RU2366426C2 - Cardioprotective, antiarrhythmic anti-ishemic agent - Google Patents
Cardioprotective, antiarrhythmic anti-ishemic agent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2366426C2 RU2366426C2 RU2007125099/15A RU2007125099A RU2366426C2 RU 2366426 C2 RU2366426 C2 RU 2366426C2 RU 2007125099/15 A RU2007125099/15 A RU 2007125099/15A RU 2007125099 A RU2007125099 A RU 2007125099A RU 2366426 C2 RU2366426 C2 RU 2366426C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetylsalicylic
- agent
- cardioprotective
- antiarrhythmic
- effect
- Prior art date
Links
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHJPVZLSLOHJDM-UHFFFAOYSA-N azane;butanedioic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O NHJPVZLSLOHJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 44
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 abstract description 28
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 31
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-M (aminooxy)acetate Chemical compound NOCC([O-])=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124032 Aminotransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002380 aminotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 210000004536 heart mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средства, влияющего на сердечно-сосудистую систему. Препарат может быть использован для лечения различных форм ИБС, острого инфаркта миокарда, коронарной недостаточности, ишемии головного мозга, гипоксического инсульта, заболеваний почек и печени гипоксического генеза.The invention relates to medicine, specifically to pharmacology, and relates to agents that affect the cardiovascular system. The drug can be used to treat various forms of coronary heart disease, acute myocardial infarction, coronary insufficiency, cerebral ischemia, hypoxic stroke, kidney and liver diseases of hypoxic origin.
Широко известны средства с гемодинамическим типом действия, улучшающие кровоснабжение ишемизированного миокарда. Так, влияющими на агрегацию тромбоцитов средствами являются органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, производные пуринов, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антигистаминные средства. Недостатком перечисленных средств является их низкая эффективность даже в случае сочетанного применения [1].The hemodynamic type of action that improves blood supply to the ischemic myocardium is widely known. So, agents that influence platelet aggregation are organic nitrates, calcium channel blockers, purine derivatives, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), antihistamines. The disadvantage of these funds is their low efficiency even in case of combined use [1].
Наиболее близким по достигаемому результату (прототипом) является ацетилсалициловая кислота, обладающая выраженными антиагрегантными и гемореологическими свойствами. Ацетилсалициловую кислоту применяют в качестве антитромбоксанта и гемореологического средства в терапии и профилактике тромботических осложнений при ИБС [2]. Недостатком ацетилсалициловой кислоты является негативное влияние применяемых в терапевтических дозах салицилатов на систему энергопродукции. Помимо создания ксенобиотической нагрузки, салицилаты непосредственно влияют на энергетический обмен миокарда, ингибируя различные метаболические пути [3]. Вместе с тем пациенты с заболеванием сердечно-сосудистой системы ишемического генеза вынуждены длительно принимать салицилаты несмотря на опасность развития митохондриальных осложнений.The closest to the achieved result (prototype) is acetylsalicylic acid, which has pronounced antiplatelet and hemorheological properties. Acetylsalicylic acid is used as an antithromboxant and hemorheological agent in the treatment and prevention of thrombotic complications in coronary artery disease [2]. A drawback of acetylsalicylic acid is the negative effect of salicylates used in therapeutic doses on the energy production system. In addition to creating a xenobiotic load, salicylates directly affect myocardial energy metabolism, inhibiting various metabolic pathways [3]. At the same time, patients with a disease of the cardiovascular system of ischemic origin are forced to take salicylates for a long time despite the danger of mitochondrial complications.
Эти данные, а также сведения о развитии деэнергизации в митохондриях под действием ацетилсалициловой кислоты предполагают возможность использования в качестве фармакологических корректоров ИБС также и средств-метаболиков, влияющих на выработку энергии в ишемизированном миокарде и предотвращающих энергетический дисбаланс. Это возможно, в частности, при использовании янтарной кислоты, являющейся субстратом энергетического обмена [4, 5].These data, as well as information about the development of deenergization in mitochondria under the action of acetylsalicylic acid suggest the possibility of using metabolic agents as pharmacological correctors of IHD, which affect the energy production in the ischemic myocardium and prevent energy imbalance. This is possible, in particular, when using succinic acid, which is a substrate of energy metabolism [4, 5].
Задачей изобретения является расширение номенклатуры средств-метаболиков с кардиопротекторным действием, обладающих антигипоксической, противоишемической, антиаритмической и антиагрегантной активностью.The objective of the invention is the expansion of the range of metabolic agents with a cardioprotective effect, with antihypoxic, anti-ischemic, antiarrhythmic and antiaggregant activity.
Поставленная задача решается применением в качестве кардиопротекторного, противоишемического, антиаритмического средства смеси ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее фармацевтически приемлемой соли при соотношении компонентов, вес.ч.: 1:20-20:1.The problem is solved by using as a cardioprotective, anti-ischemic, antiarrhythmic agent a mixture of acetylsalicylic and succinic acids or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a ratio of components, parts by weight: 1: 20-20: 1.
Ацетилсалициловая кислота является одним из представителей группы НПВС, применяется как антиагрегант и антикоагулянт в терапии и профилактике сосудистых заболеваний головного мозга и сердца.Acetylsalicylic acid is one of the representatives of the NSAID group, it is used as an antiplatelet agent and anticoagulant in the treatment and prevention of vascular diseases of the brain and heart.
