RU2351339C2 - Оральные контрацептивы для предотвращения беременности и уменьшения предменструальной симптоматики - Google Patents
Оральные контрацептивы для предотвращения беременности и уменьшения предменструальной симптоматики Download PDFInfo
- Publication number
- RU2351339C2 RU2351339C2 RU2004121155/15A RU2004121155A RU2351339C2 RU 2351339 C2 RU2351339 C2 RU 2351339C2 RU 2004121155/15 A RU2004121155/15 A RU 2004121155/15A RU 2004121155 A RU2004121155 A RU 2004121155A RU 2351339 C2 RU2351339 C2 RU 2351339C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- estrogen
- consecutive days
- progestin
- period
- daily amount
- Prior art date
Links
- 230000009467 reduction Effects 0.000 title claims description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title abstract description 43
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract 2
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 title description 37
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 title description 37
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 232
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 232
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 144
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 100
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 135
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 133
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 133
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 131
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 64
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 49
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 47
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 16
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 16
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 5
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 51
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 abstract description 9
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 abstract description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 48
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 34
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 27
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 26
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 12
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 11
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 11
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 11
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 11
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 11
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 11
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 10
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 10
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 10
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 10
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 9
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 8
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 8
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 6
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 6
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 6
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 6
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 6
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 6
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 6
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 5
- 208000037490 Medically Unexplained Symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 4
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 4
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 4
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 4
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 4
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 4
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 3
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 3
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 3
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 2
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 2
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 2
- 229940025141 anafranil Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 229940098766 effexor Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 2
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 2
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002596 lutein cell Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 2
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 2
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 2
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 2
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 2
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 2
- 229940094984 other estrogen in atc Drugs 0.000 description 2
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- -1 respectively Chemical compound 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229940074158 xanax Drugs 0.000 description 2
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N Dimethisterone Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010085330 Estradiol Receptors Proteins 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061178 Genital haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 206010023129 Jaundice cholestatic Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010050819 Musculoskeletal chest pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000005267 Obstructive Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000013479 data entry Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940063223 depo-provera Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229950006690 dimethisterone Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003836 estriol succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 230000000423 heterosexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000845 liver adenoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 230000009247 menarche Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000001459 mortal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N nefazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000002661 non steroidal estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 229940079397 norethindrone 1 mg Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 201000000484 premenstrual tension Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229940100992 sarafem Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 229940099190 serzone Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Предложены применение эстрогена и прогестерона для производства лекарственного средства для контрацепции, лечения предместруального синдрома (ПМС), или синдрома отмены эстрогена (варианты), соответствующие препарат (варианты) и способ предотвращения беременности. Изобретение отличает 28-дневный или 91-дневный режимы приема комбинированных оральных контрацептивов, возможно в сочетании с антидепрессантом (флуоксетина гидрохлоридом), при котором нет полного исчезновения эстрогена из препарата. Это предполагает, что более краткое воздействие пиков и спадов эндогенного прогестерона защищает от предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) и от симптомов нарушений настроения женщин с ПМС. 5 н. и 86 з.п. ф-лы, 6 табл.
Description
Область техники
[0001] Данное изобретение относится к оральным контрацептивам, предотвращающим беременность и уменьшающим или исключающим предменструальную симптоматику, в том числе ПМС и ПМДР, а также к способу предотвращения беременности и уменьшения или исключения предменструальной симптоматики, в том числе ПМС и ПМДР.
Уровень техники
[0002] Менструальный цикл человека включает периодически повторяющуюся последовательность гормональных изменений, которые приводят к эпизодическому маточному кровотечению. Обычно каждый менструальный цикл имеет средний интервал от 21 до 35 дней, условно начинающихся с первого дня менструального потока и заканчивающийся в день перед следующим началом кровотечения.
Продолжительность менструального потока - обычно от 2 до 6 дней с потерей от 20 до 60 мл крови.
[0003] Менструальный цикл подразделяется на фолликулярные и лютеальные фазы, причем каждая соответствует изменениям, происходящим в яичнике. Эти фазы могут также быть описаны как пролиферативная или секреторная, в соответствии с изменениями, наблюдаемыми в маточном эндометрии (слизистой оболочке). Вариации в длительности цикла обычно являются следствием изменений в фолликулярной фазе, поскольку длительность лютеальной фазы остается сравнительно постоянной, от 12 до 16 дней.
[0004] В течение фолликулярной фазы созревает несколько первичных фолликул, предназначенных для дальнейшего роста и развития. Зернистые клетки в первичных фолликулах содержат рецепторы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола. При стимуляции с помощью ФСГ зернистые клетки продуцируют ароматазу. Этот фермент преобразует андрогены - андростендион и тестостерон, вырабатываемые в качестве реакции на лютеинизирующий гормон (ЛГ) клетками оболочки, в эстрон и эстрадиол соответственно. Зернистые клетки реагируют на эстрадиол, вступая в митоз, с увеличением числа зернистых клеток и продукции эстрадиола. К 7 дню цикла один увеличивающийся первичный фолликул оказывается выбранным в результате неизвестных процессов для того, чтобы стать фолликулом, который высвобождает овоцит при овуляции.
[0005] Повышение в середине цикла содержания эстрадиола в плазме стимулирует большой выброс ЛГ в середине цикла. Эта волна ЛГ в середине цикла инициирует возобновление мейоза в пределах овоцита и лютеинизацию зернистых клеток в предовуляторном фолликуле.
Непосредственно перед овуляцией внешняя фолликулярная стена начинает растворяться, и овоцит высвобождается приблизительно в пределах от 24 до 36 часов с начала выброса ЛГ.
[0006] После овуляции зернистые клетки и окружающие текаклетки (клетки стенки) увеличиваются, накапливают липиды и превращаются в клетки лютеина. Это определяет начало лютеальной фазы менструального цикла. Эти клетки образуют новую васкуляризированную структуру, называемую желтым телом, которое вырабатывает эстрадиол и прогестерон. ЛГ сохраняет желтое тело в течение лютеальной фазы и, действуя через систему аденилциклазы, стимулирует продуцирование прогестерона. Если беременность не наступает, клетки лютеина дегенерируют, и уменьшенная секреция гормона предшествует менструации.
За менструацией немедленно следует начало другого менструального цикла.
[0007] Поскольку эндометриальная пролиферация служит для подготовки матки к предстоящей беременности, управление гормонами и маточной средой может обеспечить контрацепцию. Например, эстрогены, как известно, уменьшают секрецию ФСГ путем ингибирования по принципу отрицательной обратной связи. При некоторых обстоятельствах эстрогены могут также ингибировать секрецию ЛГ, также по принципу отрицательной обратной связи. При нормальных условиях выброс циркулирующего эстрогена, наблюдаемый непосредственно перед овуляцией, стимулирует выброс гонадотропинов, который происходит непосредственно перед овуляцией и приводит к ней. Высокие дозы эстрогена непосредственно после коитуса также могут предотвращать зачатие, вероятно вследствие помех для имплантации.
[0008] Прогестины могут также обеспечить контрацепцию. Эндогенный прогестерон после эстрогена отвечает за прогестатические изменения в эндометрии и циклические изменения клеток и ткани шейки и вагины. Введение прогестина делает цервикальную слизистую толстой, вязкой и клеточной, что, как полагают, препятствует переносу сперматозоидов. Введение прогестина также замедляет секрецию ЛГ и блокирует овуляцию у человека.
[0009] Наиболее распространенной формой оральной контрацепции является таблетка, в которой содержится комбинация эстрогена и прогестина, так называемый комбинированный противозачаточный препарат орального применения.
В качестве альтернативы имеются противозачаточные препараты, которые включают только прогестин.
Однако препараты на основе одного прогестина имеют более широкий спектр побочных эффектов, чем комбинированнные препараты, особенно большее количество прорыва кровотечений. В результате комбинированные препараты являются предпочтительными противозачаточными средствами орального применения, используемыми в настоящее время (Sheth et al., Contraception 25: 243 (1982)).
[0010] При установлении эстроген-прогестинового режима для оральных контрацептивов должны быть сопоставлены две главных проблемы. Во-первых, необходимо обеспечить эффективность и, во-вторых, необходимо предотвратить дальнейшую эрозию при управлении эндометрическим кровотечением. Вообще говоря, даже имеющиеся в продаже оральные контрацептивы с самой низкой дозировкой демонстрировали эффективность, однако во всех случаях проблемы с контролем кровотечения увеличивались по мере снижения дозировки, что проявлялось как в прорыве кровотечения (несвоевременные кровотечения или выделения), так и аменорее при прекращении приема в течение недели, "свободной от таблеток" (ожидаемая менструация).
[0011] В течение лютеальной фазы менструального цикла 75% женщин с регулярными менструальными циклами испытывает некоторые признаки предменструального синдрома (ПМС) - периодическая повторяющегося расстройства, включающего поведенческие, эмоциональные, социальные и физические симптомы (Steiner et al., Annu. Rev. Med. 48: 447-455 (1997)). Поведенческие, эмоциональные и социальные симптомы включают, не ограничиваясь ими, раздражительность, колебания настроения, депрессию, враждебность и социальную самоизоляцию. Физические симптомы включают, не ограничиваясь ими, вздутия, болезненность груди, миалгию, мигрень или головные боли и усталость. Истинный ПМС наблюдается только в течение лютеальной фазы менструального цикла с бессимптомным периодом в течение фолликулярной фазы. Этиология ПМС все еще неизвестна.
[0012] У части женщин с ПМС, приблизительно у 2-9%, наблюдаются симптомы, которые прежде всего связаны с серьезным нарушением настроения. Этим женщинам можно ставить диагноз предменструального дисфорического расстройства (ПМДР), которое определено в четвертом издании Справочника диагностики и статистики умственных расстройств (DSM-IV). Согласно DSM-IV женщина с ПМДР должна иметь, по крайней мере, пять предменструальных симптомов в течение лютеальной фазы, при этом по крайней мере один из симптомов является эмоциональным или "основным" симптомом. Основными симптомами должны быть раздражительность, гнев, колебание настроения, напряжение или депрессия (препятствующие повседневной деятельности), и они должны быть подтверждены предполагаемой ежедневной оценкой в течение, по крайней мере, двух циклов. Сообщают, что от трех до пяти процентов женщин с ПМС имеют ПМДР.
[0013] У части женщин, составляющей приблизительно 20% общего количества женщин с ПМС, наблюдается тяжелый ПМС. Эти женщины испытывают тяжелые эмоциональные симптомы, которые не подпадают под строгие критерии ПМДР, как определено в DSM-IV, но требуют медицинского обслуживания.
