RU2358699C2 - Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства (варианты), способ ее получения и использование - Google Patents
Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства (варианты), способ ее получения и использование Download PDFInfo
- Publication number
- RU2358699C2 RU2358699C2 RU2004101407/15A RU2004101407A RU2358699C2 RU 2358699 C2 RU2358699 C2 RU 2358699C2 RU 2004101407/15 A RU2004101407/15 A RU 2004101407/15A RU 2004101407 A RU2004101407 A RU 2004101407A RU 2358699 C2 RU2358699 C2 RU 2358699C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- steroid
- derivative
- composition
- estradiol
- drug
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 190
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 205
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 201
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 168
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 53
- -1 steroid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 44
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 43
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 39
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 38
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 37
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 33
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 32
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 30
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 claims description 22
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 17
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 7
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950010215 estradiol dipropionate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RXXBBHGCAXVBES-XMUHMHRVSA-N Oranabol Chemical compound C1CC2=C(O)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 RXXBBHGCAXVBES-XMUHMHRVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims description 5
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 5
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950008280 oxymesterone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GAIHSQSRHYQICG-DACBVQKSSA-N 1-[(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C([C@@]12C)CCC=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 GAIHSQSRHYQICG-DACBVQKSSA-N 0.000 claims description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 4
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 claims description 4
- 229950008564 anagestone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N d-equilenin Natural products OC1=CC=C2C(CCC3(C4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 4
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 claims description 4
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 4
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims description 4
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 claims description 4
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000218 etynodiol Drugs 0.000 claims description 4
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 4
- 229950002886 haloprogesterone Drugs 0.000 claims description 4
- GCCIFDUTISMRTG-TUPTUZDRSA-N haloprogesterone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C(=O)C)(Br)[C@@]2(C)CC1 GCCIFDUTISMRTG-TUPTUZDRSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 3
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 3
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 claims description 3
- LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N Dimethisterone Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N 0.000 claims description 3
- TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N Estradiol undecylate Natural products C1CC2=CC(O)=CC=C2C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCCCCCC)C1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 claims description 3
- 229950006690 dimethisterone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 claims description 3
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 claims description 3
- 229950004659 estradiol enanthate Drugs 0.000 claims description 3
- RFWTZQAOOLFXAY-BZDYCCQFSA-N estradiol enanthate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 RFWTZQAOOLFXAY-BZDYCCQFSA-N 0.000 claims description 3
- TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N estradiol undecylate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005281 estradiol undecylate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 claims description 3
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 3
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVFYLRMMHVYGJH-VLOLGRDOSA-N Bolasterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-VLOLGRDOSA-N 0.000 claims description 2
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 claims description 2
- WYZDXEKUWRCKOB-YDSAWKJFSA-N Mestanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 WYZDXEKUWRCKOB-YDSAWKJFSA-N 0.000 claims description 2
- WRWBCPJQPDHXTJ-DTMQFJJTSA-N Methandriol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 WRWBCPJQPDHXTJ-DTMQFJJTSA-N 0.000 claims description 2
- XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N Methandrostenolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N 0.000 claims description 2
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 2
- 229950003633 androisoxazole Drugs 0.000 claims description 2
- NSYTUNFHWYMMHU-IYRCEVNGSA-N androisoxazole Chemical compound C([C@@H]1CC2)C3=NOC=C3C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 NSYTUNFHWYMMHU-IYRCEVNGSA-N 0.000 claims description 2
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 claims description 2
- 229950009148 androstenediol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 229950006996 bolandiol Drugs 0.000 claims description 2
- CMXKUJNZWYTFJN-XFUVECHXSA-N bolandiol Chemical compound O[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CMXKUJNZWYTFJN-XFUVECHXSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008036 bolasterone Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007271 boldenone Drugs 0.000 claims description 2
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 2
- KCZCIYZKSLLNNH-FBPKJDBXSA-N clostebol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl KCZCIYZKSLLNNH-FBPKJDBXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001481 clostebol Drugs 0.000 claims description 2
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001460 ethylestrenol Drugs 0.000 claims description 2
- AOXRBFRFYPMWLR-XGXHKTLJSA-N ethylestrenol Chemical compound C1CC2=CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](CC)(O)[C@@]1(C)CC2 AOXRBFRFYPMWLR-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 2
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 claims description 2
- AMVODTGMYSRMNP-GNIMZFFESA-N formebolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C(C=O)=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@H]2O AMVODTGMYSRMNP-GNIMZFFESA-N 0.000 claims description 2
- 229950010292 formebolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008604 mestanolone Drugs 0.000 claims description 2
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003377 metandienone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003578 metenolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001833 methandriol Drugs 0.000 claims description 2
- ANJQEDFWRSLVBR-VHUDCFPWSA-N methenolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C ANJQEDFWRSLVBR-VHUDCFPWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 claims description 2
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 claims description 2
- FTBJKONNNSKOLX-XUDSTZEESA-N norboletone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](CC)(O)[C@@]1(CC)CC2 FTBJKONNNSKOLX-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 2
- 229950010948 norboletone Drugs 0.000 claims description 2
- ZDHCJEIGTNNEMY-XGXHKTLJSA-N norethandrolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](CC)(O)[C@@]1(C)CC2 ZDHCJEIGTNNEMY-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims description 2
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims description 2
- 229950004927 norvinisterone Drugs 0.000 claims description 2
- VOJYZDFYEHKHAP-XGXHKTLJSA-N norvinisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOJYZDFYEHKHAP-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 2
- GXHBCWCMYVTJOW-YGRHGMIBSA-N oxabolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O GXHBCWCMYVTJOW-YGRHGMIBSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010171 oxabolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 claims description 2
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 claims 3
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 claims 3
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 claims 3
- JQIYNMYZKRGDFK-RUFWAXPRSA-N Estradiol dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(OC(=O)CC)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 JQIYNMYZKRGDFK-RUFWAXPRSA-N 0.000 claims 2
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims 2
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 claims 2
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 claims 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 claims 1
- YJPIDPAGJSWWBE-FNIAAEIWSA-N 4-{[(14β,17α)-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]oxy}-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YJPIDPAGJSWWBE-FNIAAEIWSA-N 0.000 claims 1
- YJPIDPAGJSWWBE-UHFFFAOYSA-N Estradiol hemisuccinate Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)OC(=O)CCC(O)=O)C4C3CCC2=C1 YJPIDPAGJSWWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N Melengestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N 0.000 claims 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims 1
- LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N Stanazolol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(CC[C@@H]2[C@@]1(C)C1)C)(O)C)C2=C1C=NN2 LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N 0.000 claims 1
- GYBGISLVORKLBN-YNZDMMAESA-N Stenbolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C=C(C)C(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C GYBGISLVORKLBN-YNZDMMAESA-N 0.000 claims 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFWTZQAOOLFXAY-ZZDGKJOTSA-N [(8r,9s,13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] heptanoate Chemical group C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC(OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 RFWTZQAOOLFXAY-ZZDGKJOTSA-N 0.000 claims 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 claims 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 claims 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 claims 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 claims 1
- 229960004805 melengestrol Drugs 0.000 claims 1
- 229950011191 norgesterone Drugs 0.000 claims 1
- YPVUHOBTCWJYNQ-SLHNCBLASA-N norgesterone Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C=C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 YPVUHOBTCWJYNQ-SLHNCBLASA-N 0.000 claims 1
- 229960005244 oxymetholone Drugs 0.000 claims 1
- ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N oxymetholone Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)\C(=C/O)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N 0.000 claims 1
- ICMWWNHDUZJFDW-UHFFFAOYSA-N oxymetholone Natural products C1CC2CC(=O)C(=CO)CC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 ICMWWNHDUZJFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 claims 1
- 229960000912 stanozolol Drugs 0.000 claims 1
- 229950005638 stenbolone Drugs 0.000 claims 1
- YUOZKOLALXNELS-SQVYRKCQSA-N tiomesterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](SC(=O)C)CC3=CC(=O)C[C@H](SC(C)=O)[C@]3(C)[C@H]21 YUOZKOLALXNELS-SQVYRKCQSA-N 0.000 claims 1
- 229950008366 tiomesterone Drugs 0.000 claims 1
- 229960000312 trenbolone Drugs 0.000 claims 1
- MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N trenbolone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@H](CC3)O)C=C3)C3=C21 MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 132
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 132
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract description 32
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 abstract 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 abstract 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 abstract 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 36
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 31
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 30
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 30
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DJPZSBANTAQNFN-UHFFFAOYSA-N Testosterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)C)C1(C)CC2 DJPZSBANTAQNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 8
- DJPZSBANTAQNFN-PXQJOHHUSA-N testosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 DJPZSBANTAQNFN-PXQJOHHUSA-N 0.000 description 8
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 7
- 229940113120 dipropylene glycol Drugs 0.000 description 7
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 description 7
- FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N estradiol acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC(=O)C)=CC=C3[C@H]21 FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PQCRZWCSVWBYSC-AGRFSFNASA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PQCRZWCSVWBYSC-AGRFSFNASA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 4
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 3
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229940068850 combipatch Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 3
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IRIAEXORFWYRCZ-UHFFFAOYSA-N Butylbenzyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IRIAEXORFWYRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAUDKYVGHCCLOT-LAQCMFAESA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NAUDKYVGHCCLOT-LAQCMFAESA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N benzyl nicotinate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAHOQNJVHDHYRN-SLHNCBLASA-N beta-Estradiol 17-acetate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QAHOQNJVHDHYRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYZDPUZXMFCPMU-LRIWMWCYSA-N (6r,8s,9r,10s,11s,13s,14s,17r)-2-bromo-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C(Br)=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@@H](F)C2=C1 MYZDPUZXMFCPMU-LRIWMWCYSA-N 0.000 description 1
- SLVCCRYLKTYUQP-DVTGEIKXSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-17-[(2s)-2-hydroxypropanoyl]-10,13-dimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SLVCCRYLKTYUQP-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCC1=O NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVVATGNFHKTPTA-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyloctane Chemical compound CCCCCCCCS(C)=O PVVATGNFHKTPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- VFFDVELHRCMPLY-UHFFFAOYSA-N 12-methyltridecan-1-amine Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCN VFFDVELHRCMPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCIJQPRIXGQOE-XWSJACJDSA-N 17beta-hydroxy-17-methylestra-4,9,11-trien-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C=C2 CCCIJQPRIXGQOE-XWSJACJDSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 216978-79-9 Chemical compound C1CC(C)(C)C2=CC(C=O)=CC3=C2N1CCC3(C)C FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJQBHCHAZPWHA-UHFFFAOYSA-N CC(C)C([CH2-])=O Chemical compound CC(C)C([CH2-])=O XYJQBHCHAZPWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001340526 Chrysoclista linneella Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 1
- ZXSWTMLNIIZPET-ZOFHRBRSSA-N Normethandrolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 ZXSWTMLNIIZPET-ZOFHRBRSSA-N 0.000 description 1
- QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N Oxandrin Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)OC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUHPGMOWVHNPN-QWZFGMNQSA-N [(2r)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound O1[C@](C)(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)CCC2=C(C)C(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)=C(C)C(C)=C21 OFUHPGMOWVHNPN-QWZFGMNQSA-N 0.000 description 1
- KHRRLLSDLVLEIT-BKWLFHPQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pyridine-3-carboxylate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C(=O)C1=CC=CN=C1 KHRRLLSDLVLEIT-BKWLFHPQSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- CXDWHYOBSJTRJU-SRWWVFQWSA-N algestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 CXDWHYOBSJTRJU-SRWWVFQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001900 algestone Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPTYUNKZVDYXLP-UHFFFAOYSA-N aluminum;trihydroxy(trihydroxysilyloxy)silane;hydrate Chemical compound O.[Al].[Al].O[Si](O)(O)O[Si](O)(O)O HPTYUNKZVDYXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- FFIAPLNALYDYQK-UHFFFAOYSA-L barium(2+);[2,3,4-trihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound [Ba+2].OCC1OC(O)(COP([O-])([O-])=O)C(O)C1O FFIAPLNALYDYQK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004580 benzyl nicotinate Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 238000003490 calendering Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N clobetasol Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- 229960004299 clocortolone Drugs 0.000 description 1
- YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N clocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 1
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075844 delatestryl Drugs 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960004091 diflucortolone Drugs 0.000 description 1
- OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N diflucortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229940042344 estradiol / norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- JYILPERKVHXLNF-QMNUTNMBSA-N ethynodiol Chemical compound O[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYILPERKVHXLNF-QMNUTNMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002195 fatty ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229950002335 fluazacort Drugs 0.000 description 1
- BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N fluazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N fluclorolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1Cl NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229940094766 flucloronide Drugs 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003590 fluperolone Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960000671 formocortal Drugs 0.000 description 1
- QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N formocortal Chemical compound C1C(C=O)=C2C=C(OCCCl)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 229940095895 haldol Drugs 0.000 description 1
- 229910052621 halloysite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 1
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 1
- 229960005007 haloperidol decanoate Drugs 0.000 description 1
- 229950008940 halopredone Drugs 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007757 hot melt coating Methods 0.000 description 1
- 229950000208 hydrocortamate Drugs 0.000 description 1
- FWFVLWGEFDIZMJ-FOMYWIRZSA-N hydrocortamate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CN(CC)CC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FWFVLWGEFDIZMJ-FOMYWIRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052900 illite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052622 kaolinite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229950002555 mazipredone Drugs 0.000 description 1
- CZBOZZDZNVIXFC-VRRJBYJJSA-N mazipredone Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)[C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 CZBOZZDZNVIXFC-VRRJBYJJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000270 methylestrenolone Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- VGIBGUSAECPPNB-UHFFFAOYSA-L nonaaluminum;magnesium;tripotassium;1,3-dioxido-2,4,5-trioxa-1,3-disilabicyclo[1.1.1]pentane;iron(2+);oxygen(2-);fluoride;hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[F-].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2 VGIBGUSAECPPNB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000492 norethandrolone Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000464 oxandrolone Drugs 0.000 description 1
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 description 1
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002587 poly(1,3-butadiene) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 150000003097 polyterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003726 retinal derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N stearyl glycyrrhizinate Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)CC5C4=CC(=O)C3C21C WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000003190 viscoelastic substance Substances 0.000 description 1
- 229940053743 vivelle Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к композиции для чрескожной доставки лекарственного средства, содержащей смесь терапевтически эффективного количества стероида и соответствующего производного стероида. В предпочтительном варианте смесь включает терапевтически эффективное количество фармацевтически активного агента, который содержит стероид и производное стероида, а также фармацевтический носитель. Стероид и соответствующее производное стероида присутствуют в массовом соотношении от 10:1 до 1:10 стероид/соответствующее производное стероида. В предпочтительном варианте соотношение составляет от 6:1 до 1:6. В предпочтительном варианте соответствующим производным стероида является сложный эфир стероида. В другом варианте носителем является полимер, который включает чувствительный к надавливанию адгезив. В еще одном варианте исходным лекарственным средством является ингибитор АПФ, такой как рамиприл, а пролекарством является пролекарство ингибитора АПФ, такое как этиловый эфир рамиприла и/или метиловый эфир рамиприла. Композиция со сниженной степенью образований кристаллов в системе обладает усовершенствованной скоростью потока стероида. 6 н. и 28 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к системам чрескожной доставки лекарственных средств. Прежде всего, настоящее изобретение относится к системам чрескожной доставки лекарственных средств для доставки терапевтически эффективного количества лекарственного средства, которое включает исходное лекарственное средство и пролекарство. В частности, настоящее изобретение относится к системам чрескожной доставки лекарственных средств для доставки стероидов, а также к способам их получения и использования.
