чему также способствует более быстрое высвобождение из основы активных веществ.The dissolution of active substances in PEO leads to an increase in their dispersion with an increase in therapeutic activity, which is also facilitated by a faster release of the active substances from the base.

ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.PEO is an active conductor of drugs across the skin barrier. The important thing is that this penetrating without damage to the cells ability of PEO is enhanced in conditions of inflammation.

Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в жидких, мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.Hydrophilic bases on polyethylene oxides are able to dissolve in the secrets of the mucous membranes, completely release medicinal substances, not irritate the mucous membranes, have a long shelf life, high physiological indifference, which contributes to their use in liquid, ointment-like and formable soft dosage forms.

Важным медико-биологическим требованием, предъявляемым к мазевым мягким лекарственным формам, является способность смачивать раневую поверхность и растекаться по ней, что обусловлено поверхностно-активными свойствами растворителей, полимеров, поверхностно-активных веществ и основы в целом. Наиболее выраженную поверхностную активность имеют спирты и этилцеллозольв, которые непригодны для включения в состав основы в больших концентрациях. Из гликолей предпочтительно применение 1,2-пропиленгликоля и ПЭО-400 по сравнению с глицерином, обладающим слабыми поверхностно-активными свойствами. При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-1500 последний выступает в роли загустителя, который в зависимости от количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы. Кроме того, ПЭО-1500 является осмотически активным веществом, поглощающим гнойный экссудат за счет связывания молекул воды с гидроксильными и простыми эфирными группами. 1,2-пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут быть консервантами в разрабатываемых лекарственных формах («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.174; 227-235).An important biomedical requirement for ointment soft dosage forms is the ability to wet the wound surface and spread over it, due to the surface-active properties of solvents, polymers, surfactants and the base as a whole. The most pronounced surface activity are alcohols and ethyl cellosolve, which are unsuitable for inclusion in the composition of the base in high concentrations. Of the glycols, it is preferable to use 1,2-propylene glycol and PEO-400 compared to glycerol having weak surface-active properties. When mixing the PEO-400 solvent with PEO-1500 polymer, the latter acts as a thickener, which, depending on the amount in the total mass, provides the required consistency of the created dosage form. In addition, PEO-1500 is an osmotically active substance that absorbs purulent exudate due to the binding of water molecules to hydroxyl and ether groups. 1,2-propylene glycol, PEO-400, PEO-1500, proxanol-268 can be preservatives in the developed dosage forms ("Theory and practice of local treatment of purulent wounds" under the editorship of Professor B.M. Dotsenko. Kiev, "Health" , 1995, p. 174; 227-235).

На основе полиэтиленоксида ПЭО-1500 промышленно выпускается гидрогель «Геко», представляющий бесцветную гелеобразную массу, образованную воздействием ионизирующего излучения на раствор полиэтиленоксида в воде. Гель биологически инертен, не токсичен. Имеет варьируемую в широких пределах структурную вязкость. Разжижается при добавлении спирта, глицерина, при интенсивном перемешивании, pH 20%-ной водной суспензии - 4,0-8,0. Химический состав гидрогеля: ПЭО-1500 - 3,5%; воды дистиллированной - 96%; консерванта (бензоат натрия) - 0,5%. Применяется в качестве основы при производстве мазей, кремов, гелей, линиментов в фармацевтической и косметической промышленности (www.medpeterburg. ru/news/Out.aspx?Item=21284). Гель оказывает на ферменты стабилизирующее действие (патент RU №2089177, А61K 7/48, 1997.09.10).On the basis of PEO-1500 polyethylene oxide, the Geko hydrogel is commercially available, which represents a colorless gel-like mass formed by the action of ionizing radiation on a solution of polyethylene oxide in water. The gel is biologically inert, non-toxic. It has a widely varying structural viscosity. It liquefies with the addition of alcohol, glycerol, with vigorous stirring, the pH of a 20% aqueous suspension is 4.0-8.0. The chemical composition of the hydrogel: PEO-1500 - 3.5%; distilled water - 96%; preservative (sodium benzoate) - 0.5%. It is used as a basis in the production of ointments, creams, gels, liniment in the pharmaceutical and cosmetic industries (www.medpeterburg. Ru / news / Out.aspx? Item = 21284). The gel has a stabilizing effect on enzymes (patent RU No. 2089177, A61K 7/48, 1997.09.10).