Янтарная кислота является средством, регулирующим энергетический обмен. Она обладает антигипоксическим, антиоксидантным, цитопротекторным действием. Янтарная кислота в условиях ишемии устраняет разобщение окислительного фосфорилирования, восстанавливает энергетический потенциал митохондрий, подавляет инициирование ПОЛ, устраняет гипоксический тип метаболизма [6, 7].Succinic acid is a means of regulating energy metabolism. It has antihypoxic, antioxidant, cytoprotective effect. Succinic acid under conditions of ischemia eliminates the dissociation of oxidative phosphorylation, restores the energy potential of mitochondria, inhibits the initiation of lipid peroxidation, and eliminates the hypoxic type of metabolism [6, 7].
Нами впервые обнаружено в эксперименте, что при использовании смеси ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее фармацевтически приемлемых солей при соотношении компонентов, вес.ч.: 1:20-20:1, она проявляет кардиопротекторное, противоишемическое, антиаритмическое действие.We first discovered in the experiment that when using a mixture of acetylsalicylic and succinic acids or its pharmaceutically acceptable salts in a ratio of components, parts by weight: 1: 20-20: 1, it exhibits a cardioprotective, anti-ischemic, antiarrhythmic effect.
Данные свойства явным образом не вытекают для специалиста из уровня техники. Препарат, содержащий ацетилсалициловую и янтарную кислоту или ее соль, можно использовать у больных с ИБС.These properties do not explicitly flow to the person skilled in the art. A drug containing acetylsalicylic and succinic acid or its salt can be used in patients with coronary artery disease.
Спектр выявленных действий для смеси ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее солей не обнаружены авторами в исследованной патентной и научно-медицинской литературе.The spectrum of detected actions for a mixture of acetylsalicylic and succinic acids or its salts was not found by the authors in the studied patent and medical literature.
Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».Thus, this technical solution meets the criteria of the invention of "novelty", "inventive step", "industrial applicability".
Кардиопротекторное, противоишемическое, антиаритмическое действие комплекса ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее соли установлено в результате проведенных нами экспериментов. Эксперименты по выявлению противоишемического, антиаритмического, кардиопротекторного, антигипоксического, антитромботического действия были проведены на 70 беспородных мышах-самцах и 250 беспородных крысах-самцах на моделях нормобарической гиперкапнической гипоксии, экспериментальной аритмии, ишемии миокарда. Достоверность различий оценивали по непараметрическому критерию Вилкоксона-Манна-Уитни и точному критерию Фишера при уровне значимости 5% (р<0,05).The cardioprotective, anti-ischemic, antiarrhythmic effect of the complex of acetylsalicylic and succinic acids or its salt was established as a result of our experiments. Experiments to detect anti-ischemic, antiarrhythmic, cardioprotective, antihypoxic, and antithrombotic effects were performed on 70 outbred male mice and 250 outbred male rats using normobaric hypercapnic hypoxia, experimental arrhythmia, and myocardial ischemia. Significance of differences was evaluated by the nonparametric Wilcoxon-Mann-Whitney test and Fisher's exact test at a significance level of 5% (p <0.05).
Изобретение осуществляют следующим образом.The invention is as follows.
Пример 1Example 1
Антигипокеическое действие оценивали на 70 белых беспородных мышах-самцах массой 23-25 г. Животные профилактически получали смесь ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее магниевой и натриевой солей внутрь соответственно в дозах 25-500 мг/кг и 25-500 мг/кг в соотношениях 1:20, 1:2, 2,5:1, 5:1, 20:1 внутрь 1 раз в сутки курсом 5 дней, последнее введение за 1 ч до гипоксии. Ацетилсалициловую кислоту животные получали внутрь в дозе 125 мг/кг курсом 5 суток. Контролем служили животные, получавшие внутрь растворитель препаратов - 1% крахмальный гель. Нормобарическую гиперкапническую гипоксию моделировали, помещая мышей в герметическую емкость объемом 0,2 л и фиксировали продолжительность жизни животных до первого агонального вдоха.The antihypokeic effect was evaluated on 70 white outbred male mice weighing 23-25 g. Animals prophylactically received a mixture of acetylsalicylic and succinic acids or its magnesium and sodium salts inside, respectively, at doses of 25-500 mg / kg and 25-500 mg / kg in ratios 1 : 20, 1: 2, 2.5: 1, 5: 1, 20: 1 orally 1 time per day for 5 days, the last injection 1 hour before hypoxia. Animals received acetylsalicylic acid orally at a dose of 125 mg / kg in a 5-day course. Served as control animals received oral solvent preparations - 1% starch gel. Normobaric hypercapnic hypoxia was modeled by placing mice in an airtight container with a volume of 0.2 L and the animals' lifespan was recorded until the first agonal breath.
