RU2363468C1 - Применение производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств - Google Patents
Применение производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2363468C1 RU2363468C1 RU2008112737/15A RU2008112737A RU2363468C1 RU 2363468 C1 RU2363468 C1 RU 2363468C1 RU 2008112737/15 A RU2008112737/15 A RU 2008112737/15A RU 2008112737 A RU2008112737 A RU 2008112737A RU 2363468 C1 RU2363468 C1 RU 2363468C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- naloxone
- methylnaloxone
- compound
- pain
- use according
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 8
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 title abstract description 8
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 title abstract description 7
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical class N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 title abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 4
- 230000003119 painkilling effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- PCSQOABIHJXZMR-MGQKVWQSSA-O (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-3-prop-2-enyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CC[N+](C)(CC=C)[C@@H]3CC5=CC=C4O PCSQOABIHJXZMR-MGQKVWQSSA-O 0.000 claims description 12
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JVLBPIPGETUEET-GAAHOAFPSA-O methylnaltrexone Chemical compound C[N+]1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)CC1CC1 JVLBPIPGETUEET-GAAHOAFPSA-O 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств центрального механизма действия. Лекарственные средства обладают высокой эффективностью и не вызывают наркотической зависимости. 5 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и касается применения производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств.
Обезболивающие лекарственные средства, известные также как анальгетики, применяются для купирования болевого синдрома, острого или хронического, вызванного различными причинами, например приступом мигрени, цефалгии; различными костно-мышечными болями; родовой болью; почечной коликой; болями при ожогах; а также для предоперационного или послеоперационного обезболивания.
Наиболее эффективными анальгетиками центрального действия являются опиоидные анальгетики (например, морфин), которые, действуя на центральные опиатные рецепторы головного мозга, купируют болевой синдром. Однако опиоидные анальгетики при длительном применении вызывают наркотическую зависимость. Поэтому существует необходимость в создании новых анальгетиков, сравнимых по эффективности с опиоидными анальгетиками, но не вызывающих опасных побочных эффектов, таких как наркотическая зависимость.
Налоксон и налтрексон - это неспецифические антагонисты опиатных рецепторов, широко использующиеся в медицине для снятия последствий агонистов опиатных рецепторов. Эти антагонисты легко проникают через гематоэнцефалический барьер и запрещают действие антагонистов, например морфина. Налоксон и налтрексон не вызывают наркотической зависимости.
Известны метилированные производные налтрексона и налоксона - N-метилналоксон и N-метилналтрексон, которые сохраняют свойства антагонистов опиатных рецепторов, но теряют способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Эти соединения проявляют биологическую активность только в периферических тканях, поэтому были классифицированы как периферические антагонисты опиатных рецепторов. В отличие от обычного налоксона метилналоксон не вызывает «преципитацию» синдрома отмены у морфин-зависимых субъектов [Yuan C.S., Israel R.J. Expert Opin. Investig. Drugs. 2006, Vol.15 (6), P.541-552]. Показано, что в больших дозах метилналоксон может проявлять антагонизм по отношению к анальгетическому и депрессивному действию опиатов [Lewanowitsch Т., Miller J.H., Irvine R.J. Life Sci., 2006, Vol.78 (7), P.682-688]. N-метилналоксон и N-метилналтрексон подавляют синдром отмены у морфин-зависимых крыс [Судаков С.К., Русакова И.В., Тригуб М.М., Помыткин И.А. БЭБиМ, 2007, Т.143, №5, с.545-547].
Нами обнаружено, что введение метилированных производных налтрексона и налоксона в кровоток вызывает центральный анальгетический эффект, несмотря на то что эти соединения не проникают в мозг. Этот эффект неизвестен и не может быть предсказан очевидным образом исходя из известного механизма действия этих соединений.
Задачей изобретения является создание безопасного и эффективного обезболивающего лекарственного средства центрального механизма действия, не вызывающего наркотической зависимости.
Сущность изобретения состоит в применении соединения общей формулы (I)
где R - это аллил или циклопропилметил, Х - это фармацевтически приемлемый анион; для приготовления обезболивающих лекарственных средств.