Димексид - 30%-ный раствор диметилсульфоксида (ДМСО) применяется как противовоспалительный препарат для наружного применения, инактивирующий гидроксильные радикалы и улучшающий течение метаболических процессов в очаге воспаления. Он оказывает также местноанестезирующее, анальгезирующее и противомикробное действие, обладает умеренной фибринолитической активностью. Проникает через кожу, слизистые, оболочку микробных клеток (повышает их чувствительность к антибиотикам) и другие биологические мембраны, не повреждая их, и может проводить разнообразные лекарственные средства в глубину раны («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.172-174). ДМСО в смеси с 0,5%-ным раствором новокаина применяется в лечении ряда туннельных невропатий. Высокая транспортирующая и активирующая способность ДМСО в отношении многих лекарственных веществ является основанием для использования препарата при изготовлении лекарственных форм, используемых для трансдермального применения (//formen.narod.ru/ osteo_ft_tn.htm).Dimexide - a 30% solution of dimethyl sulfoxide (DMSO) is used as an anti-inflammatory drug for external use, inactivating hydroxyl radicals and improving the course of metabolic processes in the focus of inflammation. It also has a local anesthetic, analgesic and antimicrobial effect, has moderate fibrinolytic activity. Penetrates through the skin, mucous membranes, the membrane of microbial cells (increases their sensitivity to antibiotics) and other biological membranes without damaging them, and can carry a variety of drugs into the depths of the wound ("Theory and practice of local treatment of purulent wounds" edited by prof. B .M.Dotsenko. Kiev, "Health", 1995, pp. 177-174). DMSO in a mixture with a 0.5% solution of novocaine is used in the treatment of a number of tunnel neuropathies. The high transporting and activating ability of DMSO in relation to many medicinal substances is the basis for the use of the drug in the manufacture of dosage forms used for transdermal use (//formen.narod.ru/ osteo_ft_tn.htm).

Поливинилпирролидон - синтетический полимер, инертный для организма и не расщепляющийся ферментными системами. Является основой дезинтоксикационной кровезамещающей жидкости, связывающей токсические вещества различной структуры и выводящей их из организма. (Кровозамещающие жидкости, www.nedug.ru/libraru/doc.aspx?item=38053).Polyvinylpyrrolidone is a synthetic polymer inert to the body and not degraded by enzyme systems. It is the basis of detoxification blood substitute fluid that binds toxic substances of various structures and removes them from the body. (Blood-replacing fluids, www.nedug.ru/libraru/doc.aspx?item=38053).

Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки. Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовосполительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений.Hyaluronic acid, a polysaccharide from the glucosaminoglycan family, has the ability to bind 1000 times more water than it weighs. Hyaluronic acid has the highest hygroscopicity compared to other moisturizing agents such as glycerin and sorbitol. In this case, the absorbed water is retained inside the gel and does not evaporate even when the relative humidity of the surrounding air decreases. Due to its high hydrophilicity, hyaluronic acid forms highly viscous gels with water that moisturize the skin and mucous membranes. Hyaluronic acid is non-toxic. As part of the gels, hyaluronic acid has an antimicrobial, wound healing and anti-inflammatory effect, promotes the regeneration of the epithelium, prevents the formation of granulation tissues, adhesions, scars, normalizes blood circulation, and does not cause clinical complications.

Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом. В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов.Hyaluronic acid has a positive effect on the course of local inflammatory processes, binds the microflora, as well as the products of its decay and vital activity, has a pronounced anti-inflammatory effect and a local anesthetic effect. At the same time, hyaluronic acid also provides mechanical protection for wounds, as it forms a thin film that prevents the penetration of environmental factors, pathogenic agents, into the wound.

Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU №2195262, А61K 9/06, 2002.12.27).Gels based on hyaluronic acid are used to treat local and general purulent-inflammatory processes, thermal and chemical burns, trophic ulcers in chronic venous insufficiency, radiation injuries of the skin, cracks, abrasions, as well as for the treatment of long-healing wounds of various etiologies (patent RU No. 2195262 , A61K 9/06, 2002.12.27).

Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с pH 6,0-7,5 (0,1%-ный раствор). По своей активности гиалуронат натрия - полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях от 0,01 до 0,5%.Sodium hyaluronate - the sodium salt of hyaluronic acid is readily soluble in water with the formation of a viscous colorless gel with a pH of 6.0-7.5 (0.1% solution). In its activity, sodium hyaluronate is a complete analogue of hyaluronic acid, promotes tissue regeneration without scarring, and has the ability to stimulate cell migration and proliferation. Used in concentrations from 0.01 to 0.5%.

Кремнеорганический глицерогидрогель - новая мазевая основа для косметических и лекарственных препаратов наружного применения, поскольку сочетает в себе полезные свойства, присущие многим другим мазевым основам. Этот гель хорошо проводит различные лекарственные средства, обладает противовоспалительной, противоотечной и антиоксидантной активностью, способен предохранять ткани от высыхания, насыщать их кислородом, он нетоксичен, экономичен, устойчив при хранении.Organosilicon glycerohydrogel is a new ointment base for external cosmetic and medicinal products, because it combines the beneficial properties inherent in many other ointment bases. This gel conducts various medicines well, has anti-inflammatory, decongestant and antioxidant activity, is able to protect tissues from drying out, saturate them with oxygen, it is non-toxic, economical, and stable during storage.

