[go: up one dir, main page]

RU2351594C2 - Способ получения дулоксетина и используемые при этом промежуточные соединения - Google Patents

Способ получения дулоксетина и используемые при этом промежуточные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2351594C2
RU2351594C2 RU2005122662/04A RU2005122662A RU2351594C2 RU 2351594 C2 RU2351594 C2 RU 2351594C2 RU 2005122662/04 A RU2005122662/04 A RU 2005122662/04A RU 2005122662 A RU2005122662 A RU 2005122662A RU 2351594 C2 RU2351594 C2 RU 2351594C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
duloxetine
acid
salt
addition salt
acid addition
Prior art date
Application number
RU2005122662/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005122662A (ru
Inventor
Дхармарадж Рамачандра РАО (IN)
Дхармарадж Рамачандра РАО
Раджендра Нараянрао КАНКАН (IN)
Раджендра Нараянрао КАНКАН
Original Assignee
Сипла Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9949985&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2351594(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сипла Лтд filed Critical Сипла Лтд
Publication of RU2005122662A publication Critical patent/RU2005122662A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2351594C2 publication Critical patent/RU2351594C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описывается способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, включающий (i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью хиральной кислоты с образованием соли хиральной кислоты и (+)дулоксетина, по существу свободные от (-)дулоксетина; и (ii), при желании, превращение соли, полученной на стадии (i), в свободное основание или другую кислотно-аддитивную соль, если это целесообразно. Способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли может дополнительно включать промежуточную стадию процесса, O-алкилирование, которое проводят в присутствии основания и межфазного катализатора. Указанный способ позволяет получить энантиомерно чистый (+)дулоксетин. 5 н. и 12 з.п. ф-лы.

