RU2360700C2 - Дисперсный активатор для высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии и его применение - Google Patents
Дисперсный активатор для высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2360700C2 RU2360700C2 RU2007127666/15A RU2007127666A RU2360700C2 RU 2360700 C2 RU2360700 C2 RU 2360700C2 RU 2007127666/15 A RU2007127666/15 A RU 2007127666/15A RU 2007127666 A RU2007127666 A RU 2007127666A RU 2360700 C2 RU2360700 C2 RU 2360700C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- activator
- therapy
- amount
- vifuz
- membrane
- Prior art date
Links
- 239000012190 activator Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 diethylene glycol diesters Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 2
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 claims description 2
- 229920006197 POE laurate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 31
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 5
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 101000915639 Homo sapiens Zinc finger protein 470 Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029038 Zinc finger protein 470 Human genes 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 2
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
- A61K41/0033—Sonodynamic cancer therapy with sonochemically active agents or sonosensitizers, having their cytotoxic effects enhanced through application of ultrasounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение раскрывает дисперсный активатор для терапии высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком (ВИФУЗ терапия). Активатор включает дисперсную фазу, состоящую из вещества ядра, инкапсулированного мембранообразующим веществом, и дисперсионную фазу, состоящую из водной среды. Дисперсная фаза равномерно диспергирована в дисперсионной фазе, и размер частиц дисперсной фазы находится в интервале 0,1-8 мкм; количество мембранообразующего вещества в активаторе составляет 0,1-100 г/л; вещество ядра состоит из жидкости, не претерпевающей перехода жидкость-газ в интервале 38-100°С, и количество вещества ядра в активаторе составляет 5-200 г/л. Дисперсный активатор для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению может значительно менять акустическую среду в расположении мишени, повышать депонирование акустической энергии в расположении мишени в ходе ВИФУЗ терапии. В результате существенно улучшаются возможности клинической ВИФУЗ терапии по удалению опухолевых клеток. Изобретение также раскрывает применение дисперсного активатора для ВИФУЗ терапии в ходе ВИФУЗ терапии. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Область настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к области медицины и медицинской терапии, особенно к области ультразвуковой терапии и, более конкретно, к дисперсному активатору для HIFU (ВИФУЗ) терапии, который может увеличивать депонирование акустической энергии в расположении мишени в ходе ВИФУЗ терапии и его применению.
Уровень техники
Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU, ВИФУЗ) уже признан в клинической практике как новый метод лечения опухолей и иных заболеваний. ВИФУЗ оперирует фокусированным ультразвуком, который обеспечивает непрерывную, высокоинтенсивную ультразвуковую энергию в очаге заболевания, приводя к немедленным термическим (65-100°C), кавитационным, механическим и сонохимическим эффектам, селективно вызывая коагуляционный некроз в очаге заболевания, предотвращая разрастание, инвазию и метастазирование опухолей.
Было показано, что при распространении ультразвука в теле акустическая энергия затухает экспоненциально с увеличением расстояния прохождения (Baoqin Liu et al., Chinese Journal of Ultrasound in Medicine, 2002, 18(8): 565-568). Кроме того, в ходе ультразвукового облучения энергия в мягких тканях затухает в силу поглощения тканями, рассеивания, преломления, дифракции и т.п., среди которых поглощение тканями и рассеивание в наибольшей степени ответственны за потерю энергии (Ruo Feng and Zhibiao Wang as editors in chief, Practical Ultrasound Therapeutics, Science and Technology Reference Publisher of China, Beijing, 2002.14). Таким образом, при использовании ВИФУЗ терапии для лечения глубоко расположенных и крупных опухолей акустическая энергия, передаваемая на мишень, будет относительно небольшой. Следовательно, терапевтическая эффективность будет падать и вследствие затухания акустической энергии время воздействия следует увеличивать.
Разумеется, хотя для повышения терапевтической эффективности мощность терапевтического трансдуктора может быть увеличена, обычные ткани, расположенные на пути облучения, в условиях высокоинтенсивного ультразвука будут при этом в большей степени подвержены ожогу.
Кроме того, в настоящее время при клиническом использовании ВИФУЗ терапии в отношении опухолей печени, загораживаемых ребрами, для увеличения депонирования энергии в области мишени, сокращения времени воздействия и улучшения терапевтического эффекта ребра обычно удаляют. В силу этого пропадает достоинство ВИФУЗ терапии как метода без хирургического вмешательства, что нежелательно для пациентов и врачей.
Вышеупомянутые проблемы неблагоприятным образом ограничивают использование ВИФУЗ терапии как метода клинической практики. Поэтому в вопросах эффективного лечения глубоко расположенных опухолей без повреждения окружающих, расположенных в направлении облучения, обычных тканей, а также лечения блокированных ребрами опухолей печени без удаления ребер, требуется скорейшее решение технических проблем, связанных с увеличением депонируемой в расположении мишени энергии.
Суть изобретения
Одна цель настоящего изобретения относится к дисперсному активатору для ВИФУЗ терапии, который может увеличить депонирование акустической энергии в ткани-мишени во время ВИФУЗ терапии.