[0014] Симптомы ПМДР могут появиться в любом возрасте после менархе, но средний возраст его начала, по-видимому, составляет около 26 лет, и некоторые исследователи установили, что симптомы, такие как симптомы исчезновения эстрогена, связанные с предменструальной фазой, постепенно становятся более тяжелыми и, возможно, более длительными, через какое-то время. Предполагалось, что ухудшение могло происходить вследствие повторяющихся увеличений и уменьшений количества овариальных гормонов. Это подтверждается данными других культур: когда менструации нечасты, предменструальные симптомы редки.
Это также подтверждается данными, связывающими низкую численность потомства с риском ПМДР. При низкой численности потомства происходит большее число гормональных циклов, и, таким образом, женщина имеет большее количество значительных колебаний количеств прогестерона. Далее в некоторых исследованиях установлен более низкий процент предменструальных симптомов у женщин, использующих оральные контрацептивы, что вновь позволяет предполагать, что более кратковременное воздействие пиков и спадов эндогенного прогестерона является защитой от ПДМР (Yonkers К., J. Clin. Psychiatry 58 (Suppl. 14): 4-13 (1997)).
[0015] Подавление овуляции представляло собой важное обоснование использования гормональных средств лечения ПМС. Одним из способов ингибирования овуляции является использование оральных контрацептивов (ОКц). Комбинированные оральные контрацептивы ингибируют овуляцию, подавляя гонадотропины, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). До настоящего времени опубликованы только два контролируемых исследования лечения ПМС при помощи оральных контрацептивов. Результаты показывают, что комбинированные оральные контрацептивы эффективно снижают физические симптомы (особенно болезненность груди и вздутие), но реакция в отношении смягчения психологических симптомов была менее ясной.
[0016] Терапевтические воздействия на женщин, соответствующих критериям ПМДР, включают селективные ингибиторы повторного накопления серотонина (СИПНС, SSRI), трициклические антидепрессанты и транквилизаторы, а также антидепрессант алпразолам (alprazolam, XaNax®). Эти воздействия продемонстрировали эффективность при минимальных побочных эффектах. Недавние исследования SSRI при низких дозах также оказались успешными.
[0017] Антидепрессанты, которые являются активными в отношении рецепторов серотонина, включают кломипрамин (clomipramine, ANAFRANIL®), флуоксетин (fluoxetine, PROZAC®), пароксетин (paroxetine, PAXIL®), сертралин (sertraline, ZOLOFT®), нефазодон (nefazodone, SERZONE®), фенфлурамин (fenfluramine, PONDIMIN®) и венлафаксин (venlafaxine, EFFEXOR®).
[0018] Единственным одобренным продуктом на сегодняшний день для лечения ПМДР является SSRI - флуоксетина хлоргидрат (SARAFEM®). Эффективность флуоксетина для лечения ПМДР была установлена в четырех рандомизированных испытаниях с плацебо-контролем. Доказано, что флуосетин в суточной дозе 20 мг или 60 мг превосходил плацебо в отношении уменьшения симптомов (Steiner et al., New Engl. J. Med. 332: 1529-34 (1995)). Однако комбинация орального контрацептива и флуоксетина не была исследована, так как женщины, которые принимали оральные контрацептивы, были исключены из исследования.
[0019] Задачей настоящего изобретения является создание комбинаций эстрогена и прогестина и/или режимов использования оральных контрацептивов, включая комбинации эстрогена и прогестина и/или режимы, которые включают антидепрессант, для одновременного уменьшения или исключения предменструальных симптомов (ПМС), включая ПМДР. Предложены два режима, так называемый 28-дневный режим и 91-дневный режим. 28-дневный режим дает женщинам возможность поддержания обычных 13 менструальных циклов в год при уменьшении или облегчении предменструальных симптомов (ПМС), включая ПМДР. 91-дневный режим дает женщинам возможность сохранения только 4 менструальных циклов в год при уменьшении или облегчении предменструальных симптомов (ПМС), включая ПМДР. Таким образом, 91-дневный режим увеличивает переносимость благодаря тому, что включает меньшее количество циклов остановки/запуска в год и также приводит к меньшему количеству потери крови, и гипотетически уменьшает предменструальные симптомы, включая ПМДР. Наличие меньшего количества менструальных интервалов может также улучшить образ жизни и повысить удобство. Этот и другие предметы изобретения станут очевидными для специалистов из следующего подробного описания.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0020] Настоящее изобретение касается женских оральных контрацептивов, которые предотвращают беременность и являются средством лечения ПМС, включая ПМДР. Изобретение также касается способа предотвращения беременности и лечения ПМС, включая ПМДР, таким образом, чтобы избежать полного отказа от приема эстрогена в конце периода лечения или между периодами лечения путем приема оральных контрацептивов. Предменструальные симптомы являются редкими, когда менструация является нечастой. Далее пользователи оральных контрацептивов имеют более низкие оценки предменструальных симптомов, и это снова позволяет предполагать, что более краткое воздействие пиков и спадов эндогенного прогестерона является защитой против ПМДР. В частности, изобретение касается способа предотвращения беременности, который включает применение одного из двух режимов приема комбинированных оральных контрацептивов. Кроме того, изобретение касается способа предотвращения беременности, который включает использование одного из двух режимов комбинированных оральных контрацептивов, которые содержат антидепрессант.
[0021] Изобретение касается оральных контрацептивов, которые предотвращают беременность и уменьшают или исключают ПМС, включая ПМДР. Предложены также способы использования этих оральных контрацептивов для предотвращения беременности и уменьшения или исключения ПМС, включая ПМДР. Более конкретно способы включают применение одного из нескольких режимов приема комбинированных оральных контрацептивов. Важно, что эти режимы не включают интервалы, свободные от таблеток, или интервалы приема плацебо (placebo).
[0022] Один вариант осуществления изобретения представляет собой так называемый двадцативосьмидневный режим, который дает женщинам возможность поддержания 13 менструальных циклов в год. В соответствии с настоящим изобретением женщина, нуждающаяся в контрацепции и лечении ПМС, включая ПМДР, принимает комбинированную форму дозировки эстрогена и прогестина, предпочтительно монофазно, в течение от 21 до 26 последовательных дней, предпочтительно примерно 22-25 дней, с последующим приемом низких доз эстрогена в течение от 2 до 10 дней, предпочтительно примерно от 3 до 7 дней, более предпочтительно примерно 2-7 дней, при этом ежедневные количества эстрогена и прогестина являются эквивалентными примерно 5-50 мкг этинилэстрадиола и примерно от 0,025 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 1,5 мг левоноргестрела (levonorgestrel) соответственно.
[0023] В предпочтительном варианте осуществления женщины в период с 1 до 21 дня менструального цикла принимают оральный контрацептив, содержащий 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, с последующим приемом в 22-28 дни цикла формы дозировки, которая содержит 30 мкг этинилэстрадиола. Типичный план приема показан в таблице 1. Таким образом, в 28-дневном плане режима имеется примерно 13 циклов воздействия и менструальных циклов в год.
[0024]
| Таблица 1 | ||
| План приема для 28-дневного режима | ||
| Дни | Гормон | Антидепрессант |
| 1-21 | 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола | Отсутствует |
| 22-28 | 30 мкг этинилэстрадиола | Отсутствует |
[0025] В другом варианте осуществления изобретения женщины, которым необходима контрацепция и лечение ПМС, включая ПМДР, принимают комбинированную форму дозировки эстрогена и прогестина, предпочтительно монофазно, в течение 21-26 последовательных дней, предпочтительно примерно 22-25 дней, с последующим приемом эстрогена с низкой дозировкой в течение от 2 до 10 дней, предпочтительно примерно 3-7 дней, более предпочтительно примерно 2-7 дней, в сочетании с антидепрессантом флуоксетина гидрохлоридом, при этом ежедневные количества эстрогена и прогестина являются эквивалентными примерно 5-50 мкг этинилэстрадиола и примерно от 0,025 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 1,5 мг левоноргестрела, соответственно, и флуоксетина гидрохлорид используют в количестве примерно 5-120 мг. Можно начать с оральных контрацептивов с начальными дозами флуоксетина 5 мг или 10 мг/день во избежание проявления любых побочных эффектов, которые могут приводить к непереносимости. Далее доза может быть при необходимости увеличена. Флуоксетин можно также принимать периодически в течение поздней лютеальной фазы, которая обычно протекает в течение 1-2 недель перед менструацией. Кроме того, можно принимать однократную или еженедельную дозу флуоксетина примерно 90 мг.
[0026] В предпочтительном варианте осуществления изобретения в течение периода с 1 по 21 дни менструального цикла женщины принимают оральный контрацептив, содержащий 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, с последующим приемом в 22-28 дни цикла формы дозировки, которая содержит 20 мг флуоксетина гидрохлорида и 30 мкг этинилэстрадиола. Типичный план приема представлен в таблице 2.
Таким образом, в плане 28-дневного режима имеется приблизительно 13 циклов воздействия и менструальных циклов в год.
[0027]
| Таблица 2 | ||
| План приема 28-дневного режима с использованием антидепрессанта | ||
| Дни | Гормон | Антидепрессант |
| 1-21 | 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола | Отсутствует |
| 22-28 | 30 мкг этинилэстрадиола | 20 мг флуоксетина гидрохлорида ежедневно или однократная доза 90 мг |
| флуоксетина гидрохлорида или еженедельная доза 90 мг флуоксетина гидрохлорида | ||
[0028] Еще одним вариантом осуществления изобретения является долговременный режим, который дает женщинам возможность снижения количества их менструальных периодов примерно до четырех раз в год. В соответствии с настоящим изобретением, женщины, которым необходима контрацепция и лечение ПМС, включая ПМДР, принимают комбинированную форму дозировки эстрогена и прогестина, предпочтительно монофазно, в течение от 60 до 110 последовательных дней, предпочтительно приблизительно от 81 до 89 дней, с последующим приемом эстрогена в течение от 2 до 10 дней, предпочтительно примерно от 5 до 8 дней, при этом ежедневные количества эстрогена и прогестина являются эквивалентными примерно 5-50 мкг этинилэстрадиола и примерно от 0,025 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 1,5 мг левоноргестрела, соответственно.
[0029] В предпочтительном варианте осуществления при 91-дневном режиме в течение периода с 1 по 84 дни менструального цикла женщины принимают оральный контрацептив, содержащий 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, с последующим приемом в 85-91 дни цикла формы дозировки, который содержит 30 мкг этинилэстрадиола. Типичный план приема представлен в таблице 3. Таким образом, при 91-дневном режиме имеется только четыре цикла воздействия и менструальных цикла в год.