Уровень техники
В настоящее время известно использование системы для чрескожной доставки лекарственного средства, например, лекарственного средства, содержащего чувствительный к надавливанию адгезив, в качестве средства для введения терапевтически эффективных количеств лекарственного средства. Для таких известных систем доставки используют включение лекарственного средства в носитель, такой как полимерный и/или чувствительный к надавливанию адгезивный состав или другие формы носителей. Чувствительный к надавливанию адгезив должен эффективно приклеиваться к коже и обеспечивать миграцию лекарственного средства из носителя через кожу и в кровоток пациента.
В частности, в системах чрескожной доставки лекарственных средств используют стероиды, такие как эстрадиол и норэтиндрон, например, при гормон-заместительной терапии. Указанные стероиды можно вводить отдельно, например, с помощью системы чрескожной доставки эстрадиола, известной под торговым названием Vivelle® and Vivelle-Dot™, которая выпускается фирмой Noven Pharmaceuticals, Inc. of Miami, Флорида. См. также патент США No 6221383. В другом варианте два или более стероидов можно вводить одновременно, например, в составе системы чрескожной доставки эстрадиола/ацетата норэтиндрона, под товарным знаком CombiPatch™, которая также выпускается фирмой Noven Pharmaceuticals. См. также патент США No 6221383 и патент США No 5474783.
Способ получения систем для чрескожной доставки более одного лекарственного средства в основном представляет значительную проблему в связи с различными взаимодействиями каждого лекарственного средства с носителем, компонентами и т.п., особенно если присутствует другое лекарственное средство. Кроме того, государственные организации, контролирующие качество фармацевтических продуктов, такие как Администрация по контролю качества пищевых и лекарственных препаратов США (FDA), предъявляют все более жесткие требования к испытаниям многокомпонентных лекарственных средств, как каждого компонента в отдельности, так и в составе смеси для оценки эффективности. Таким образом, лекарственное средство, такое как стероид, в основном вводят только в одной форме (например, в форме норэтиндрона или ацетата норэтиндрона). См., например, патент США No 6149935.
В заявке WO 99/15156 описано использование стероида в качестве добавки, которая действует как ингибитор кристаллизации в устройствах для чрескожной доставки лекарственных средств, если лекарственным средством является гормон. В заявке WO 99/15156 указано, что в устройстве содержится стероид в количестве, которое является недостаточным для обеспечения заметного фармацевтического или физиологического действия. См. также другие патенты США No 5633242, 4906169, 5711962, 6153216, 5898032, 5811117 и 6024974.
Одной из проблем при доставке лекарственных средств, таких как стероиды, из чрескожных систем для доставки лекарственных средств является скорость высвобождения лекарственного средства (обычно называемая "скорость потока" или "скорость проникновения") из системы чрескожной доставки. Более подробно, во многих областях использования требуется более высокая скорость потока лекарственного средства (например, стероида) из системы. Существует также множество областей использования, в которых требуется более низкая скорость потока лекарственного средства (например, стероида) из системы. Другими словами, одна из проблем при чрескожной доставке лекарственных средств заключается в контроле переноса лекарственного средства из композиции через кожу в кровоток субъекта и, таким образом, в контроле (регулировании) уровня лекарственного средства в крови.
Один из известных способов избирательного контроля скорости проникновения лекарственного средства из чрескожной композиции описан в патенте США No 5474783, права на который принадлежат заявителю настоящего изобретения. В этом патенте для изменения растворимости лекарственного средства в системе носителя используют два или более полимера. Несмотря на то, что этот способ контроля скорости проникновения обычно достаточно эффективен, не во всех случаях возможен контроль скорости проникновения лекарственного средства до необходимого уровня, например, для обеспечения увеличения или уменьшения продолжительности доставки лекарственного средства и для увеличения или уменьшения периода до начала терапевтического действия.
Другая проблема доставки лекарственных средств, в частности, стероидов, заключается в тенденции лекарственных средств (например, стероидов) к кристаллизации в носителе чрескожной системы. В результате снижается количество стероида, доступного для чрескожного введения. Хотя добавка солюбилизирующих агентов, таких как поливинилпирролидон (PVP), ингибирует кристаллизацию, в некоторых областях применения требуется более сильный ингибирующий эффект.
В патенте США No 6368616 В1 описана двухфазная (водная или масляная) жидкая композиция, включающая по меньшей мере: (А) нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), (Б) спирт (агент, предназначенный для снижения температуры плавления, столбец 4, строка 60), (В) воду и (Г) второй агент, снижающий температуру плавления. Указанные композиции являются двухфазными, содержащими твердые вещества, которые в значительной степени плавятся при 25°С. Термин "второй агент, снижающий температуру плавления", определенный в патенте ′616, означает растворители, усиливающие агенты, вспомогательные вещества или лекарственные средства, такие как обезболивающие средства или нестероидные противовоспалительные средства (NSAID).
В патенте США No 4529601 описаны два различных, основных местноанестезирующих средства, которые плавятся одновременно при комнатной температуре. Температуры плавления предпочтительно составляют менее 40°С, более предпочтительно менее 25°С.
Раскрытие изобретения
Первая задача настоящего изобретения заключается в преодолении недостатков, описанных выше в предшествующем уровне техники. Другой задачей изобретения является разработка системы чрескожной доставки лекарственных средств с более эффективным контролем (регулированием) скорости проникновения лекарственного средства, периода до начала действия и/или продолжительности доставки и/или действия лекарственного средства. Еще одной задачей настоящего изобретения является создание системы чрескожной доставки лекарственных средств с усовершенствованной скоростью потока стероида по сравнению с системами равного размера. Следующей задачей настоящего изобретения является разработка композиции, в которой снижена степень образования кристаллов в системе чрескожной доставки лекарственного средства или они не образуются.
Вышеуказаннные и другие задачи изобретения достигаются согласно одному аспекту изобретения путем получения композиции, предпочтительно композиции для нанесения на кожу, причем композиция содержит смесь, включающую терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое содержит исходное лекарственное средство и пролекарство, а также фармацевтически приемлемый носитель, причем исходное лекарственное средство и пролекарство каждое в отдельности содержатся в эффективном количестве для обеспечения фармакологического действия. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения композиция характеризуется более коротким или более длинным периодом до начала терапевтического действия по сравнению с идентичной композицией, содержащей фармакологически эквивалентные количества исходного лекарственного средства или пролекарства в отдельности. В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения композиция характеризуется уровнями лекарственного средства в крови, различающимися в сравнении с идентичной композицией, содержащей фармакологически эквивалентные количества исходного лекарственного средства или пролекарства в отдельности. В еще одном предпочтительном варианте воплощения композиция характеризуется более низкой или более высокой скоростью проникновения лекарственного средства по сравнению с идентичной композицией, содержащей фармакологически эквивалентные количества исходного лекарственного средства и пролекарства в отдельности. В другом предпочтительном варианте воплощения композиция характеризуется увеличенной или уменьшенной продолжительностью терапевтического действия по сравнению с идентичной композицией, содержащей фармакологически эквивалентные количества исходного лекарственного средства или пролекарства в отдельности. В еще одном предпочтительном варианте воплощения пролекарство является более липофильным, чем исходное лекарственное средство, и характеризуется более высокой скоростью проникновения через кожу. В другом предпочтительном варианте воплощения температура плавления смеси исходного лекарственного средства и пролекарства ниже, чем температура плавления исходного лекарственного средства или пролекарства каждого в отдельности. Согласно еще одному предпочтительному варианту воплощения носитель включает чувствительный к надавливанию адгезив, который содержит два или более полимеров, причем скорость проникновения лекарственного средства регулируется за счет изменения типа и/или соотношения двух или более полимеров.
Согласно предпочтительному аспекту изобретения разработана композиция, предпочтительно композиция для нанесения на кожу, которую получают из смеси, включающей: терапевтически эффективное количество фармацевтически активного агента, который включает стероид и соответствующее производное стероида, являющееся источником терапевтически активного стероида; и носитель для фармацевтически активного агента, причем стероид и производное стероида присутствуют в массовом соотношении стероид/производное стероида от 10:1 до 1:10. В предпочтительном варианте воплощения стероидным производным является сложный эфир стероида. В другом предпочтительном варианте воплощения носителем является полимер, который включает чувствительный к надавливанию адгезив.
Согласно другому аспекту изобретения разработан способ получения упомянутой выше композиции, включающий формирование смеси исходного лекарственного средства и пролекарства (предпочтительно стероида и соответствующего производного стероида) и носителя. Предпочтительно носителем является полимер, и кроме того, способ включает: формирование смеси в полимерной матрице и высушивание полимерной матрицы для удаления летучих растворителей с получением композиции.
Согласно другому аспекту изобретения разработан способ лечения человека или животного терапевтически эффективным количеством фармацевтически эффективного агента, причем способ включает следующие стадии: нанесение вышеупомянутой композиции на кожу человека или животного и обеспечение контактирования композиции с кожей в течение предварительно определенного периода времени, достаточного для введения терапевтического количества фармацевтически активного агента.
Остальные задачи, аспекты и преимущества настоящего изобретения представляются очевидными при прочтении подробного описания следующих предпочтительных вариантов воплощения.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлен график зависимости скорости потока лекарственного средства от времени из композиции, содержащей ацетат норэтиндрона и эстрадиол, и из композиции, содержащей смесь норэтиндрона/ацетата норэтиндрона и эстрадиола.
На фиг.2 представлен график зависимости скорости потока ацетата норэтиндрона от времени из композиции, содержащей ацетат норэтиндрона и эстрадиол, смеси норэтиндрона/ацетата норэтиндрона из композиции, содержащей норэтиндрон/ацетат норэтиндрона и эстрадиол, и норэтиндрона из композиции, содержащей норэтиндрон и эстрадиол.
На фиг.3 представлен график зависимости от времени скорости потока смеси тестостерона/ацетата тестостерона из композиции, содержащей тестостерон/ацетат тестостерона, скорости потока ацетата тестостерона из той же композиции, скорости потока тестостерона из той же композиции и скорости потока тестостерона из системы чрескожной доставки лекарственных средств с торговым названием Testoderm®, выпускаемой фирмой Alza Inc.
На фиг.4 представлен график зависимости теоретической скорости проникновения лекарственного средства и пролекарства от времени из единой чрескожной композиции, содержащей исходное лекарственное средство и два пролекарства.
На фиг.5 представлено кумулятивное проникновение норэтиндрона из различных комбинаций лекарственного средства/пролекарства.
На фиг.6 представлено кумулятивное проникновение ацетата норэтиндрона из различных комбинаций лекарственного средства/пролекарства.
На фиг.7 представлено суммарное кумулятивное проникновение норэтиндрона и ацетата норэтиндрона из различных комбинаций лекарственного средства/пролекарства.
Осуществление изобретения
В настоящем изобретении, среди прочего, разработана композиция для чрескожной доставки лекарственных средств, предназначенная для введения терапевтически эффективного количества лекарственного средства за счет доставки смеси исходного лекарственного средства и пролекарства.
В предпочтительном варианте воплощения, среди прочего, разработана чрескожная композиция для доставки лекарственных средств, предназначенная для введения терапевтически эффективного количества стероида, в частности, чрескожная композиция с более высокой скоростью потока по сравнению с известными композициями.
Термин "чрескожная доставка", использованный в данном описании, означает как чрескожное (подкожное или кожное) введение, так и чрезслизистое введение, то есть доставку за счет прохождения лекарственного средства через кожу или слизистую ткань в кровоток.
Термин "скорость потока" (называемый также "скорость проникновения"), использованный в данном описании, означает впитывание лекарственного средства через кожу или слизистую оболочку, которое описывается первым законом диффузии Фика:
J=-D(dCm/dx),
где J означает скорость потока в г/см2/с;
D означает коэффициент диффузии лекарственного средства через кожу или слизистую оболочку в см2/с;
dCm/dx означает градиент концентрации лекарственного средства через кожу или слизистую оболочку.