Другая цель настоящего изобретения относится к методу увеличения депонирования акустической энергии в расположении мишени в ходе ВИФУЗ терапии посредством использования дисперсного активатора для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению.
Дальнейшая цель изобретения относится к применению дисперсного активатора для ВИФУЗ терапии с целью увеличения эффективности ВИФУЗ терапии.
Для достижения вышеупомянутых целей, в одном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет дисперсный активатор для ВИФУЗ терапии. Активатор по настоящему изобретению является веществом, которое может увеличивать поглощение акустической энергии в расположении мишени, подлежащей воздействию ВИФУЗ терапии, после его введения в биологическое тело, т.е. веществом, которое может быть использовано для уменьшения акустической энергии, необходимой для того, чтобы вызывать поражения ткани-мишени (опухолевой и неопухолевой ткани) в единице объема ткани в ходе ВИФУЗ терапии. В настоящем изобретении типы веществ, используемых в качестве активаторов для ВИФУЗ терапии, конкретно не ограничены при условии, что эти вещества являются липидной эмульсией и могут изменять акустическую среду ткани-мишени и способствовать поглощению и депонированию терапевтической акустической энергии в ткани-мишени.
Используемый здесь термин «поражение» относится к существенному изменению в физиологическом состоянии опухоли или нормальной ткани, как правило, относится к коагуляционному некрозу опухоли или нормальной ткани. Для количественного определения энергии, необходимой для поражения ткани-мишени в единице объема ткани, может использоваться коэффициент энергетической эффективности (КЭЭ). КЭЭ задается выражением КЭЭ=ηΡt/V (единица измерения: Дж/мм3) и относится к акустической энергии, необходимой для того, чтобы вызывать поражения опухолевой или нормальной ткани в единице объема ткани, где η относится к коэффициенту фокусировки ВИФУЗ трансдуктора, который отражает способность трансдуктора фокусировать ультразвуковую энергию, здесь η=0,7; P относится к общей акустической мощности ВИФУЗ источника (единица измерения: Вт), t относится к общему времени ВИФУЗ воздействия (единица измерения: с); и V относится к объему вызванного ВИФУЗ поражения (единица измерения: мм3). Вещество, которое после введения в большей степени снижает КЭЭ ткани-мишени, является более подходящим для использования в качестве активатора для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению
Активатор для ВИФУЗ терапии существенно понижает КЭЭ ткани-мишени после его введения. В результате отношение КЭЭ ткани-мишени, измеренного перед введением активатора (т.е. КЭЭ(основной)), к КЭЭ ткани-мишени, измеренному после введения активатора (т.е. КЭЭ(измерение)), больше 1, предпочтительно больше 2 и более предпочтительно превосходит 4. Верхний предел отношения конкретно не ограничен, и более высокое отношение предпочтительно.
Конкретно, активатор для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению включает дисперсную фазу, состоящую из ядра, инкапсулированного мембранообразующим веществом, и дисперсионную фазу, состоящую из водной среды. Дисперсная фаза равномерно диспергируется в дисперсионной фазе, и размер частиц находится в пределах 0,1-8 мкм, предпочтительно 0,5-5 мкм и более предпочтительно 2,5-5 мкм; количество мембранообразующего вещества в активаторе составляет 0,1-100 г/л, предпочтительно 5-50 г/л и более предпочтительно 5-20 г/л; ядро состоит из жидкости, не подвергающейся фазовому переходу жидкость-газ при 38-100°C, и количество вещества ядра в активаторе составляет 5-200 г/л, предпочтительно 10-100 г/л и более предпочтительно 20-80 г/л.
В вышеупомянутом варианте осуществления изобретения мембранообразующее вещество включает: липиды, такие как 3-sn-фосфатидилхолин, натриевая соль 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилглицерина, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидат натрия, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин, фосфатидилсерин и гидрированный фосфатидилсерин, холестерин и гликолипид; сахариды, включая, например, глюкозу, фруктозу, сахарозу, крахмал и продукты его расщепления; белки, такие как альбумин, глобулин, фибриноген, фибрин, гемоглобин и продукты расщепления растительных белков и тому подобное.
В вышеупомянутом варианте осуществления настоящего изобретения вещество ядра включает воду, насыщенные жирные кислоты, ненасыщенные жирные кислоты, такие как соевое, и арахисовое масло, и йодированное масло.
Мембранообразующее вещество дисперсного активатора для ВИФУЗ терапии согласно настоящему изобретению является, предпочтительно, биосовместимым и разлагаемым биоматериалом, таким как липиды, так что активатор может быть введен внутривенно, благополучно перенесен циркулирующей кровью и затем быстро поглощен тканями человеческого тела, богатыми ретикулоэндотелиальными клетками. Таким образом, большое количество активатора может быть депонировано в тканях человеческого организма в определенное время, существенно меняя акустическую среду ткани-мишени. Соответственно, способность ткани поглощать ультразвук может существенно возрасти, депонирование акустической энергии в ходе ВИФУЗ терапии в ткани-мишени может быть увеличено и, в результате, возможность клинического применения ВИФУЗ терапии для удаления опухолевых клеток может быть значительно усовершенствована.