Присутствие кремния благотворно влияет на все виды тканей:The presence of silicon has a beneficial effect on all types of tissue:

эпителиальные, соединительные, кожные, костные, способствует восстановительным процессам, усиливает кровоснабжение. Благодаря тому что глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе хорошо проникают через кожу и проводят лекарственные вещества, доза этих веществ в фармацевтических композициях может быть снижена (www.uran.ru/gazetanu/2007/04/nu11/wvmnu_p3_11_042007.htm).epithelial, connective, skin, bone, promotes recovery processes, enhances blood supply. Due to the fact that silicon glycerates and glycerohydrogels based on them penetrate well through the skin and conduct medicinal substances, the dose of these substances in pharmaceutical compositions can be reduced (www.uran.ru/gazetanu/2007/04/nu11/wvmnu_p3_11_042007.htm).

С учетом высокой транскутанной активности кремнеорганического глицерогидрогеля его можно применять для создания препаратов местного и наружного применения, трансдермальных терапевтических систем. Данный гель может быть использован в качестве источника эссенциального микроэлемента - кремния для регуляции кремниевого обмена в организме (Бояковская Т.Г. «Разработка кремнеорганических глицерогидрогелей и сравнительная оценка их транскутанной активности», автореферат диссертации, www.vita.chel.su/files/docs/diss/bojakovskii.doc).Given the high transcutaneous activity of organosilicon glycerohydrogel, it can be used to create drugs for local and external use, transdermal therapeutic systems. This gel can be used as a source of an essential trace element - silicon for the regulation of silicon metabolism in the body (Boyakovskaya TG “Development of organosilicon glycerohydrogels and a comparative assessment of their transcutaneous activity”, abstract of the dissertation, www.vita.chel.su/files/docs /diss/bojakovskii.doc).

При необходимости в предлагаемый препарат может быть добавлен консервант, например нипогин.If necessary, a preservative, for example nipogin, can be added to the proposed preparation.

Вид лекарственной формы предлагаемого фармацевтического препарата зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, реологических свойств смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами фармацевтического препарата. Исходя из этих количественных соотношений и реологических свойств смеси, лекарственная форма предлагаемого фармацевтического препарата для местного и наружного применения может быть жидкостью, гелем, кремом, мазью или суппозиторием.The type of dosage form of the proposed pharmaceutical preparation depends on the molecular weight of the used hyperosmolar substances, their ratio in the composition of the mixture, the rheological properties of the mixture, as well as the quantitative ratio of the hyperosmolar base with other components of the pharmaceutical preparation. Based on these quantitative ratios and rheological properties of the mixture, the dosage form of the proposed pharmaceutical product for topical and external use may be a liquid, gel, cream, ointment or suppository.

Наиболее предпочтительной для наружного применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.The ointment form is most preferable for external use, since it is well fixed and held on the surface, has therapeutic activity longer, is cheaper to manufacture, convenient to use, which enhances the patient's motivation for treatment.

С использованием стефаглабрина и гидрофильных основ с гиперосмолярными свойствами предложены композиции гидрофильных жидкостей для наружного и местного применения, гидрофильных мазей, гидрофильных кремов, гидрофильных гелей, которые могут быть также использованы для изготовления суппозиториев и желатиновых или других капсул для ректального применения.Using stefaglabrin and hydrophilic bases with hyperosmolar properties, compositions of hydrophilic liquids for external and local use, hydrophilic ointments, hydrophilic creams, hydrophilic gels, which can also be used for the manufacture of suppositories and gelatin or other capsules for rectal administration, are proposed.

Гидрофильные жидкости, являясь гиперосмолярными (растворы, эмульсии, суспензии в виде линиментов) легко проникают в глубину раны, транспортируя активное вещество стефаглабрин к месту роста соединительной ткани, а также, увеличивая проницаемость эпителия, транспортируют активное вещество - стефаглабрин через кожу и слизистые оболочки к месту поражения нервного волокна.Hydrophilic liquids, being hyperosmolar (solutions, emulsions, suspensions in the form of liniments), easily penetrate into the depth of the wound, transporting the active substance stefaglabrin to the place of growth of connective tissue, and also, increasing the permeability of the epithelium, transport the active substance - stefaglabrin through the skin and mucous membranes to the place lesions of the nerve fiber.

Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении обеспечивают эффективную транспортировку активного вещества - стефаглабрина в глубь раны к месту роста соединительной ткани, а также, увеличивая проницаемость эпителия, транспортируют активное вещество - стефаглабрин через кожу и слизистые оболочки к месту поражения нервного волокна в течение длительного времени до высыхания мази. При этом стефаглабрин равномерно распределяется в очаге поражения, причем его концентрация в очаге поражения поддерживается длительное время приблизительно на уровне, близком к исходной концентрации препарата в мазевой повязке за счет диффузии из нее, что обеспечивает максимальный терапевтический эффект. При этом также увеличивается длительность воздействия активного вещества на очаг поражения, то есть увеличивается время действия терапевтического эффекта.Hydrophilic ointments are hyperosmolar, as a result of which, when applied, they provide effective transport of the active substance - stefaglabrin deep into the wound to the place of growth of the connective tissue, and also, increasing the permeability of the epithelium, transport the active substance - stefaglabrin through the skin and mucous membranes to the site of damage to the nerve fiber for a long time time to dry the ointment. In this case, stefaglabrin is evenly distributed in the lesion, and its concentration in the lesion is maintained for a long time approximately at a level close to the initial concentration of the drug in the ointment dressing due to diffusion from it, which ensures the maximum therapeutic effect. This also increases the duration of exposure of the active substance to the lesion, that is, increases the duration of the therapeutic effect.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешенных водно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными поверхностно-активными веществами. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновский тип течения и низкие значения реологических параметров. Действие кремов на гидрофильной основе аналогично действию мазей на гидрофильной основе, но при этом они имеют меньшую вязкость, чем мази, поэтому более легко проникают вглубь раны и через трансэпидермальный барьер к месту поражения нервного волокна. По реологическим свойствам они занимают промежуточное положение между жидкостью и мазью.Hydrophilic creams are prepared on the basis of a water / oil or water / oil / water emulsion stabilized with suitable emulsifiers. These also include colloidal dispersed systems consisting of water-dispersed or mixed water-glycol solvents of higher fatty alcohols or acids, stabilized by hydrophilic surfactants. Creams are biphasic or multiphase disperse systems, the dispersion medium of which at the set storage temperature, as a rule, has a Newtonian type of flow and low values of rheological parameters. The action of hydrophilic-based creams is similar to the action of hydrophilic-based ointments, but they have a lower viscosity than ointments, therefore they penetrate deeper into the wound and through the transepidermal barrier to the site of damage to the nerve fiber. According to the rheological properties, they occupy an intermediate position between the liquid and the ointment.

Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешенного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Кроме того, в настоящее время разработаны новые гидрофильные гели, указанные выше. Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.Hydrophilic gels (hydrogels) are prepared on the basis of water, a hydrophilic mixed or non-aqueous solvent (glycerin, 1,2-propylene glycol, PEO-400 polyethylene oxide) and a hydrophilic gelling agent (carbomers, cellulose derivatives, tragacanth, sodium hyaluronate, hyaluronic acid, etc. .). In addition, the new hydrophilic gels mentioned above are currently being developed. Gels are single, double, or multiphase disperse systems with a liquid disperse medium, the rheological properties of which are due to the presence of gelling agents in relatively low concentrations. In this dosage form, the gelling agents can additionally fulfill the role of stabilizers of disperse systems: suspensions or emulsions.

Гидрофильные гели, содержащие в своем составе связанную воду, не обладают дегидратирующим воздействием, как жидкости, кремы или мази на гидрофильной основе с гиперосмолярными свойствами. Они увлажняют очаг воспаления, защищая рану от пересыхания. При этом уменьшается теплоотдача покрытой гелем части поверхности, вследствие чего она согревается. Под слоем геля влага не испаряется, раневые поверхности, верхние слои кожи или слизистой оболочки мацерируются (размокают), что способствует всасыванию в раневые поверхности и толщу кожи различных лекарственных веществ, имеющихся в составе геля. При этом активное вещество, содержащееся в слое гидрофильного геля на поверхностях раны, на поверхности кожи или слизистой оболочки, диффундирует в ткань.Hydrophilic gels containing bound water in their composition do not have a dehydrating effect, like liquids, creams or ointments on a hydrophilic basis with hyperosmolar properties. They moisturize the focus of inflammation, protecting the wound from drying out. In this case, the heat transfer of the gel-coated part of the surface is reduced, as a result of which it is heated. Under the gel layer, moisture does not evaporate, wound surfaces, the upper layers of the skin or mucous membrane macerate (soak), which contributes to the absorption into the wound surface and skin thickness of various medicinal substances contained in the gel. In this case, the active substance contained in the hydrophilic gel layer on the wound surfaces, on the surface of the skin or mucous membrane, diffuses into the tissue.