Термин "лекарственное средство", использованный в данном описании, означает активное соединение, которое оказывает положительное терапевтическое, профилактическое и/или фармакологически или физиологически полезное действие, или их смесь, доставляемую в живой организм для обеспечения требуемого, желательно положительного действия. Более подробно, в объем изобретения включено любое лекарственное средство, способное вызывать у растений или животных фармакологическую ответную реакцию местного или системного типа независимо от природы терапевтического, диагностического или профилактического действия. Лекарственное средство может обладать фармакологической активностью, или может потребоваться дальнейшая его биотрансформация. Термин "лекарственное средство" включает оба термина: "исходное лекарственное средство" и "пролекарство", как описано ниже. Лекарственное средство следует использовать в количестве, достаточном для проведения профилактики, лечения, диагностики или терапии заболевания или другого состояния в зависимости от конкретного случая.
Термин "исходное лекарственное средство", использованный в данном описании, идентичен термину "лекарственное средство", за исключением того, что исходное лекарственное средство не подвергается биотранформации для его превращения в фармакологически более активное соединение.
Термин "пролекарство", использованный в данном описании, означает фармакологически менее активное производное исходного лекарственного средства, причем для высвобождения более активного исходного лекарственного средства требуется самопроизвольная или ферментативная биотрансформация упомянутого пролекарства в организме. К пролекарствам относятся модифицированные исходные лекарственные средства или их производные, которые содержат группы, расщепляемые в условиях метаболизма. Если в физиологических условиях происходит сольволиз пролекарства или происходит его ферментативная деградация, то пролекарства превращаются в исходные лекарственные средства, проявляющие фармацевтическую активность in vivo. Можно использовать пролекарства одноступенчатого, двухступенчатого или трехступенчатого типа и т.д. в зависимости от числа стадий биотрасформации, требуемых для высвобождения активного исходного лекарственного средства в организме, причем число стадий означает число функциональных групп, содержащихся в молекуле предшественника. Общеизвестные в данной области техники пролекарства включают производные кислот, такие как, например, сложные эфиры, полученные при взаимодействии исходных кислот с подходящим спиртом, или амиды, полученные при взаимодействии исходного кислотного соединения с амином, или ацилированные производные основных соединений, полученные при взаимодействии с основными группами. См. книги: Bundgard, Design of Prodrugs (Создание пролекарств), стр.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985; Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (Органическая химия, используемая при создании лекарственных средств, и их действие), стр.352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992; Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry (Медицинская химия и химия лекарственных средств), 5-е изд., т.1, стр.172-178, 949-982 (1995).
Термин "фармакологически эквивалентное количество", использованный в данном описании, означает количество исходного лекарственного средства или пролекарства, которое обеспечивает терапевтическое действие, эквивалентное действию определенного суммарного количества исходного лекарственного средства и пролекарства.
Термин "уровень лекарственного средства в крови", использованный в данном описании, означает концентрацию в крови исходного лекарственного средства или пролекарства, наблюдаемую в определенный период времени, обычно начиная с момента введения.
Термин "стероид", использованный в данном описании, означает семейство липидных соединений, которое включает стерины, желчные кислоты, сердечные гликозиды, сапонины, кортикоидные стероиды и гормоны. Структура основного фрагмента стероидов известна и представляет собой 4-кольцевую сопряженную структуру.
Согласно одному аспекту изобретения авторы обнаружили, что скорость проникновения и уровень в крови лекарственного средства, введенного субъекту чрескожным способом, можно легко контролировать путем использования пролекарства в комбинации с исходным лекарственным средством. При введении комбинации исходного лекарственного средства с пролекарством на уровень в крови можно влиять с учетом двух основных факторов: (1) общая растворимость комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства в носителе и (2) выбор типа пролекарства для влияния на его перенос через кожу и на его метаболитическое превращение в исходное лекарственное средство в организме субъекта.
Путем изменения общей растворимости исходного лекарственного средства/пролекарства в носителе можно увеличивать и/или уменьшать общую концентрацию насыщения исходного лекарственного средства/пролекарства и, следовательно, скорость высвобождения лекарственного средства из носителя. Общую растворимость исходного лекарственного средства/пролекарства в носителе можно контролировать за счет регулирования концентрации исходного лекарственного средства и пролекарства относительно друг друга. Этот метод основан на различии в величинах растворимости исходного лекарственного средства и пролекарства в композиции благодаря различию в полярности исходного лекарственного средства и пролекарства, а также других факторов, таких как образование водородных связей. С помощью изменения заместителей в молекуле можно значительно влиять на растворимость. Кроме того, для изменения растворимости исходного лекарственного средства и пролекарства в композиции можно использовать сорастворители и другие солюбилизирующие агенты.
Другой родственный метод изменения общей растворимости исходного лекарственного средства/пролекарства заключается в изменении растворимости с помощью выбора полимеров в составе носителя. Изменение растворимости на основе выбора полимеров для оптимизации скорости проникновения исходного лекарственного средства или пролекарства без изменения растворимости пролекарства или исходного лекарственного средства описан в патенте США No 5474783, указанном выше и полностью включенном в данное описание в качестве ссылки. Те же самые принципы в отношении растворимости лекарственного средства в смеси полимеров можно также применять к носителю в смеси с комбинацией исходного лекарственного средства/пролекарства.
Термин "смесь", использованный в данном описании, означает полное отсутствие или в значительной степени отсутствие химических реакций или поперечной сшивки (в отличие от простых водородных связей) между полимерами в составе полимерного адгезива-носителя.
Полимеры, содержащиеся в составе многокомпонентного полимерного адгезива-носителя, являются инертными в отношении лекарственного средства и предпочтительно не смешиваются друг с другом. Формирование смеси нескольких полимеров позволяет получить адгезив-носитель с характеристическим "параметром общей (конечной) растворимости", выбор которого обеспечивает преимущество упомянутой смеси и позволяет осуществлять выборочную модуляцию скорости доставки лекарственного средства с помощью изменения растворимости лекарственного средства в составе многокомпонентного полимерного адгезива-носителя.
Параметр растворимости (SP), использованный в данном описании, означает сумму всех межмолекулярных сил притяжения, с помощью которых эмпирически определяют степень взаимной растворимости многих типов молекул. Обсуждение параметров растворимости представлено в статье Vaughan, "Using Solubility Parameters in Cosmetics Formulation" (Использование параметров растворимости для создания косметических составов), J.Soc. Cosmet. Chem. (1985), т.36, стр.319-333. Разработаны многочисленные методы для определения параметров растворимости с использованием широкого спектра возможностей от теоретических расчетов до полностью эмпирических корреляций. Самым пригодным методом является метод Хильдебранда, с помощью которого рассчитывают параметр растворимости по молекулярной массе, температуре кипения и данных плотности, которые обычно известны для многих материалов и которые обычно позволяют получить величины в диапазоне, необходимом для других методов расчета:
SP=(ΔEv/V)1/2,
где V означает молекулярную массу/плотность и ΔEv означает энергию парообразования.
В другом виде
SP=(ΔHv/V-RT/V)1/2,
где ΔHv означает теплоту парообразования;
R означает газовую постоянную и
Т означает абсолютную температуру, К.
Для материалов, таких как высокомолекулярные полимеры, которые характеризуются слишком низкими значениями давления насыщенного пара, которые невозможно определить и, следовательно, для которых не известна величина ΔHv, разработан ряд методов с использованием суммарного вклада атомов и групп в величину ΔHv:
ΔHv=ΣiΔhi,
где Δhi означает вклад i-того атома или группы в молекулярную теплоту парообразования. Один простой метод описан в статье R.F.Fedors, Polymer Engineering and Science (1974), т.14, стр.147. Согласно этому методу величины ΔHv и V рассчитывают, просто предполагая, что
ΔEv=ΣiΔei и V=Σivi,
где ΔЕi и vi означают аддитивные вклады атомов и групп в энергию парообразования и молярный объем соответственно.
Другой метод расчета параметра растворимости материала описан Small, J.Applied Chem. (1953), т.3, стр.71.
Параметры растворимости некоторых адгезивных полимеров представлены в патенте США No 5474783.
Скорость чрескожного проникновения комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства контролируют изменением полимерных компонентов в составе полимерного адгезива-носителя, то есть изменением разницы между параметрами растворимости многокомпонентного полимерного адгезива-носителя и комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства.
Скорость чрескожного проникновения можно также контролировать изменением относительных соотношений полимеров, включенных в состав полимерного адгезива-носителя.
Полимерный адгезив-носитель предпочтительно формируют таким образом, чтобы упомянутый носитель представлял собой адгезив, чувствительный к надавливанию при комнатной температуре, и обладал другими требуемыми характеристиками для адгезивов, которые используют при получении систем для доставки лекарственных средств. Такие характеристики включают достаточно высокую степень прилипания к коже, возможность отклеивать систему или удалять ее другим способом без значительных повреждений кожи, сохранение свойств липкости при хранении и т.д. В основном, температура стеклования (Tg) многокомпонентного полимерного адгезива-носителя, измеренная на дифференциальном сканирующем калориметре, должна составлять приблизительно от -70 до 0°С.
Выбор конкретной полимерной композиции в основном определяется исходным лекарственным средством/пролекарством, предназначенными для включения в устройство (доставки), а также требуемой скоростью доставки исходного лекарственного средства/пролекарства. Специалисты в данной области техники могут легко определить скорость доставки лекарственных средств из полимерного чрескожного адгезива-носителя, чтобы выбрать подходящую комбинацию полимеров и лекарственного средства в конкретной области применения. Для определения скорости доставки лекарственного средства из полимера используют различные методы. [Например, скорость доставки можно определить измерением переноса лекарственного средства из одной камеры в другую через кожу трупа в определенный период времени с последующим расчетом скорости доставки или скорости потока лекарственного средства с использованием полученных данных. Особые полимеры, такие как предпочтительные акриловые и силиконовые полимеры, описаны ниже.
Другой метод контроля уровня (лекарственного средства) в плазме крови субъекта заключается в выборе пролекарства с учетом его молекулярной массы или полярности. С увеличением молекулярной массы пролекарства увеличивается период времени до начала проникновения эффективного количества пролекарства по сравнению с периодом для исходного лекарственного средства. Примером такого влияния является использование норэтиндрона и ацетата норэтиндрона. Скорость проникновения норэтиндрона быстро достигает максимума после нанесения, в то время как скорость проникновения ацетата норэтиндрона, характеризующегося более высокой молекулярной массой, достигает максимума в момент снижения скорости проникновения норэтиндрона. См., например, фиг.2.
Аналогичным образом при увеличении молекулярной массы пролекарства скорость проникновения пролекарства уменьшается по сравнению с исходным лекарственным средством. Следовательно, если требуется непрерывная доставка лекарственного средства в течение определенного периода, можно использовать увеличение концентраций пролекарств с более высокими молекулярными массами, чтобы компенсировать снижение скоростей проникновения исходных лекарственных средств.
Естественно, следует понимать, что существует некоторая взаимосвязь между двумя описанными выше общими концепциями. Например, молекулярная масса может влиять как на количество солюбилизированного в носителе пролекарства, так и на его перенос через кожу.
Другой метод получения комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства для контроля уровня в крови заключается в выборе пролекарств с учетом их различной полярности. Как указано в одновременно находящейся на рассмотрении заявке, регистрационный номер 10/014785, можно предположить, что более липофильное пролекарство ускоряет прохождение пролекарства в роговой слой неповрежденной кожи субъекта, в котором пролекарство в конечном счете гидролизуется с образованием фармакологически активного и более полярного исходного лекарственного средства. Гидролиз блокированной функциональной группы в пролекарстве с образованием функциональных групп исходного лекарственного средства в свою очередь ускоряет диффузию лекарственного средства через кожу в кровь субъекта. Таким образом, в начальной стадии более липофильное пролекарство проходит в липофильный роговой слой с более высокой скоростью, чем соответствующее исходное лекарственное средство. В процессе прохождения через кожу по меньшей мере часть пролекарства гидролизуется с образованием исходного лекарственного средства. В процессе гидролиза более полярное исходное лекарственное средство вытесняется из липофильной кожи в относительно полярный кровоток. Таким образом, с помощью выбора пролекарства с учетом его полярности можно контролируемым способом увеличивать скорость проникновения через кожу по сравнению со скоростью проникновения соответствующего исходного лекарственного средства. Следовательно, добавление пролекарства к исходному лекарственному средству позволяет получать композиции с более высокой скоростью проникновения и более коротким периодом до начала терапевтического действия.
Аналогичным образом с использованием пролекарств можно также контролировать период до начала действия и продолжительность действия, так как системный метаболизм исходного лекарственного средства можно снизить с помощью использования пролекарств. См. статью Bundgaard. Таким образом, выбор соответствующего пролекарства позволяет увеличивать даже продолжительность эффективной терапии, если учитывать величины скорости превращения in vivo в совокупность активного исходного лекарственного средства. Исходную дозу можно вводить в виде совокупности активного исходного лекарственного средства, в то время как происходит одновременное введение пролекарства пролонгированного действия. Пролекарство пролонгированного действия подвергается метаболизму, например, в течение периода от нескольких суток до нескольких недель, при этом поддерживаются терапевтические уровни активного исходного лекарственного средства. Примеры коммерческих препаратов эфиров пролонгированного действия включают деканоат галоперидола (Haldol®) и энантат тестостерона (Delatestryl®). В результате парентерального введения таких молекул поддерживаются терапевтические уровни исходного лекарственного средства в течение 2-4 недель. Аналогичный пролонгированный эффект можно ожидать и при использовании чрескожных систем доставки лекарственных средств.