Предпочтительно соединение формулы (I) - это N-метилналоксон, N-метилналтрексон или их фармацевтически приемлемая соль. Более предпочтительно соединение (I) - это N-метилналоксона иодид или N-метилналтрексона иодид.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть использованы для приготовления обезболивающих лекарственных средств в различных дозированных лекарственных формах. Такие формы включают, но не ограничиваются инъекциями, таблетками, капсулами, порошками, растворами для парентерального или энтерального введения.
Используя настоящее изобретение, становится возможным купировать болевые синдромы различной этиологии без побочных эффектов, вызываемых агонистами опиатных рецепторов.
Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают никоим образом настоящее изобретение.
Пример 1. Введение соединения формулы (I) купирует болевой синдром.
Эксперименты проведены на 50 крысах линии Wistar, самцах, весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 часов в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 10 животных. У всех крыс определяли латентный период отдергивания хвоста из горячей (56°С) воды. После этого крысам внутрибрюшинно вводили 1 мл/кг изотонического раствора хлорида натрия (контроль, n=10) или 5 мг/кг иодида метилналоксона (опыт, n=10). После этого у крыс снова регистрировали латентный период отдергивания хвоста из горячей воды спустя 10, 30, 60, 120 и 180 мин после внутрибрюшинного введения. Различия считали достоверными при p<0.05, вычисляя t-критерий для непарных случаев. Результаты приведены в Таблице 1.
| Таблица 1 | ||
| Отношение латентного периода отдергивания хвоста у крыс после введения препарата к латентному периоду до введения препарата | ||
| Время, мин | Отношение латентных периодов | |
| Контроль (физ. раствор) | N-метилналоксон | |
| 0 | 1,0 | 1,0 |
| 10 | 1,1 | 1,8* |
| 30 | 1,2 | 2,3* |
| 60 | 1,2 | 1,9* |
| 120 | 1,2 | 1,7* |
| 180 | 1,1 | 1,5* |
Достоверно отличается от контроля, Р<0.05 (n=10).
Таблица 1 показывает, что N-метилналоксон обладает достоверным центральным обезболивающим эффектом при периферическом введении.
Пример 2. Инъекционные формы обезболивающего лекарственного средства, содержащего соединение (I).
Примерный состав единичной дозированной формы средства для обезболивания представлен в Таблицах 2 и 3.
| Таблица 2 | |
| Ингредиент | % по массе |
| N-метилналоксона иодид | 1-20 |
| Фосфатный буфер, pH | 5.0-7.5 |
| Вода для инъекций | до 100 |
Приготовление средства для инъекций. Ингредиенты таблицы 2 смешиваются способом, известным из технического уровня, в указанных соотношениях и помещаются в ампулы под инертным газом (азотом).
| Таблица 3 | |
| Ингредиент | % по массе |
| N-метилналтрексона иодид | 1-20 |
| Фосфатный буфер, pH | 5.0-7.5 |
| Вода для инъекций | до 100 |
Приготовление средства для инъекций. Ингредиенты таблицы 3 смешиваются способом, известным из технического уровня, в указанных соотношениях и помещаются в ампулы под инертным газом (азотом).
Пример 3. Таблетированные формы обезболивающего лекарственного средства, содержащего соединение формулы (I).
Примерный состав единичной дозированной формы средства для обезболивания представлен в Таблицах 4 и 5.
| Таблица 4 | |
| Ингредиент | % по массе |
| N-метилналоксона иодид | 1-20 |
| Магния стеарат | 0.1 |
| Картофельный крахмал | до 100 |
Приготовление средства в форме таблетки. Ингредиенты таблицы 4 смешиваются в указанных соотношениях и формуются в виде таблетки способом, известным из технического уровня.
| Таблица 5 | |
| Ингредиент | % по массе |
| N-метилналтрексона иодид | 1-20 |
| Магния стеарат | 0.1 |
| Картофельный крахмал | до 100 |
Приготовление средства в форме таблетки. Ингредиенты таблицы 5 смешиваются в указанных соотношениях и формуются в виде таблетки способом, известным из технического уровня.
Claims (6)
1. Применение соединения общей формулы (I)
где R - это аллил или циклопропилметил, Х - это фармацевтически приемлемый анион; для приготовления обезболивающих лекарственных средств.
где R - это аллил или циклопропилметил, Х - это фармацевтически приемлемый анион; для приготовления обезболивающих лекарственных средств.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение (I) - это N-метилналоксон или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что соединение (I) - это N-метилналоксона иодид,
4. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение (I) - это N-метилналтрексон или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Применение по п.4, отличающееся тем, что соединение (I) - это N-метилналтрексона иодид.