Известно, что у суппозиториев для ректального применения фармакологический эффект по времени воздействия приближается к инъекционным препаратам, но их введение не нарушает целостность кожного покрова. Это связано с быстрой всасываемостью лекарственного средства в толстом кишечнике и попаданием его в кровь, минуя печень, через средние и нижние геморроидальные вены.It is known that in suppositories for rectal administration, the pharmacological effect in time of exposure approaches injection preparations, but their administration does not violate the integrity of the skin. This is due to the rapid absorption of the drug in the large intestine and its entry into the blood, bypassing the liver, through the middle and lower hemorrhoidal veins.

Гидрофильные суппозитории, приготовленные на гидрофильных гиперосмолярных основах, легко растворяются при ректальном применении, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие.Hydrophilic suppositories, prepared on hydrophilic hyperosmolar bases, dissolve easily with rectal administration, evenly distributing medicinal substances throughout the mucosa, which have both local and resorptive effects on the body.

Желатиновые капсулы для ректального применения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др.Rectal gelatine capsules are more promising compared to suppositories from a technological, biopharmaceutical and economic point of view. The gelatin shell protects the drug from environmental factors and has advantages over suppositories, since it can encapsulate substances in the form of ointment, liniment, cream, gel, emulsion, suspension, etc.

Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабощелочной среды (pH 7,3-7,6) слизистых оболочек желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабое воздействие на них достаточно для ее разрыва и высвобождения содержимого. Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев.The release of a drug substance occurs faster and easier than in suppositories, since under the influence of a weakly alkaline medium (pH 7.3-7.6) of the mucous membranes, the gelatinous membranes swell, and in this state even a weak effect on them is enough to break it and release the contents . The amount of drug substance in the capsule, which has the necessary therapeutic effect, is a double dose of suppositories.

Таким образом, производство ректальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. Ректальные желатиновые капсулы с предлагаемым фармацевтическим препаратом отвечают всем требованиям к идеальным суппозиториям.Thus, the production of rectal agents in a gelatin shell allows you to save expensive biologically active ingredients and reduce the cost of drugs. Rectal gelatin capsules with the proposed pharmaceutical product meet all the requirements for ideal suppositories.

В предлагаемом фармацевтическом препарате стефаглабрин обеспечивает подавление роста соединительной ткани, противовоспалительные и ранозаживляющие свойства, умеренный седативный эффект, выраженные противогипоксические и гипотермические свойства, ингибирование активности холинэстеразы и повышение чувствительности органов к ацетилхолину. Его применение обеспечивает более быстрое заживление травматических повреждений периферических нервных волокон; тонизирующее воздействие на гладкую мускулатуру; в малых дозах - повышение артериального давления, в больших дозах - его снижение; лечение сирингомиелии; прогрессивной мышечной дистрофии; бокового алимотрофического склероза; травматических плекситов; полирадикулоневритов; неврита лицевого нерва; полиневритов.In the proposed pharmaceutical preparation, stefaglabrin provides suppression of connective tissue growth, anti-inflammatory and wound healing properties, moderate sedative effect, pronounced antihypoxic and hypothermic properties, inhibition of cholinesterase activity and increased organ sensitivity to acetylcholine. Its use provides faster healing of traumatic injuries of peripheral nerve fibers; tonic effect on smooth muscles; in small doses - an increase in blood pressure, in large doses - its decrease; treatment of syringomyelia; progressive muscular dystrophy; Alimotrophic lateral sclerosis; traumatic plexitis; polyradiculoneuritis; facial neuritis; polyneuritis.

Использование гидрофильной и гиперосмолярной основы в предлагаемом фармацевтическом препарате обеспечивает быструю доставку активного вещества - стефаглабрина к клеткам ткани и в кровоток, минуя печень, что снижает побочные действия предложенного препарата, кроме того, гиперосмолярная основа является консервантом для предлагаемого препарата.The use of a hydrophilic and hyperosmolar base in the proposed pharmaceutical preparation ensures fast delivery of the active substance - stefaglabrin to the cells of the tissue and into the bloodstream, bypassing the liver, which reduces the side effects of the proposed drug, in addition, the hyperosmolar base is a preservative for the proposed drug.

Применение гиперосмолярной основы дополнительно улучшает микроциркуляцию в месте нанесения препарата за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей. Она легко наносится на поверхность кожи, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций.The use of a hyperosmolar base further improves microcirculation at the site of application of the drug due to its dehydrating effect, and also has an additional anti-inflammatory effect due to absorption of the liquid and reduction of tissue edema. It is easily applied to the surface of the skin, it is well kept on it, evenly distributed on it, improving the contact of the ointment with tissues, has low toxicity and does not irritate tissues, does not violate their physiological functions.