Description

Данное изобретение касается способа получения дулоксетина, в частности способа получения (+)дулоксетина в энантиомерно чистой форме, и к используемым при этом промежуточным соединениям.
Дулоксетин, N-метил-3-(1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанамид, является двойным ингибитором обратного захвата серотонина и норэпинефрина. (+)Дулоксетин имеет конкретное терапевтическое применение как антидепрессант.
Дулоксетин и его получение описаны в патентах США 5023269 и 4956388, а также в Tetrahedron Letters, 31, (49), 7101-04, 1990. Семь различных путей синтеза описаны также в Drugs of the Future 2000, 25(9) 907-916. Указанные синтезы заключаются либо в разделении ключевого промежуточного соединения, либо в стереоспецифическом восстановлении кетогруппы до спирта.
Теперь мы обнаружили, что конкретное хиральное промежуточное соединение, используемое в синтезе (+)дулоксетина, а именно
Figure 00000001
подвергается значительной рацемизации в процессе конденсации с 1-нафтилгалогенидом в условиях реакции, используемых в уровне техники. В частности, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, и протонного полярного растворителя, такого как ДМСО, может образоваться димезильный (диметилсульфонильный) анион, который может вызвать частичную или полную рацемизацию продукта конденсации.
Следовательно, существует необходимость в улучшенном способе получения (+)дулоксетина, который облегчает решение указанных выше проблем, связанных со способами, известными из уровня техники. Мы разработали такой способ, который предпочтителен для предотвращения рацемизации, так что он приводит к энантиомерно чистой форме (+)дулоксетина. В частности, наш способ может рассматриваться как обладающий указанным выше преимуществом, за счет проведения разделения на конечной стадии реакции (при этом устраняются последствия возможной рацемизации во время предшествующих промежуточных стадий процесса) и/или устранения условий, которые приводят к получению промежуточных соединений, которые склонны к рацемизации.
Согласно данному изобретению, таким образом, предложен способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, который предусматривает:
(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью хиральной кислоты таким образом, чтобы получить соль хиральной кислоты и (+)дулоксетина, по существу свободную от (-)дулоксетина; и
(ii) при желании превращение соли, полученной на стадии (i), в свободное основание или другую кислотно-аддитивную соль, если это целесообразно.
Стадию разделения (i) осуществляют с помощью подходящей хиральной кислоты в подходящем растворителе. Хиральная кислота обычно может быть выбрана из группы, состоящей из миндальной кислоты, винной кислоты, ди-пара-толуилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, камфорсульфокислоты и подобных. Другие подходящие хиральные кислоты могут быть подобраны путем испытаний, и их использование в процессе, как описано выше, входит в объем данного изобретения. Предпочтительно хиральной кислотой, использованной в способе согласно данному изобретению, является (-)ди-пара-толуилвинная кислота. Приемлемым используемым растворителем является низший спирт, такой как метанол или этанол, хотя кроме того путем испытаний могут быть подобраны другие подходящие растворители и их применение в описанном выше процессе входит в объем данного изобретения. Предпочтительным растворителем является метанол.
Соли (+)дулоксетина, полученные на стадии разделения (i), представляют собой дополнительный аспект данного изобретения и, следовательно, данным изобретением дополнительно предложена соль хиральной кислоты и (+)дулоксетина, по существу свободная от (-)дулоксетина. Указанные соли хиральной кислоты и (+)дулоксетина, по существу свободные от (-)дулоксетина, применимы в качестве промежуточных соединений для получения свободного основания или другой кислотно-аддитивной соли, если это целесообразно.
Подходящими солями, предложенными в данном изобретении, являются манделат (+)дулоксетина, тартрат (+)дулоксетина, ди-пара-толуилтартрат (+)дулоксетина, дибензоилтартрат (+)дулоксетина, камфорсульфонат (+)дулоксетина и подобные. Предпочтительной солью согласно данному изобретению является ди-пара-толуилтартрат (+)дулоксетина, который применим в качестве промежуточного соединения для получения свободного основания или другой кислотно-аддитивной соли, если это целесообразно.
Промежуточные соли, полученные согласно данному изобретению, как описано выше, могут быть превращены в свободное основание или другую кислотно-аддитивную соль согласно стадии (ii) способа данного изобретения. Подходящим образом промежуточная соль хиральной кислоты и (+)дулоксетина может быть обработана основанием, таким как гидроксид натрия, с образованием свободного основания. Свободное основание, само по себе при желании может быть превращено в его кислотно-аддитивную соль.
Подходящими кислотно-аддитивными солями, которые могут быть образованы на стадии (ii), являются соли, образованные с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, хорошо известные специалистам в данной области. Кислотами, обычно используемыми для образования указанных солей, являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная и фосфорная кислоты, так же как и органические кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, пара-бромфенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислоты, и родственные неорганические и органические кислоты. Таким образом, указанными фармацевтически приемлемыми солями являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и подобные соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, и соли, образованные с органическими кислотами, такими как щавелевая кислота или малеиновая кислота. Особенно предпочтительной кислотно-аддитивной солью является гидрохлорид.
Особенно предпочтительный способ согласно данному изобретению включает:
(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью ди-пара-толуилвинной кислоты с образованием ди-пара-толуилтартрата (+)дулоксетина, по существу свободного от (-)дулоксетина; и
(ii) превращение ди-пара-толуилтартрата (+)дулоксетина, полученного на стадии (i), в гидрохлорид (+)дулоксетина.
Способ согласно данному изобретению предпочтительно дает (+)дулоксетин в по существу энантиомерно чистой форме. Так, отношение (+)дулоксетин:(-)дулоксетин, полученное согласно данному изобретению, может составлять по меньшей мере примерно 94:6, такое как по меньшей мере примерно 98:2 или, более предпочтительно, по меньшей мере примерно 99:1. Предпочтительно (+)дулоксетин, полученный способом согласно данному изобретению, имеет энантиомерную чистоту по меньшей мере примерно 99%, или более предпочтительно по меньшей мере примерно 99,5%.