В вышеупомянутом варианте осуществления настоящего изобретения водной средой является дистиллированная вода, физиологический раствор или раствор глюкозы. Концентрация раствора глюкозы может составлять до 50% (мас./об.). Однако раствор глюкозы не может быть использован в качестве водной среды для дисперсного активатора для ВИФУЗ терапии в случае пациентов-диабетиков.
При использовании масла в качестве вещества ядра активатор может содержать эмульгатор. Эмульгатор обычно выбирают из группы, состоящей из моноэфиров этиленгликоля и С16-18 жирных кислот, моноэфиров диэтиленгликоля и С16-18 жирных кислот, диэфиров диэтиленгликоля и С16-18 жирных кислот, моноэфиров триэтиленгликоля и С16-18 жирных кислот, эфиров сорбита и жирных кислот (типа Span), полисорбатных эмульгаторов (типа Tween); эмульгаторов на основе монолаурата полиэтиленгликоля, эмульгаторов на основе лаурата полиоксиэтилена; 3-sn-фосфатидилхолина (лецитина), холевой кислоты и тому подобное. Количество эмульгатора в активаторе составляет 5-150 г/л. Дополнительно активатор может также содержать стабилизатор, такой как натрийкарбоксиметилцеллюлоза (CMC-Na, Na-КМЦ), калийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиэтилцеллюлоза, калийкарбоксиэтилцеллюлоза, натрийкарбоксипропилцеллюлоза, калийкарбоксипропилцеллюлоза, глицерин и тому подобное. Количество Na-КМЦ, содержащейся в активаторе, составляет 0,01-10 г/л, предпочтительно 0,05-0,6 г/л и более предпочтительно 0,1-0,3 г/л. Количество глицерина, содержащегося в активаторе, составляет 5-100 г/л.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, для повышения стабильности активатора, pH активатора доводят до 7,0-9,0, предпочтительно 7,5-8,5. Для регулирования значения pH активатора могут быть использованы неорганические и органические кислоты или основания.
Кроме того, для того чтобы сделать дисперсный активатор для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению нацеленным на специфические опухолевые ткани или очаг заболевания, к активатору могут быть добавлены вещества, обладающие специфическим сродством к опухолевой ткани или очагу заболевания, такие как опухоль-специфичные антитела.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения дисперсного активатора для ВИФУЗ терапии. Способ включает:
(1) взвешивание и смешение мембранообразующего вещества и вещества ядра до получения концентрации 0,1-100 г/л мембранообразующего вещества и 5-200 г/л вещества ядра для образования масляной фазы;
(2) добавление водной среды к приготовленной на стадии (1) масляной фазы до достижения необходимого объема, и перемешивание смеси с образованием грубой эмульсии;
(3) эмульгирование грубой эмульсии, приготовленной на стадии (2), посредством обработки ультразвуком при мощности от 300 до 500 Вт в течение от 30 секунд до 3 минут.
В методе приготовления дисперсного активатора для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы мембранообразующее вещество и вещество ядра полностью растворялись при нагревании с образованием масляной фазы на стадии (1). И более предпочтительно, чтобы стабилизатор мог быть добавлен к смеси прежде, чем мембранообразующее вещество и вещество ядра полностью растворятся. Водная среда на стадии (2) может содержать эмульгатор.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу увеличения депонирования энергии в расположении мишени в ходе ВИФУЗ терапии, который включает введение пациенту за 0-24 часа до применения ВИФУЗ терапии эффективной дозы дисперсного активатора по настоящему изобретению, внутривенно посредством непрерывной и быстрой внутривенной инстилляции или введением болюса. Упомянутая выше эффективная доза варьируется в зависимости от типа опухоли, массы пациента, расположения опухоли, объема опухоли и т.п. Однако доктор или фармацевт могут легко определить подходящую дозировку для разных пациентов. Например, дозировка может быть выбрана из диапазона 0,01-5 мл/кг, предпочтительно 0,01-2,5 мл/кг.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Смешивают следующие вещества: 4 г йодированного масла для инъекций (приобретено у Shanghai Chemical Reagent Company), 0,6 г лецитина желтка для инъекций (приобретен у Shanghai Chemical Reagent Company) и 1,25 г глицерина для инъекций (приобретен у Shanghai Chemical Reagent Company) и эту смесь растворяют, получая масляную фазу после нагревания до 70°C. К масляной фазе добавляют до конечного объема 17,5 мл дистиллированную воду, содержащую 1% (мас./об.) эмульгатора F-68 (приобретенного у Sigma Company). Смесь встряхивают, получая грубую эмульсию. Грубую эмульсию, перелитую в термостойкую пробирку, эмульгируют посредством обработки ультразвуком с мощностью 350 Вт в течение 2 минут. Полученное равномерно эмульгированное йодированное масло стерилизуют в токе пара при 100°C в течение 30 минут. Конечный продукт имеет pH 7,5-8,5, содержание йода 0,13 г/мл, размер частиц менее 1 мкм и осмотическое давление 350 мосм/кг H2O.