Авторы также показали, что комбинация исходного лекарственного средства и пролекарства по изобретению может влиять на температуру плавления и, следовательно, на кристаллизацию исходного лекарственного средства/пролекарства в составе носителя. Максимально возможная нагрузка лекарственного средства на чрескожную подложку без кристаллизации зависит от многих факторов. К таким факторам относится функциональность лекарственного средства (кислотная, основная), полярность лекарственного средства или отсутствие полярности, растворители, полимеры в составе матрицы и выбор других наполнителей. Обычно для оптимизации чрескожной доставки данного лекарственного средства используют множество комбинаций, содержащих растворители, полимеры и наполнители.
Температура плавления чистого лекарственного средства должна быть постоянной в нормальных условиях от партии к партии для обеспечения фармацевтической приемлемости продуктов, используемых в качестве исходного материала. Авторы обнаружили фармацевтически приемлемый способ снижения чистоты (и тем самым температуры плавления) данного лекарственного средства, при этом удается поддерживать фармацевтически эквивалентное действие, причем способ заключается в использовании комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства. Два соединения взаимодействуют с образованием смеси с более низкой температурой плавления по сравнению с температурами плавления индивидуальных соединений. Такое снижение температуры плавления комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства приводит к значительному повышению скорости проникновения при условии соответствующего включения в чрескожную подложку. Такое повышение в основном происходит за счет достижения большей нагрузки некристаллизующегося лекарственного средства в составе таких смесей. Эксперименты показали (а) увеличение скорости потока лекарственного средства, характерное для потока смесей исходного лекарственного средства/пролекарства, по сравнению с каждым компонентом в отдельности (фиг.7) и (б) увеличение скорости проникновения исходного лекарственного средства, которая достигается при увеличении нагрузки пролекарства (фиг.5 и 6).
Использование пролекарства для повышения скорости проникновения лекарственного средства является предпочтительным по сравнению с включением низкомолекулярных усиливающих агентов, таких как этанол, полиатомные спирты или терпены, так как такие пролекарства также вносят вклад в осуществление доставки терапевтически эффективной дозы. Более того, при использовании пролекарств, а не низкомолекулярных усиливающих агентов можно снизить или исключить проблемы, связанные с раздражением, стабильностью и обработкой, которые возникают при использовании указанных усиливающих агентов в процессе изготовления чрескожных систем.
Снижение температуры плавления различных комбинаций норэтиндрона и ацетата норэтиндрона, а также эстрадиола и пролекарства эстрадиола показано в таблицах I и II. Указанные количества исходного лекарственного средства и пролекарства смешивают путем просеивания кристаллических порошкообразных лекарственных средств через сито с размером ячеек 250 мкм. Образец каждой смеси помещают в капиллярную трубку и измеряют температуры плавления согласно инструкциям, приведенным в справочнике по стандартам (USP Reference Standarts), с использованием прибора Хаака для измерения температуры плавления. Все смеси, полученные при смешивании в различных соотношениях, характеризуются более низкими величинами температуры плавления по сравнению с индивидуальными соединениями, хотя оптимальное снижение диапазона температур плавления наблюдается, если количество пролекарства превышает количество исходного лекарственного средства.
| Таблица I | |||
| Диапазоны температур плавления | |||
| Норэтиндрон | Ацетат норэтиндрона | Исходная температура плавления, °С | Конечная температура плавления, °С |
| 40 мг | 40 мг | 146 | 183 |
| 20 мг | 40 мг | 147 | 174 |
| 20 мг | 60 мг | 146 | 171 |
| 20 мг | 80 мг | 146 | 155 |
| 10 мг | 90 мг | 147 | 154 |
| 40 мг | 20 мг | 147 | 191 |
| 80 мг | 20 мг | 148 | 197 |
| 90 мг | 10 мг | 152 | 202 |
| 50 мг | 0 мг | 206 | 209 |
| 0 мг | 50 мг | 163 | 166 |
Аналогичные измерения проводят для эстрадиола и некоторых его соответствующих пролекарств при соотношении 1:1. Результаты, представленные в таблице II, также свидетельствуют о снижении диапазона температур плавления. Показано, что наиболее эффективным для снижения температуры плавления эстрадиола является использование пролекарства эстрадиола с низкой температурой плавления.
| Таблица II | |
| Соединение | Диапазон температур плавления, °С |
| Эстрадиол | 177 |
| 17-Энантат эстрадиола | 94-95 |
| 17-Ацетат эстрадиола | 220-222 |
| Эстрадиол/17-энантат эстрадиола | 88-129 |
| Эстрадиол/17-ацетат эстрадиола | 162-200 |
Показано, что снижение температуры плавления достигается при смешивании исходного лекарственного средства с пролекарством и что это явление по-видимому связано с ингибированием кристаллизации в таких подложках для чрескожных композиций. Исследование изменения температуры плавления при смешивании двух или более лекарственных средств в составе комбинации представляет собой улучшенный способ для предсказания и обеспечения ингибирования кристаллизации лекарственного средства. Использование влияния взаимодействий на температуру плавления представляет собой более простую методологию по сравнению с использованием влияния на кристаллизацию параметров растворимости, так как существует множество факторов, определяющих параметр растворимости, которые в большинстве случаев трудно определить. В связи с этим измерение снижения температуры плавления обеспечивают другой метод для формирования комбинаций требуемых лекарственных средств с последующим испытанием эффективности проникновения через кожу в составе подходящих матриц-подложек.
Наиболее подходящими пролекарствами являются пролекарства, которые обеспечивают снижение температуры плавления комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства на самую высокую величину. Прежде всего, для контроля скорости проникновения, которая в ином случае является слишком высокой или быстрой или при которой наблюдается исчерпывание лекарственного средства до завершения требуемого периода времени, используют комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства, которые характеризуются более высокими температурами плавления (по сравнению с самой низкой температурой плавления для индивидуальных соединений).
Эти критерии становятся важными, прежде всего, при формировании следующего поколения систем чрескожной доставки лекарственных средств (прежде всего, для гормон-заместительной терапии), если требуется доставлять терапевтически эффективное количество лекарственного средства в течение периода вплоть до одной недели или более. Для достижения продолжительной доставки обычно требуется увеличение концентрации лекарственного средства, что в свою очередь приводит к проблемам с кристаллизацией. Определение температуры плавления комбинаций исходного лекарственного средства/пролекарства позволяет разработать способ и средство для оптимизации и контроля скорости проникновения.
Результаты влияния температуры плавления на кристаллизацию комбинации лекарственного средства (то есть исходных лекарственных средств и пролекарств) свидетельствуют о том, что в предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения можно использовать пролекарства с более низкими температурами плавления по сравнению с исходным лекарственным средством.
Предпочтительные комбинации лекарственных средств включают стероиды и их соответствующие пролекарства, такие как описанные в данном описании стероиды. Показано, что предпочтительными компонентами в комбинациях с эстрадиолом являются энантат и пропионат эстрадиола, а не ацетат эстрадиола. В комбинациях с тестостероном предпочтительным является энантат тестостерона, а не пропионат тестостерона. В основном, в настоящем изобретении предпочтительным является массовое соотношение исходного лекарственного средства/пролекарства от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 6:1 до 1:6 и наиболее предпочтительно от 1:3 до 3:1.
Согласно наиболее предпочтительному аспекту изобретения исходным лекарственным средством является стероид, а пролекарством является соответствующее производное стероида. Согласно этому аспекту в настоящем изобретении используют стероиды со свободной гидроксильной группой в стероидном кольце, такой как в положении 17, в положении 3 или в положении 11 сопряженного кольца. Наиболее предпочтительными являются гормоны, такие как эстрогены, прогестины и андрогены. Соответствующим пролекарством стероида (в настоящем варианте воплощения пролекарство называется производным стероида) является соответствующая стероидная структура, в которой свободная гидроксильная группа в положении 3, 11 или 17 взаимодействует с реакционноспособным остатком спирта.
Предпочтительные стероидные производные получены при взаимодействии гидроксильной группы в положении 17. Независимо от того, включен ли стероид или его соответствующее производное в состав композиции носителя в качестве преобладающего лекарственного средства, каждый компонент представляет собой источник стероида в кровотоке, предназначенный для обеспечения физиологического действия, которое в случае соответствующего производного стероида происходит в процессе метаболитического превращения производного.
Стероидный сложный эфир представляет собой соответствующую структуру стероида, в которой свободная гидроксильная группа в кольце этерифицирована. Примеры стероидов и их соответствующих сложных эфиров включают эстрадиол и бензоат эстрадиола, 17β-ципионат эстрадиола, 17-пропионат эстрадиола, полусукцинат эстрадиола (эутокол), энантат эстрадиола, ундецилат эстрадиола, ацетат эстрадиола, пропионат эстрадиола и т.п. Другие примеры включают тестостерон и его соответствующие сложные эфиры, такие как 17β-ципионат, энантат тестостерона, никотинат тестостерона, фенилацетат тестостерона, пропионат тестостерона и т.п. Примеры включают также соединения, не относящиеся к сложным эфирам, которые содержат заместители в положении 17, такие как полуацетат 17-хлоральтестостерона, или простые эфиры, которые содержат заместители в положении 3, такие как 3-метиловый эфир эстрадиола.
Другие стероиды, которые могут быть использованы, включают прогестины, такие как аллилэстренол, анагестон, дезогестрел, диметистерон, дидрогестерон, этистерон, этинодиол, гестоден, галопрогестерон, 17-гидрокси-16-метиленпрогестерон, 17α-гидроксипрогестерон, линестренол, медроксипрогестерон, меленгестрол, норэтиндрон, норэтинодрел, норгестерон, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, норвинистерон, пентагестрон и тримигестон.
Анаболические стероиды могут включать андроизоксазол, андростендиол, боландиол, боластерон, клостебол, этилэстренол, формилдиенолон, 4-гидрокси-19-нортестостерон, метандриол, метенолон, метилтриенолон, нандролон, норболетон, оксиместерон, стенболон и треболон. Андрогенные стероиды могут включать болденон, флюоксиместерон, местанолон, местеролон, метандростенолон, 17-метилтестостерон, 3-циклопентиленоловый эфир 17α-метилтестостерона, норэтандролон, норметандрон, оксандролон, оксиместрон, оксиметолон, прастерон, станлолон, станозолол, тестостерон, полуацеталь 17-хлоральтестостерона и тиоместерон.
Эстрогены могут включать конъюгированные эстрогенные гормоны, эквиленин, эквилин, эстрадиол, бензоат эстрадиола, 17β-ципионат эстрадиола, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол и их смеси.
Кроме того, стероиды могут включать глюкокортикоиды, такие как 21-ацетоксипрефненолон, алклометазон, алгестон, амицинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, хлорпреднизон, клобетазол, бловетазон, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлюкортолон, дифлюпреднат, эноксолон, флюазакорт, флюклоронид, флюметазон, флюнизолид, ацетонид флюоцинолона, флюоцинонид, бутилфлюокортин, флюокортолон, флюрометолон, флюперолон, флюпредниден, флюпреднизолон, флюрандренолид, формокортал, галцинонид, галометазон, галопредон, гидрокортамат, гидрокортизон, мазипредон, медризон, мепреднизон, метиолпреднизолон, фуроат мометазона, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизон, преднивал, преднилиден, тиксокортал и триамцинолон.
Примеры включают также минералокортикоиды, такие как алдостерон, дезоксикортикостерон и флюдрокортизон.
В типичных устройствах для доставки лекарственных средств соответствующее производное стероида вводят с учетом проблем кристаллизации, возникающих при использовании немодифицированных стероидов. Авторы обнаружили, что при введении стероида в смеси с соответствующим производным стероида наблюдается синергизм скорости потока и снижение скорости кристаллизации. Таким образом, скорость потока комбинации стероида и производного стероида возрастает по сравнению со скоростью потока из равного количества стероида или производного стероида каждого в отдельности. Например, добавление норэтиндрона в систему, содержащую эстрадиол и ацетат норэтиндрона, и уменьшение количества ацетата норэтиндрона таким образом, чтобы суммарное количество равнялось исходному количеству ацетата норэтиндрона, приводит к увеличению скорости доставки смеси норэтиндрона/ацетата норэтиндрон ацетата.
Другое неожиданное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что суммарное количество смеси стероида и соответствующего производного стероида, доставляемое из системы, значительно больше по сравнению с количеством лекарственого средства из композиции, содержащей стероид или соответствующее производное стероида каждого в отдельности. Например, авторы настоящего изобретения показали, что композиции, содержащие смесь ацетата норэтиндрона и норэтиндрон, характеризуются большим суммарным количеством стероида, доставляемого из системы, т.е. на 65% больше по сравнению с системой, содержащей сопоставимое количество одного ацетата норэтиндрона.
Для оценки синергетического эффекта важным является массовое соотношение стероида/соответствующего производного стероида. Соотношение предпочтительно находится в интервале от 10:1 до 1:10 стероид/соответствующее производное стероида, более предпочтительно это соотношение находится в интервале от 6:1 до 1:6 стероид/соответствующее производное стероида. Соотношение, обеспечивающее наибольший синергетический эффект, зависит от фармацевтически активных агентов в составе системы. Например, при введении соответствующих стероида или производного стероида, большее количество стероида по отношению к соответствующему производному стероида приводит к наибольшему синергизму. В данном варианте воплощения настоящего изобретения предпочтительное отношение составляет от 1:1 до 3:1, более предпочтительно от 3:2 до 5:2, наиболее предпочтительно приблизительно 2:1. Однако, если присутствует дополнительный стероид (такой, как эстрадиол), использование обратного соотношения приводит к наибольшему синергизму. В данном варианте воплощения настоящего изобретения предпочтительное отношение составляет от 1:1 до 1:3, более предпочтительно от 2:3 до 2:5, наиболее предпочтительно 1:2 стероид/соответствующее производное стероида. В объем настоящего изобретения включены все соотношения, приводящие к синергетическому влиянию на скорость потока.