Пропорция (+)дулоксетина, достигнутая при способе согласно данному изобретению, может быть увеличена путем проведения одной или более, например двух или трех, перекристаллизаций на стадии (i). С этой целью кристаллическая соль, полученная в результате разделения, может быть растворена в растворителе и перекристаллизована из полученного раствора. Таким путем пропорция соли с (+)дулоксетином может быть увеличена до практической чистоты, то есть по существу до наличия только соли с (+)дулоксетином.
Маточный раствор со стадии разделения (i) или маточный раствор с каждой стадии перекристаллизации обогащен (-)дулоксетином. (-)Дулоксетин, содержащийся в одном или более из указанных растворов или в объединенных растворах, может быть превращен в (±)дулоксетин для повторного использования в способе согласно данному изобретению, как описано выше.
Дополнительный предпочтительный аспект способа согласно данному изобретению включает:
(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью хиральной кислоты и получение маточного раствора, обогащенного (-)дулоксетином;
(ii) превращение (-)дулоксетина, полученного на стадии (i), в (±)дулоксетин; и
(iii) при желании использование (±)дулоксетина, полученного на стадии (ii), в способе согласно данному изобретению, как описано выше.
Соответственно, один или более маточных растворов, полученных в процессах, описанных выше, или объединенные указанные маточные растворы могут быть обработаны основанием для удаления оставшейся хиральной кислоты и получения при этом свободного основания, обогащенного (-)дулоксетином. Свободное основание может быть затем превращено в рацемическую смесь обычно кипячением с обратным холодильником в подходящем растворителе в течение нескольких часов, возможно в присутствии подходящей кислоты (например, HCl) или основания (например, NaOH), и указанная рацемическая смесь затем может быть подвергнута рециркуляции в процесс согласно данному изобретению, как описано выше.
По существу, как описано ранее, целью способа согласно данному изобретению является предотвращение рацемизации, связанной с прежними способами, чтобы получить энантиомерно чистую форму (+)дулоксетина. Согласно данному изобретению этого можно достичь разделением (±)дулоксетина, как конечной стадией в процессе получения (+)дулоксетина как описано выше, и согласно предпочтительному аспекту данного изобретения прежние технологии получения дулоксетина могут также быть дополнительно модифицированы путем использования следующих условий реакции на стадии О-алкилирования, использованной в синтезе дулоксетина. Более конкретно, использованная промежуточная стадия процесса в способе согласно данному изобретению предусматривает взаимодействие промежуточных соединений формул (I) и (II) таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) или его кислотно-аддитивную соль:
Figure 00000002
в присутствии основания и межфазного катализатора, где один из Х и Y представляет собой гидроксигруппу, а другой представляет собой уходящую группу. Использование указанных условий реакции согласно данному изобретению предпочтительно с точки зрения отказа от использования сильных оснований, таких как гидрид натрия, применяемых согласно прежним видам препаративной технологии (указанные сильные основания являются огнеопасными и дорогостоящими), за счет использования межфазных катализаторов, облегчающих вышеуказанную стадию реакции и позволяющих проводить ее в более мягких условиях.
Использование вышеуказанных условий реакции может также давать преимущества, если в синтезе (+)дулоксетина используют хиральные промежуточные вещества, избегая значительной рацемизации хирального промежуточного (S)-2-(1-N,N-диметил-3-гидрокси)пропиламино)тиофена, наблюдающейся в процессе его конденсации с 1-нафтилгалогенидом в условиях реакции, применявшихся ранее. В частности, как изложено выше, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, и протонного полярного растворителя, такого как ДМСО, в ранее использовавшихся условиях реакции образовывался димезил-анион, который вызывал частичную или полную рацемизацию продукта конденсации. Нежелательной рацемизации можно избежать проведением стадии О-алкилирования в условиях реакции данного изобретения и далее обеспечить способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, который включает следующую промежуточную стадию взаимодействия промежуточных соединений формул (Ia) и (II) с образованием соединения формулы (IIIa) или его кислотно-аддитивной соли:
Figure 00000003
Предпочтительно использованным основанием может быть гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла или подобные. Подходящее основание может быть выбрано из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия или подобных. Часто карбонат калия предпочтителен.
Подходящими межфазными катализаторами могут быть краун-эфиры, четвертичные соли аммония, четвертичные соли фосфония или подобные. Предпочтительно подходящими межфазными катализаторами могут быть бромид тетрабутиламмония или 18-краун-6.
Подходящей уходящей группой, представленной как Х или Y, может быть пара-толуолсульфонил, метансульфонил, трифенилфосфиноксид, галоген и подобные, причем галоген предпочтителен.
Предпочтительно Х представляет собой гидроксигруппу, а Y представляет собой уходящую группу, такую как галоген, обычно фтор.
Промежуточное соединение формулы (III) или его кислотно-аддитивную соль обычно превращают в (±)дулоксетин деметилированием, обычно в присутствии такого реагента, как фенилхлорформиат или трихлорэтилформиат или подобного, с получением соответствующего промежуточного соединения, которое затем гидролизуют с получением (±)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли. Промежуточное соединение формулы (IIIa) или его кислотно-аддитивную соль, аналогично, обычно превращают в (+)дулоксетин или его кислотно-аддитивную соль деметилированием, обычно в присутствии такого реагента, как фенилхлорформиат или трихлорэтилхлорформиат или подобного, для получения соответствующего промежуточного соединения, которое затем гидролизуют с получением (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли.