Примеры 2-4
Примеры 2-4 осуществляли в соответствии с тем же методом и процедурами, которые описаны в примере 1, за исключением того, что в качестве вещества ядра йодированное масло для инъекций заменяли соевым маслом для инъекций, а в качестве мембранообразующего вещества лецитин желтка для инъекций заменяли лецитином. Дисперсный активатор для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению получали по рецептуре, приведенной ниже в таблице 1. Активаторы получали в виде эмульсий белого цвета, которые могут быть введены животным или человеку путем внутривенной инъекции. В таблице 1 также представлены параметры продуктов.
| Таблица 1 | |||
| Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | |
| Концентрация соевого масла для инъекций в активаторе (мас./об.); | 10% | 20% | 10% |
| Количество соевого масла для инъекций | 100 г | 200 г | 100 г |
| Количество лецитина для инъекций | 12 г | 12 г | 12 г |
| Количество глицерина для инъекций | 22 г | 22 г | 16,7 г |
| Конечный объем после добавления воды для инъекций | 1000 мл | 1000 мл | 1000 мл |
| pH (прибл.) | 8 | 8 | 8 |
| Размер частиц дисперсной фазы | 0,1-2 мкм | 1-5 мкм | 0,5-2 мкм |
| Осмотическое давление (мосм/кг H2O) |
300 | 350 | 310 |
| Энергия МДж (ккал) | 4,6 (1100) |
8,4 (2000) | 12,6 (3000) |
Тесты на животных представлены ниже для демонстрации эффектов активатора для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению в сочетании с использованием аппаратов противоопухолевой ВИФУЗ терапии.
Тест на животных 1. Совместное использование приготовленного по примеру 3 дисперсного активатора для ВИФУЗ терапии и HIFU Therapeutic System Model-JC
Пятьдесят новозеландских белых кроликов (возраста около 3 месяцев), без ограничений по полу, предоставленных Laboratory Animals Center of Chongqing University of Medical Sciences, поровну разделяют на группу А и группу В. Кролики в группе А и группе В весят 2,22±0,21 кг и 2,24±0,19 кг (P>0,05), соответственно.
Новозеландских кроликов анестезируют путем внутримышечной инъекции, привязывают к операционному ложу HIFU Tumor Therapeutic System Model-JC (далее Система), произведенной Chongqing Haifu (HIFU) Technology Co. Ltd., и затем подвергают действию этой Системы. Система состоит из регулируемого генератора мощности, УЗ системы 2-мерного мониторного наблюдения (B-mode), терапевтического трансдуктора, механической системы управления движением, операционного ложа и устройства акустической связи. Терапевтический трансдуктор Системы с рабочей частотой 1 МГц, диаметром 150 мм и фокальным расстоянием 150 мм, используя стандартную циркулирующую дегазированную воду с содержанием газа не более 3 м.д., может создавать фокальную область размером 2,3×2,4×26 мм и передавать среднюю акустическую мощность 5500 Вт/см2.
Печень кроликов предварительно сканируют с помощью сканнера Системы (B-mode). Измеряют два среза с интервалом не менее 2 см и глубиной воздействия 2,0 см. Для каждого кролика группы А левая сторона печени (левая/средняя доля) принимается как контрольная доля (в которую вводили физиологический раствор), а правая сторона печени (правая доля) принимается как экспериментальная доля (в которую вводили приготовленный по примеру 3 активатор для ВИФУЗ терапии, и также называли «стороной активатора»). В группе B контрольная доля и экспериментальная доля расположены в противоположном направлении. Глубина воздействия ВИФУЗ терапии (т.е. расстояние от поверхности кожи до точки фокуса) также составляет 2,0 см. После выбора срезов печени вводят физиологический раствор через краевую ушную вену кролика со скоростью 50-60 капель/мин. Через 20 минут левую сторону печени кролика (группа А) или правую сторону печени кролика (группа В) подвергают одноимпульсному или многоимпульсному (длина линии: 1 см, скорость сканирования: 3 мм/с) ВИФУЗ воздействию и регистрируют полутоновые изменения и время воздействия в расположении мишени. Затем точку фокуса Системы перемещают на противоположную сторону. Вместо физиологического раствора вводят (внутривенно) приготовленный по примеру 3 активатор для ВИФУЗ терапии, скорость и время введения такие же, как и для контрольной доли печени. Затем правую сторону печени кролика (группа А) или левую сторону (группа В) подвергают действию ВИФУЗ. Режим воздействия на обе стороны печени одного и того же кролика одинаковый.
Кроликов умерщвляют и анатомируют через 24 часа после ВИФУЗ воздействия. Измеряют размеры (длина, ширина, толщина) зоны коагулятивного некроза в поражениях печени кролика. Объем коагулятивного некроза рассчитывают по формуле V=4/3π×1/2 длина × 1/2 ширина × 1/2 толщина. КЭЭ рассчитывают согласно выражению КЭЭ=ηΡt/V (Дж/мм3). КЭЭ сравнивают внутри групп и между группами А и В. Вещество, больше снижающее КЭЭ ткани-мишени после его введения, больше подходит для использования в качестве активатора для ВИФУЗ терапии согласно настоящему изобретению. Результаты приведены в таблице 2.