Показано, что смесь ацетилсалициловой и янтарной кислот, равно как и ее Na и Mg солей в дозах 125 и 50 мг/кг (2,5:1) на 37% и 38% увеличивает продолжительность жизни мышей в условиях гипоксии, в то время как ацетилсалициловая кислота не влияет на этот показатель (табл.1). Антигипоксическое действие смеси ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее солей увеличивалось с возрастанием содержания в композиции янтарной кислоты в соотношении 1:20 и уменьшалось при снижении ее содержания в используемых соотношениях 5:1, 20:1.It was shown that a mixture of acetylsalicylic and succinic acids, as well as its Na and Mg salts in doses of 125 and 50 mg / kg (2.5: 1) by 37% and 38% increases the life expectancy of mice under conditions of hypoxia, while acetylsalicylic acid does not affect this indicator (Table 1). The antihypoxic effect of a mixture of acetylsalicylic and succinic acids or its salts increased with an increase in the content of succinic acid in the ratio of 1:20 and decreased with a decrease in its content in the used ratios of 5: 1, 20: 1.
Следовательно, смесь ацетилсалициловой и янтарной кислот и ее солей обладает антигипоксическим действием на модели нормобарической гиперкапнической гипоксии у мышей в отличие от ацетилсалициловой кислоты, не проявившей антигипоксического действия.Therefore, a mixture of acetylsalicylic and succinic acids and its salts has an antihypoxic effect on the model of normobaric hypercapnic hypoxia in mice, in contrast to acetylsalicylic acid, which did not exhibit antihypoxic action.
*р<0,05 по сравнению с гипоксией, +р<0,05 по сравнению с группой, получавшей ацетилсалициловую кислоту.Note. Here and in Table 2-5: ASA - acetylsalicylic acid, UC - succinic acid or its potassium (YAK K ), sodium (YAK Na ), ammonium (YAK NH3 ), calcium (YAK Ca ), magnesium (YAK Mg ) salt .
* p <0.05 compared with hypoxia, + p <0.05 compared with the group receiving acetylsalicylic acid.
Пример 2Example 2
Исследование антиагрегантных свойств проводили на 40 крысах-самцах массой 220-250 г. Смесь ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее кальциевой соли вводили крысам внутрь профилактически ежедневно в течение 7 суток в дозах 25-500 мг/кг и 25-500 мг/кг в соотношениях 1:20, 1:2, 2,5:1, 5:1, 20:1. Ацетилсалициловую кислоту животные получали внутрь в дозе 125 мг/кг курсом 7 суток. Кровь для исследования забирали до начала эксперимента и на 7-е сутки введения препаратов. Полученную кровь стабилизировали 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Для приготовления богатой тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали в течение 10 мин при 1000 об/мин, после чего верхний слой плазмы переносили в другую пробирку, а остаток повторно центрифугировали в течение 20 мин при 3000 об/мин с целью получения плазмы, бедной тромбоцитами. Агрегацию тромбоцитов исследовали на агрегометре "Chrono-Log Corporation" (США) по методу G.G.V. Воrn [8]. В кювету прибора помещали 450 мкл богатой тромбоцитами плазмы, используя в качестве оптического контроля эквиобъемное количество плазмы, не содержащей тромбоцитов. О степени агрегации судили по максимальной величине падения оптической плотности после окончания реакции (Аmах) по сравнению с исходной величиной (%). В качестве проагреганта использовали коллаген (50 мкг/мл).The study of antiplatelet properties was carried out on 40 male rats weighing 220-250 g. A mixture of acetylsalicylic and succinic acid or its calcium salt was administered to rats prophylactically daily for 7 days in doses of 25-500 mg / kg and 25-500 mg / kg in ratios 1:20, 1: 2, 2.5: 1, 5: 1, 20: 1. Animals received acetylsalicylic acid orally at a dose of 125 mg / kg in a 7-day course. Blood for the study was taken before the experiment and on the 7th day of drug administration. The resulting blood was stabilized with a 3.8% solution of sodium citrate in a ratio of 9: 1. To prepare platelet-rich plasma, the blood was centrifuged for 10 min at 1000 rpm, after which the upper plasma layer was transferred to another tube, and the residue was re-centrifuged for 20 min at 3000 rpm to obtain a platelet-poor plasma. Platelet aggregation was studied on a Chrono-Log Corporation (USA) aggregometer according to the GGV Born method [8]. 450 μl of platelet-rich plasma was placed in a cuvette of the device using an equivalent volume of platelet-free plasma as an optical control. The degree of aggregation was judged by the maximum drop in optical density after the end of the reaction (A max ) compared with the initial value (%). Collagen (50 μg / ml) was used as a proaggregant.
Смесь ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее соли, также как и ацетилсалициловая кислота, отдельно значительно ингибировали агрегацию тромбоцитов крыс, инициированную коллагеном (табл.2). Эффект смеси ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее соли в соотношениях 1:2, 2,5:1, 5:1, 20:1 был более выражен, чем у ацетилсалициловой кислоты, введенной животным профилактически курсом 7 дней в дозе 125 мг/кг.A mixture of acetylsalicylic and succinic acid or its salt, as well as acetylsalicylic acid, separately significantly inhibited rat platelet aggregation initiated by collagen (Table 2). The effect of a mixture of acetylsalicylic and succinic acids or its salt in the ratios of 1: 2, 2.5: 1, 5: 1, 20: 1 was more pronounced than in acetylsalicylic acid, administered prophylactically to the animal at a dose of 7 days at a dose of 125 mg / kg.