Дополнительный предпочтительный способ согласно данному изобретению включает взаимодействие промежуточных соединений формул (I) и (II) с образованием промежуточного соединения формулы (III) или его кислотно-аддитивной соли, деметилирование соединения формулы (III) или его кислотно-аддитивной соли таким образом, чтобы получить (±)дулоксетин, и превращение (±)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, используя процесс согласно данному изобретению, как описано ранее. Дополнительный предпочтительный способ согласно данному изобретению включает взаимодействие промежуточных соединений формул (Ia) и (II) с образованием промежуточного соединения формулы (IIIa) или его кислотно-аддитивной соли и деметилирование соединения формулы (IIIa) или его кислотно-аддитивной соли таким образом, чтобы получить (+)дулоксетин или его кислотно-аддитивную соль.
Особенно предпочтительный способ согласно данному изобретению включает взаимодействие промежуточных соединений формул (I) и (II), где Х представляет собой гидроксигруппу, а Y представляет собой фтор, с последующей обработкой щавелевой кислотой для получения оксалата промежуточного соединения формулы (III), деметилирование промежуточного соединения формулы (III) таким образом, чтобы получить (±)дулоксетин, и превращение (±)дулоксетина в (+)дулоксетин, используя способ согласно данному изобретению, как описано ранее. В частности, особенно предпочтительно, чтобы разделение с образованием (+)дулоксетина предусматривало:
(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью (-)ди-пара-толуилвинной кислоты таким образом, чтобы получить ди-пара-толуилтартрат (+)дулоксетина, практически свободный от (-)дулоксетина; и
(ii) превращение ди-пара-толуилтартрата (+)дулоксетина, полученного на стадии (i), в гидрохлорид (+)дулоксетина.
Соединения, использованные в качестве исходных веществ в способах данного изобретения, могут быть получены стандартными способами, известными из уровня техники.
Данное изобретение дополнительно предлагает (+)дулоксетин или его кислотно-аддитивную соль, полученные способом, по существу как описано здесь ранее. Указанный (+)дулоксетин или его кислотно-аддитивная соль согласно данному изобретению могут быть подходящим образом переработаны для получения фармацевтической композиции согласно данному изобретению, и дополнительно данным изобретением предложена фармацевтическая композиция, содержащая (+)дулоксетин или его кислотно-аддитивную соль, полученные способом, по существу как описано здесь ранее.
Данное изобретение теперь будет проиллюстрировано следующими примерами, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Пример 1
Оксалат N,N-диметил-γ-(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамина
2-(1-N,N-диметил-3-гидрокси)пропиламино)тиофен (12,4 г) растворяли в ДМСО (70 мл). Прибавляли гидроксид калия (18,7 г) и бромид тетрабутиламмония (0,1 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа и медленно, в течение 2 часов, прибавляли 4-фторнафталин (11,7 г). После завершения реакции ее гасили водой со льдом и экстрагировали толуолом. Толуольный слой сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и прибавляли щавелевую кислоту (7 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и фильтровали (15,5 г, выход 76%).
Пример 2
(±)-N-метил-γ-(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамин ((±)дулоксетин)
N,N-Диметил-γ-(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамин (50 г) растворяли в толуоле (250 мл). К реакционной смеси прибавляли диизопропилэтиламин (24,8 г) и медленно прибавляли фенилхлорформиат (30 г). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции смесь гасили 50 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Толуольный слой отделяли, сушили и концентрировали, получая остаток.
Остаток растворяли в смеси ДМСО и воды. К раствору прибавляли гидроксид натрия (22 г) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Затем реакционную смесь разбавляли 700 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (74%).
Пример 3
(+)-N-Метил-γ-(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамин ((+)дулоксетин)
(±)Дулоксетин (20 г) растворяли в метаноле (20 мл) и прибавляли (-)ди-пара-толуилвинную кислоту (6,5 г). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа, метанол упаривали в вакууме, прибавляли ацетон (150 мл) и охлаждали до 5°С. Образовавшиеся твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С, получая (-)ди-пара- толуилтартрат (+)дулоксетина (12,5 г).
Указанный выше тартрат суспендировали в смеси воды и толуола и при перемешивании прибавляли 500 мг гидроксида натрия. Толуольный слой отделяли, сушили и концентрировали в вакууме до получения остатка. К остатку прибавляли этилацетат (20 мл) и затем щавелевую кислоту (2,2 г). Реакционную смесь охлаждали до 5°С и смесь перемешивали в течение 1 часа. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С, получая указанное в заголовке соединение в виде оксалата (6,5 г).
Метанольный маточный раствор, полученный после отфильтровывания (-)DPTA-соли (+)дулоксетина, подщелачивали до рН 10 раствором щелока (50%-ный NaOH) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 часов. Экстракция дихлорметаном (100 мл) с последующим упариванием растворителя дала рацемическое основание (8,5 г) с соотношением энантиомеров (+/-) 48:52 по данным хиральной ВЭЖХ.
Пример 4
Оксалат (S)-N,N-диметил-γ-(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамина
(S)-2-(1-N,N-Диметил-3-гидрокси)пропиламино)тиофен (12,5 г) растворяли в ДМСО (60 мл). Прибавляли гидроксид калия (20,5 г) и 18-краун-6 (0,12 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа и медленно, в течение 2 часов, прибавляли 4-фторнафталин (11,9 г). После завершения реакции ее гасили в воде со льдом и экстрагировали толуолом. Толуольный слой сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и прибавляли щавелевую кислоту (7,5 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение с выходом 88%.
Пример 5
Гидрохлорид (+)-N-метил-γ-(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамина (гидрохлорид (+)дулоксетина)
Оксалат (S)-N,N-диметил-γ-(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамина (50 г) растворяли в воде, рН раствора доводили до 9-10 5%-ным гидроксидом натрия. Смесь экстрагировали толуолом. Толуольный слой концентрировали в вакууме до примерно 250 мл. К реакционной смеси медленно прибавляли α-хлорэтилхлорформиат (30 г). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме до получения остатка. Остаток растворяли в метаноле и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая твердый остаток, который растирали с ацетоном, получая указанное в заголовке соединение (36 г).