[0030]
| Таблица 3 | ||
| План приема при 91-дневном режиме | ||
| Дни | Гормон | Антидепрессант |
| 1-84 | 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола | Отсутствует |
| 85-91 | 30 мкг этинилэстрадиола | Отсутствует |
[0031] В дополнительном варианте осуществления изобретения женщины, нуждающиеся в контрацепции и лечении ПМС, включая ПМДР, принимают комбинированную форму дозировки эстрогена и прогестина, предпочтительно монофазно, в течение времени от 60 до 110 последовательных дней, предпочтительно примерно от 81 до 89 дней, с последующим приемом низкой дозы эстрогена и флуоксетина хлоргидрата в течение от 2 до 10 дней, предпочтительно примерно от 5 до 8 дней, при этом ежедневные количества эстрогена и прогестина являются эквивалентными примерно 5-50 мкг этинилэстрадиола и примерно от 0,025 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 1,5 мг левоноргестрела, соответственно, и количество флуоксетина хлоргидрата составляет примерно 5-120 мг. Можно начать с оральных контрацептивов с начальной дозировкой флуоксетина 5 мг или 10 мг/день во избежание любых активирующих побочных эффектов, которые могут приводить к несоблюдению. Дозировка затем может быть увеличена при необходимости. Флуоксетин можно также принимать периодически в течение поздней лютеальной фазы, которая обычно протекает в течение 1-2 недель перед менструацией. Кроме того, можно принимать однократную или еженедельную дозу флуоксетина - примерно 90 мг.
[0032] В предпочтительном варианте осуществления женщины с 1 по 84 дни менструального цикла принимают оральный контрацептив, содержащий 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, с последующим приемом в 85-91 дни цикла формы дозировки, которая содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 20 мг флуоксетина хлоргидрата. Типичный план приема представлен в таблице 4. Таким образом, при 91-дневном режиме имеется только четыре цикла воздействия и менструальных цикла в год.
[0033]
| Таблица 4 | ||
| План приема при 91-дневном режиме с использованием антидепрессанта | ||
| Дни | Гормон | Антидепрессант |
| 1-84 | 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола | Отсутствует |
| 85-91 | 30 мкг этинилэстрадиола | 20 мг флуоксетина гидрохлорида ежедневно или однократная доза 90 мг флуоксетина гидрохлорида или еженедельная доза 90 мг флуоксетина гидрохлорида |
[0034] Эстрогены, которые могут использоваться в качестве компонента в режимах согласно изобретению, могут быть любыми из обычно имеющихся в распоряжении. Как правило, эстроген может быть выбран из группы, включающей синтетические и природные эстрогены, включая стероидные и нестероидные эстрогены. Синтетические эстрогены могут быть выбраны, например, из группы, включающей этинилэстрадиол, этинодиола диацетат, местранол (mestranol) и квинэстранол (quinestranol). Особый интерес представляет 17а-этинилэстрадиол и его сложные и простые эфиры. Предпочтительным эстрогеном является 17а-этинилэстрадиол. Природные эстрогены могут включать, например, конъюгированные конские эстрогены, этерифицированные эстрогены, 17р-эстрадиол, валерат эстрадиола, эстрон, пиперазинэстрона сульфат, эстриол, эстриола сукцинат и полиэстрола фосфат.
[0035] Прогестиновым компонентом может быть любой компонент с прогестатической активностью.
Так прогестин может быть выбран из группы, включающей прогестерон и его производные, такие как, например, сложные эфиры 17-гидроксипрогестерона, сложные эфиры 19-нор-17-гидроксипрогестерона, 17а-этинилтестостерон и его производные, 17а-этинил-19-нор-тестостерон и его производные, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат, дидрогестерон, метокси-прогестерона ацетат, норэтинодрел (norethynodrel), аллилэстренол (allylestrenol), линоэстренол (lynoestrenol), фуингестанола (fuingestanol) ацетат, медрогестон (medrogestone), норгестриенон (norgestrienone), диметидером (dimethiderome), этистерон (ethisterone), ципротерона (cyproterone) ацетат, левоноргестрел, dl-норгестрел, оксим d-17a-ацетокси-13,3-этил-17а-этинилгон-4-ен-3-она, ципротерона (cyproterone) ацетат, гестоден (gestodene), дезогестрел (desogestrel) и норгестимат (norgestimate). Предпочтительным прогестином является левоноргестрел.
[0036] Массовое соотношение активных ингредиентов, например этинилэстрадиола и левоноргестрела, составляет, по меньшей мере, 1:45 и предпочтительно составляет по меньшей мере 1:50. Предпочтительное количество этинилэстрадиола составляет примерно 10-50 мкг, а предпочтительное количество левоноргестрела - примерно 0,15-1,5 мг. Другие эстрогены отличаются по активности от этинилэстрадиола. Например, 30 мкг этинилэстрадиола примерно эквивалентно 60 мкг местранола (mestranol) или 2 г 17Р-эстрадиола. Аналогично другие прогестины отличаются по активности от левоноргестрела. Так 1 мг левоноргестрела примерно эквивалентен приблизительно 3,5 мг ацетата норэтиндрона или 1 мг дезогестрела (desogestrel) и 3-кетодезогестрела (3-ketodesogestrel) или приблизительно 0,7 мг гестодина (gestodene). Величины, указанные выше, приведены для этинилэстрадиола и левоноргестрела, и при использовании другого эстрогена или прогестина необходимо отрегулировать его количество на основании относительной активности. Корреляции по активности между различными эстрогенами и прогестинами известны. См., например, европейскую патентную заявку №0253607, которая полностью включена сюда путем ссылки на нее.
[0037] Предпочтительным антидепрессантом является флуоксетина гидрохлорид, хотя могут использоваться и другие антидепрессанты. Например, можно также использовать антидепрессанты алпразолам (alprazolam, XANAX®), кломипрамин (clomipramine, ANAFRANIL®), пароксетин (paroxetine, PAXIL®), сертралин (sertraline, ZOLOFT®), нефадозон (nefazodone, SERZONE®), фенфлурамин (fenfluramine, PONDIMIN®) и венлафаксин (venlafaxine, EFFEXOR®). Ежедневные количества этих антидепрессантов могут изменяться, в зависимости от используемого антидепрессанта, от 0,75 до 2 мг, от 10 до 20 мг или от 50 до 100 мг.
[0038] Каждый из описанных режимов предотвращает беременность и дополнительно уменьшает или исключает изнурительную предменструальную симптоматику.
[0039] Другие используемые эстрогены включают сложные эфиры эстрадиола, эстрона и этинилэстрадиола, такие как ацетат, сульфат, валерат или бензоат, конъюгированных конских эстрогенов, агностических антиэстрогенов и селективных модуляторов рецептора эстрогена.
Составы, выполненные согласно изобретению, можно вводить перорально, предпочтительно в таблетированной форме, парентерально, сублингвально, трансдермально, интравагинально, интраназально или буккально. Способ введения зависит от типов эстрогенов и прогестинов, используемых в составе, а также от количеств в единице дозировки. Большинство эстрогенов являются перорально активными, и этот путь введения является поэтому предпочтительным.
Способы трансдермального введения, включая связанные с ними способы производства таких систем, известны в технике. В этой связи можно привести ссылки на патенты США 4752478, 4685911, 4438139 и 4291014, содержание которых тем самым полностью включено сюда путем ссылки на них.
[0040] Фармацевтические составы или препараты, содержащие составы согласно изобретению и подходящий носитель, могут представлять собой твердые формы дозировки, которые включают таблетки, драже, капсулы, облатки, шарики, пилюли, порошки или гранулы; местные формы дозировки, которые включают растворы, порошки, жидкие эмульсии, жидкие суспензии, полутвердые вещества, мази, пасты, кремы, гели или желе, пенопродукты и формы с контролируемым высвобождением; составы для трансдермального введения, вагинальные кольца, буккальные составы; и парентеральные формы дозировки, которые включают растворы, суспензии, эмульсии или сухие порошки, включающие эффективное количество эстрогена, прогестина и антидепрессанта, как предлагается в данном изобретении.
[0041] В технике известно, что активные ингредиенты могут содержаться в таких составах в дополнение к фармацевтически приемлемым растворителям, наполнителям, дезинтегрирующим агентам, связующим компонентам, лубрикантам, поверхностно-активным веществам, гидрофобным наполнителям, водорастворимым наполнителям, эмульгаторам, буферам, гигроскопическим веществам, увлажнителям, солюбилизаторам, консервантам и т.п. Средства и методы введения известны в технике, и специалист может обратиться к различным справочникам по фармакологии для руководства. Например, можно указать "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); "Goodman & Gilman′s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980), or Remington′s Pharmaceutical Sciences, Osol, A., ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1980).
[0042] В общем случае составы готовят согласно традиционно известным процедурам в соответствии с методом введения. Таким образом, активные ингредиенты приготовлены согласно известным методам в фармацевтически приемлемой для введения форме. Эти ингредиенты в необходимых количествах объединены с соответствующими фармацевтическими носителями, такими как добавки, наполнители и/или вещества, улучшающие аромат. Эти вещества могут именоваться как растворители, связующие компоненты и лубриканты. Смолы, крахмалы и сахар также являются общими терминами. Типичными для этих типов веществ или наполнителей являются фармацевтические марки маннита, крахмала лактозы, стеарата магния, сахарината натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и т.п. Активный ингредиент (ингредиенты) может составлять примерно от 0,01% мас. до примерно 99,99% мас. от общего состава, а остальную часть составляет фармацевтически приемлемый носитель. Процентное содержание активного ингредиента (ингредиентов) может изменяться в зависимости от системы доставки или способа введения и его выбирают в соответствии с обычными методами, известными в технике.
[0043] В случае пероральной формы состава контрацептические препараты предпочтительно произведены в форме набора или упаковки, содержащей дозы для ежедневного приема, для обеспечения правильной последовательности приема. Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения также предложена фармацевтическая упаковка, которая содержит контрацептивы комбинированного типа в многочисленных единицах дозировки в синхронизированной фиксированной последовательности, причем последовательность или расположение единиц дозировки соответствует ежедневным стадиям приема.
[0044] Например, фармацевтические составы могут быть предложены в форме набора, содержащего для 28-дневного режима, по меньшей мере, примерно 18, и предпочтительно по меньшей мере примерно 21 таблетки, и до 26 таблеток, предназначенных для приема внутрь в течение последовательных дней.
Предпочтительно прием является ежедневным в течение, по меньшей мере, 21 дня с использованием таблеток, содержащих эстроген и прогестин, а затем в течение, по меньшей мере. 7 дней с использованием таблеток, содержащих только эстроген. В другом предпочтительном варианте осуществления прием является ежедневным в течение, по меньшей мере, 21 дня с использованием таблеток, содержащих эстроген и прогестин, а затем в течение, по меньшей мере, 7 дней с использованием таблеток, содержащих эстроген и антидепрессант, например флуоксетина гидрохлорид. Для долговременного режима фармацевтический состав может быть предложен в форме набора, содержащего, по меньшей мере, примерно 60, предпочтительно, по меньшей мере, примерно 81 - 89 таблеток, и до 110 таблеток, предназначенных для приема внутрь в течение последовательных дней. Предпочтительно прием является ежедневным в течение, по меньшей мере, 84 дней с использованием таблеток, содержащих эстроген и прогестин, а затем в течение, по меньшей мере, 7 дней с использованием таблеток только с эстрогеном. В другом предпочтительном варианте осуществления прием является ежедневным в течение, по меньшей мере, 84 дней с использованием таблеток, содержащих эстроген и прогестин, а затем в течение, по меньшей мере, 7 дней с использованием таблеток, содержащих эстроген и антидепрессант, например флуоксетина гидрохлорид.