Следовательно, комплекс ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее солей обладает выраженной антиагрегантной активностью, проявляющейся в способности подавлять коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов, более выраженную по сравнению с препаратом ацетилсалициловой кислоты.Therefore, the complex of acetylsalicylic and succinic acids or its salts has a pronounced antiplatelet activity, manifested in the ability to suppress collagen-induced platelet aggregation, more pronounced in comparison with the preparation of acetylsalicylic acid.
Пример 3Example 3
Исследование кардиопротекторного действия проводили на 90 крысах-самцах массой 220-250 г. Смесь ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее калиевой и аммонийной солей вводили крысам внутрь профилактически ежедневно в течение 7 суток в дозах 25-500 мг/кг и 25-500 мг/кг в соотношениях 1:20, 1:2, 2,5:1, 5:1, 20:1. Ацетилсалициловую кислоту животные получали внутрь в дозе 250 мг/кг (1/10 ЛД50) курсом 7 суток. Кардиопротекторное действие смеси ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее солей оценивали по влиянию на энергетический метаболизм миокарда интактных животных.The study of cardioprotective action was carried out on 90 male rats weighing 220-250 g. A mixture of acetylsalicylic and succinic acids or its potassium and ammonium salts was administered to rats prophylactically daily for 7 days at doses of 25-500 mg / kg and 25-500 mg / kg in the ratios of 1:20, 1: 2, 2.5: 1, 5: 1, 20: 1. Animals received acetylsalicylic acid orally at a dose of 250 mg / kg (1/10 LD 50 ) for a course of 7 days. The cardioprotective effect of a mixture of acetylsalicylic and succinic acids or its salts was evaluated by the effect on the myocardial energy metabolism of intact animals.
Функциональное состояние системы энергопродукции митохондрий (MX) сердца оценивали полярографическим методом по поглощению кислорода в различных метаболических состояниях по Б. Чансу [9]. Среда выделения содержала 3·10-1 М сахарозы (Sigma, США), 2·10-2 М трис-буфера (Serva, Швейцария), 1·10-2 М ЭДТА (Sigma, США), 1,2·10-1 М KCl (ОСЧ), 1 мг/мл бычий сывороточный альбумин (Sigma, США), t=0°C, рН 7,2. Исследование проводили в термостатируемой установке (t=26°С) оригинальной конструкции с объемом измерительной ячейки 1,3 мл. Среда инкубации содержала 1,2·10-1 М KCl (ОСЧ), 1·10-2 М Hepes-буфер (Sigma, США), 1·10-3 М ЭДТА (Sigma, США), 5·10-3 КН2РO4 (ОСЧ), 3·10-1 М сахароза (Sigma, США), рН 7,2. Субстратами окисления служили сукцинат 5·10-3 М и НАД-зависимые субстраты малат и глутамат по 3·10-3 М. С целью выявления вклада в энергопродукцию MX при окислении НАД-зависимых субстратов эндогенной янтарной кислоты (ЭЯК) применяли конкурентный ингибитор СДГ малонат (2·10-3 М) и ингибитор аминотрансфераз аминооксиацетат (5·10-4 М, все реактивы Sigma, США).The functional state of the cardiac mitochondria (MX) energy production system was evaluated using the polarographic method for oxygen uptake in various metabolic states according to B. Chance [9]. The isolation medium contained 3 · 10 -1 M sucrose (Sigma, USA), 2 · 10 -2 M Tris-buffers (Serva, Switzerland), 1 · 10 -2 M EDTA (Sigma, USA), 1.2 · 10 - 1 M KCl (OSH), 1 mg / ml bovine serum albumin (Sigma, USA), t = 0 ° C, pH 7.2. The study was carried out in a thermostatic installation (t = 26 ° C) of the original design with a measuring cell volume of 1.3 ml. The incubation medium contained 1.2 × 10 −1 M KCl (TSP), 1 × 10 −2 M Hepes buffer (Sigma, USA), 1 × 10 −3 M EDTA (Sigma, USA), 5 × 10 −3 KN 2 PO 4 (OSH), 3 · 10 -1 M sucrose (Sigma, USA), pH 7.2. The oxidation substrates were succinate 5 · 10 -3 M and NAD-dependent substrates malate and glutamate 3 · 10 -3 M. In order to identify the contribution to the energy production of MX during the oxidation of NAD-dependent substrates of endogenous succinic acid (NEC), a competitive LDH inhibitor malonate was used (2 · 10 -3 M) and aminotransferase inhibitor aminooxyacetate (5 · 10 -4 M, all reagents Sigma, USA).
Рассчитывали скорости потребления кислорода MX до (V4п), во время (V3) и после (V4o) никла фосфорилирования 1·10-4 М АДФ и время фосфорилирования АДФ (Тr). Для оценки энергетического статуса рассчитывали коэффициент стимуляции дыхания (СД=V3/V4п), дыхательного контроля (ДК=V3/V4о) и сопряженности окислительного фосфорилирования (АДФ/O).The oxygen consumption rates of MX were calculated before (V 4p ), during (V 3 ) and after (V 4o ) nickel phosphorylation of 1 · 10 -4 M ADP and the time of ADP phosphorylation (Tr). To assess the energy status, we calculated the coefficient of respiration stimulation (DM = V 3 / V 4p ), respiratory control (DC = V 3 / V 4о ) and the conjugation of oxidative phosphorylation (ADP / O).