Кроме того, показано, что комбинации производных стероидов характеризуются также ингибированием кристаллизации лекарственных средств в составе чрескожных композиций, содержащих носитель, при этом наибольший эффект достигается при использовании определенных производных. Как видно из таблицы III, добавление метилового эфира эстрадиола к ацетату эстрадиола в состав чрескожной композиции, содержащий носитель, приводит к значительному увеличению ингибирования кристаллизации, в то время как при исследовании комбинации ацетата эстрадиола и пропионата эстрадиола в интервале исследованных концентраций заметного эффекта не наблюдается. Образование кристалов в образцах изучали с помощью микроскопа после выдерживания их в течение 2 недель при 25°С и относительной влажности от
65 до 75% с использованием поля зрения размером 38,5 мм2.
| Таблица III | |||||
| Компонент (%) | Пример А | Пример Б | Пример В | Пример Г | Пример Д |
| Ацетат эстрадиола | 3 | - | - | 3 | 3 |
| Пропионат эстрадиола | - | 3 | - | 3 | - |
| Метиловый эфир эстрадиола | - | - | 3 | - | 3 |
| Акриловый адгезив (GMS 788) | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Олеиловый спирт | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Дипропи-ленгликоль | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| Силиконовый адгезив (BIO-PSA 7-4603) | 75 | 75 | 75 | 72 | 72 |
| Поливинил-пирролидон (KOLLIDON-30) | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Образование кристаллов | ≥100 | Длинные разв. кристаллы на всем поле | Отсутствуют | Разв. кристаллы на всем поле | ≤2 |
Для определения наиболее эффективных производных стероидов по сравнению с другими в комбинации со стероидами или другими производными стероида можно использовать методику, описанную в настоящем описании.
В настоящее описание в основном включены композиции исходного лекарственного средства/пролекарства, а также предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения, т.е. композиции стероидов/производных стероидов, как указано выше.
Суммарное количество исходного лекарственного средства/пролекарства в композиции может изменяться в широком диапазоне и зависеть от целого ряда факторов, таких как носитель, продолжительность введения, требуемое терапевтическое действие и т.п. Минимальное количество исходного лекарственного средства/пролекарства в системе определяют в зависимости от количества исходного лекарственного средства/пролекарства, проходящего через кожу в течение периода времени, когда композиция оказывает терапевтическое действие. В большинстве случаев количество исходного лекарственного средства/пролекарства в композиции может изменяться в диапазоне от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 50 мас.% и предпочтительно в случае более низких доз стероида/соответствующего производного стероида, описанных в настоящем изобретении, от приблизительно 0,3% до приблизительно 20%. Другие возможные диапазоны могут составлять от 0,1 до 10 мас.% или от 0,1 до 6 мас.%.
Лекарственное средство содержится в носителе. Термины "носитель" или "наполнитель", используемые в настоящем описании, относятся к материалам носителей, подходящим для чрескожного способа введения лекарственного средства, и включают любые материалы, известные в данной области техники, например, любые жидкости, гели, растворители, жидкие разбавители, солюбилизаторы, полимеры и т.п., которые являются нетоксичными и практически не взаимодействуют с другими компонентами композиции или кожи, не вызывая негативного действия. Носитель присутствует в количестве, достаточном для обеспечения функции носителя для исходного лекарственного средства/пролекарства. Предпочтительно носитель присутствует в количестве от 2 до 99 мас.%, более предпочтительно от 30 до 90 мас.% и наиболее предпочтительно от 40 до 80 мас.%. Носитель предпочтительно практически не содержит воды и наиболее предпочтительно вода полностью отсутствует в носителе.
Предпочтительными носителями, прежде всего, являются эластичные, фиксированные композиции. Термин "эластичная, фиксированная система" означает твердую форму, способную прилегать к поверхности, с которой она контактирует, и способную поддерживать контактирование в такой твердой форме для ускорения местного введения, при отсутствии негативного физиологического ответа в организме и значительного разложения носителя при контактировании с водой в процессе введения лекарственного средства пациенту. Наиболее предпочтительными носителями эластичного, фиксированного типа явлются полимерные носители, такие как чувствительные к надавливанию полимерные адгезивные матрицы, в которых исходное лекарственное средство/пролекарство диспергировано непосредственно в чувствительном к надавливанию адгезиве-носителе или в носителе резервуарного типа.
Примеры подходящих адгезивов в качестве эластичных, фиксированных систем матричного типа для доставки включают вещества, описанные в патентах США №5474783 и 5656386, права на которые принадлежат фирме Noven Pharmaceuticals Inc., Miami, Fla. (полностью включенных в настоящее описание в качестве ссылок). Другие эластичные, фиксированные системы, известные в данной области техники, включают пленки, пластыри, покрытия и повязки, а также многослойные системы для доставки лекарственных средств, в которых исходное лекарственное средство/пролекарство солюбилизировано или находится в одном или более отдельных слоев, и системы доставки резервуарного типа, в которых исходное лекарственное средство/пролекарство солюбилизировано или находится в резервуаре или полости, отдельно от адгезива, который прикрепляется непосредственно к коже или слизистой оболочке.
Как указано выше, наиболее предпочтительными носителями являются чувствительные к надавливанию эластичные, фиксированные адгезивы-носители. Они могут включать любые вязкоэластичные материалы, которые мгновенно приклеиваются к большинству поверхностей с помощью легкого надавливания и которые сохраняют липкость в течение продолжительных периодов времени. Полимер является чувствительным к надавливанию адгезивом в пределах значения термина, использованного в настоящем описании, если он обладает свойствами чувствительного к надавливанию адгезива или проявляет функцию чувствительного к надавливанию адгезива при добавлении веществ для повышения клейкости, пластификаторов или других добавок. Термин "чувствительный к надавливанию адгезив" включает также смеси различных полимеров или смеси полимеров, таких как полиизобутилены (ПИБ) различной молекулярной массы, при этом каждая полученная смесь является чувствительной к надавливанию. Другие используемые чувствительные к надавливанию адгезивы на основе каучука включают углеводородные полимеры, такие как природный и синтетический полиизопрен, полибутилен и полиизобутилен, стирол/бутадиеновые полимеры, стирол-изопрен-стирол блок-сополимеры, углеводородные полимеры, такие как бутилкаучук, галогенсодержащие полимеры, такие как политетрафторэтилен, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, полихлордиен, а также полиакрилонитрил и другие сополимеры.
Другие используемые чувствительные к надавливанию адгезивы ("PSA") могут включать акриловые чувствительные к надавливанию адгезивы и силиконовые чувствительные к надавливанию адгезивы, описанные в патентах США №5474783 и 5656386. Подходящие коммерческие акриловые полимеры могут включать коммерческие адгезивы и полиакрилатные адгезивы с торговым названием Duro-Tak фирмы National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N.J., такие как Duro-Tak 87-2194, Duro-Tak 87-2196, Duro-Tak 87-1197, 87-4194, 87-2510, 87-2097 и 87-2852. Другие подходящие акриловые адгезивы выпускаются под торговыми названиями фирмы Gelva-Multipolymer Solution (QMS) (Monsanto, St.Louis, Mo.), такими как GMS 737, 788, 1151, 3087 и 7882.
Подходящие силиконовые чувствительные к надавливанию адгезивы могут включать адгезивы, описанные в книге Sobieski et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives" (Силиконовые чувствительные к надавливанию адгезивы), Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2-е изд., стр.508-517 (под ред. D.Satas), Van Nostrand Reinhold, New York (1989), полностью включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Другие используемые силиконовые чувствительные к надавливанию адгезивы описаны в следующих патентах США №4591622, 4584355, 4585836 и 4655767. Подходящие силиконовые чувствительные к надавливанию адгезивы являются коммерческими препаратами и включают силиконовые адгезивы с торговыми названиями BIO-PSA 7-4503, BIO-PSA 7-4603, BIO-PSA 7-4301, 7-4202, 7-4102, 7-4106 и BIO-PSA 7-4303 фирмы Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Mich.
Количество полимерного носителя может изменяться в диапазоне от 2 до 99 мас.%, предпочтительно от 30 до 90 мас.% и наиболее предпочтительно от 40 до 80 мас.%.
Чувствительные к надавливанию адгезивы могут быть смешаны с лекарственными средствами для улучшения растворимости лекарственных средств в системе носителя, как описано в патенте США No 5474783. В наиболее предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения многокомпонентная полимерная адгезивная смесь включает чувствительную к надавливанию адгезивную смесь акрилового полимера, силиконового полимера и растворимого поливинилпирролидона (PVP) (как указано ниже). Акриловый и силиконовый полимеры присутствуют в массовом соотношениии предпочтительно от приблизительно 2:98 до приблизительно 96:4, более предпочтительно от приблизительно 2:98 до приблизительно 90:10 и наиболее предпочтительно от приблизительно 2:98 до приблизительно 86:14. Количества акрилового полимера (иначе называемого полиакрилат) и силиконового полимера (иначе называемого полисилоксан) изменяют для модификации концентрации насыщения исходного лекарственного средства/пролекарства в тройной многокомпонентной адгезивной полимерной системе, чтобы контролировать скорость доставки исходного лекарственного средства/пролекарства из системы через кожу. Другие используемые диапазоны включают приблизительно 5-85 мас.% акрилового полимера, 10-90 мас.% полиизобутилена и 5-95 мас.% силиконового полимера.
Система для чрескожной доставки лекарственного средства может также содержать известные агенты, ускоряющие доставку исходного лекарственного средства/пролекарства через кожу. Такие агенты называют агентами, усиливающими проникновение через кожу, ускорителями, вспомогательными веществами, ускорителями впитывания, в основном их называют "усиливающими агентами", которые описаны в патенте США №6221383. Они могут включать полиатомные спирты, такие как дипропиленгликоль, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, которые повышают растворимость исходного лекарственного средства/пролекарства; масла, такие каколивковое масло, сквален и ланолин; простые жирные эфиры, такие как цетиловый эфир и олеиловый эфир; сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, который увеличивает диффузию исходного лекарственного средства/пролекарства; мочевину и производные мочевины, такие как аллантоин, который действует на способность кератина к удерживанию влаги; полярные растворители, такие как диметилдецилфосфоксид, метилоктилсульфоксид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, диметилацетонид, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид и диметилформамид, который воздействует на проницаемость кератина; салициловую кислоту, которая смягчает кератин; аминокислоты, которые способствуют проникновению; бензилникотинат, который открывает фолликулы волос и высокомолекулярные ПАВ, такие как соли лаурилсульфата, которые изменяют поверхностное состояние кожи и вводимых лекарственных средств. Другие агенты включают олеиновую и линолевую кислоты, аскорбиновую кислоту, пантенол, бутилированный гидрокситолуол, токоферол, токоферилацетат, токофериллинолеат, пропилолеат и изопропилпальмитат. Наиболее предпочтительными являются комбинации полиатомных спиртов, таких как глицерин, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, пропиленгликоль и одного или более олеилового спирта и одной или более олеиновой кислоты.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения можно также использовать пластификатор или агент для повышения клейкости, включенные в состав для улучшения адгезивных характеристик чувствительной к надавливанию адгезивной композиции. Такие пластификаторы или агенты для повышения клейкости включают: (1) алифатические углеводороды, (2) смешанные алифатические и ароматические углеводороды, (3) ароматические углеводороды, (4) замещенные ароматические углеводороды, (5) гидрированные сложные эфиры, (6) политерпены и (7) гидрированные древесные смолы.
Используемые агенты для повышения клейкости предпочтительно должны быть совместимыми с полимерными смесями. В предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения агентом для повышения клейкости является силиконовая жидкость (например, 360 Medical Fluid фирмы Dow Coning Corporation, Midland, Mich или минеральное масло). Силиконовую жидкость используют для смесей, содержащих полисилоксан в качестве основного компонента. В других вариантах воплощения настоящего изобретения, в которых основным компонентом является синтетический каучук, предпочтительным агентом для повышения клейкости является минеральное масло.
Для растворения молекул исходного лекарственного средства/пролекарства с низкой растворимостью в полимерной системе добавляют сорастворитель для исходного лекарственного средства/пролекарства и полимера. Сорастворители, такие как лецитин, производные ретиналя, токоферол, дипропиленгликоль, триацетин, пропиленгликоль, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, минеральное масло, силиконовая жидкость, спирты, бутилбензилфталат и т.п., используют в настоящем изобретении в зависимости от растворимости исходного лекарственного средства/пролекарства в многокомпонентной полимерной адгезивной системе.
Для ингибирования кристаллизации кроме комбинаций исходного лекарственного средства/пролекарства можно использовать другие агенты-ингибиторы кристаллизации. Одним из известных агентов является поливинилпирролидон (PVP), предпочтительно растворимый PVP, подробно описанный в патенте США №6221383. Термин "поливинилпирролидон", или "PVP", означает полимер, гомополимер или сополимер, содержащий в качестве мономерного звена N-винилпирролидон. Типичными PVP являются гомополимерные PVP и сополимеры винилацетата и винилпирролидона. Гомополимерные PVP известны в фармацевтической промышленности в виде препаратов с различными названиями, включая повидон, поливидон, поливидонум, растворимый поливидонум и поли(1-винил-2-пирролидон). Сополимер винилацетата и винилпирролидона известен в фармацевтической промышленности как кополивидон и кополивидонум. Термин "растворимый", использованный в отношении PVP, означает, что полимер растворим в воде и практически не содержит поперечных связей, характеризуется молекулярной массой приблизительно менее 2000000. PVP, использованный в настоящем изобретении, предпочтительно характеризуется молекулярной массой от приблизительно 2000 до 1100000, более предпочтительно от 5000 до 100000 и наиболее предпочтительно от 7000 до 54000.