|
Таблица 2
КЭЭ для контрольной и экспериментальной долей |
||||
| Группа A | Группа B | В сумме | Значение P | |
| Контрольная доля | 7,09±4,11 | 6,67±3,13 | 6,87±3,60 | >0,5* |
| Экспериментальная доля | 2,73±1,64 | 3,43±2,07 | 3,10±1,89 | >0,5* |
| Значение P | <0,001 | <0,001 | <0,001 | |
Результаты в таблице 2 показывают, что между кроликами в группе А и группе В, которым вводили физиологический раствор, нет заметных различий; и также нет заметных различий между кроликами в группе А и группе В, которым вводили приготовленный по примеру 3 дисперсный активатор для ВИФУЗ терапии. Однако сравнение результатов эксперимента контрольной доли и экспериментальной доли дает существенную разницу между контрольной долей и экспериментальной долей в группе А или группе В. Если объединить результаты группы А и группы В, то можно видеть, что КЭЭ для экспериментальной доли существенно понижен. В самом деле, КЭЭ для контрольной доли, которой вводили только физиологический раствор, приблизительно в 2,22 раза больше КЭЭ для экспериментальной доли.
Тест на животных 2. Совместное использование приготовленного по примеру 1 эмульгированного йодированного масла и HIFU Therapeutic System Model-JC
Тридцать новозеландских кроликов (каждый массой приблизительно 2 кг), предоставленные Laboratory Animals Center of Chongqing University of Medical Sciences, были случайным образом разделены на экспериментальную и контрольную группы по 15 кроликов в каждой. Две области воздействия были назначены для каждого кролика. Кроликам контрольной группы вводили физиологический раствор (дозировка: 2,5 мл/кг) путем быстрой инъекции через краевую ушную вену. Кроликам экспериментальной группы вводили приготовленное по примеру 1 эмульгированное йодированное масло (дозировка: 2,5 мл/кг) путем быстрой инъекции через краевую ушную вену, с последующей промывкой 1 мл физиологического раствора для обеспечения полного попадания эмульгированного йодированного масла в организм. Через один час HIFU Tumor Therapeutic System Model-JC (далее Система), произведенную Chongqing Haifu (HIFU) Technology Co. Ltd., используют для облучения печени белых кроликов в экспериментальной и контрольной группах в условиях одноимпульсного воздействия. Мощность воздействия 220 Вт; частота 1,0 МГц; глубина воздействия 20 мм; воздействие прекращают при появлении коагулятивного некроза. Полученные данные были выражены в форме главное значение±стандартное отклонение, обработаны при помощи статистического программного обеспечения SPSS 10.0 для Windows с использованием теста независимых и парных выборок. Данные наблюдений определены с использованием кси-квадрат (χ2) теста. Сопоставление КЭЭ для контрольной и экспериментальных групп представлено в таблице 3.
| Таблица 3 Сопоставление КЭЭ для контрольной и экспериментальной групп |
||
| Группа | N | КЭЭ (χ±s) (Дж/мм3) |
| Контрольная группа | 30 | 31,05±2,68 |
| Экспериментальная группа | 30 | 7,16±1,38* |
| N относится к числу областей воздействия. *P<0,001 при сравнении с контрольной группой. |
||
Результаты в таблице 3 показывают, что эмульгированное йодированное масло, приготовленное по примеру 1, может существенно понижать уровень КЭЭ для вызванных ВИФУЗ терапией поражений опухоли печени.
Тест на животных 3. In vitro исследование активатора, полученного в примере 3.
Десять новозеландских кроликов (примерно 3-месячного возраста), без ограничения по полу, предоставленных Laboratory Animals Center of Chongqing University of Medical Sciences, были случайным образом распределены в экспериментальную группу (которой был введен активатор для ВИФУЗ терапии, полученный в примере 3) и контрольную группу (которой был введен физиологический раствор). Кролики в обеих группах весили 2,40±0,45 кг и 2,32±0,08 кг (P>0,5), соответственно. Эти кролики подвергались голоданию в течение 24 часов перед экспериментами. ВИФУЗ гинекологический терапевтический аппарат CZF-1, произведенный Chonqing Haifu (HIFU) Technology Co. Ltd., использовали для облучения печени кроликов. ВИФУЗ гинекологический аппарат CZF-1 включает источник мощности, аппликатор и циркулирующую воду, как описано в китайском патенте № 01144259.X. Параметры этого испытания установлены следующие: мощность 4,05 Вт; частота 11 МГц; импульс 1000 Гц.
После того как кролики были анестезированы посредством внутримышечной инъекции, активатор для ВИФУЗ, приготовленный в примере 3, вводили через краевую ушную вену кроликам в экспериментальной группе со скоростью 50-60 капель в минуту в течение 20 минут, в то время как кроликам в контрольной группе вводили физиологический раствор со скоростью 50-60 капель в минуту в течение 20 минут.
Через один час после трансфузии кроликов привязывали к оперативному ложу в положении лежа на спине. Для каждого кролика проводили лапаротомию посредством 4-5 см надреза в срединном срезе, и печень кролика в брюшной полости открывали и слегка извлекали после того, как брюшная стенка была открыта слой за слоем. Одна или две области воздействия на каждой доле печени были представлены для каждого из воздействий в течение 3, 6 и 9 секунд. Эксперименты выполняли таким же образом, как указано выше, после назначения области воздействия. После генерации поражений печень кролика возвращали обратно в брюшную полость и брюшную стенку зашивали слой за слоем.