[0045] Эффективность воздействия 28-дневных и 91-дневных режимов на предменструальную симптоматику измерена с помощью психометрической шкалы, которая включают шкалы визуальной аналоговой самооценки (ВАС) и диаграмму или дневник перспективных ежедневных симптомов для оценки психологических и соматических симптомов. Вычисляют общий счет психологических и соматических симптомов. С помощью шкал ВАС измеряют напряжение, раздражительность, дисфорию, характер сна и питания, головную боль, вспучивание, боль и болезненность груди и симптомы увеличения веса.
[0046] С целью дальнейшего пояснения настоящего изобретения ниже приведены конкретные примеры его осуществления. Следует отметить, однако, что эти примеры приведены лишь в качестве иллюстрации и не предполагают ограничение объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
[0047] Пример 1: Мультицентровое рандомизированное клиническое испытание в Фазе III для оценки двух непрерывных режимов приема оральных контрацептивов женщинами с диагнозом предменструального синдрома (ПМС) и предменструального дисфорического расстройства (ПМДР).
[0048] Клинический план и сущность
В мультицентровом рандомизированном клиническом испытании оценивали эффективность и безопасность трех режимов приема комбинированных оральных контрацептивов (ОК) для предотвращения беременности у сексуально активных женщин в возрасте от 18 до 40 лет. Пациентов случайным образом выбирали в соотношении 1:1:1 для одного из следующих режимов:
[0049] - Левоноргестрел 150 мкг/этинилэстрадиол (ЭЭ) 30 мкг, прием один раз в день в течение 84 дней в виде таблеток комбинированного средства для перорального приема, с последующим приемом этинилэстрадиола 30 мкг один раз в день в течение 7 дней (DP3-84/30);
- Левоноргестрел 150 мкг/этинилэстрадиол 30 мкг, прием один раз в день в течение 84 дней в виде таблеток комбинированного средства для перорального приема, с последующим приемом этинилэстрадиола 10 мкг один раз в день в течение 7 дней (DP3-84/10); или
- Левоноргестрел 150 мкг/этинилэстрадиол 30 мкг, прием один раз в день в течение 25 дней в виде таблеток комбинированного средства для перорального приема, с последующим приемом этинилэстрадиола 30 мкг один раз в день в течение 3 дней (DP3-25/30).
[0050] Пациенты, случайно выбранные для DP3-84/30 или для DP3-84/10, участвуют в 4 циклах изучения лекарственного средства. Пациенты, случайно выбранные для DP3-25/30, участвуют в 13 циклах изучения лекарственного средства. Все пациенты получают терапию в течение примерно 1 года.
[0051] Координатор исследования или назначенный персонал регистрирует состояние пациента.
Пациентов случайным образом выбирали для одного из режимов лечения. Назначение группы лечения не показывали пациенту до подписания им информированного согласия.
[0052] Все пациенты, независимо от рандомизации, начинают исследование ОК-терапии в первое воскресенье, следующее с начала их менструального периода ("начинающие в воскресенье") и остаются как начинающие в воскресенье в течение всего исследования. Каждую из упаковок дозированных средств распределяют с упрощенным информационным листом пациента и более детальным вкладышем упаковки пациента (ВУП, PPI).
[0053] Все пациенты заполняют и загружают информацию, вводимую в электронный дневник. Оценки включают соответствие изучаемого лекарственного средства, использование дополнительных форм контрацепции, модели кровотечения, вес, оценка наличия и тяжести симптомов, связанных с менструациями, и лекарства, принимаемого для снятия этих симптомов. Информация будет автоматически зарегистрирована в электронном дневнике с помощью ряда предварительно запрограммированных вопросов.
[0054] Двести (200) пациентов в каждой подгруппе лечения предназначены для осуществления исследования. Уровень беременности рассчитан с использованием данных от пациентов в возрасте от 18 до 35 лет. Пациентов в возрасте от 36 до 40 лет также учитывают.
[0055] Критерии приемлемости включения пациентов
Пациенты должны отвечать следующим критериям, чтобы быть включенными в исследование:
1. Сексуально активные взрослые женщины (в возрасте от 18 до 40 лет), с детородным потенциалом, имеющие гетеросексуальные контакты с риском беременности, обладающие хорошим здоровьем и
- имеющие историю использования ОК в интервале, по меньшей мере, трех последовательных циклов с регулярными кровотечениями при устранении лекарств (кровотечения в свободном от пилюль интервале или в течение первых трех дней последующего цикла) до регистрации («непрерывные пользователи»), или
- не имеющие никакой предшествующей истории использования ОК («вновь начинающие»), или
- не имеющие никакой истории использования ОК в течение 6 месяцев до регистрации («предшествующие пользователи»).
2. Негативный анализ мочи на наличие беременности.
3. Подписанное информированное согласие.
4. Согласие использовать исследуемую терапию оральной контрацепции в качестве основного способа контроля рождаемости (СКР).
Критерии исключения:
Пациенты исключаются из исследования, если выполняется любой из следующих критериев:
1. История гиперчувствительности к эстрогеновому или прогестиновому компоненту ОК.
2. История злоупотребления алкоголем или наркотиком, которая, по мнению исследователя, делает пациента непригодным к участию в исследовании.
3. Активный курильщик в возрасте > 34 лет.
4. Постоянное использование любого лекарства, которое может мешать эффективности действия оральных контрацептивов.
5. История положительной реакции на ВИЧ или гепатит С.
6. История устойчивого несоблюдения любого постоянного лечения.
7. История получения вводимой путем инъекций гормонотерапии (например, Depo-Provera® (Pharmacia and Upjohn)) в пределах 10 месяцев до регистрации или наличия выделяющего прогестин внутриматочного средства (ВМС, IUD), установленного в пределах 3 месяцев до регистрации, или удаления контрацептического имплантата в пределах одного месяца до регистрации или получения любой другой формы гормональной контрацепции в пределах 3 месяцев до регистрации.
8. Повседневное сопутствующее использование дополнительных форм контрацепции (ВМС, диафрагма, контрацептическая губка), за исключением презервативов.
9. Пациенты, недавно имевшие хирургический или медицинский аборт, выкидыш, либо вагинальное или кесарево родоразрешение, должны иметь по крайней мере два нормальных менструальных цикла до регистрации.
10. История аномального кровотечения (прорыв или кровотечение при прекращении приема, которое продолжается ≥ 10 последовательных дней или чрезмерное выделение, которое продолжается ≥ 10 последовательных дней) во время приема традиционных оральных контрацептивов.
11. История тромбоэмболического расстойства, сосудистой болезни, болезни мозговых сосудов или болезни коронарной артерии.
12. Неуправляемая или нелеченая гипертония (систолическое давление крови ≥ 140 mm Hg и диастолическое давление крови ≥ 90 mm Hg более чем в двух случаях).
13. Установленная или подозреваемая карцинома (рак) груди, внутриматочная карцинома, либо установленная или подозреваемая эстрогенозависимая неоплазия.
14. Не диагностированное аномальное генитальное кровотечение.
15. История аденомы или карциномы печени.
16. История холестатической желтухи беременности или желтухи с предшествующим использованием ОК.
17. Установленная или подозреваемая беременность или кормление грудью в настоящее время.
18. Гиперлипидемия, требующая активного лечения антигиперлипидемическими средствами.
19. История сахарного диабета (diabetes mellitus), непереносимости глюкозы или гестационного диабета.
20. История аномальной лабораторной величины при скрининге.
21. Любой клинически значимый аномальный результат или состояние в истории, при скрининге, медицинском осмотре, исследовании таза или любой лабораторный результат, который служит противопоказанием для использования оральных контрацептивов.
22. Участие в любом клиническом исследовании в пределах 30 дней до регистрации.
23. Донорство или потеря более 500 куб. см крови в пределах 30 дней до регистрации.
[0057] Режим лечения
Описание исследуемого медикамента
DP3-84/30
Все таблетки для режима DP3-84/30, а именно 84 таблетки, каждая из которых содержит 150 мкг левоноргестрела/30 мкг ЭЭ, и 7 таблеток, каждая из которых содержит 30 мкг ЭЭ, представляют собой белые нерельефные таблетки. По одной комбинированной таблетке принимают каждый день в течение 84 дней, с последующим приемом в течение 7 дней таблеток с ЭЭ в ходе 91-дневных циклов, последовательно повторяемых в течение примерно одного года (4 цикла). Каждый набор доз DP3-84/30 упакован в белой картонной упаковке со складным блистером из 3 частей, где каждая из первых двух блистерных упаковок содержит 28 активных таблеток, а третья блистерная упаковка содержит 28 активных таблеток и 7 таблеток этинилэстрадиола (всего 35 таблеток) для каждого 91-дневного цикла.
[0058] Каждая блистерная картонная упаковка запаяна в мешочек из фольги, на который прикреплена бирка, своя для каждого пациента. Каждый мешочек из фольги содержит абсорбент кислорода. При каждом посещении клиники пациенту выдают один мешочек из фольги, информационный лист пациента, вкладыш упаковки пациента (ВУП) и мешочек с защитой от детей.
[0059] DP3-84/10
Все таблетки для режима DP3-84/10, а именно 84 таблетки, каждая из которых содержит 150 мкг левоноргестрела/30 мкг ЭЭ, и 7 таблеток, каждая из которых содержит 10 мкг ЭЭ, представляют собой белые нерельефные таблетки. По одной комбинированной таблетке принимают каждый день в течение 84 дней, с последующим приемом в течение 7 дней таблеток с ЭЭ в ходе 91-дневных циклов, последовательно повторяемых в течение примерно одного года (4 цикла). Каждый набор доз DP3-84/10 упакован в белой картонной упаковке со складным блистером из 3 частей, где каждая из первых двух блистерных упаковок содержит 28 активных таблеток, а третья блистерная упаковка содержит 28 активных таблеток и 7 таблеток этинилэстрадиола (всего 35 таблеток) для каждого 91-дневного цикла.
[0060] Каждая блистерная картонная упаковка запаяна в мешочек из фольги, на который прикреплена бирка, своя для каждого пациента. Каждый мешочек из фольги содержит абсорбент кислорода. При каждом посещении клиники пациенту выдают один мешочек из фольги, информационный лист пациента, ВУП и мешочек с защитой от детей.