Claims (17)

1. Способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, который включает:
(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью хиральной кислоты с образованием соли хиральной кислоты и (+)дулоксетина, по существу свободного от (-)дулоксетина; и
(ii) при желании, превращение соли, полученной на стадии (i), в свободное основание или другую кислотно-аддитивную соль.
2. Способ по п.1, где хиральная кислота выбрана из группы, состоящей из миндальной кислоты, винной кислоты, ди-пара-толуилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты и камфорсульфокислоты.
3. Способ по п.2, где хиральной кислотой является ди-пара-толуилвинная кислота.
4. Способ по любому из пп.1-3, где стадия (ii) включает взаимодействие соли, полученной на стадии (i), с хлористоводородной кислотой с образованием гидрохлорида (+)дулоксетина.
5. Способ получения гидрохлорида (+)дулоксетина по п.1, который включает:
(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью ди-пара-толуилвинной кислоты с образованием ди-пара-толуилтартрата (+)дулоксетина, по существу свободного от (-)дулоксетина; и
(ii) превращение ди-пара-толуилтатрата (+)дулоксетина, полученного на стадии (i), в гидрохлорид (+)дулоксетина.
6. Способ, который включает:
(i) разделение рацемического (±)дулоксетина с помощью хиральной кислоты способом по любому из пп.1-5, и получение маточного раствора, обогащенного (-)дулоксетином;
(ii) превращение (-)дулоксетина, полученного на стадии (i), в (±)дулоксетин; и
(iii) при желании использование (±)дулоксетина, полученного на стадии (ii), в способе по любому из пп.1-5.
7. Способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, включающий взаимодействие промежуточных соединений формул (I) и (II) с образованием соединения формулы (III) или его кислотно-аддитивной соли:
Figure 00000004

в присутствии основания и межфазного катализатора, где один из Х и Y представляет собой гидроксигруппу, а другой представляет собой уходящую группу, и введение соединения формулы (III) или его кислотно-аддитивной соли на следующие стадии процесса с образованием (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, по существу свободные от (-)дулоксетина.
8. Способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, включающий взаимодействие промежуточных соединений формул (Ia) и (II) с образованием соединения формулы (IIIa) или его кислотно-аддитивной соли:
Figure 00000005