Растворение активного вещества в полиэтиленоксидной основе повышает его дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что увеличивает терапевтическую активность предлагаемого препарата. Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.The dissolution of the active substance in a polyethylene oxide base increases its dispersion and the ability to more quickly release from the base, which increases the therapeutic activity of the proposed drug. This base is a conductor of active substances through the skin barrier, while such a penetrating without damage to cells is enhanced in conditions of inflammation. The hydrophilic base on polyethylene oxides is able to dissolve in the secrets of the mucous membranes, completely releasing medicinal substances without irritating the mucous membrane, has a long shelf life and high physiological indifference.

Препарат получают путем смешивания компонентов известными методами.The drug is obtained by mixing the components by known methods.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.The possibility of carrying out the invention is illustrated by the following examples, but is not limited to.

Пример 1. Раствор для наружного и местного применения №1.Example 1. The solution for external and local use No. 1.

В 100 г 0,25%-ного раствора содержится, г:100 g of a 0.25% solution contains, g:

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,25;- 0.25; поливинилпирролидон 8000±2000polyvinylpyrrolidone 8000 ± 2000 - 6,0;- 6.0; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 2. Раствор для наружного и местного применения №2.Example 2. The solution for external and local use No. 2.

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,25;- 0.25; полиэтиленоксид - 400polyethylene oxide - 400 - 10,0;- 10.0; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 3. Раствор для наружного и местного применения №3.Example 3. The solution for external and local use No. 3.

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,25;- 0.25; димексидdimexide - 5,0;- 5.0; полиэтиленоксид - 400polyethylene oxide - 400 - 20,0;- 20.0; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 4. Линимент №1.Example 4. Liniment No. 1.

В 100 г 0,5%-ного линимента содержится, г:100 g of 0.5% liniment contains, g:

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,5;- 0.5; 1,2-пропиленгликоль1,2-propylene glycol - 60,0;- 60.0; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример №5. Линимент №2.Example No. 5. Liniment number 2.

В 100 г 1,0%-ного линимента содержится, г:In 100 g of a 1.0% liniment contains, g:

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 1,0;- 1.0; димексидdimexide - 10,0;- 10.0; 1,2-пропиленгликоль1,2-propylene glycol - 50,0;- 50.0; проксанол-268proxanol-268 - 5,0;- 5.0; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 6. Линимент №3.Example 6. Liniment No. 3.

В 100 г 1,5%-ной эмульсии содержится:100 g of a 1.5% emulsion contains:

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 1,5;- 1.5; ПЭО-400PEO-400 - 60,0;- 60.0; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 7. Крем №1.Example 7. Cream No. 1.

В 100 г 0,125%-ного крема содержится, г:100 g of 0.125% cream contains, g:

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,125;- 0.125; вазелинpetroleum jelly - 22,00;- 22.00; глицеринglycerol - 17,00;- 17.00; 1,2-пропиленгликоль1,2-propylene glycol - 12,00;- 12.00; эмульгатор №1emulsifier No. 1 - 10,00;- 10.00; фосфатный буферный растворphosphate buffer -14,00;-14.00; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 8. Крем №2.Example 8. Cream No. 2.

В 100 г 0,05%-ного крема содержится, г:100 g of a 0.05% cream contains, g:

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,05;- 0.05; вазелинpetroleum jelly - 22,00;- 22.00; глицеринglycerol - 17,00;- 17.00; 1,2-пропиленгликоль1,2-propylene glycol - 12,00;- 12.00; эмульгатор №1emulsifier No. 1 - 10,00;- 10.00; фосфатный буферный растворphosphate buffer - 14,00;- 14.00; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 9. Крем №3.Example 9. Cream No. 3.

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,125;- 0.125; 1,2-пропиленгликоль1,2-propylene glycol - 35,00;- 35.00; ПЭО-400PEO-400 - 25,00;- 25.00; проксанол-268proxanol-268 - 18,00;- 18.00; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 10. Мазь №1.Example 10. Ointment No. 1.

В 100 г 0,025%-ной мази содержится, г:100 g of 0.025% ointment contains, g:

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,025;- 0.025; полиэтиленоксид ПЭО-400PEO-400 polyethylene oxide - 64,0;- 64.0; проксанол-268proxanol-268 - 20,0;- 20.0; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 11. Мазь №2.Example 11. Ointment No. 2.

В 100 г 0,05%-ной мази содержится, г:100 g of a 0.05% ointment contains, g:

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,05;- 0.05; проксанол-268proxanol-268 - 24,0;- 24.0; 1,2-пропиленгликоль1,2-propylene glycol - 47,0;- 47.0; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 12. Мазь №3.Example 12. Ointment No. 3.

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,05;- 0.05; ПЭО-1500PEO-1500 - 30,0;- 30.0; ПЭО-400PEO-400 - 42,0;- 42.0; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 13. Гель№1.Example 13. Gel No. 1.