[0061] DP3-25/30
Все таблетки для режима DP3-25/30, а именно 25 таблеток, каждая из которых содержит 150 мкг левоноргестрела/30 мкг ЭЭ, и 3 таблетки, каждая из которых содержит 30 мкг ЭЭ, представляют собой белые нерельефные таблетки. По одной комбинированной таблетке принимают каждый день в течение 25 дней, с последующим приемом в течение 3 дней таблеток с ЭЭ в ходе 28-дневных циклов, последовательно повторяемых в течение примерно одного года (13 циклов). Каждая блистерная картонная упаковка DP3-25/30 содержит 25 активных таблеток, а также 3 таблетки этинилэстрадиола (всего 28 таблеток) для каждого 28-дневного цикла.
[0062] Каждая блистерная картонная упаковка запаяна в мешочек из фольги, на который прикреплена бирка, своя для каждого пациента. Каждый мешочек из фольги содержит абсорбент кислорода. При первом, втором и третьем посещении клиники пациенту выдают три мешочка из фольги, информационный лист пациента, ВУП и мешочек с защитой от детей. При четвертом посещении клиники выдают 4 мешочка из фольги, информационный лист пациента, ВУП и мешочек с защитой от детей.
[0063] Всем пациентам, независимо от распределения, даны инструкции начать ОК терапию в первое воскресенье, следующее за началом их менструального периода («начинающие в воскресенье»). Пациентам даны инструкции принимать изучаемые лекарства каждый день в одно и то же время. День 1 исследования определен как первый день изучаемого лечения.
[0064] Прием лекарств
Назначенный персонал распределяет все изучаемые лекарства. Все изучаемые лекарства должны храниться в защищенной зоне при температуре в пределах примерно 15-25°С (59-77°F). Всем пациентам даны инструкции принимать одну таблетку в сутки каждый день примерно в одно и то же время. Все пациенты являются «начинающими в воскресенье», то есть все пациенты начинают изучаемую лекарственную терапию в первое воскресенье, следующее за началом их предыдущего менструального цикла или завершения предшествующих режимов приема оральных контрацептивов. Все пациенты, зарегистрированные для исследования, сохраняют начало в воскресенье для каждого очередного цикла.
[0065] Оценка по окончании исследования происходит спустя 1 неделю, следующую за завершением менструации после прекращения, следующей за последним циклом изучения ОК терапии. При посещении клиники, в течение которого пациенты получают конечную выдачу изучаемого лекарства, им рекомендовано использовать альтернативный метод контроля рождаемости в течение интервала между тем моментом, когда они завершают прием изучаемого лекарства, и до тех пор, пока не завершено последнее посещение исследования.
[0066] Пациенты, определенные в подгруппы DP3-84/30 или DP3-84/10 получают необходимое количество изучаемого лекарственного средства на 13 недель (один цикл) при каждом посещении клиники в течение недель 13, 26 и 39. Пациенты, определенные в DP3-25/30, получают необходимое количество изучаемого лекарственного средства на 12 недель (три цикла) в начале исследования и при посещениях клиники в течение недель 12 и 24. В течение посещения клиники в неделю 36 пациенты, определенные в DP3-25/30, получают необходимое количество изучаемого лекарственного средства на 16 недель (четыре цикла).
[0067] Испытания/опыты
| Таблица 5 | ||||
| План исследования | ||||
| Параметр | Скрининг | Посещение 1 | Посещения 2-4а | Завершение терапии |
| Информированное согласие | X | |||
| Медицинская и контрацептическая история | X | |||
| Медицинское обследование, включая обследование таза | X | |||
| Вес, основные показатели состояния организма | X | X | X | X |
| Мазок по Папаниколау | X | |||
| Рандомизация | X | |||
| Клинические лабораторные тестыb | X | X | ||
| Тест мочи на беременностьc | X | X | X | X |
| Распределение изучаемого лекарственного средстваd | X | X | ||
| Распределение электронного дневника | X | |||
| Определение соответствия изучаемого лекарства | X | X | ||
| Регистрация неблагоприятных явлений | X | X | ||
| а Пациентов, рандомизированных к DP3-84/30 или DP3-84/10, осматривают в Недели 13, 26 и 39. Пациентов, рандомизированных к DP3-25/30, осматривают в Недели 12, 24 и 40. | ||||
| b Клинические лабораторные испытания включают полный анализ крови (ПАК, СВС), химический анализ сыворотки крови, липидный профиль, анализ мочи. | ||||
| с Повторяют на Посещении 1, если скрининг был закончен больше чем за 2 недели до регистрации. | ||||
| d Пациентам, рандомизированным к DP3 25/30, запас на три (3) цикла выдают в Недели 12 и 24; запас на четыре (4) цикла выдают в Неделю 40. | ||||
[0068] Процедуры исследования при посещениях
Скрининг и регистрация
Пациенты подписывают информированное согласие. До регистрации, в пределах четырех недель до начала исследуемой терапии, все пациенты подвергаются отборочной оценке, которая будет включать предшествующую медицинскую и контрацептическую историю, историю курения, медицинское обследование, включая обследование таза и мазок по Папаниколау, основные показатели состояния организма и вес, а также клинические лабораторные испытания, включая полный анализ крови (ПАК, СВС), химический анализ сыворотки, липидный профиль, анализ мочи и тест мочи на наличие беременности.
[0069] Все клинические лабораторные анализы (кровь и моча) проведены центральной лабораторией. Все исследователи снабжены лабораторным справочником, в котором выделены процедуры отбора и доставки проб.
[0070] Если отборочная оценка выполнена более чем за две недели до начала исследовательской терапии, тест мочи на наличие беременности должен быть повторен при Посещении 1. Пациенты с аномальным результатом мазка по Папаниколау дисквалифицированы для регистрации, если только исследователь не решает, что результаты не являются клинически значимыми и не будут мешать проведению исследования. Решение исследователя должно быть документально зафиксировано. От пациентов, имеющих нормальные результаты мазка в пределах трех месяцев до регистрации для исследования, не потребуется повторного прохождения этого теста. Копия результатов должна находиться в медицинской карте пациента. Любой пациент с результатом недостаточного количества клеток должен повторить тест и получить нормальный результат до регистрации. Затем пациентов регистрируют для исследования.
[0071] Посещение 1
Посещение 1 происходит в течение последней недели менструального цикла перед началом исследовательской терапии (т.е. в течение менструации для пациентов, не принимающих оральные контрацептивы, или в течение Недели 4 для пациентов, принимающих оральные контрацептивы).
В течение посещения 1 пациентов статистически распределяют (рандомизируют) в одну из следующих групп лечения:
DP3-84/30: левоноргестрел 150 мкг/ЭЭ 30 мкг в течение 84 дней + ЭЭ 30 мкг в течение 7 дней, или
DP3-84/10: левоноргестрел 150 мкг/ЭЭ 30 мкг в течение 84 дней + ЭЭ 10 мкг в течение 7 дней, или
DP3-25/3: левоноргестрел 150 мкг/ЭЭ 30 мкг в течение 25 дней + ЭЭ 30 мкг в течение 3 дней.
[0072] Назначение режима лечения устанавливают рандомизацией с помощью интерактивной системы голосовой реакции (ИСГР, IVRS). Назначение группы лечения не открывают пациенту до подписания им информированного согласия.
[0073] Тест мочи на наличие беременности вновь проводится у тех женщин, которые были обследованы более чем за две недели до Посещения 1. Изучаемые лекарства выдают вместе с инструкциями пациенту. Каждому пациенту выдают электронный дневник. Каждого пациента обучают использованию и обращению с электронным дневником. Пациентов инструктируют принимать каждую дозу изучаемого лекарства и заполнять все пункты дневника каждый день примерно в одно и то же время.
[0074] Посещения 2-4
Все посещения должны происходить в пределах семи дней до завершения приема изучаемого лекарства для данного цикла. Любое посещение, которое происходит до последней недели цикла, регистрируется как нарушение протокола. Любое посещение, которое происходит после последней недели цикла, приводя к ошибке в приеме изучаемого лекарства, регистрируется как нарушение протокола и ведет к исключению пациента из исследования. Любое посещение, которое происходит после последней недели цикла, но не ведет к ошибке в приеме изучаемого лекарства (например, пациент получил запасной комплект изучаемого лекарства), регистрируется как отклонение от протокола.
[0075] Пациентов, рандомизированных к DP3-84/30 или DP3-84/10, осматривают в Недели 13, 26 и 39. Пациентов, рандомизированных к DP3-25/30, осматривают в Недели 12, 24 и 36. В ходе этих посещений у пациентов выясняют наличие неблагоприятных событий, сопутствующего приема лекарств, изменений в истории курения и соблюдения приема. Регистрируют вес и основные показатели состояния организма. Проводят анализ мочи на наличие беременности. Использованные карточки изучаемого лекарства возвращаются и подсчитываются фармацевтом-исследователем или назначенным персоналом.
[0076] Завершение терапии
Оценка в конце изучения происходит спустя 1 неделю после завершения последнего цикла приема изучаемого лекарства. Пациентам рекомендовано использовать контроль рождаемости в течение интервала между тем, когда они закончили прием изучаемого лекарства, и до того, пока они не совершили последнее посещение исследования. Пациенты подвергаются медицинскому обследованию, включая обследование таза и мазок по Папаниколау. Регистрируют вес и основные показатели состояния организма. Отбирают пробы крови и мочи для клинических лабораторных испытаний, включая ПАК, химический анализ сыворотки крови, липидный профиль, анализ мочи и тест мочи на наличие беременности. Использованные карточки изучаемых лекарств возвращают, и их подсчитывает фармацевт-исследователь или назначенный персонал. Пациентов опрашивают относительно неблагоприятных событий, сопутствующих лекарств, изменений в истории курения и соблюдения приема. Электронный дневник возвращают.
[0077] Посещение после исследования
После завершения/исключения из исследования осуществляют патронаж пациентов путем обращения по телефону с целью установления наличия беременности и до тех пор, пока менструальный цикл не возвращается к нормальному. Пациент на основе модели цикла до вхождения в исследование определяет возвращение к нормальному менструальному циклу. Минимальный период сопровождения составляет 3 месяца. Пациенты, которые решают использовать метод контрацепции, который регулирует/изменяет менструальный цикл после завершения/исключения из исследования, будут сопровождаться в течение 3 месяцев путем обращения по телефону.