в присутствии основания и межфазного катализатора, где один из Х и Y представляет собой гидроксигруппу, а другой представляет собой уходящую группу, и введение соединения формулы (IIIa) или его кислотно-аддитивной соли на следующие стадии процесса с образованием (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, по существу свободные от (-)дулоксетина.
9. Способ по п.7 или 8, где промежуточные соединения формулы (III) или (IIIa) или кислотно-аддитивные соли деметилированием превращают в (±)дулоксетин или (+)дулоксетин соответственно.
10. Способ получения (+)дулоксетина или его кислотно-аддитивной соли, который предусматривает:
(i) взаимодействие промежуточных соединений формул (I) и (II) с образованием промежуточного соединения формулы (III) или его кислотно-аддитивной соли
Figure 00000006

в присутствии основания и межфазного катализатора;
(ii) деметилирование соединения формулы (III) или его кислотно-аддитивной соли с образованием (±)дулоксетина и
(iii) превращение (±)дулоксетина, полученного на стадии (ii), в (+)дулоксетин или его кислотно-аддитивную соль способом по любому из пп.1-5.
11. Способ получения гидрохлорида (+)дулоксетина по п.10, который включает:
(i) взаимодействие промежуточных соединений формул (I) и (II), где Х представляет собой гидроксигруппу, a Y представляет собой фтор, с последующей обработкой щавелевой кислотой с образованием оксалата промежуточного соединения формулы (III)
Figure 00000007

в присутствии основания и межфазного катализатора;
(ii) деметилирование соли промежуточного соединения формулы (III), полученного на стадии (i), так, чтобы получить (±)дулоксетин; и
(iii) превращение (±)дулоксетина, полученного на стадии (ii), в (+)дулоксетин разделением рацемического (±)дулоксетина с помощью ди-пара-толуилвинной кислоты с образованием ди-пара-толуилтартрата (+)дулоксетина, по существу свободного от (-)дулоксетина, и превращение указанного ди-пара-толуилтартрата (+)дулоксетина в гидрохлорид (+)дулоксетина.
12. Способ по любому из пп.7-11, где основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида щелочного металла, карбоната щелочного металла и бикарбоната щелочного металла.
13. Способ по п.12, где основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната калия, карбоната натрия и бикарбоната натрия.
14. Способ по любому из пп.7-11, где межфазный катализатор выбран из группы, состоящей из краун-эфиров, четвертичных солей аммония и солей фосфония.
15. Способ по любому из пп.7-10, где Х представляет собой гидроксигруппу, a Y представляет собой уходящую группу.
16. Способ по п.15, где уходящая группа представляет собой галоген.
17. Способ по п.16, где уходящая группа представляет собой фтор.
RU2005122662/04A 2002-12-19 2003-12-10 Способ получения дулоксетина и используемые при этом промежуточные соединения RU2351594C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0229583.0A GB0229583D0 (en) 2002-12-19 2002-12-19 A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein
GB0229583.0 2002-12-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005122662A RU2005122662A (ru) 2006-01-20
RU2351594C2 true RU2351594C2 (ru) 2009-04-10

Family

ID=9949985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005122662/04A RU2351594C2 (ru) 2002-12-19 2003-12-10 Способ получения дулоксетина и используемые при этом промежуточные соединения