В 100 г 0,125%-ного геля содержится, г:100 g of 0.125% gel contains, g:

степфаглабрина сульфатstepfaglabrina sulfate - 0,125;- 0.125; гиалуронт натрияsodium hyaluront - 0,30;- 0.30; очищенная водаpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 14. Гель №2.Example 14. Gel No. 2.

В 100 г 0,05%-ного геля содержится, г:100 g of a 0.05% gel contains, g:

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,05;- 0.05; димексидdimexide - 5,0;- 5.0; гель полиэтиленоксида 1500polyethylene oxide gel 1500 - до 100 г.- up to 100 g.

Пример 15. Гель№3.Example 15. Gel No. 3.

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,05;- 0.05; глицерогидрогель на основеglycerohydrogel based глицератов кремнияsilicon glycerates - 60,0;- 60.0; очищенная водаpurified water до 100 г.up to 100 g

Пример 16. Смесь для приготовления суппозиториев №1.Example 16. A mixture for the preparation of suppositories No. 1.

В 100 г 0,025%-ной смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:100 g of a 0.025% mixture for the preparation of suppositories contains, g:

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,025;- 0.025; проксанол-268proxanol-268 - 60,0;- 60.0; полиэтиленоксид-400polyethylene oxide-400 - 15,0;- 15.0; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,5 г с содержанием тилорона 0,125 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст.Суппозитории, стр.151-153).300 pieces were made from this mixture. rectal suppositories in the form of a "cigar" with a diameter of 10 mm, weighing 2.5 g with a tilorone content of 0.125 g in one suppository. The solubility of hydrophilic suppositories is no more than 1 hour at a temperature of (37 ± 1) ° С, which corresponds to the requirements of the Global Fund XI (Art. Suppositories, pp. 151-153).

Пример №17. Смесь для приготовления суппозиториев №2.Example No. 17. Mix for the preparation of suppositories No. 2.

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,025;- 0.025; проксанол-268proxanol-268 - 64,0;- 64.0; полиэтиленоксид-400polyethylene oxide-400 - 16,0;- 16.0; вода очищеннаяpurified water до 100 г.up to 100 g

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,0 г с содержанием тилорона 0,1 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст.Суппозитории, стр.151-153).300 pieces were made from this mixture. rectal suppositories in the form of a "cigar" with a diameter of 10 mm, weighing 2.0 g with a tilorone content of 0.1 g in one suppository. The solubility of hydrophilic suppositories is no more than 1 hour at a temperature of (37 ± 1) ° С, which corresponds to the requirements of the Global Fund XI (Art. Suppositories, pp. 151-153).

Пример №18. Смесь для приготовления суппозиториев №3.Example No. 18. Mix for the preparation of suppositories No. 3.

стефаглабрина сульфатstefaglabrin sulfate - 0,025;- 0.025; проксанол-268proxanol-268 - 66,0;- 66.0; полиэтиленоксид-400polyethylene oxide-400 - 8,0;- 8.0; вода очищеннаяpurified water - до 100 г.- up to 100 g.

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,5 г с содержанием стефаглабрина 0,125 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст.Суппозитории, стр.151-153).300 pieces were made from this mixture. rectal suppositories in the form of a “cigar” with a diameter of 10 mm, weighing 2.5 g with a content of stefaglabrin 0.125 g in one suppository. The solubility of hydrophilic suppositories is no more than 1 hour at a temperature of (37 ± 1) ° С, which corresponds to the requirements of the Global Fund XI (Art. Suppositories, pp. 151-153).

Пример 19. Желатиновые капсулы.Example 19. Gelatin capsules.

Мазью из примера 10 заполнено 500 шт. желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст.Капсулы, стр.143).The ointment from example 10 is filled with 500 pieces. gelatin capsules No. 00, a volume of 0.95 ml. The disintegration of the obtained capsules is less than 20 min, which meets the requirements of the Global Fund XI (St. Capsules, p. 143).

На базе предложенного решения создан ряд новых лекарственных препаратов в виде жидких и мягких лекарственных форм, содержащих активное вещество стефаглабрин и гидрофильную осмолярную основу.Based on the proposed solution, a number of new drugs have been created in the form of liquid and soft dosage forms containing the active substance stefaglabrin and a hydrophilic osmolar base.