[0078] Только те пациенты, которые имеют продолжающееся серьезное неблагоприятное явление, которое не устранено, или те, которые становятся беременными в течение исследования, будут сопровождаться путем посещения клиники после завершения исследования. Пациенты с продолжающимися серьезными неблагоприятными явлениями (СПЯ) будут сопровождаться до тех пор, пока явление не будет удовлетворительным образом исправлено или разрешено. Беременные пациенты будут сопровождаться в течение восьми недель, следующих за родами или прерыванием беременности. Оценка здоровья младенцев будет проводиться в течение восьми недель после родов. Это сопровождение может быть осуществлено в форме письменного отчета от домашнего врача, акушера или педиатра. Регистрируют сообщения обо всех серьезных неблагоприятных явлениях, которые происходят в течение этих трех месяцев после прекращения терапии. Регистрируют сообщения о СНЯ, которые происходят в любое время после завершения/прекращения исследования, если исследователь устанавливает, что они связаны с изучаемым лекарством.
[0079] Преждевременное завершение
Любой пациент, который выходит или исключен из исследования, должен возвратить изучаемые лекарства и электронный дневник, и от него потребуют, чтобы он выполнил все процедуры последнего посещения. Все пациенты будут сопровождаться по телефону в течение 3 месяцев на предмет установления беременности и до тех пор, пока менструальный цикл не возвратится к норме. Все пациенты будут сопровождаться по телефону в течение трех месяцев на предмет установления серьезных неблагоприятных явлений.
[0080] Обследования и процедуры
Медицинский осмотр, медицинская и гинекологическая история
Полное медицинское и гинекологическое обследование, включая мазок Папаниколау, выполняется при скрининге и при завершении терапии или после преждевременного исключения из исследования. Любой пациент с аномальным мазком будет дисквалифицирован для регистрации, если только исследователь не решает, что результаты не являются клинически значимыми и не мешают проведению исследования. Решение исследователя должно быть зарегистрировано. От пациентов, у которых установлены результаты мазка в пределах нормы в течение трех месяцев до регистрации на исследовании, повторения этого анализа не требуется. Копия результатов должна находиться в медицинской карте пациента. Любой пациент с наличием недостаточного количества клеток должен повторить анализ и иметь результаты в пределах нормы, зафиксированные исследователем до регистрации в исследовании.
[0081] Лабораторные испытания безопасности
Клинические лабораторные испытания выполняют при скрининге и при завершении терапии или после преждевременного исключения. Все клинические лабораторные испытания проводят в одной центральной лаборатории. Лабораторные испытания включают ПАК, химический анализ сыворотки, липидный профиль, анализ мочи и тест мочи на наличие беременности. Кроме того, тесты мочи на наличие беременности проводят при каждом посещении клиники и при завершении терапии или после преждевременного исключения из исследования. Все тесты мочи на наличие беременности выполняют с использованием комплекта для теста на беременность Sure Step® (Applied Biotech, Inc.).
[0082] Беременность
Все пациенты сопровождаются на предмет наличия беременности в течение трех месяцев после завершения исследования. Это сопровождение может осуществляться в форме телефонного звонка. Все беременности, которые наступают в течение исследования или в течение трех месяцев после завершения исследования, документируются с использованием ультразвукового анализа для установления гестационного возраста плода. Пациенты, у которых наступает беременность в ходе исследования ввиду отказа метода, сопровождаются в течение восьми недель после родов или прерывания беременности. Оценка здоровья младенца будет сопровождаться в течение восьми недель после родов. Это сопровождение может осуществляться в форме зарегистрированной телефонной беседы со соответствующим педиатром или письменным отчетом от соответствующего педиатра.
[0083] Электронные дневники
Пациентам предложено заполнять электронные дневники. Дневник запрограммирован так, чтобы задавать специальные вопросы, связанные с соблюдением условий исследования, характером кровотечений и проявлением симптомов, которые обычно связаны с флуктуацией гормона в течение менструального цикла. Вопросы, связанные с дозировкой, соблюдением условий, характером кровотечений и связанных с гормонами симптомов, требуют оценки по шкале с значениями от 0 до 3 или с использованием 10-см визуальной аналоговой шкалы (ВАШ).
[0084] Переносные устройства сбора данных используются для сбора откликов пациентов. Электронный дневник обеспечивает пациентов управляемым с помощью меню графическим интерфейсом для введения в дневник информации (а также объективных данных) с использованием переносного пера. Ввод информации осуществляется в электронном виде, и ключевые поля должны быть правильно заполнены перед получением пациентом разрешения завершить отчет. Каждый отчет загружается посредством соединения по сети путем телефонного вызова.
[0085] Электронный дневник включает сигнал тревоги, чтобы напомнить пациенту о необходимости заполнения отчетов. Время подачи сигналов устанавливают на месте и могут быть специфичными к предпочтению пациента. Пациентам даны инструкции заполнять дневник ежедневно. Ретроспективный ввод данных не разрешается; отчеты не могут быть заполнены за предыдущие дни. Как только ответ на каждый вопрос закончен, пациент подтверждает его, и ему не будет разрешено возвратиться к этому вопросу для изменения ответа.
[0086] Информация относительно связанных с гормоном симптомов, которые необходимо собрать, известна из «Календаря предменструального опыта» (Calendar of Premenstrual Experiences (COPE)) и «Диагностического и статистического справочника умственных расстройств», четвертое издание (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Forth Edition, DSM-IV).
[0087] Проверка правильности и надежность инструмента СОРЕ были оценены Мортола и сотр. (Mortola, et al., Obstet. Gynecol. 89: 179-83 (1990)), которые использовали его при наблюдении в течение двух последовательных овуляторных циклов за 36 женщинами с ПМС, прошедшими строгий скрининг, и к 18 контрольным. Пригодность визуальных аналоговых шкал в применении к психологическим симптомам, связанным с ПМДР, была описана ранее.
[0088] Изменения лечения на основе данных о токсичности
Для препаратов, используемых при лечении, не ожидают никакой значительной токсичности. Однако если у пациента проявляются какие-либо симптомы или любые аномальные лабораторные параметры, связанные с лекарством, которые рассматриваются пациентом и/или врачом как недопустимо серьезные, то прием изучаемого лекарства должен быть прекращен.
[0089] Сопутствующие лекарства
Пациентов опрашивают относительно использования сопутствующих лекарств при ежемесячных опросах по телефону и ежеквартальных посещениях клиники. Обо всех случаях использования сопутствующих лекарств (как по рецептам, так и готовых форм (ОТС), включая травяные лекарства и пищевые добавки) в течение исследования необходимо сообщать и регистрировать их в форме истории болезни пациента (ИБП, CRF).
[0090] Пациенты, которым требуется начать продолжительную терапию лекарствами, которые, как известно, взаимодействуют с ОК, исключаются из исследования. Пациенты, которым требуется периодическая терапия лекарствами, которые, как известно, взаимодействуют с ОК (например, терапия антибиотиком), остаются в исследовании и получают рекомендацию относительно потребности в дополнительном контрацептическом предохранении в течение всего цикла. Пациентов снабжают списком лекарств, о которых известно, что они взаимодействуют с ОК, и инструктируют о необходимости уведомления координатора исследования, как только выписано лекарство, для получения необходимых рекомендаций. Уведомление и рекомендация могут проводиться по телефону и должны быть зарегистрированы в ИБП (CRF) пациента. Те циклы, в которых принимаются лекарства, известные взаимодействием с ОК терапией, не будут использоваться при вычислении уровня беременности.
[0091] Использование при исследовании экстренных контрацептических таблеток ("таблеток следующего утра") запрещено. Данные любого пациента, использующего иные контрацептические таблетки, чем те, которые предусмотрены исследованием, не будут включены при вычислении уровня беременности для этого цикла.
[0092] Сообщение о неблагоприятном явлении
Неблагоприятное явление (НЯ) - это любая реакция, побочный эффект или другое нежелательное явление, которое происходит у людей в связи с использованием лекарства, биологического продукта или диагностического агента, независимо от того, рассматривается ли явление как связанное с лекарством.
[0093] Серьезное неблагоприятное явление (СНЯ) - это явление, которое отвечает любому из следующих критериев:
- Фатальное или угрожающее жизни
- Требует или продлевает стационарную госпитализацию
- Приводит к устойчивой или значительной нетрудоспособности/инвалидности
- Врожденная аномалия
[0094] Термин "угрожающее жизни" в определении "серьезного" относится к явлению, при котором пациент находился в смертельной опасности во время явления; это не относится к явлению, которое гипотетически могло бы причинить смерть, если бы было более серьезным. Необходимо выработать медицинское и научное суждение относительно того, является ли важное медицинское явление серьезным. Хотя явление может и не представлять немедленной угрозы жизни, быть фатальным или приводить к госпитализации, оно должно рассматриваться как серьезное, когда оно подвергает опасности пациента или требует вмешательства для предотвращения серьезного результата, как определено выше.
[0095] Период сообщений о НЯ для данного исследования начинается с посещения для регистрации и заканчивается при последнем посещении клиники. Период сообщений о СНЯ продолжается в течение 3 месяцев после последнего посещения клиники. Все СНЯ будут сопровождаться до их разрешения или до тех пор, пока исследователь не оценит СНЯ как хроническое или устойчивое.
[0096] Предсуществующее ранее состояние (т.е. расстройство, существующее перед началом периода сообщений о НЯ и отмеченное в медицинской карте предварительного обследования истории/физического состояния) не должно рассматриваться как НЯ, если только состояние не ухудшается или не увеличивается частота эпизодов в течение периода сообщений о НЯ.
[0097] В ходе изучения НЯ будут зарегистрированы путем ежемесячных обращений по телефону и ежеквартальных посещений клиники. Номер вызова будет обеспечен пациентам, желающим сообщить о неблагоприятном явлении между планируемыми обращениями по телефону и посещениями клиники.
[0098] Пример 2: Мультицентровое рандомизированное клиническое испытание Фазы III для оценки двух непрерывных режимов приема оральных контрацептивов в комбинации с флуоксетина хлоргидратом у женщин с диагнозом предменструального синдрома (ПМС) и предменструального дисфорического расстройства (ПМДР).
[0099] Краткий обзор построения исследования
В тройном параллельном рандомизированном мультицентровом дважды слепом исследовании с плацебо-контролем оценивали эффективность и безопасность непрерывной терапии оральными контрацептивами в режиме девяносто одного дня (84 дня активной комбинированной терапии с последующим приемом низких доз эстрогена в течение 7 последовательных дней (DP3-91)), или в режиме двадцати восьми дней (21 день активной комбинированной терапии с последующим приемом низких доз эстрогена в течение 7 последовательных дней (DP3-28)), в комбинации с флуоксетина гидрохлоридом, принимаемым в течение примерно 6 последовательных месяцев женщинами с диагнозом ПМС и/или ПМДР, нуждающимися в контрацепции.
[0100] В каждой из трех исследуемых групп приблизительно 40-100 пациентов, подвергают эндометриальной (внутриматочной) биопсии (для проверки появления гиперплазии и карциномы) до начала исследовательской лекарственной терапии и по завершении исследования или при исключении из него.