На следующий день кроликов умерщвляли с помощью избыточной анестезии. Печень удаляли и фотографировали. Размеры поражений измеряли и подсчитывали КЭЭ. Все данные выражали в виде «главное значение±стандартное отклонение», обрабатывали при помощи статистического программного обеспечения SPSS 10.0 для Windows с использованием теста независимых выборок. Статистка имеет значимость при значении P<0,05. В рамках данного исследования 21 область воздействия для каждого из 3-, 6- и 9-секундного воздействия и 63 (21×3) точки всего были получены для контрольной группы; 30 областей воздействия для каждого из 3-, 6- и 9-секундного воздействия и 90 (30×3) точки всего были получены для экспериментальной группы. КЭЭ рассчитывали с использованием вышеупомянутого выражения, результаты представлены в таблице 4.
| Таблица 4 КЭЭ для контрольной и экспериментальной групп |
||||
| Время воздействия | ||||
| число | 3 с | 6 с | 9 с | |
| Контрольная | 21 | 0,2749± | 0,1783± | 0,1846± |
| группа | 0,24090 | 0,0733 | 0,0896 | |
| Экспериментальная | 30 | 0,1177± | 0,1367± | 0,1463± |
| группа | 0,0609 | 0,0613 | 0,069 | |
| Значение P | <0,01 | <0,05 | >0,05 | |
Результаты в таблице 4 показывают, что КЭЭ для каждого из 3-, 6- и 9-секундного времени воздействия в контрольной группе в 2,34, 1,30 и 1,26 раз больше КЭЭ для каждого из 3-, 6- и 9-секундного времени воздействия в экспериментальной группе, соответственно. В самом деле, среднее значение КЭЭ в контрольной группе (для 3, 6 и 9 секунд) в 1,59 раз больше среднего значения КЭЭ в экспериментальной группе (для 3, 6 и 9 секунд). Если не учитывать данные для 9-секундного воздействия, в случае которого разница в КЭЭ для контрольной и экспериментальной групп статистически не значима, среднее значение КЭЭ в контрольной группе (для 3 и 6 секунд) в 1,78 раз больше среднего значения КЭЭ в экспериментальной группе (для 3 и 6 секунд).
ПРИМЕНИМОСТЬ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ
Дисперсный активатор для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению может заметным образом менять акустическую среду расположения мишени и уменьшать акустическую энергию на единицу объема, необходимую для того, чтобы вызывать поражения ткани-мишени (опухолевой/неопухолевой ткани) в ходе ВИФУЗ воздействия. Соответственно, глубокорасположенные и крупноразмерные опухоли можно подвергать ВИФУЗ терапии при определенной акустической мощности более эффективно без поражения обычных тканей на пути акустического воздействия. Использование активатора для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению делает возможным терапию пациента с опухолью печени, блокируемой ребрами, без удаления ребер.
Хотя настоящее изобретение описано в связи с предпочтительными вариантами осуществления, это не подразумевает ограничения объема настоящего изобретения вышеупомянутыми описаниями вариантов осуществления. Следует понимать, что различные модификации и изменения, которым настоящее изобретение может быть подвергнуто, очевидны специалистам в данной области техники. Пункты формулы изобретения представлены для охвата объема настоящего изобретения.
Claims (18)
1. Активатор для терапии высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком (ВИФУЗ), где активатор включает дисперсную фазу, состоящую из вещества ядра, инкапсулированного мембранообразующим веществом, и дисперсионную среду, состоящую из водной среды; дисперсная фаза равномерно диспергирована в дисперсионной среде, и размер частиц дисперсной фазы находится в интервале 0,1-8 мкм; причем мембранообразующее вещество является одним или более веществом, выбранным из группы, состоящей из фосфолипида, холестерина и гликолипида, и количество мембранообразующего вещества в активаторе составляет 0,1-100 г/л; вещество ядра состоит из жидкости, не претерпевающей перехода жидкость-газ в интервале 38-100°С, причем вещество ядра выбрано из группы, состоящей из насыщенных жирных кислот, ненасыщенных жирных кислот и йодированного масла, и количество вещества ядра в активаторе составляет 5-200 г/л.
2. Активатор по п.1, где дисперсная фаза содержит частицы размером от 0,5-5 мкм.
3. Активатор по п.2, где дисперсная фаза содержит частицы размером от 2,5-5 мкм.
4. Активатор по п.1, где мембранообразующее вещество включает фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из 3-sn-фосфатидилхолина, натриевой соли 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилглицерина, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолина, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидата натрия, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолина, фосфатидилсерина и гидрированного фосфатидилсерина.
5. Активатор по п.1, где количество мембранообразующего вещества в активаторе составляет 5-50 г/л.
6. Активатор по п.5, где количество мембранообразующего вещества в активаторе составляет 5-20 г/л.
7. Активатор по п.1, где вещество ядра включает соевое масло.
8. Активатор по п.1, где вещество ядра включает йодированное масло.