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7645890B2 (ru)
EP (2) EP1690861B1 (ru)
JP (1) JP5259048B2 (ru)
KR (1) KR100926723B1 (ru)
CN (2) CN101125848B (ru)
AT (1) ATE353081T1 (ru)
AU (2) AU2003292396B2 (ru)
BR (1) BR0316902A (ru)
CA (1) CA2510750A1 (ru)
DE (1) DE60311599T2 (ru)
ES (1) ES2279971T3 (ru)
GB (1) GB0229583D0 (ru)
HR (1) HRP20050657A2 (ru)
IL (1) IL169232A (ru)
IS (1) IS7915A (ru)
MA (1) MA27706A1 (ru)
MX (1) MXPA05006659A (ru)
NZ (2) NZ540881A (ru)
PL (1) PL377380A1 (ru)
PT (1) PT1587801E (ru)
RU (1) RU2351594C2 (ru)
TN (1) TNSN05167A1 (ru)
WO (1) WO2004056795A1 (ru)
ZA (1) ZA200505656B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550605B2 (en) * 2004-08-05 2009-06-23 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of an anitdepressant compound
CZ297560B6 (cs) * 2004-10-26 2007-02-07 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)
TWI306858B (en) * 2004-12-23 2009-03-01 Teva Pharma Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof
US20060270859A1 (en) * 2005-01-27 2006-11-30 Santiago Ini Duloxetine HCl polymorphs
WO2006096809A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms of (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanamine oxalate and the preparation thereof
WO2006099459A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of optically active (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine
US8093408B2 (en) * 2005-06-21 2012-01-10 The Company Wockhardt Antidepressant oral pharmaceutical compositions
US8153824B2 (en) * 2005-06-22 2012-04-10 The Wockhardt Company Antidepressant oral liquid compositions
US7842717B2 (en) 2005-09-22 2010-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. DNT-maleate and methods of preparation thereof
WO2007067581A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol) thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride
US20090221668A1 (en) * 2005-12-12 2009-09-03 Medichem, S.A. Synthesis and preparations of duloxetine salts
CZ299270B6 (cs) 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
WO2007077580A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Msn Laboratories Limited Improved process for pure duloxetine hydrochloride
US7538232B2 (en) 2006-01-19 2009-05-26 Eli Lilly And Company Process for the asymmetric synthesis of duloxetine
US20070238883A1 (en) * 2006-02-13 2007-10-11 Santiago Ini Process for the preparation of(s)-(+)-N,N-dimethyl-3-(1-Naphthalenyloxy)-3-(2-Thienyl)propanamine, A duloxetine intermediate
HU228458B1 (en) * 2006-03-13 2013-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Duloxetine salts for producing pharmaceutical compositions
DK1857451T3 (da) 2006-05-05 2010-10-11 Fidia Farmaceutici Fremgangsmåde til fremstilling af en intermediær nyttig til asymmetrisk syntese af (+)
US20080027128A1 (en) * 2006-05-23 2008-01-31 Santiago Ini Duloxetine HCL polymorphs
CN101484435A (zh) 2006-07-03 2009-07-15 兰贝克赛实验室有限公司 制备n-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺及其纯对应异构体盐的方法
CZ300116B6 (cs) * 2006-12-05 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
EP2114912B1 (en) 2006-12-22 2012-04-04 Synthon B.V. Process for making duloxetine and related compounds
HU227730B1 (en) 2006-12-22 2012-01-30 Richter Gedeon Nyrt Process for the preparation of duloxetine and for their the intermediates
WO2008107911A2 (en) 2007-03-05 2008-09-12 Lupin Limited Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride
WO2009019719A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryloxy-3-arylpropanamines
WO2009130708A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Shodhana Laboratories Limited Preparation of duloxetine and its salts
US8288141B2 (en) 2008-08-27 2012-10-16 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
SI2329013T1 (sl) 2008-08-27 2016-03-31 Codexis, Inc. Polipeptidi ketoreduktaze za proizvodnjo 3-aril-3-hidroksipropanamina iz 3-aril-3-ketopropanamina
WO2011033366A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of duloxetine hydrochloride and its precursors
CN103360365A (zh) * 2012-04-06 2013-10-23 李晓红 一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺
CN104230882B (zh) * 2014-08-29 2017-03-08 宁波美诺华药业股份有限公司 一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法
CN104829587B (zh) * 2015-05-08 2017-07-21 上海万巷制药有限公司 盐酸度洛西汀的制备
CN107382958B (zh) * 2017-07-05 2021-11-09 浙江华海药业股份有限公司 一种度洛西汀中间体的结晶方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0457559A2 (en) * 1990-05-17 1991-11-21 Eli Lilly And Company Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
WO2000061540A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Eli Lilly And Company Methods for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH578532A5 (ru) * 1971-08-03 1976-08-13 Cassella Farbwerke Mainkur Ag
NZ198953A (en) 1980-11-14 1984-10-19 Lilly Co Eli (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamine,its salts and pharmaceutical formulations
US4777291A (en) * 1985-02-27 1988-10-11 Eli Lilly And Company Racemization process
JPS62286959A (ja) * 1986-06-05 1987-12-12 Seitetsu Kagaku Co Ltd 光学活性シアノカルニチン塩の製造方法
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
KR880007433A (ko) * 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
JPH09176157A (ja) * 1992-12-09 1997-07-08 Takeda Chem Ind Ltd 光学活性アミノクマラン誘導体
US6162949A (en) 1994-12-16 2000-12-19 Uop Llc Process for preparation of the pharmaceutically desired (S)-oxetine enantiomers
US6458955B1 (en) 1994-12-16 2002-10-01 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired enantiomers
EP0792649A1 (en) * 1996-02-29 1997-09-03 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
JP2002516282A (ja) * 1998-05-22 2002-06-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 難治性鬱病の処置のための組合せ治療
WO2000028980A2 (en) 1998-11-13 2000-05-25 Eli Lilly And Company Combination of duloxetine with non-steroidal antiinflammatory drug for treating pain
EP1242362A4 (en) * 1999-12-17 2003-07-09 Ranbaxy Lab Ltd METHOD FOR PRODUCING FLUOXETINE HYDROCHLORIDE
WO2003062219A1 (en) 2002-01-24 2003-07-31 Eli Lilly And Company Process for preparing an intermediate useful for the asymmetric synthesis of duloxetine