[0101] Эффективность воздействия 28-дневных и 91-дневных режимов на предменструальную симптоматику измеряют с помощью психометрических шкал, включающих самооценку по визуальным аналоговым шкалам (ВАШ) и перспективную диаграмму ежедневных симптомов для оценки психологических и соматических симптомов. С помощью ВАШ измеряют давление крови, раздражительность, дисфорию, модели сна и питания, головную боль, метеоризм, боль и болезненность груди и симптомы увеличения веса. Вычисляют общий счет психологических и соматических симптомов. Пациент и слепой наблюдатель при каждом посещении также заполняют PMTS.
[0102] Изучаемая популяция
Женщины в возрасте от 18 до 49 лет, свободно владеющие английским языком и способные дать информированное согласие, без противопоказания к использованию оральных контрацептивов и селективных ингибиторов повторного накопления серотонина (SSRI), и отвечающие критериям для ПМС, включая ПМДР, как определено в диагностическом и статистическом справочнике умственных расстройств (DSM-IV). Всем пациентам рекомендуется в начале исследования и при каждом посещении исследования использовать альтернативные формы контрацепции. Все пациенты сопровождаются в отношении наличия беременности в течение исследования. Пациенты, которые становятся беременными в течение исследования, сопровождаются в течение восьми недель после родов или прерывания беременности. Младенцы сопровождаются в течение восьми недель после родов.
[0103] Дозировки
Пациенты случайным образом распределены (рандомизированы) к одному из следующих режимов леченияния: (1) терапия в течение девяносто одного дня оральным контрацептивом с этинилэстрадиолом (DP3-91) и флуоксетина гидрохлоридом, принимаемыми в течение двух циклов, причем каждый цикл включает: 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола (дни 1-84 первого цикла и дни 92-175 второго цикла), 30 мкг этинилэстрадиола (дни 85-91 первого цикла и дни 176-182 второго цикла), 20 мг флуоксетина гидрохлорида (дни 1-182), и плацебо для сохранения слепых условий исследования (дни 183-196); (2) терапия в течение двадцати восьми дней оральным контрацептивом с этинилэстрадиолом (DP3-28), принимаемыми в течение 7 циклов, причем каждый цикл включает: 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола (дни 1-21 для семи циклов), 30 мкг этинилэстрадиола (дни 22-28 для семи циклов), и 20 мг флуоксетина гидрохлорида (дни 1-196); или (3) флуоксетина гидрохлорид, принимаемый ежедневно в течение 196 дней: 20 мг флуоксетина гидрохлорида в сутки (дни 1-196) или плацебо для сохранения слепых условий исследования (дни 1-196).
[0104] Управление исследованием
В исследовании используют электронные формы истории болезни и отдаленное управление системой. Каждый исследователь обеспечивается запрограммированным портативным компьютером (ноутбуком), предназначенным для исследования. Эта система позволяет исследователю загрузить и просмотреть данные дневника пациента в течение посещений клиники, а также позволяет инструкторам исследования получить быстрый запрос данных. Система также позволяет осуществлять оперативное слежение в режиме реального времени за скоростью нарастания участков исследования, серьезными неблагоприятными явлениями, беременностью и протеканием исследования.
[0105] Шкалы измерения результатов
Основной результат определен как уменьшение симптомов ПМС, включая ПМДР, измеренных через средние величины на визуальных аналоговых шкалах (ВАШ) и шкале синдрома предменструального напряжения (СПМН, PMTS). С помощью ВАШ измеряют напряжение (давление), раздражительность, дисфорию, модели сна и питания, головную боль, метеоризм, боль и симптомы болезненности груди. Пациентам напоминают, чтобы они давали оценки того, как они чувствуют себя каждый день, с использованием 100 мм шкал, в которых показатели располагаются от значения "симптомы отсутствуют" (0 мм) до значения "серьезные или чрезвычайные симптомы" (100 мм). Шкала PMTS состоит из 36 пунктов, которые заполняются пациентом, и шкалой с 10 пунктами, заполняемыми вслепую наблюдателем. Обе шкалы позволяют оценить предменструальные симптомы в течение конкретного дня; общий счет может составлять от 0 (никаких симптомов) до 36 (все симптомы существуют и являются серьезными).
[0106] Вторичный результат определяют как уменьшение симптомов ПМС, включая ПМДР, измеренных с помощью отдельного подсчета соматических симптомов с использованием ВАШ.
ВАШ позволяет измерять такие симптомы, как головная боль, метеоризм, боль и болезненность груди и увеличение веса. Пациентам напоминают, чтобы они давали оценки того, как они чувствуют себя каждый день, с использованием 100 мм шкал, в которых показатели располагаются от значения "симптомы отсутствуют" (0 мм) до значения "серьезные симптомы" (100 мм). В дополнение к информации, зарегистрированной в бумажных дневниках, используется стандартизированный анкетный опрос для определения того, проявлялись ли у пациента какие-либо побочные эффекты.
[0107] Статистический анализ
Для первичного анализа определяли среднее значение шкал ВАШ для получения одного значения ВАШ, которое позволяет дать комплексную оценку психологических и симптоматических результатов. Среднее процентное снижение относительно базового уровня в лютеальной фазе сравнивают с использованием подхода ковариационного анализа (ANCOVA), который позволяет оценить влияние группы лечения, центра и воздействия центра на лечение после учета влияния базовой линии результатов по шкале ВАШ. Все статистические испытания являются двусторонними, с уровнем значимости 0,05. Попарные сравнения проводятся для каждого активного лечения по отношению к плацебо. Вторичный анализ включает набор статистических испытаний на PMTS и слепые измерения, сделанные наблюдателем на основе критериев с 10 пунктами.
[0108] Использование составов, композиций и способов настоящего изобретения для описанных медицинских или фармацевтических областей применения может быть выполнено любыми клиническими, медицинскими и фармацевтическими методами и методиками, известными специалистам в данной области в настоящем или в будущем. Поэтому ясно, что различные варианты осуществления, которые были описаны выше, предназначены для пояснения изобретения, и в способе, предложенном в изобретении, могут быть осуществлены различные изменения и модификации, не выходящие за пределы его сущности и объема.
[0109] Рандомизированное многоцентровое исследование эффективности двух режимов контрацепции
В период с 14.04.2002 по 08.04.2004, Заявителем было проведено двойное рандомизированное многоцентровое немаркированное параллельное исследование Фазы III - (PSE-301), целью которого было изучение безопасности и эффективности двух режимов контрацепции в течение одного года. Два режима, которые исследовали в ходе клинических испытаний, были следующими: (1) в течение 84 дней вводили сочетание левоноргестрела (150 мкг) и этинилэстрадиола (30 мкг), с последующим приемом этинилэстрадиола (30 мкг) в течение 7 дней при пероральном назначении в течение четырех 91-дневных циклов ("DP3-84/30"); и (2) в течение 84 дней вводили сочетание левоноргестрела (150 мкг) и этинилэстрадиола (30 мкг), с последующим приемом этинилэстрадиола (10 мкг) в течение 7 дней при пероральном назначении в течение четырех 91-дневных циклов ("DP3-84/10"). Режим DP3-84/30 был исследован на 1013 испытуемых, а режим DP3-84/10 был исследован на 1006 испытуемых. Хотя при режиме DP3-84/10 эффективность контрацепции была выше, значения Индекса Перла показывают, что оба режима эффективны в отношении обеспечения контрацепции.
В ходе исследования PSE-301 были подсчитаны значения Индекса Перла (Pearl Index) как для группы, получавшей режим DP3-84/30, так и для группы, получавшей DP3-84/10. Индекс Перла представляет собой количество беременностей в год на 100 женщин, участвующих в исследовании, и его используют для оценки эффективности способа контроля рождаемости: более низкие значения индекса Перла показывают, что некоторый способ является более эффективным в предотвращении беременности, чем способ, который дает более высокие значения индекса. Значения индекса Перла для исследования PSE-301 рассчитывали по следующей формуле:
Все случаи беременности, которые учитывали при расчете Индекса, произошли «в ходе проведения исследования». «В ходе проведения исследования» означает, что зачатие произошло в момент начала или в после начала приема препаратов, но не позднее чем через 14 дней после приема последней дозы или комбинации.
Таблица 6 представляет значения индекса Перла для режимов DP3-84/30 и DP3-84/10 в исследовании PSE-301, также предоставленные U.S. Food and Drag Administration.
| Таблица 6 | ||||
| Расчет значений Индекса Перла: Пациентки возрастом 18-35 лет по меньшей мере с одним завершенным циклом приема препарата, за вычетом тех, которые использовали другой способ контрацепции | ||||
| Группа | Число циклов | Общее число периодов по 28 дн. | Число беременностей «в ходе» | Индекс Перла |
| DP3-84/30 | 1461 | 4748.25 | 10 | 2.74 |
| DP3-84/10 | 1577 | 5125.25 | 7 | 1.78 |
Как показано в таблице 6, значение индекса Перла для режима DP3-84/30 составляет 2.74, в то время как значение индекса для группы DP3-84/10 составляет 1.78.
Claims (91)
1. Способ контрацепции у женщин, нуждающихся в контрацепции, включающий введение указанной женщине сочетания эстрогена и прогестина в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, с последующим назначением эстрогена в течение периода от 2 до 8 последовательных суток,
при этом эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 до примерно 50 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин, назначаемый для введения в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно 1500 мкг левоноргестрела.
при этом эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 до примерно 50 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин, назначаемый для введения в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно 1500 мкг левоноргестрела.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно от 10 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно 30 мкг этинилэстрадиола.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно 30 мкг этинилэстрадиола.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что прогестин, назначаемый для введения в течение периода от 81 до 89 последовательных дней, вводят в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно 150 мкг левоноргестрела.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что прогестин, назначаемый для введения в течение периода от 81 до 89 последовательных дней, вводят в суточном количестве примерно 150 мкг левоноргестрела
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что дозу, включающую сочетание эстрогена и прогестина, вводят по меньшей мере в течение 84 последовательных суток.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в течение периода от 5 до 8 последовательных суток.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в течение 7 последовательных суток.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что дозу, включающую сочетание эстрогена и прогестина, назначаемое для введения в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток, и дозу, включающую эстроген и назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в течение 7 последовательных суток.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что эстроген представляет собой этинилэстрадиол.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что доза, включающая эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, представляет собой дозу, по существу состоящую из эстрогена.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиол а;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно 150 мкг левоноргестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиол а;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно 150 мкг левоноргестрела.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 150 мкг левоноргестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 150 мкг левоноргестрела.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 30 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 150 мкг левоноргестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 30 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 150 мкг левоноргестрела.
18. Способ по п.1, отличающийся тем, что
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно до 150 мкг левоноргестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно до 150 мкг левоноргестрела.