9. Активатор по п.7, где активатор содержит эмульгатор в количестве 5-150 г/л, эмульгатор выбирается из группы, состоящей из моноэфиров этиленгликоля и C16-18 жирных кислот, моноэфиров диэтиленгликоля и С16-18 жирных кислот, диэфиров диэтиленгликоля и C16-18 жирных кислот, моноэфиров триэтиленгликоля и C16-18 жирных кислот, эфиров сорбита и жирных кислот, полисорбата, монолаурата полиэтиленгликоля, лаурата полиоксиэтилена, 3-sn-фосфатидилхолина и холевой кислоты.
10. Активатор по п.1, где водная среда включает дистиллированную воду, физиологический раствор или раствор глюкозы.
11. Активатор по п.1, где количество вещества ядра в активаторе составляет 10-100 г/л.
12. Активатор по любому из п.11, где количество вещества ядра в активаторе составляет 20-80 г/л.
13. Активатор по любому из пп.1-12, где активатор содержит стабилизатор, включающий натрийкарбоксиметилцеллюлозу; количество натрийкарбоксиметилцеллюлозы в активаторе составляет 0,01-10 г/л.
14. Активатор по любому из пп.1-12, где активатор содержит стабилизатор, включающий глицерин; количество глицерина в активаторе составляет 5-100 г/л.
15. Способ повышения депонирования акустической энергии в расположении мишени в ходе ВИФУЗ терапии, где способ включает
введение активатора по любому из пп.1-14 в эффективной дозировке внутривенно посредством непрерывной и быстрой внутривенной инстилляции или введения болюса пациенту за 0-24 ч до применения ВИФУЗ воздействия к расположению мишени у пациента.
введение активатора по любому из пп.1-14 в эффективной дозировке внутривенно посредством непрерывной и быстрой внутривенной инстилляции или введения болюса пациенту за 0-24 ч до применения ВИФУЗ воздействия к расположению мишени у пациента.
16. Применение липидной эмульсии для получения активатора для ВИФУЗ терапии согласно любому из пп.1-14.
17. Применение липидной эмульсии по п.16, где липидная эмульсия является жировой эмульсией.
18. Применение липидной эмульсии по п.16, где липидная эмульсия является эмульгированным йодированным маслом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200510000348A CN100574811C (zh) | 2005-01-10 | 2005-01-10 | 一种高强度聚焦超声治疗用微粒类助剂及其应用 |
| CN200510000348.1 | 2005-01-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007127666A RU2007127666A (ru) | 2009-01-27 |
| RU2360700C2 true RU2360700C2 (ru) | 2009-07-10 |
Family
ID=36647409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007127666/15A RU2360700C2 (ru) | 2005-01-10 | 2005-09-02 | Дисперсный активатор для высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии и его применение |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080139973A1 (ru) |
| EP (1) | EP1842559B1 (ru) |
| JP (1) | JP2008526787A (ru) |
| KR (1) | KR20070094620A (ru) |
| CN (1) | CN100574811C (ru) |
| AT (1) | ATE478683T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005324274B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0518497A2 (ru) |
| CA (1) | CA2593658C (ru) |
| DE (1) | DE602005023217D1 (ru) |
| ES (1) | ES2348723T3 (ru) |
| RU (1) | RU2360700C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006072201A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2721271C (en) | 2008-04-09 | 2017-12-12 | Julian Itzcovitz | A medical system comprising a percutaneous probe |
| WO2011078905A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Avon Products, Inc. | Coupling emulsions for use with ultrasound devices |
| US8852103B2 (en) | 2011-10-17 | 2014-10-07 | Butterfly Network, Inc. | Transmissive imaging and related apparatus and methods |
| AU2013258028B2 (en) | 2012-05-09 | 2018-06-14 | Sinvent As | Ultrasound contact fluid |
| US9667889B2 (en) | 2013-04-03 | 2017-05-30 | Butterfly Network, Inc. | Portable electronic devices with integrated imaging capabilities |
| CN107261197B (zh) * | 2017-07-12 | 2020-05-01 | 安疗生命科学（武汉）有限公司 | 一种乳化碘油血管栓塞材料及其制备方法和应用 |
| CN109011228B (zh) * | 2018-09-06 | 2019-08-16 | 西安交通大学 | 一种高空间分辨率超声神经调控方法及系统 |
| WO2025075452A1 (ko) * | 2023-10-05 | 2025-04-10 | 주식회사 제이시스메디칼 | 피부 관리 장치 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4767610A (en) * | 1984-10-19 | 1988-08-30 | The Regents Of The University Of California | Method for detecting abnormal cell masses in animals |
| US4987154A (en) * | 1986-01-14 | 1991-01-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use |
| US5196183A (en) * | 1991-12-04 | 1993-03-23 | Sterling Winthrop Inc. | Contrast agents for ultrasound imaging |
| CN1148814A (zh) * | 1995-03-23 | 1997-04-30 | 巴克斯特国际有限公司 | 制造和储存溶液的方法 |
| CN1213972A (zh) * | 1996-02-19 | 1999-04-14 | 奈科姆成像有限公司 | 造影剂或有关造影剂的改进 |
| CN1404878A (zh) * | 2002-09-06 | 2003-03-26 | 中国人民解放军第三军医大学 | 新型脂质体超声造影剂及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5832829A (ja) * | 1981-08-22 | 1983-02-25 | Green Cross Corp:The | 血管造影剤 |