Исследование показало, что ацетилсалициловая кислота при введении экспериментальным животным в дозе 250 мг/кг (1/10 ЛД50) приводила к ингибированию дыхания MX сердца крыс при фосфорилировании АДФ при утилизации сукцината (V3). По сравнению с контролем отмечалось увеличение коэффициента АДФ/O, снижение величины ДК и замедление времени фосфорилирования АДФ, что указывает на ингибирование сукцинат-зависимых процессов энергопродукции (табл.3). При утилизации смеси НАД-зависимых субстратов в MX сердца крыс, получавших ацетилсалициловую кислоту, также наблюдалось снижение скорости фосфорилирующего дыхания при увеличении времени фосфорилирования АДФ по сравнению с контрольной группой. Уменьшение величины СД при сопутствующем возрастании коэффициента АДФ/O свидетельствовало о кинетическом характере энергодефицита в MX сердца крыс, получавших АСК (табл.3) [10]. Ингибиторный анализ с применением конкурентного ингибитора СДГ малоната и ингибитора аминотрансфераз аминооксиацетата показал увеличение вклада окисления эндогенной янтарной кислоты под действием ацетилсалициловой кислоты в дыхательную активность органелл при окислении НАД-зависимых субстратов. Вероятно, этот процесс носит компенсаторный характер и отражает особенность метаболической регуляции цикла Кребса в условиях измененного под влиянием салицилатов состояния MX и, в частности, активацию быстрого метаболического кластера [11].The study showed that acetylsalicylic acid when administered to experimental animals at a dose of 250 mg / kg (1/10 LD 50 ) led to inhibition of respiratory MX in the heart of rats during phosphorylation of ADP during succinate utilization (V 3 ). Compared with the control, an increase in the ADP / O coefficient, a decrease in the DC value and a decrease in the time of ADP phosphorylation were observed, which indicates the inhibition of succinate-dependent energy production processes (Table 3). When utilizing a mixture of NAD-dependent substrates in the MX of the heart of rats treated with acetylsalicylic acid, a decrease in the rate of phosphorylated respiration was also observed with an increase in the time of ADP phosphorylation compared to the control group. A decrease in the value of diabetes with a concomitant increase in the ADP / O coefficient testified to the kinetic nature of energy deficiency in the MX of the heart of rats treated with ASA (Table 3) [10]. Inhibitor analysis using a competitive inhibitor of LDH malonate and an inhibitor of aminotransferases of aminooxyacetate showed an increase in the contribution of the oxidation of endogenous succinic acid under the action of acetylsalicylic acid to the respiratory activity of organelles during the oxidation of NAD-dependent substrates. This process is probably of a compensatory nature and reflects the peculiarity of the metabolic regulation of the Krebs cycle under conditions of the MX state changed under the influence of salicylates and, in particular, the activation of a fast metabolic cluster [11].
Введение совместно с ацетилсалициловой кислотой янтарной кислоты или ее солей в соотношениях 1:20-20:1 способствовало устранению негативных метаболических сдвигов в MX сердца крыс, вызванных ацетилсалициловой кислотой. Так, наблюдалась нормализация скоростей дыхания MX при окислении сукцинат- и НАД-зависимых субстратов во время цикла фосфорилирования АДФ, увеличение коэффициентов СД, ДК по сравнению с таковыми показателями в группе животных, получавших ацетилсалициловую кислоту, что подтверждает предположение о нормализации сукцинат-зависимого пути окисления субстратов и окислительного фосфорилирования. Снижение при этом величины АДФ/O до нормы указывает на реализацию кинетических преимуществ окисления сукцината перед НАД-зависимыми субстратами.The introduction together with acetylsalicylic acid of succinic acid or its salts in ratios of 1: 20-20: 1 helped to eliminate the negative metabolic changes in the MX of the heart of rats caused by acetylsalicylic acid. Thus, normalization of MX respiration rates was observed during the oxidation of succinate and NAD-dependent substrates during the ADP phosphorylation cycle, an increase in DM and DC coefficients compared to those in the group of animals treated with acetylsalicylic acid, which confirms the assumption that the succinate-dependent oxidation pathway is normalized substrates and oxidative phosphorylation. A decrease in the value of ADP / O to normal indicates the realization of the kinetic advantages of succinate oxidation over NAD-dependent substrates.
Следовательно, курсовое введение ацетилсалициловой кислоты в дозе 1/10 ЛД50 вызывает нарушение энергетического обмена митохондрий миокарда крыс, которое характеризуется угнетением сукцинат- и НАД-зависимых путей окисления, разобщением окислительного фосфорилирования. Смесь янтарной и ацетилсалициловой кислот или ее солей при используемых соотношениях обеспечивает кардиопротекторный эффект, связанный с предупреждением негативного действия салицилатов на биоэнергетику миокарда.Consequently, the course administration of acetylsalicylic acid in a dose of 1/10 LD 50 causes a violation of the energy metabolism of rat myocardial mitochondria, which is characterized by inhibition of succinate and NAD-dependent oxidation pathways, dissociation of oxidative phosphorylation. A mixture of succinic and acetylsalicylic acids or its salts at the used ratios provides a cardioprotective effect associated with the prevention of the negative effect of salicylates on myocardial bioenergy.