Терапевтическая активность физиологически приемлемых соединений стефаглабрина в гидрофильной осмолярной основе для жидких и мягких лекарственных форм для местного и наружного применения, например на базе полиэтиленоксидов, до настоящего времени не была известна и не следует из уровня техники. Кроме того, предложенная композиция физиологически приемлемых соединений стефаглабрина и гидрофильной осмолярной основы имеет синергический эффект, заключающийся в усилении терапевтической активности препарата и увеличении длительности его терапевтического действия.The therapeutic activity of the physiologically acceptable compounds of stefaglabrin in a hydrophilic osmolar base for liquid and soft dosage forms for topical and external use, for example, based on polyethylene oxides, has not yet been known and does not follow from the prior art. In addition, the proposed composition of physiologically acceptable compounds of stefaglabrin and a hydrophilic osmolar base has a synergistic effect, which consists in enhancing the therapeutic activity of the drug and increasing the duration of its therapeutic effect.

Предлагаемый препарат на базе стефаглабрина и гидрофильной осмолярной основы расширяет область применения известного активного вещества - стефаглабрина, а именно обеспечивает применение его в виде препарата для местного и наружного применения, обеспечивает биодоступность препарата без нарушения целостности кожного покрова, увеличивает терапевтический эффект стефаглабрина и длительность его воздействия, усиливает предрасположенность пациентов к лечению.The proposed drug based on stefaglabrin and a hydrophilic osmolar base expands the field of application of the known active substance - stefaglabrin, namely, provides its use in the form of a preparation for local and external use, ensures bioavailability of the drug without violating the integrity of the skin, increases the therapeutic effect of stefaglabrin and the duration of its exposure, strengthens the predisposition of patients to treatment.

Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений.The search for information did not reveal identical and similar technical solutions.

До сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя препарат стефаглабрин в виде инъекционной формы рекомендован для медицинского применения с 1969 г. (Протокол Фармакологического комитета МЗ СССР №11 от 27 июня 1969 г.).Until now, a similar solution has not been proposed, although the drug stefaglabrin in the form of an injection is recommended for medical use since 1969 (Protocol of the Pharmacological Committee of the USSR Ministry of Health No. 11 of June 27, 1969).

Заявляемый фармацевтический препарат может быть рекомендован для лечения травматических повреждений периферических нервов, сирингомиелии, прогрессивной мышечной дистрофии, бокового алимотрофического склероза, травматических плекситов, полирадикулоневритов, неврита лицевого нерва, полиневритов, ожогов.The claimed pharmaceutical preparation can be recommended for the treatment of traumatic injuries of peripheral nerves, syringomyelia, progressive muscular dystrophy, alimotrophic lateral sclerosis, traumatic plexitis, polyradiculoneuritis, facial neuritis, polyneuritis, burns.

Кроме того, его перспективно использовать при гиперплазии соединительной ткани, для лечения келоидных, гипертрофических, втянутых рубцов после пиодермии в ортопедии, хирургии, косметологии, лечения длительно незаживающих ран, контрактуры суставов, артритов, гематом, в дерматовенерологии для лечения ограниченной склеродермии различной локализации и др.In addition, it is promising to use it for connective tissue hyperplasia, for the treatment of keloid, hypertrophic, retracted scars after pyoderma in orthopedics, surgery, cosmetology, the treatment of long-healing wounds, joint contractures, arthritis, hematomas, in dermatovenereology for the treatment of limited scleroderma of various localization, etc. .

Предлагаемый фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе стефаглабрина может быть использован для промышленного серийного выпуска жидких и мягких лекарственных форм, таких как растворы, эмульсии, суспензии, линименты, мази, кремы, гели, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм: суппозиториев и желатиновых капсул для ректального применения.The proposed pharmaceutical product for local and external use based on stefaglabrin can be used for industrial serial production of liquid and soft dosage forms, such as solutions, emulsions, suspensions, liniments, ointments, creams, gels, as well as for industrial production of formed soft dosage forms: suppositories and gelatin capsules for rectal use.

Claims

1. A pharmaceutical composition for local and external use in traumatic and postoperative injuries of the peripheral nervous system, characterized in that it contains stephaglabrin sulfate and a hydrophilic base in the form of a hydrophilic substance or a physiologically acceptable mixture of hydrophilic substances in combination with components that provide specified requirements for the base in depending on the dosage form of the drug, in the following ratio of components, wt.%:
Stefaglabrin 0.001-2.0 Hydrophilic base Rest

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the hydrophilic substances of the base are selected from the series: proxanol-268, polyethylene oxide-1500, dimexide, glycerin, 1,2-propylene glycol, gel of polyethylene oxide-1500, glycerohydrogel based on silicon glycerates, polyvinylpyrrolidone , hyaluronic acid, sodium hyaluronate, purified water, or a physiologically acceptable mixture thereof.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is made in the form of a liquid dosage form: solution for local and external use, suspension, emulsion, liniment; or in the form of a soft dosage form: cream, ointment, gel; or in the form of a formulated soft dosage form: suppositories or capsules for rectal administration.