| US6551576B1 (en) * | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US6613306B1 (en) * | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
| CA2119327A1 (en) * | 1993-07-19 | 1995-01-20 | David Crawford Gibbon | Method and means for detecting people in image sequences |
| CA2185810A1 (en) * | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Jo Klaveness | Liposomes |
| US6165442A (en) * | 1996-02-19 | 2000-12-26 | Nycomed Imaging As | Thermally stabilized ultrasound contrast agent |
| CN1380106A (zh) * | 2001-11-20 | 2002-11-20 | 张军 | 热疗栓塞剂及其使用方法 |
-
2005
- 2005-01-10 CN CN200510000348A patent/CN100574811C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-02 WO PCT/CN2005/001392 patent/WO2006072201A1/zh not_active Ceased
- 2005-09-02 BR BRPI0518497-5A patent/BRPI0518497A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-02 DE DE602005023217T patent/DE602005023217D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-02 JP JP2007549783A patent/JP2008526787A/ja active Pending
- 2005-09-02 AT AT05781870T patent/ATE478683T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-09-02 US US11/794,931 patent/US20080139973A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-02 ES ES05781870T patent/ES2348723T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-02 RU RU2007127666/15A patent/RU2360700C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-02 AU AU2005324274A patent/AU2005324274B2/en not_active Ceased
- 2005-09-02 KR KR1020077015585A patent/KR20070094620A/ko not_active Ceased
- 2005-09-02 CA CA2593658A patent/CA2593658C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-02 EP EP05781870A patent/EP1842559B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4767610A (en) * | 1984-10-19 | 1988-08-30 | The Regents Of The University Of California | Method for detecting abnormal cell masses in animals |
| US4987154A (en) * | 1986-01-14 | 1991-01-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use |
| US5196183A (en) * | 1991-12-04 | 1993-03-23 | Sterling Winthrop Inc. | Contrast agents for ultrasound imaging |
| CN1148814A (zh) * | 1995-03-23 | 1997-04-30 | 巴克斯特国际有限公司 | 制造和储存溶液的方法 |
| CN1213972A (zh) * | 1996-02-19 | 1999-04-14 | 奈科姆成像有限公司 | 造影剂或有关造影剂的改进 |
| CN1404878A (zh) * | 2002-09-06 | 2003-03-26 | 中国人民解放军第三军医大学 | 新型脂质体超声造影剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHU-QUN CHENG et al. Iodized oil enhances the thermal effect of high-intensity focused ultrasound on ablating experimental liver cancer Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 1997, v.123, № 11-12, p.639-644. * |
| XIAOJUAN J I et al. The use of ultrasound contrast-agent in HIFU against tumors. CHINA J ULTRASONOGR, v.12, №12, Dec.2003, p.748-750. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2008526787A (ja) | 2008-07-24 |
| AU2005324274A1 (en) | 2006-07-13 |
| ES2348723T3 (es) | 2010-12-13 |
| CA2593658C (en) | 2011-06-07 |
| EP1842559A4 (en) | 2008-03-19 |
| AU2005324274B2 (en) | 2008-08-14 |
| RU2007127666A (ru) | 2009-01-27 |
| US20080139973A1 (en) | 2008-06-12 |
| BRPI0518497A2 (pt) | 2008-11-25 |
| CA2593658A1 (en) | 2006-07-13 |
| KR20070094620A (ko) | 2007-09-20 |
| ATE478683T1 (de) | 2010-09-15 |
| EP1842559A1 (en) | 2007-10-10 |
| DE602005023217D1 (de) | 2010-10-07 |
| CN1803198A (zh) | 2006-07-19 |
| WO2006072201A1 (fr) | 2006-07-13 |
| CN100574811C (zh) | 2009-12-30 |
| EP1842559B1 (en) | 2010-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Frenkel et al. | Delivery of liposomal doxorubicin (Doxil) in a breast cancer tumor model: investigation of potential enhancement by pulsed-high intensity focused ultrasound exposure | |
| EP1711109B1 (en) | Localized production of microbubbles and control of cavitational and heating effects by use of enhanced ultrasound | |
| RU2360700C2 (ru) | Дисперсный активатор для высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии и его применение | |
| RU2388492C2 (ru) | Фторуглеродный эмульсионный активатор для высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии и его применение | |
| RU2363494C2 (ru) | Средство, усиливающее эффект обработки фокусированным ультразвуком высокой интенсивности, и способ скрининга данного средства | |
| RU2359701C2 (ru) | Усиливающий агент для терапии высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком и его применение | |
| WO2006030534A1 (en) | Integrated system for noninvasive focused energy treatment using energy activated drugs | |
| Fan et al. | Efficacy and safety of ultrasound combined with microbubbles for treating retinal artery occlusion in rats | |
| JP2019034164A (ja) | Ｈｉｆｕ治療装置 | |
| WO2013053099A1 (zh) | 微泡联合超声空化的肝创伤止血用途 | |
| JPWO2006112379A1 (ja) | 光照射による皮膚又は皮下軟部組織の血管性病変治療又は診断用薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130903 |