6. Применение по п.1, отличающееся тем, что обезболивающее лекарственное средство приготовлено в единичной дозированной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из инъекций, таблетированной формы, капсулированной формы, порошка, раствора, сиропа, геля и крема.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008112737/15A RU2363468C1 (ru) | 2008-04-03 | 2008-04-03 | Применение производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008112737/15A RU2363468C1 (ru) | 2008-04-03 | 2008-04-03 | Применение производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2363468C1 true RU2363468C1 (ru) | 2009-08-10 |
Family
ID=41049468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008112737/15A RU2363468C1 (ru) | 2008-04-03 | 2008-04-03 | Применение производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2363468C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117100876A (zh) * | 2022-04-14 | 2023-11-24 | 上海巴久巴生物技术有限公司 | 一种用于脑部递送系统的纳米胶囊、其制备方法及应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2295344C2 (ru) * | 2002-04-05 | 2007-03-20 | Еуро-Селтик С.А. | Фармацевтический препарат, содержащий оксикодон и налоксон |
| RU2306314C2 (ru) * | 2001-12-17 | 2007-09-20 | Алкасинн Фармасьютикалз Гмбх | Производные 6-амино-морфинана и их применение |
-
2008
- 2008-04-03 RU RU2008112737/15A patent/RU2363468C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2306314C2 (ru) * | 2001-12-17 | 2007-09-20 | Алкасинн Фармасьютикалз Гмбх | Производные 6-амино-морфинана и их применение |
| RU2295344C2 (ru) * | 2002-04-05 | 2007-03-20 | Еуро-Селтик С.А. | Фармацевтический препарат, содержащий оксикодон и налоксон |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117100876A (zh) * | 2022-04-14 | 2023-11-24 | 上海巴久巴生物技术有限公司 | 一种用于脑部递送系统的纳米胶囊、其制备方法及应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kukanich et al. | Opioid analgesic drugs | |
| US8476314B2 (en) | Substance with sedative effect | |
| ES2702328T3 (es) | Comprimido susceptible de luchar contra el uso indebido por vía inyectable | |
| EA000976B1 (ru) | Композиция для снятия боли и способ снятия боли | |
| US20030211157A1 (en) | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules | |
| WO2007005716A2 (en) | Methods of treatment and compositions for use thereof | |
| TWI473614B (zh) | Anti-analgesic inhibitors | |
| BRPI0716227A2 (pt) | Formulações de composto seco em pó e uso das mesmas | |
| AU2021204517B2 (en) | Combination of opioids and n-acylethanolamines | |
| AU782523B2 (en) | Salts and bases of 17-(cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14 diol for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics | |
| WO2007120485A2 (en) | Methods of treating pain with alkylxanthines and antiepileptics and compositions for use therefor | |
| Taylor et al. | Analgesic activity of tramadol and buprenorphine after voluntary ingestion by rats (Rattus norvegicus) | |
| RU2661618C1 (ru) | Суппозитории нефопама для лечения острого и хронического болевого синдрома на липофильной основе и способ их получения | |
| JP2006131545A (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
| EP0514023A1 (en) | Use of glycine/NMDA receptor ligands for the manufacture of a medicament for the treatment of drug dependence and withdrawal | |
| CN1387434A (zh) | Nk1受体拮抗剂及gaba结构类似物的协同组合 | |
| US20220280457A1 (en) | Oral pharmaceutical immediate release composition and method of treatment for weight loss | |
| RU2363468C1 (ru) | Применение производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств | |
| CN115645411B (zh) | 戒毒用复方药物组合物 | |
| CN108135864A (zh) | 兴奋剂防滥用组合物 | |
| WO2001049269A1 (en) | Sustained-releasing anthelmintic compositions comprising praziquantel | |
| TW200911247A (en) | Use of 4-cyclopropylmethoxy-N-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for preparing a medicament for use in the treatment of motor disorders related to parkinson's disease | |
| US20140127302A1 (en) | Analgesic Pharmaceutical Composition For Oral Administration | |
| WO2019050974A1 (en) | ANALGESIC FORMULATION FOR THE CONTROL OF PAIN IN DOGS | |
| CN101778632A (zh) | 综合失调症的治疗或预防药 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140404 |