Пример 4Example 4
Противоишемическое действие исследовали на 50 крысах-самцах массой 210-270 г на модели острой ишемии миокарда путем 15-минутной окклюзии левой коронарной артерии, в течение периода ишемии и 3-минутной реперфузии регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении. Смесь ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее натриевую и калиевую соли вводили крысам внутрь профилактически ежедневно в течение 7 суток в дозах 25-500 мг/кг и 25-500 мг/кг в соотношениях 1:20, 1:2, 2,5:1, 5:1, 20:1. Ацетилсалициловую кислоту животные получали внутрь в дозе 125 мг/кг курсом 7 суток. Контролем служила группа крыс, предварительно до ишемии получавших растворитель препаратов - 1% крахмальный гель.The anti-ischemic effect was studied in 50 male rats weighing 210-270 g in a model of acute myocardial ischemia by 15-minute occlusion of the left coronary artery, ECG was recorded in the II standard lead during the period of ischemia and 3-minute reperfusion. A mixture of acetylsalicylic and succinic acids or its sodium and potassium salts was administered to rats prophylactically daily for 7 days at doses of 25-500 mg / kg and 25-500 mg / kg in ratios of 1:20, 1: 2, 2.5: 1 , 5: 1, 20: 1. Animals received acetylsalicylic acid orally at a dose of 125 mg / kg in a 7-day course. The control was a group of rats, previously, prior to ischemia, solvent-based preparations — 1% starch gel.
В группе контроля при окклюзии левой коронарной артерии наблюдали нарушения, указывающие на наличие в миокарде крыс зоны ишемии - увеличение амплитуды зубца Т (табл.4). При предварительном введении в течение 7 дней комплекса ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее солей во всех соотношениях было отмечено снижение амплитуды зубца Т на 7-15 мин ишемии по сравнению с контрольными животными, а также снижение относительно группы животных, получавших только ацетилсалициловую кислоту. При 3-минутной реперфузии у группы животных получавших смесь ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее солей амплитуда зубца Т быстро снижалась и уже к 1-й мин регистрации становилась равной исходным значениям (табл.4). В отличие от комплексного средства при введении ацетилсалициловой кислоты восстановление параметров ЭКГ до исходных значений не происходило.In the control group, with occlusion of the left coronary artery, violations were observed indicating the presence of an ischemic zone in the rat myocardium - an increase in the amplitude of the T wave (Table 4). With a preliminary introduction of a complex of acetylsalicylic and succinic acids or its salts for 7 days in all ratios, a decrease in the amplitude of the T wave by 7-15 minutes of ischemia was observed compared to control animals, as well as a decrease relative to the group of animals that received only acetylsalicylic acid. With a 3-minute reperfusion in a group of animals receiving a mixture of acetylsalicylic and succinic acids or its salts, the amplitude of the T wave rapidly decreased and by the 1st minute of registration it became equal to the initial values (Table 4). In contrast to the complex agent, the introduction of acetylsalicylic acid did not restore the ECG parameters to the initial values.
Таким образом, комплекс ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее солей обладает выраженным противоишемическим действием в отличие от препарата ацетилсалициловой кислоты.Thus, the complex of acetylsalicylic and succinic acids or its salts has a pronounced anti-ischemic effect, in contrast to the preparation of acetylsalicylic acid.
Пример 5Example 5
Антиаритмическое действие исследовали на 70 крысах-самцах массой 210-270 г на модели острой ишемии миокарда путем 15-минутной окклюзии левой коронарной артерии. Смесь ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее калиевую и натриевую соли вводили крысам внутрь профилактически ежедневно в течение 7 суток в дозах 25-500 мг/кг и 25-500 мг/кг в соотношениях 1:20, 1:2, 2,5:1, 5:1, 20:1. Ацетилсалициловую кислоту животные получали внутрь в дозе 125 мг/кг курсом 7 суток. Контролем служила группа крыс, предварительно до ишемии получавших растворитель препаратов 1% - крахмальный гель.The antiarrhythmic effect was studied in 70 male rats weighing 210-270 g in a model of acute myocardial ischemia by 15-minute occlusion of the left coronary artery. A mixture of acetylsalicylic and succinic acids or its potassium and sodium salts was administered to rats prophylactically daily for 7 days in doses of 25-500 mg / kg and 25-500 mg / kg in ratios of 1:20, 1: 2, 2.5: 1 , 5: 1, 20: 1. Animals received acetylsalicylic acid orally at a dose of 125 mg / kg in a 7-day course. The control was a group of rats, previously, prior to ischemia, solvent-based preparations of 1% - starch gel.