Количество и тип PVP, требуемые для описанных выше предпочтительных вариантов воплощения настоящего изобретения, зависят от количества и типа исходного лекарственного средства/пролекарства, содержащихся в адгезиве, а также от типа адгезива, причем эти указанные характеристики PVP могут быть легко определены по стандартной методике. Обычно PVP присутствует в количестве от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 20 мас.%, предпочтительно от приблизительно 3 мас.% до приблизительно 15 мас.%. Однако количество PVP может быть более 20%, например вплоть до 40%, в зависимости от используемого конкретного исходного лекарственного средства/пролекарства и требуемых свойств смеси. Один из коммерческих препаратов PVP с торговым названием коллидон, такой как коллидон 10, коллидон 17PF, коллидон 25, коллидон 90, коллидон 30 и VA 64, выпускается фирмой BASF AG, Ludwigshafen, Германия. Другой использованный PVP с торговым названием коллидон CL-M выпускается фирмой BASF AG.
Кроме того, в композиции по настоящему изобретению могут быть включены различные загустители, наполнители и другие добавки, известные для использования в системах для чрескожной доставки лекарственных средств. Если композиции адсорбируют воду, например, если в качестве сорастворителя используют лецитин, наиболее приемлемыми являются гидрофильные соединения. Одним из типов гидрофильных соединений, которые успешно применяются, является глина. Показано, что добавление глины приводит к повышению адгезионной способности в чрескожных составах, без снижения скорости доставки исходного лекарственного средства/пролекарства. Подходящие глины включают алюмосиликатную глину, каолинит, монтмориллонит, атапульгит, иллит, бентонит, галлуазит и т.п.
Устройство, или отдельная система для введения дозы по настоящему изобретению может быть получена любым способом, известным в данной области техники. После формирования композиции для нанесения на кожу композицию покрывают защитным слоем любым способом, известным в данной области техники. Такие методики включают покрытие каландрованием, термоплавкое покрытие, покрытие раствором и т.п. Защитные материалы известны в данной области техники и могут включать пластиковые пленки из полиэтилена, винилацетатных смол, сополимеров этилена и винилацетата, поливинилхлорида, полиуретана и т.п., металлическую фольгу, нетканые материалы, ткани и коммерческие ламинаты. Толщина защитного слоя в основном находится в диапазоне от 2 до 1000 мкм, а толщина композиции для нанесения на кожу, расположенной на защитном материале, составляет диапазон от приблизительно 12 до 250 мкм.
Подходящие материалы для верхнего удаляемого слоя также известны в данной области техники и включают коммерческие продукты фирмы Dow Corning Corporation с названием Bio-Release®, liner и Syl-off® 7610 liner. В предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения, в которых полисилоксан является составной частью многокомпонентного полимерного адгезива-носителя, удаляемый слой должен быть совместим с силиконовым адгезивом. Примером подходящего коммерческого продукта для удаляемого слоя является пленка ЗМ′ 1022 Scotch Pak®. Конфигурация системы чрескожной доставки по настоящему изобретению может представлять собой любую требуемую форму или размер. Например, отдельная система для введения дозы характеризуется площадью поверхности в диапазоне от 1 до 200 см2. Предпочтительные размеры составляют 5-60 см2.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, в котором носителем является эластичный и фиксированый полимер, смешивают один или более полимеров, по выбору с PVP для создания чувствительной к надавливанию адгезивной композиции или чрескожной системы для доставки лекарственных средств (с включенным исходным лекарственным средством/пролекарством), в которой контролируется доставка включенного исходного лекарственного средства/пролекарства через эпидермис. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения чрескожную систему для доставки лекарственных средств получают путем смешивания растворимого PVP, полиакрилата, полисилоксана, исходного лекарственного средства/пролекарства, по выбору усиливающего(их) агента(ов), сорастворителя(лей) и агентов для повышения клейкости, при необходимости в соответствующем летучем растворителе(лях), затем путем формования смеси и удаления растворителя(лей) упариванием до образования пленки. Подходящие летучие растворители включают, без ограничения перечисленным: спирты, такие как изопропанол и этанол, ароматические растворители, такие как ксилолы и толуол, алифатические растворители, такие как гексан, циклогексан и гептан, сложные эфиры алкановых кислот, такие как этилацетат и бутилацетат.
Пример общего способа получения композиции согласно изобретению
1. Соответствующие количества растворителя(лей), по выбору усиливающего(их) агента(ов), по выбору поливинилпирролидона (PVP) и органического(их) растворителя(лей) (например, толуол) смешивают в сосуде и тщательно перемешивают.
2. Затем к смеси добавляют исходное лекарственное средство/пролекарство и продолжают перемешивание до образования гомогенной смеси исходного лекарственого средства/пролекарства.
3. К смеси исходного лекарственного средства/пролекарства добавляют соответствующие количества полимера и тщательно перемешивают.
4. Затем состав переносят в устройство для покрытия, где на него наносят защитную удаляемую пленку требуемой толщины. Продукт с покрытием помещают в термостат для удаления всех летучих растворителей, использованных при обработке.
5. Высушенный продукт с удаляемой пленкой укладывают на защитный материал и сворачивают в рулоны для хранения.
6. Из свернутых в рулон материалов штампуют "системы" соответствующих размера и формы и упаковывают их в пакеты.
Порядок стадий, количество компонентов и продолжительность и время встряхивания или перемешивания можно изменять в зависимости от используемых полимера, исходного лекарственного средства/пролекарства, сорастворителей и усиливающих агентов. Эти факторы могут быть определены специалистами в данной области техники, учитывая необходимость создания однородного продукта. Предполагают, что для получения требуемых результатов можно использовать ряд других способов, включая изменение порядка некоторых стадий. Системы для введения дозы могут быть различной формы и различного размера. Площадь поверхности может изменяться в диапазоне от 1 до 200 см2, а предпочтительные размеры составляют: 5, 10, 15, 20, 30, 40 и 60 см.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры включены в качестве иллюстрации систем для чрескожной доставки и композиций, включенных в объем изобретения. Данные примеры не ограничивают область изобретения. Массовые проценты, указанные в примерах, рассчитаны с использованием сухой массы системы, если не указано иное. В фигурах "NET" означает норэтиндрон и "NETA" означает ацетат норэтиндрона.
В примерах используют следующие коммерческие адгезивы: торговое название "Duro-Tak 87-2287" фирмы NATIONAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION, Bridgewater, N.J., для полиакрилатных адгезивов в органических растворах.
"Bio-PSA 7-4603" является торговым названием фирмы DOW CORNING CORPORATION, MEDICAL PRODUCTS, Midland, Mich. для полисилоксановых адгезивов в органических растворителях.
"Gelva-Multipolymer Solution (GMS) 737 и 788" являются торговыми названиями фирмы Monsanto Company, Saint Louis, Mo. для полиакрилатных адгезивов в органическом растворе.
"KOLLIDON 30 и VA 64" являются торговыми названиеями фирмы BASF Aktiengesellschaft, Ludwigschaften, Германия, для поливинилпирролидоновых полимеров и сополимера винилацетата и винилпирролидона.
Пример 1 и пример 1 для сравнения (ПС)
Композицию для чрескожной доставки получают из следующих компонентов, %:
| Норэтиндрон | 1,2 |
| Эстрадиол | 0,9 |
| Ацетат норэтиндрона | 2,5 |
| Сополимер PVP/VA (VA64) | 15,0 |
| Акриловый PSA (GMS737) | 5,0 |
| Олеиновая кислота | 3,0 |
| Дипропиленгликоль | 9,0 |
| Силиконовый PSA (7-4603) | 63,4 |
Скорость потока стероида через кожу трупа in vitro из композиции, полученной в примере 1, показана на фиг.1 и обозначена треугольниками (Δ и ▲). В качестве примера для сравнения показана скорость потока для коммерческого продукта CombiPatch™, который содержит эстрадиол и ацетат норэтиндрона каждый в отдельности (обозначены кружками (○ или ●). Как показано на фиг.1, скорость потока из смеси норэтиндрона/ацетата норэтиндрона, полученной в примере 1, значительно превышает скорость потока ацетата норэтиндрона из продукта CombiPatch, в то время как скорость потока эстрадиола не изменяется. Скорость потока эстрадиола остается практически постоянной.
Пример 2 и пример 2 для сравнения (ПС)
Композиции для доставки стероид/соответствующее производное стероида получают из следующих компонентов, %:
| Композиция | ПС 2-1 | ПС 2-2 | Пример 2 |
| Норэтиндрон | 1,2 | 0 | 1,2 |
| Эстрадиол | 0,9 | 0,9 | 0,9 |
| Ацетат | 0 | 2,5 | 2,5 |
| норэтиндрона | |||
| Сополимер | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
| PVP/VA (VA64) | |||
| Акриловый PSA | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| (GMS788) | |||
| Олеиновая | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| кислота | |||
| Дипропиленгли- | 9,0 | 9,0 | 9,0 |
| коль | |||
| Силиконовый | 65,9 | 64,6 | 63,4 |
| PSA (7-4603) |
Скорость потока смеси норэтиндрона/ацетата норэтиндрона через кожу трупа in vitro из композиции, полученной в примере 2, показана на фиг.2 и обозначена кружками (●). В качестве примеров для сравнения приведены скорости потока из композиций, содержащих норэтиндрон и ацетат норэтиндрона каждого в отдельности (обозначены квадратами (■) и треугольниками (▲) соответственно). Как показано на фиг.2, скорость потока смеси норэтиндрона/ацетата норэтиндрона значительно превышает скорость потока норэтиндрона и ацетата норэтиндрона каждого в отдельности, при этом состав носителя практически не изменяется.
Пример 3 и пример 3 для сравнения
Композиции для чрескожной доставки стероида/соответствующего производного стероида получают из следующих компонентов, %:
| Тестостерон | 6,0 |
| Ацетат тестостерона | 3,0 |
| PVP коллидон 30 | 12,0 |
| Акриловый PSA (GMS788) | 5,0 |
| Олеиновая кислота | 3,0 |
| Дипропиленгликоль | 9,0 |
| Силиконовый PSA (7-4603) | 63,4 |
Скорость потока смеси тестостерона/ацетата тестостерона через кожу трупа in vitro из композиции, полученной в примере 3, показана на фиг.3 (обозначена квадратами (■). Показаны также отдельные скорости потока тестостерона и ацетата тестостерона из композиции, полученной в примере 3, обозначены кружками (●) и темными треугольниками (▲) соответственно). Показана также скорость потока из коммерческой композиции тестостерона, выпускаемой под торговым названием Testoderm® фирмой Alza Inc. (обозначена прозрачными треугольниками (Δ). Как показано на фиг.3, скорость потока смеси тестостерона/ацетата тестостерона, полученной в примере 3, значительно превышает скорость потока из композиции Testoderm®. Скорости потока тестостерона и ацетата тестостерона каждого в отдельности из композиции, полученной в примере 3, превышают скорость потока из композиции Testoderm®. Полученные результаты свидетельствуют о том, что каждая совокупность лекарственного средства доставляется в количестве, достаточном для проявления физиологического действия.
Пример 4 и пример 4 для сравнения
Композиции для чрескожной доставки стероида/соответствующего производного стероида получают из следующих компонентов, %:
| Пример 4-1 | Пример 4-2 | Пример 4-3 | Пример 4-4 | |
| Эстрадиол | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Ацетат эстрадиола | - | 2,5 | - | - |
| Энантат эстрадиола | - | - | 2,5 | - |
| Пропионат | - | - | - | 2,5 |
| эстрадиола | ||||
| Коллидон 30 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Олеиловый спирт | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Дипропиленгликоль | 9 | 9 | 9 | 9 |
| Duro-Tak 87-2287 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| Силиконовый PSA (7-4603) | 71 | 68,5 | 68,5 | 68,5 |
В композициях, полученных в примерах 4-1 и 4-2, наблюдается образование кристаллов через 3 сут. В композициях, полученных в примерах 4-3 и 4-4, образование кристаллов не наблюдается через 13 сут. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ацетат эстрадиола не является эффективным для ингибирования роста кристаллов, в то время как пропионат и энантат являются эффективными.
Примеры 5-9
Композиции для чрескожной доставки исходного лекарственного средства/пролекарства получают из следующих компонентов:
| Компонент( мас./мас.%) | Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 |
| Полисилоксановый PSA (BIO-PSA 7-4603) | 52 | 49 | 46 | 43 | 46 |
| Поливинилпирролидон (Коллидон 30) | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Олеиновая кислота | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Дипропиленгликоль | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| Норэтиндрон | 3 | 3 | 3 | 3 | 0 |
| Ацетат норэтиндрона | 0 | 3 | 6 | 9 | 9 |
Примеры 5 и 9 являются примерами для сравнения. Скорость проникновения норэтиндрона/ацетата норэтиндрона показана на фиг.5-7. На фиг.5 показано среднее кумулятивное проникновение норэтиндрона из композиций, полученных в примерах 5-8. На фиг.6 показано среднее кумулятивное проникновение ацетата норэтиндрона из композиций, полученных в примерах 6-9. На фиг.7 показано среднее кумулятивное проникновение смеси норэтиндрона и ацетата норэтиндрона из композиции, полученной в примерах 5-9. На всех фигурах показано повышеное проникновение из комбинации исходного лекарственного средства/пролекарства по сравнению с пролекарством (в данном случае ацетат норэтиндрона) или с исходным лекарственным средством.
Композиции, полученные в примерах 6-8, исследуют на образование кристаллов. Каждую смесь формуют на полиэфирной удаляемой пленке (ScotchPak® 1022, ЗМ, Minneapolis, Michigan) с использованием аппликатора с влажной щелью объемом 15 мл. Полученные пленки сушат на воздухе в течение 5 мин при температуре и влажности окружающей среды в вытяжном шкафу и в течение еще 5 мин в воздушно-конвекционной печи при 92°С для удаления всех летучих растворителей. После завершения сушки удаляемую пленку, покрытую сухой композицией лекарственного средства, наносят на полиэфирную сторону защитного материала из полиэфира/этиленвинилацетата (ScotchPak® 1022, ЗМ, Minneapolis, Michigan). Затем штампуют отдельные системы для доставки лекарственного средства размером 10 см2 и исследуют их с использованием микроскопа с увеличением в 25 раз. В смесях не наблюдается образования кристаллов через 60 сут.