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0457559A2 (en) * 1990-05-17 1991-11-21 Eli Lilly And Company Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
RU2127269C1 (ru) * 1993-10-12 1999-03-10 Эли Лилли Энд Компани Способ получения (s)-(+)-n,n-диметил-3-(1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанамина и фосфорнокислая соль (s)-(+)-n,n-диметил-3-(1-нафталинилокси)-3-(2- тиенил)пропанамина
WO2000061540A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Eli Lilly And Company Methods for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN100579975C (zh) 2010-01-13
US20060205956A1 (en) 2006-09-14
EP1690861A2 (en) 2006-08-16
PL377380A1 (pl) 2006-02-06
BR0316902A (pt) 2005-10-25
MXPA05006659A (es) 2006-02-22
AU2010200142A1 (en) 2010-02-04
NZ540881A (en) 2008-09-26
AU2010200142B2 (en) 2012-04-12
TNSN05167A1 (en) 2007-05-14
IS7915A (is) 2005-06-24
JP5259048B2 (ja) 2013-08-07
CN1747947A (zh) 2006-03-15
WO2004056795A1 (en) 2004-07-08
HRP20050657A2 (en) 2005-10-31
DE60311599D1 (de) 2007-03-22
GB0229583D0 (en) 2003-01-22
ES2279971T3 (es) 2007-09-01
KR20050089839A (ko) 2005-09-08
ATE353081T1 (de) 2007-02-15
AU2003292396B2 (en) 2010-05-20
WO2004056795A8 (en) 2005-08-11
PT1587801E (pt) 2007-04-30
ZA200505656B (en) 2006-04-26
EP1587801B1 (en) 2007-01-31
EP1690861B1 (en) 2012-09-12
CA2510750A1 (en) 2004-07-08
DE60311599T2 (de) 2007-10-25
RU2005122662A (ru) 2006-01-20
IL169232A (en) 2010-02-17
CN101125848B (zh) 2012-09-12
EP1690861A3 (en) 2006-09-06
US7645890B2 (en) 2010-01-12
AU2003292396A1 (en) 2004-07-14
MA27706A1 (fr) 2006-01-02
NZ569874A (en) 2009-11-27
KR100926723B1 (ko) 2009-11-16
EP1587801A1 (en) 2005-10-26
CN101125848A (zh) 2008-02-20
JP2006514030A (ja) 2006-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2351594C2 (ru) Способ получения дулоксетина и используемые при этом промежуточные соединения
JP2002541235A (ja) ３−アリールオキシ−３−アリールプロピルアミン及びその中間体の製造方法
JP2001519385A (ja) キラル化合物の製造方法
EP1758879B1 (en) Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
PL178720B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych azabicyklicznych
US7550605B2 (en) Process for preparation of an anitdepressant compound
EP2132192B1 (en) Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride
EP1857451B1 (en) A process for the preparation of an intermediate useful for the asymmetric synthesis of (+)duloxetine
JP2000504684A (ja) 第４級キラル中心のラセミ化
JP2005053781A (ja) 光学活性な３−（ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法
CZ296345B6 (cs) Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu)
PL217679B1 (pl) Sposób wytwarzania duloksetyny

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131211