Предварительное введение в течение 7 дней крысам смеси ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее солей во всех исследуемых соотношениях существенно изменяло структуру ритма ишемического генеза в сторону увеличения количества животных без аритмий и снижения числа крыс с множественными желудочковыми экстрасистолами и тахикардиями, при этом отмечена тенденция к снижению числа животных с желудочковыми фибрилляциями (табл.5). Ацетилсалициловая кислота на модели острой ишемии миокарда проявляла менее выраженные антиаритмические свойства.The preliminary introduction of a mixture of acetylsalicylic and succinic acid or its salts in rats for 7 days in all studied ratios significantly changed the rhythm structure of ischemic genesis in the direction of increasing the number of animals without arrhythmias and reducing the number of rats with multiple ventricular extrasystoles and tachycardia, with a tendency to decrease in the number animals with ventricular fibrillation (table 5). Acetylsalicylic acid in a model of acute myocardial ischemia showed less pronounced antiarrhythmic properties.
Таким образом, комплекс ацетилсалициловой и янтарной кислот или ее солей обладает выраженным антиаритмическим действием, превосходящим таковое у ацетилсалициловой кислоты.Thus, the complex of acetylsalicylic and succinic acids or its salts has a pronounced antiarrhythmic effect, superior to that of acetylsalicylic acid.
Таким образом, предлагаемое авторами средство обладает кардиопротекторным, противоишемическим и антиаритмическим действием.Thus, the tool proposed by the authors has a cardioprotective, anti-ischemic and antiarrhythmic effect.
Источники информацииInformation sources
1. Регистр лекарственных средств России. / Под ред. Г.Л.Вышковского. - М.: Изд-во ООО «РЛС-2004», 2004. - С. 117-119.1. The register of medicines of Russia. / Ed. G.L. Vyshkovsky. - M.: Publishing House LLC “RLS-2004”, 2004. - S. 117-119.
2. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В., Бабский A.M., Хазанов В.А. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрий. // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. - Новосибирск: Наука, 1987. - С.40-66.2. Kondrashova M.N., Grigorenko E.V., Babsky A.M., Khazanov V.A. Homeostasis of physiological functions at the level of mitochondria. // Molecular mechanisms of cell homeostasis. - Novosibirsk: Nauka, 1987. - P.40-66.
3. Красильников С.А. Применение кислоты ацетилсалициловой при реконструктивной хирургии аорты и магистральных артерий и перспективы создания ее водорастворимых форм: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Пермь, 1993.3. Krasilnikov S.A. The use of acetylsalicylic acid in reconstructive surgery of the aorta and major arteries and the prospects of creating its water-soluble forms: Abstract. dis. Cand. honey. sciences. - Perm, 1993.
4. Барсель В.А., Щедрина И.С., Вахляев В.Д. и др. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. - 1998. - №5. - С.18-20.4. Barsel V.A., Shchedrina I.S., Vakhlyaev V.D. and others. The state of the lipid peroxidation system in patients with coronary heart disease. // Cardiology. - 1998. - No. 5. - S.18-20.
5. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда. - М.: Медицина, 1993.5. Gatsura V.V. Pharmacological correction of ischemic myocardial energy metabolism. - M .: Medicine, 1993.
6. Кондрашова М.Н. Взаимодействие метаболической и гормональной регуляции (биоэнергетические аспекты). // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Регуляторы энергетического обмена. Мат. симп. - Томск, 2002. - С.16-25.6. Kondrashova M.N. The interaction of metabolic and hormonal regulation (bioenergy aspects). // IX Russian National Congress "Man and Medicine": Regulators of energy metabolism. Mat. symp - Tomsk, 2002 .-- S.16-25.
7. Хазанов В.А. Прошлое, настоящее и будущее биоэнергетической фармакологии. // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты. Под ред. Хазанова В.А. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. - С.3-7.7. Khazanov V.A. The past, present and future of bioenergy pharmacology. // Regulators of energy metabolism. Clinical and pharmacological aspects. Ed. Khazanova V.A. - Tomsk: Publishing house Tom. University, 2004 .-- S.3-7.
8. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. М.: Медицина, 1980.8. Baluda V.P., Barkagan Z.S., Goldberg E.D. et al. Laboratory methods for studying the hemostatic system. M .: Medicine, 1980.
9. Chance В., Williams G.R. The respiratory chain and oxidative phosphorylation. // Adv. Enzymol. - 1956. - V. 17. - P. 65-134.9. Chance B., Williams G.R. The respiratory chain and oxidative phosphorylation. // Adv. Enzymol. - 1956. - V. 17. - P. 65-134.
10. Хазанов В.А. Регуляторы энергетического обмена - новый класс препаратов. // Х Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Регуляторы энергетического обмена. Мат. симп. - Томск, 2003. - С.3-18.10. Khazanov V.A. Regulators of energy metabolism - a new class of drugs. // X Russian National Congress "Man and Medicine": Regulators of energy metabolism. Mat. symp - Tomsk, 2003 .-- S.3-18.