Показано, что при смешивании исходного лекарственного средства и пролекарства достигается уменьшение температуры плавления и что данное явление, по-видимому, связано с ингибированием роста кристаллов в таких чрескожных системах.
Несмотря на то, что в данном описании представлен ряд предпочтительных вариантов воплощения настоящего изобретения, следует понимать, что возможны различные изменения, усовершенствования и модификации в пределах сущности и объема изобретения, определенных в пунктах формулы изобретения.
Claims (34)
1. Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства, содержащая в виде смеси терапевтически эффективное количество фармацевтически активного агента, включающего стероид и соответствующее производное стероида, каждое из которых присутствует в количестве, достаточном для достижения фармакологического действия, и фармацевтически приемлемый носитель, причем стероид выбирается из группы, включающей анаболические стероиды, андрогенные стероиды, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, прогестины, выбираемые из группы, включающей аллилэстренол, анагестон, дезогестрел, диметистерон, дидрогестерон, этистерон, этинодиол, гестоден, галопрогестерон, 17-гидрокси-16-метиленпрогестерон, 17 α-гидроксипрогестерон, линестренол, медроксипрогестерон, меленгестрол, норэтинодрел, норгестерон, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, норвинистерон, пентагестрон и тримигестон, и эстрогены, выбираемые из группы, включающей конъюгированные эстрогенные гормоны, эквиленин, эквилин, эстриол, эстрон и этинилэстрадиол, или стероид представляет собой эстрадиол, и соответствующее производное стероида, выбрано из группы, включающей энантат эстрадиола, пропионат эстрадиола, полусукцинат эстрадиола (эутокол), ундецилат эстрадиола и простые эфиры, которые образованы взаимодействием свободной гидроксильной группы в положении 3 стероидного кольца с реакционноспособным остатком спирта.
2. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что соответствующее производное стероида является более липофильным по сравнению со стероидом и обладает более высокой скоростью проникновения через кожу.
3. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что стероид включает стероидное кольцо со свободной гидроксильной группой в положении 3, 11 или 17, а в соответствующем производном стероида свободная гидроксильная группа стероида в положении 3, 11 или 17 взаимодействует с остатком спирта.
4. Композиция по п.3, характеризующаяся тем, что стероид включает стероидное кольцо со свободной гидроксильной группой в положении 17, а в соответствующем производном стероида свободная гидроксильная группа стероида в положении 17 взаимодействует с остатком спирта.
5. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что стероидом является эстрадиол, а соответствующим производным является 17-энантат эстрадиола.
6. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что носитель содержит чувствительный к надавливанию адгезив, включающий по крайней мере два полимера, при этом проникновение лекарственного средства задано посредством изменения типа и/или соотношений полимеров.
7. Композиция по п.1, в которой стероид и соответствующее производное стероида, которое является источником терапевтически активного стероида, присутствуют в массовом соотношении от 10:1 до 1:10.
8. Композиция по п.7, характеризующаяся тем, что соотношение стероида и соответствующего производного стероида составляет от 6:1 до 1:6.
9. Композиция по п.7, характеризующаяся тем, что соответствующим производным стероида является сложный эфир стероида.
10. Композиция по п.7, характеризующаяся тем, что ею является эластичная фиксированная композиция, включающая по меньшей мере один полимер.
11. Композиция по п.10, характеризующаяся тем, что эластичная фиксированная композиция включает по меньшей мере один акрилатный полимер и/или силиконовый полимер.
12. Композиция по п.10 или 11, характеризующаяся тем, что эластичная, фиксированная композиция представляет собой чувствительный к надавливанию адгезив.
13. Композиция по п.7, характеризующаяся тем, что она дополнительно содержит усиливающий агент.
14. Композиция по п.13, характеризующаяся тем, что усиливающий агент содержит дипропиленгликоль и один или более олеиловый спирт, или одну или более олеиновую кислоту.
15. Композиция по п.10, характеризующаяся тем, что стероид и соответствующее производное стероида присутствуют в количестве вплоть до 20 мас.% в расчете на общую массу композиции.
16. Композиция по п.10, характеризующаяся тем, что стероид и соответствующее производное стероида присутствуют в количестве вплоть до 10 мас.% в расчете на общую массу композиции.
17. Композиция по п.9, характеризующаяся тем, что стероид включает по меньшей мере один прогестин, выбираемый из группы, включающей аллилэстренол, анагестон, дезогестрел, диметистерон, дидрогестерон, этистерон, этинодиол, гестоден, галопрогестерон, 17-гидрокси-16-метиленпрогестерон, 17α-гидроксипрогестерон, линестренол, медроксипрогестерон, меленгестрол, норэтинодрел, норгестерон, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, норвинистерон, пентагестрон и тримигестон.
18. Композиция по п.7, характеризующаяся тем, что соотношение стероида и соответствующего производного стероида составляет от 1:1 до 3:1.
19. Композиция по п.7, характеризующаяся тем, что соотношение стероида и соответствующего производного стероида составляет от 3:2 до 5:2.
20. Композиция по п.7, характеризующаяся тем, что соотношение стероида и соответствующего производного стероида составляет приблизительно 2:1.
21. Композиция по п.9, характеризующаяся тем, что стероид включает один или более анаболических стероидов и андрогенных стероидов.
22. Композиция по п.21, характеризующаяся тем, что стероид включает анаболический стероид, выбираемый из группы, включающей андроизоксазол, андростендиол, боландиол, боластерон, клостебол, этилэстренол, формилдиенолон, 4-гидрокси-19-нортестостерон, метандриол, метенолон, метилтриенолон, нандролон, норболетон, оксиместерон, стенболон и тренболон.
23. Композиция по п.21, характеризующаяся тем, что стероид включает андрогенный стероид, выбираемый из группы, включающей болденон, флюоксиместерон, местанолон, местеролон, метандростенолон, 17-метилтестостерон, 3-циклопентиленоловый эфир 17α-метилтестостерона, норэтандролон, норметандрон, оксандролон, оксиместерон, оксиметолон, прастерон, станлолон, станозолол, тестостерон, полуацеталь 17-хлоральтестостерона и тиоместерон.
24. Композиция по п.9, характеризующаяся тем, что она содержит дополнительный стероид.
25. Композиция по п.24, характеризующаяся тем, что упомянутым дополнительным стероидом является эстроген.
26. Композиция по п.25, характеризующаяся тем, что эстроген выбран из группы, включающей конъюгированные эстрогенные гормоны, эквиленин, эквилин, эстрадиол, бензоат эстрадиола, 17β-ципионат эстрадиола, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол и их смеси.
27. Композиция по п.26, характеризующаяся тем, что носителем является чувствительный к надавливанию адгезив, включающий по меньшей мере один акрилатный полимер и/или силиконовый полимер, при этом композиция дополнительно включает усиливающий агент и ингибирующий кристаллизацию агент.
28. Композиция по п.27, характеризующаяся тем, что усиливающий агент включает дипропиленгликоль и олеиловый спирт, а ингибирующий кристаллизацию агент включает поливинилпирролидон.
29. Способ регулирования чрескожного проникновения лекарственного средства из композиции для чрескожной доставки лекарственного средства по п.1 и/или содержания в крови упомянутого лекарственного средства из композиции для черескожной доставки лекарственного средства по п.1, отличающийся тем, что выбирают стероид и соответствующее производное стероида, смешивают стероид и соответствующее производное стероида в носителе, который включает по меньшей мере один чувствительный к надавливанию адгезив с получением композиции по п.1, определяют скорость проникновения и/или уровень содержания лекарственного средства в крови, причем регулирование осуществляют выбором соответствующего производного стероида и/или выбором соотношения концентраций стероида и соответствующего производного стероида и/или выбором суммарной концентрации стероида и соответствующего производного стероида.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что используют носитель, включающий два чувствительных к надавливанию адгезива, и необязательно осуществляют дополнительное регулирование изменением типа и/или соотношения двух чувствительных к надавливанию адгезивов.
31. Способ увеличения эффективности чрескожной доставки лекарственного средства по п.1, в котором включают лекарственное средство в фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что получают комбинацию терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного стероида и соответствующего производного стероида, которое является источником терапевтически активного стероида, причем стероид и соответствующее производное стероида присутствуют в массовом соотношении от 10:1 до 1:10.
32. Способ подавления образования кристаллов стероида или производного стероида в чрескожной системе для доставки лекарственного средства по п.1, отличающийся тем, что производят смешивание стероида и соответствующего производного стероида в массовом соотношении от 10:1 до 1:10 или двух или более соответствующих производных одного и того же стероида в композиции чувствительного к надавливанию адгезива-носителя.
33. Способ получения композиции по п.9, предназначенной для нанесения на кожу, отличающийся тем, что образуют смесь стероида, эфира стероида и носителя.
34. Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства, образованная в процессе, включающем смешивание терапевтически эффективного количества стероида и соответствующего производного стероида, которое представляет собой источник терапевтически активного стероида, с фармацевтически приемлемым носителем, причем стероид и соответствующее производное стероида присутствуют в массовом соотношении от 10:1 до 1:10, а стероид выбирается из группы, включающей анаболические стероиды, андрогенные стероиды, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, прогестины, выбираемые из группы, включающей аллидэстренол, анагестон, дезогестрел, диметистерон, дидрогестерон, этистерон, этинодиол, гестоден, галопрогестерон, 17-гидрокси-16-метиленпрогестерон, 17α-гидроксипрогестерон, линестренал, медроксипрогестерон, меленгестрол, норэтинодрел, норгестерон, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, норвинистерон, пентагестрон и тримигестон, и эстрогены, выбираемые из группы, включающей конъюгированные эстрогенные гормоны, эквиленин, эквилин, эстриол, эстрон и этинилэстрадиол, или стероид представляет собой эстрадиол, и соответствующее производное стероида, выбрано из группы, включающей энантат эстрадиола, пропионат эстрадиола, полусукцинат эстрадиола (эутокол), ундецилат эстрадиола и простые эфиры, которые образованы взаимодействием свободной гидроксильной группы в положении 3 стероидного кольца с реакционноспособным остатком спирта.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29838101P | 2001-06-18 | 2001-06-18 | |
| US60/298,381 | 2001-06-18 | ||
| US94810701A | 2001-09-07 | 2001-09-07 | |
| US09/948,107 | 2001-09-07 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008111710/15A Division RU2449766C2 (ru) | 2001-06-18 | 2008-03-27 | Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004101407A RU2004101407A (ru) | 2005-03-10 |
| RU2358699C2 true RU2358699C2 (ru) | 2009-06-20 |
Family
ID=26970627
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004101407/15A RU2358699C2 (ru) | 2001-06-18 | 2002-06-18 | Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства (варианты), способ ее получения и использование |
| RU2008111710/15A RU2449766C2 (ru) | 2001-06-18 | 2008-03-27 | Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008111710/15A RU2449766C2 (ru) | 2001-06-18 | 2008-03-27 | Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7867986B2 (ru) |
| EP (1) | EP1406633B1 (ru) |
| JP (1) | JP5506126B2 (ru) |
| KR (1) | KR100988542B1 (ru) |
| CN (1) | CN100391462C (ru) |
| AR (1) | AR034518A1 (ru) |
| AT (1) | ATE526973T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002320038B2 (ru) |
| BR (1) | BR0210516A (ru) |
| CA (1) | CA2451043C (ru) |
| CL (1) | CL2008000489A1 (ru) |
| DK (1) | DK1406633T3 (ru) |
| ES (1) | ES2375105T3 (ru) |
| IL (2) | IL159415A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03011910A (ru) |
| NO (1) | NO335025B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ530227A (ru) |
| PT (1) | PT1406633E (ru) |
| RU (2) | RU2358699C2 (ru) |
| SA (1) | SA02230192B1 (ru) |
| TW (1) | TWI277418B (ru) |
| WO (1) | WO2002102390A1 (ru) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE44145E1 (en) | 2000-07-07 | 2013-04-09 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties |
| US8206738B2 (en) | 2001-05-01 | 2012-06-26 | Corium International, Inc. | Hydrogel compositions with an erodible backing member |
| EP1390085B1 (en) | 2001-05-01 | 2009-08-05 | A.V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions |
| ATE502657T1 (de) | 2001-05-01 | 2011-04-15 | Av Topchiev Inst Petrochemical | Zweiphasige, wasserabsorbierende bioadhäsive zusammenstezung |
| US8541021B2 (en) | 2001-05-01 | 2013-09-24 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media |
| US8840918B2 (en) | 2001-05-01 | 2014-09-23 | A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences | Hydrogel compositions for tooth whitening |
| US20050113510A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-05-26 | Feldstein Mikhail M. | Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components |
| US20050215727A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-09-29 | Corium | Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use |
| JP5506126B2 (ja) * | 2001-06-18 | 2014-05-28 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 経皮システムにおける加速した医薬の送達 |
| DE10211832A1 (de) * | 2002-03-16 | 2003-10-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hormonhaltiges transdermales therapeutisches System mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer mit verbesserter Kohäsion |
| US20050058695A1 (en) * | 2002-05-30 | 2005-03-17 | Watson Pharmaccuticals, Inc. | Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith |
| WO2003101461A1 (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith |
| CN102764247B (zh) | 2004-01-30 | 2016-04-20 | 考里安国际公司 | 递送活性剂的快速溶解膜 |
| EP1750862B1 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| AU2012202197B2 (en) * | 2004-08-05 | 2015-01-29 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Adhesive composition |
| WO2006017807A2 (en) | 2004-08-05 | 2006-02-16 | Corium International, Inc. | Adhesive composition |
| US20060106004A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Brody Steven A | Unique methods and formulations of bio-identical sex steroids for the treatment of pathophysiologic aberrations of menopause |
| US10137135B2 (en) | 2005-08-15 | 2018-11-27 | Allergan Sales, Llc | Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith |
| CN101147739B (zh) * | 2007-07-06 | 2010-12-08 | 北京康倍得医药技术开发有限公司 | 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂 |
| JP5209433B2 (ja) * | 2007-10-19 | 2013-06-12 | 日東電工株式会社 | 貼付製剤 |
| US8231906B2 (en) | 2008-07-10 | 2012-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal estrogen device and delivery |
| AU2010204986B2 (en) | 2009-01-14 | 2016-06-02 | Corium International, Inc. | Transdermal administration of tamsulosin |
| WO2011068722A1 (en) * | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal testosterone device and delivery |
| ES2592277T3 (es) | 2010-04-02 | 2016-11-29 | Buzzz Pharmaceuticals Limited | Formulaciones transdérmicas disuasorias del abuso de agonistas y agonistas-antagonistas opiáceos |
| CA2795156C (en) | 2010-04-02 | 2019-05-14 | Alltranz Inc. | Transdermally deliverable opioid prodrugs, abuse-resistant compositions and methods of using opioid prodrugs |
| WO2012031999A2 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Low-dose transdermal patches with high drug release |
| WO2012092165A1 (en) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal drug delivery system comprising levonorgestrel acetate |
| RS62297B1 (sr) | 2011-11-23 | 2021-09-30 | Therapeuticsmd Inc | Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US9546219B2 (en) | 2012-02-08 | 2017-01-17 | North Carolina State University | Treatment of allergic diseases with recombinant antibodies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| JP2016505006A (ja) | 2012-12-28 | 2016-02-18 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール用の経皮薬物送達システム |
| JP6359032B2 (ja) | 2012-12-28 | 2018-07-18 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 経皮薬物送達用のマルチポリマー組成物 |
| US11337936B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-05-24 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer |
| AR095260A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Noven Pharma | Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación |
| AR095259A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Noven Pharma | Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria |
| GB201404021D0 (en) * | 2014-03-05 | 2014-04-23 | Lumina Adhesives Ab | Low cytotoxity switchable adhesive compositions, medical dressings and skin coverings, and methods of treatment using same |
| JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
| WO2016117646A1 (ja) * | 2015-01-21 | 2016-07-28 | 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 | 粘着剤組成物および粘着シートならびにその製造方法 |
| EP3283044B1 (en) | 2015-04-14 | 2021-11-10 | The Procter & Gamble Company | Surface treating conditioning composition |
| CN107532117A (zh) | 2015-04-14 | 2018-01-02 | 宝洁公司 | 制备消费产品组合物的方法 |
| US20160304810A1 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | The Procter & Gamble Company | Consumer Product Composition |
| WO2016168244A1 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | The Procter & Gamble Company | Solid conditioning composition |
| EP3283175A1 (en) | 2015-04-14 | 2018-02-21 | The Procter and Gamble Company | Solid conditioning composition |
| US10301575B2 (en) | 2015-04-14 | 2019-05-28 | The Procter & Gamble Company | Consumer product composition comprising a polyethylene glycol carrier with silicone particles dispersed therein |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US10329519B2 (en) | 2016-10-19 | 2019-06-25 | The Procter & Gamble Company | Consumer product composition comprising a polyethyleneglycol carrier, silicone conditioner, and particulate spacer material |
| EP3538558A4 (en) | 2016-11-09 | 2020-07-15 | North Carolina State University | TREATMENT OF ALLERGIC DISEASES USING CHIMERIC PROTEIN |
| WO2019183437A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | North Carolina State University | Methods and compositions for antibody to high affinity receptor for ige |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5958446A (en) * | 1988-03-04 | 1999-09-28 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| RU2160739C2 (ru) * | 1995-12-27 | 2000-12-20 | Американ Хоум Продактс Корпорейшн | Сложные эфиры рапамицина |
| WO2000076522A1 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Administration of non-oral androgenic steroids to women |
Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1478501A (en) | 1922-06-21 | 1923-12-25 | Woodin William Anor | Knife guide |
| SE7713618L (sv) * | 1977-12-01 | 1979-06-02 | Astra Laekemedel Ab | Lokalanestetisk blandning |
| US4213978A (en) * | 1978-12-05 | 1980-07-22 | Interx Research Corporation | Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone |
| US4585452A (en) * | 1983-04-12 | 1986-04-29 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal systemic dosage forms |
| US4591622A (en) | 1984-10-29 | 1986-05-27 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure-sensitive adhesive process and product thereof |
| US4584355A (en) | 1984-10-29 | 1986-04-22 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure-sensitive adhesive process and product with improved lap-shear stability-I |
| US4585836A (en) * | 1984-10-29 | 1986-04-29 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure-sensitive adhesive process and product with improved lap-shear stability-II |
| US4655767A (en) | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US4847250A (en) * | 1985-11-29 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Pyroglutamic acid esters used as dermal penetration enhancers for drugs |
| US5023084A (en) | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US4906169A (en) | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US4788062A (en) * | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
| EP0294601B1 (en) * | 1987-06-12 | 1993-01-20 | American Cyanamid Company | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
| US5422119A (en) * | 1987-09-24 | 1995-06-06 | Jencap Research Ltd. | Transdermal hormone replacement therapy |
| US5925372A (en) * | 1987-12-16 | 1999-07-20 | Novartis Corporation | Mixed solvent mutually enhanced transdermal therapeutic system |
| US5405486A (en) * | 1988-03-04 | 1995-04-11 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus for forming a transdermal drug device |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
| US5252334A (en) | 1989-09-08 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
| US5073539A (en) | 1990-01-22 | 1991-12-17 | Ciba-Geigy Corporation | Transdermal administration of zwitterionic drugs |
| GB9011588D0 (en) | 1990-05-24 | 1990-07-11 | Wellcome Found | Prostaglandin analogues for use in medicine |
| FR2664815B1 (fr) | 1990-07-23 | 1994-11-04 | Adir | Systeme matriciel autoadhesif pour la liberation prolongee du piribedil par voie transcutanee. |
| EG20380A (en) * | 1991-10-16 | 1999-02-28 | Richardson Vicks Inc | Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs |
| DE4210711A1 (de) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibitoren |
| WO1993023019A1 (en) | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Sri International | Transdermal drug delivery systems and related compositions and methods of use |
| US5622944A (en) * | 1992-06-12 | 1997-04-22 | Affymax Technologies N.V. | Testosterone prodrugs for improved drug delivery |
| EP0581587A3 (en) | 1992-07-31 | 1995-05-17 | Tanabe Seiyaku Co | Basis for percutaneous administration. |
| WO1994010986A1 (en) | 1992-11-09 | 1994-05-26 | Pharmetrix Corporation | Transdermal delivery of ketorolac |
| ES2261836T3 (es) | 1993-01-19 | 2006-11-16 | Endorecherche Inc. | Usos terapeuticos de dehidroepiandrosterona para tratamiento de libido disminuida y osteoporosis. |
| DE4336557C2 (de) | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| CH691209A5 (de) | 1993-09-06 | 2001-05-15 | Scherrer Inst Paul | Herstellungsverfahren für einen Polmerelektrolyten und elektrochemische Zelle mit diesem Polymerelektrolyten. |
| DE4333595A1 (de) * | 1993-10-01 | 1995-04-06 | Labtec Gmbh | Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Arzneimitteln auf die Haut |
| JPH0827003A (ja) | 1994-07-22 | 1996-01-30 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収製剤 |
| DE4429374C1 (de) | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
| US6024974A (en) * | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
| FR2730627B1 (fr) * | 1995-02-17 | 1997-07-25 | Marc Reynaud | Renfort dentaire autobloquant |
| DE19512181C2 (de) * | 1995-03-31 | 2003-11-06 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer |
| US5780050A (en) * | 1995-07-20 | 1998-07-14 | Theratech, Inc. | Drug delivery compositions for improved stability of steroids |
| DE19548332A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-07-10 | Rotta Res Bv | Hormonpflaster |
| US5702720A (en) * | 1995-12-22 | 1997-12-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for the delivery of flurbiprofen |
| US5849729A (en) * | 1995-12-26 | 1998-12-15 | Hershey Foods Corporation | Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption |
| GB9621095D0 (en) | 1996-10-09 | 1996-11-27 | Imperial College | Novel system |
| TW503113B (en) | 1997-01-16 | 2002-09-21 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration |
| CN1255850A (zh) * | 1997-05-14 | 2000-06-07 | 盖伦(化学制品)有限公司 | 局部用组合物 |
| US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| GB9720470D0 (en) * | 1997-09-25 | 1997-11-26 | Ethical Pharmaceuticals South | Inhibition of crystallization in transdermal devices |
| US6136327A (en) * | 1997-12-01 | 2000-10-24 | Alza Corporation | Stereospecific delivery of a drug using electrotransport |
| AU759280C (en) | 1998-02-23 | 2004-01-22 | Cyclops, Ehf | High-energy cyclodextrin complexes |
| DE19828274C2 (de) | 1998-06-25 | 2002-11-28 | Rottapharm Bv | Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren |
| US6632830B1 (en) | 1999-04-30 | 2003-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | ACE-2 inhibiting compounds and methods of use thereof |
| US6387894B1 (en) * | 1999-06-11 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors |
| US6368618B1 (en) * | 1999-07-01 | 2002-04-09 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
| DE60042611D1 (de) | 1999-10-29 | 2009-09-03 | Nitromed Inc | Verfahren zur behandlung von gefässerkrankungen, dxid auszeichnen |
| WO2001052823A2 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions to effect the release profile in the transdermal administration of drugs |
| DE10033855A1 (de) | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales System mit Sulfonsäuresalz eines ACE-Hemmers |
| RU2165251C1 (ru) * | 2000-09-06 | 2001-04-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко | Твердая лекарственная форма эналаприла и способ ее получения |
| JP5506126B2 (ja) | 2001-06-18 | 2014-05-28 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 経皮システムにおける加速した医薬の送達 |
| US6805878B2 (en) * | 2001-09-13 | 2004-10-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of ACE inhibitors |
-
2002
- 2002-06-18 JP JP2003504976A patent/JP5506126B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 NZ NZ530227A patent/NZ530227A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 AR ARP020102283A patent/AR034518A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-18 AU AU2002320038A patent/AU2002320038B2/en not_active Ceased
- 2002-06-18 PT PT02749537T patent/PT1406633E/pt unknown
- 2002-06-18 KR KR1020037016576A patent/KR100988542B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 ES ES02749537T patent/ES2375105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 MX MXPA03011910A patent/MXPA03011910A/es active IP Right Grant
- 2002-06-18 RU RU2004101407/15A patent/RU2358699C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 BR BR0210516-0A patent/BR0210516A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-18 DK DK02749537.3T patent/DK1406633T3/da active
- 2002-06-18 IL IL15941502A patent/IL159415A0/xx unknown
- 2002-06-18 TW TW091113253A patent/TWI277418B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 AT AT02749537T patent/ATE526973T1/de active
- 2002-06-18 CN CNB028160002A patent/CN100391462C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 CA CA2451043A patent/CA2451043C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 WO PCT/US2002/016579 patent/WO2002102390A1/en not_active Ceased
- 2002-06-18 EP EP02749537A patent/EP1406633B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-08 SA SA02230192A patent/SA02230192B1/ar unknown
- 2002-12-30 US US10/330,361 patent/US7867986B2/en active Active
- 2002-12-30 US US10/330,281 patent/US7456159B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-30 US US10/330,279 patent/US7846916B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-30 US US10/330,360 patent/US7879831B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-17 IL IL159415A patent/IL159415A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 NO NO20035645A patent/NO335025B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-31 US US11/979,263 patent/US8110565B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-10-31 US US11/979,227 patent/US8025898B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-02-15 CL CL200800489A patent/CL2008000489A1/es unknown
- 2008-03-27 RU RU2008111710/15A patent/RU2449766C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5958446A (en) * | 1988-03-04 | 1999-09-28 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| RU2160739C2 (ru) * | 1995-12-27 | 2000-12-20 | Американ Хоум Продактс Корпорейшн | Сложные эфиры рапамицина |
| WO2000076522A1 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Administration of non-oral androgenic steroids to women |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 2001, т.1, с.11. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2358699C2 (ru) | Композиция для чрескожной доставки лекарственного средства (варианты), способ ее получения и использование | |
| AU2002320038A1 (en) | Enhanced drug delivery in transdermal systems | |
| KR100363052B1 (ko) | 용해증강제로서폴리비닐피롤리돈을함유하는경피형기구 | |
| JP3489831B2 (ja) | 活性成分パッチ | |
| US8668925B2 (en) | Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers | |
| US20140276478A1 (en) | Compositions and methods for transdermal delivery of tertiary amine drugs | |
| CN101674816A (zh) | 无定形药物透皮系统、制备方法和稳定化 | |
| US20020102291A1 (en) | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate | |
| JP2016505006A (ja) | レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール用の経皮薬物送達システム | |
| KR19980701233A (ko) | 산에 불안정한 약물의 경피 전달을 위한 조성물 및 방법(Composition and methods for transdermal delivery of acid-labile drugs) | |
| EP2138169B1 (en) | Transdermal delivery system of hormones without penetration enhancers | |
| JP7625623B2 (ja) | レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールのための経皮的薬物送達システム | |
| JPH07103016B2 (ja) | 貼付剤およびその製造方法 | |
| US8586080B1 (en) | Inhibiting crystallization of steroidal hormones in transdermal delivery systems | |
| HK1064920B (en) | Enhanced drug delivery in transdermal systems | |
| HK1074801B (en) | Transdermal delivery system of gestodene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160619 |