11. Хазанов В.А. Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга: Автореф. дис. д-ра мед. наук. - Томск, 1993.11. Khazanov V.A. The role of the succinic acid oxidation system in the energy metabolism of the brain: Abstract. dis. Dr. med. sciences. - Tomsk, 1993.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007125099/15A RU2366426C2 (en) | 2007-07-02 | 2007-07-02 | Cardioprotective, antiarrhythmic anti-ishemic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007125099/15A RU2366426C2 (en) | 2007-07-02 | 2007-07-02 | Cardioprotective, antiarrhythmic anti-ishemic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007125099A RU2007125099A (en) | 2009-01-10 |
| RU2366426C2 true RU2366426C2 (en) | 2009-09-10 |
Family
ID=40373897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007125099/15A RU2366426C2 (en) | 2007-07-02 | 2007-07-02 | Cardioprotective, antiarrhythmic anti-ishemic agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2366426C2 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2477130C1 (en) * | 2011-07-12 | 2013-03-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Agent possessing antiarrhythmic, antifibrillatory, anti-ischemic action, and based pharmaceutical composition |
| RU2531139C1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-10-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Минздрава Российской Федерации | Method for prevention of experimental cardiopathy |
| RU2743764C1 (en) * | 2020-07-14 | 2021-02-25 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» | Cardioprotective agent |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2118161C1 (en) * | 1994-11-22 | 1998-08-27 | Акционерное общество закрытого типа Промышленно-финансовая компания "Внедрение" | Antiinflammatory agent |
| RU2191582C2 (en) * | 2000-04-05 | 2002-10-27 | Хазанов Вениамин Абрамович | Pharmaceutical compositions based on nonsteroid anti-inflammatory agents |
| RU2290927C1 (en) * | 2005-06-21 | 2007-01-10 | Хайрулла Хайдарович Бабаниязов | Coronary active anti-ischemia and anti-arrhythmia agent |
-
2007
- 2007-07-02 RU RU2007125099/15A patent/RU2366426C2/en active IP Right Revival
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2118161C1 (en) * | 1994-11-22 | 1998-08-27 | Акционерное общество закрытого типа Промышленно-финансовая компания "Внедрение" | Antiinflammatory agent |
| RU2191582C2 (en) * | 2000-04-05 | 2002-10-27 | Хазанов Вениамин Абрамович | Pharmaceutical compositions based on nonsteroid anti-inflammatory agents |
| RU2290927C1 (en) * | 2005-06-21 | 2007-01-10 | Хайрулла Хайдарович Бабаниязов | Coronary active anti-ischemia and anti-arrhythmia agent |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2477130C1 (en) * | 2011-07-12 | 2013-03-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Agent possessing antiarrhythmic, antifibrillatory, anti-ischemic action, and based pharmaceutical composition |
| RU2531139C1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-10-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Минздрава Российской Федерации | Method for prevention of experimental cardiopathy |
| RU2743764C1 (en) * | 2020-07-14 | 2021-02-25 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» | Cardioprotective agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007125099A (en) | 2009-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6028107A (en) | Orthomolecular medical use of L-citrulline for vasoprotection, relaxative smooth muscle tone and cell protection | |
| Opie et al. | Adrenaline-induced “oxygen-wastage” and enzyme release from working rat heart. Effects of calcium antagonism, β-blockade, nicotinic acid and coronary artery ligation | |
| RU2385722C1 (en) | Pharmaceutical neuroprotective, antioxidant, antihypoxic, antiapoptotic and membrane protective composition and method of treatment | |
| Kang et al. | Hydrogen sulfide as a potential alternative for the treatment of myocardial fibrosis | |
| AP841A (en) | Orthomolecular medical use of L-citrulline for vasoprotection, relaxative smooth muscle tone and cell protection. | |
| Dobson Jr et al. | The role of cyclic adenosine 3', 5'-monophosphate and calcium in the regulation of contractility and glycogen phosphorylase activity in guinea pig papillary muscle. | |
| JPH10507443A (en) | Methods and formulations for stimulating nitric oxide synthesis | |
| Danilenko et al. | Metabolic cardioprotection: new conceptsin implementation of cardioprotective effects of meldonium | |
| JP2002542191A (en) | Carnitine and glutathione-containing compositions useful for increasing glutathione absorption and enhancing its effect | |
| Kubiak et al. | Lactate in cardiogenic shock-current understanding and clinical implications | |
| RU2366426C2 (en) | Cardioprotective, antiarrhythmic anti-ishemic agent | |
| Margaritelis | Antioxidants as therapeutics in the intensive care unit: Have we ticked the redox boxes? | |
| Briede et al. | Acute effect of antidiabetic 1, 4‐dihydropyridine compound cerebrocrast on cardiac function and glucose metabolism in the isolated, perfused normal rat heart | |
| Schäfer et al. | Guanylyl cyclase activator ataciguat improves vascular function and reduces platelet activation in heart failure | |
| Leprán et al. | Effect of long-term oral pretreatment with levosimendan on cardiac arrhythmias during coronary artery occlusion in conscious rats | |
| CN105168233A (en) | Use of 20(S)-ginsenoside Rg3 as SIRT1 protein agonist | |
| US11253495B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating excessive lactate production and acidemia | |
| AU2011354772A1 (en) | Antiviral agent | |
| Schrör | Possible role of prostaglandins in the regulation of coronary blood flow | |
| RU2636616C1 (en) | Combined drug for primary neuroprotection | |
| WO1997041848A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing alpha-keto carboxylates | |
| McCarty | An expanded concept of “insurance” supplementation—broad-spectrum protection from cardiovascular disease | |
| RU2602685C1 (en) | Application of l-carnitine as agent reducing risk of fatal arrhythmia | |
| Karavay et al. | Amino acid imbalance in atherosclerosis | |
| Sinatra | 8 Metabolic Cardiology |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090704 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20110310 |