19. Способ по п.1, отличающийся тем, что
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 150 мкг левоноргестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 150 мкг левоноргестрела.
20. Способ по п.1, отличающийся тем, что
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 30 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 150 мкг левоноргестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 30 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток в суточном количестве примерно 150 мкг левоноргестрела.
21. Способ контрацепции у женщин, нуждающихся в контрацепции, включающий введение указанной женщине сочетания эстрогена и прогестина в течение периода 21 последовательных суток, с последующим назначением эстрогена в течение периода 7 последовательных суток,
при этом эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода 21 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин, назначаемый для введения в течение периода 21 последовательных суток, вводят в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно 1500 мкг десогестрела.
при этом эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода 21 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин, назначаемый для введения в течение периода 21 последовательных суток, вводят в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно 1500 мкг десогестрела.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода 21 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно от 10 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола.
23. Способ по п.21, отличающийся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода 21 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола.
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, вводят в суточном количестве, эквивалентном примерно 10 мкг этинилэстрадиола.
25. Способ по п.21, отличающийся тем, что прогестин, назначаемый для введения в течение периода 21 последовательных дней, вводят в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно 150 мкг десогестрела.
26. Способ по п.21, отличающийся тем, что прогестин, назначаемый для введения в течение периода 21 последовательных дней, вводят в суточном количестве примерно 150 мкг десогестрела.
27. Способ по п.21, отличающийся тем, что эстроген представляет собой этинилэстрадиол.
28. Способ по п.21, отличающийся тем, что доза, включающая эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, представляет собой дозу, по существу состоящую из эстрогена.
29. Способ по п.21, отличающийся тем, что
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода 21 последовательных суток, вводят в суточном количестве примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, вводят в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода 21 последовательных суток, вводят в суточном количестве примерно 150 мкг десогестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода 21 последовательных суток, вводят в суточном количестве примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, вводят в течение 7 последовательных суток в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода 21 последовательных суток, вводят в суточном количестве примерно 150 мкг десогестрела.
30. Способ по п.1, отличающийся тем, что
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода 21 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в суточном количестве примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода 21 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в суточном количестве, эквивалентном примерно 150 мкг десогестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода 21 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в суточном количестве примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола;
эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в суточном количестве примерно 10 мкг этинилэстрадиола; и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода 21 последовательных суток, вводят монофазно пероральным путем в суточном количестве, эквивалентном примерно 150 мкг десогестрела.
31. Препарат для контрацепции, лечения предменструального синдрома или для уменьшения синдрома отмены эстрогена у нуждающейся в этом женщины, включающий (а) от 81 до 89 форм дозирования, включающих сочетание эстрогена и прогестина, и (b) от 2 до 8 форм дозирования, включающих эстроген, при этом
эстроген в каждой из 81-89 форм дозирования, включающих комбинацию эстрогена и прогестина в (а), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстралиола, и
эстроген в каждой из от 2 до 8 форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин в каждой из 81-89 форм дозирования, включающих комбинацию эстрогена и прогестина в (а), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 50 мкг до примерно 1500 мкг левоноргестрела.
эстроген в каждой из 81-89 форм дозирования, включающих комбинацию эстрогена и прогестина в (а), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстралиола, и
эстроген в каждой из от 2 до 8 форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин в каждой из 81-89 форм дозирования, включающих комбинацию эстрогена и прогестина в (а), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 50 мкг до примерно 1500 мкг левоноргестрела.
32. Препарат по п.31, отличающийся тем, что эстроген в каждой из форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а) присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 10 мкг до примерно до 50 мкг этинилэстрадиола.
33. Препарат по п.31, отличающийся тем, что эстроген в каждой из форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а) присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола.
34. Препарат по п.31, отличающийся тем, что эстроген в каждой из форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а) присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно 30 мкг этинилэстрадиола.
35. Препарат по п.31, отличающийся тем, что эстроген в каждой из форм дозирования, содержащих эстроген в (b), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно 10 мкг этинилэстрадиола.
36. Препарат по п.31, отличающийся тем, что эстроген в каждой из форм дозирования, содержащих эстроген в (b), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно 30 мкг этинилэстрадиола.
37. Препарат по п.31, отличающийся тем, что прогестин в каждой из форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно 150 мкг левоноргестрела.
38. Препарат по п.31, отличающийся тем, что прогестин в каждой из форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве примерно 150 мкг левоноргестрела.
39. Препарат по п.31, отличающийся тем, что указанный препарат включает 84 формы дозирования, содержащие эстроген и прогестин в (а).
40. Препарат по п.31, отличающийся тем, что указанный препарат включает 5-8 форм дозирования, содержащих эстроген в (b).
41. Препарат по п.31, отличающийся тем, что указанный препарат включает 7 форм дозирования, содержащих эстроген в (b).
42. Препарат по п.31, отличающийся тем, что указанный препарат включает 84 формы дозирования, содержащие эстроген и прогестин в (а) и 7 форм дозирования, содержащих эстроген в (b).
43. Препарат по п.31, отличающийся тем, что эстроген представляет собой этинилэстрадиол.
44. Препарат по п.31, отличающийся тем, что одна или более из 81-89 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), или одна или более из 2-8 форм дозирования, включающих эстроген в (b), или одна или более форм дозирования как в (а), так и в (b) представляет собой сочетание с антидепрессантом.
45. Препарат по п.31, который содержит (а) 84 формы дозирования, включающие эстроген и прогестин; и (b) 7 форм дозирования, включающих эстроген, при этом
эстроген в каждой из 84 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген в каждой из 7 форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 10 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин в каждой из 84 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 50 мкг до примерно 150 мкг левоноргестрела.
эстроген в каждой из 84 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген в каждой из 7 форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 10 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин в каждой из 84 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 50 мкг до примерно 150 мкг левоноргестрела.
46. Препарат по п.31, который содержит (а) 84 формы дозирования, включающие эстроген и прогестин; и (b) 7 форм дозирования, включающих эстроген, при этом
эстроген в каждой из 84 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген в каждой из 7 форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 10 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин в каждой из 84 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг левоноргестрела.
эстроген в каждой из 84 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген в каждой из 7 форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 10 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин в каждой из 84 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг левоноргестрела.
47. Препарат по п.31, который содержит (а) 84 формы дозирования, включающие эстроген и прогестин; и (b) 7 форм дозирования, включающих эстроген, при этом
эстроген в каждой из 84 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген в каждой из 7 форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 30 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин в каждой из 84 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг левоноргестрела.
эстроген в каждой из 84 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген в каждой из 7 форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 30 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин в каждой из 84 форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг левоноргестрела.
48. Препарат для контрацепции, лечения предменструального синдрома или для уменьшения синдрома отмены эстрогена у нуждающейся в этом женщины, который содержит: (а) 21 форму дозирования, включающую эстроген и прогестин; и (b) 7 форм дозирования, включающих эстроген, при этом
эстроген в каждой из 21 форм дозирования, включающей эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола,
эстроген в каждой из 7 форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин в каждой из 21 формы дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 50 мкг до примерно 1500 мкг десогестрела.
эстроген в каждой из 21 форм дозирования, включающей эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола,
эстроген в каждой из 7 форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин в каждой из 21 формы дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 50 мкг до примерно 1500 мкг десогестрела.
49. Препарат по п.48, отличающийся тем, что эстроген в каждой из форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а) присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 10 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола.
50. Препарат по п.48, отличающийся тем, что эстроген в каждой из форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола.
51. Препарат по п.48, отличающийся тем, что эстроген в каждой из форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно 10 мкг этинилэстрадиола.
52. Препарат по п.48, отличающийся тем, что прогестин в каждой из форм дозирования, содержащих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно 150 мкг десогестрела.
53. Препарат по п.48, отличающийся тем, что прогестин в каждой из форм дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве примерно 150 мкг десогестрела.
54. Препарат по п.48, отличающийся тем, что эстроген представляет собой этинилэстрадиол.
55. Препарат по п.48, отличающийся тем, что одна или более из 21 форм дозирования, включающей эстроген и прогестин в (а), или одна или более из 7 форм дозирования, включающих эстроген в (b), или одна или более форм дозирования как в (а), так и в (b) представляет собой сочетание с антидепрессантом.
56. Препарат по п.48, отличающийся тем, что содержит: (а) 21 форму дозирования, включающую эстроген и прогестин; и (b) 7 форм дозирования, включающих эстроген, при этом
эстроген в каждой из 21 формы дозирования, включающей эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиол а,
эстроген в каждой из 7 форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 10 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин в каждой из 21 формы дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг десогестрела.
эстроген в каждой из 21 формы дозирования, включающей эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиол а,
эстроген в каждой из 7 форм дозирования, включающих эстроген в (б), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 10 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин в каждой из 21 формы дозирования, включающих эстроген и прогестин в (а), присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг десогестрела.
57. Препарат по пп.31, 45, 46, 47, 48 или 56, отличающийся тем, что формы дозирования, включающие эстроген, представляют собой формы дозирования, по существу состоящие из эстрогена.
58. Препарат по п.57, отличающийся тем, что формы дозирования, включающие эстроген и прогестин в (а), формы дозирования по существу состоящие из эстрогена в (b) представляют собой таблетки для перорального приема.
59. Применение эстрогена и прогестина для приготовления медикамента для контрацепции, лечения предменструального синдрома, или для уменьшения синдрома отмены эстрогена у нуждающейся в этом женщины, при этом медикамент назначают для введения в течение периода от 81 до 89 последовательных суток с последующим введением эстрогена в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, при этом
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, и прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, присутствует в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно 1500 мкг левоноргестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, и прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, присутствует в суточном количестве примерно от 50 мкг до примерно 1500 мкг левоноргестрела.
60. Применение эстрогена и прогестина для изготовления медикамента по п.59, отличающееся тем, что указанный препарат применяют для контрацепции.
61. Применение эстрогена и прогестина для изготовления медикамента по п.59, отличающееся тем, что указанный препарат применяют для лечения предменструального синдрома.
62. Применение эстрогена и прогестина для изготовления медикамента по п.59, отличающееся тем, что указанный препарат применяют для уменьшения синдрома отмены эстрогена.
63. Применение по п.59, отличающееся тем, что вводят антидепрессант (i) в сочетании с эстрогеном, назначаемом для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, (ii) периодически, (iii) однократно, или (iv) один раз в неделю.
64. Применение по п.63, отличающееся тем, что медикамент содержит антидепрессант в сочетании с эстрогеном или в сочетании с эстрогеном и прогестином в виде единой таблетки.
65. Применение по любому из пп.59-64, отличающееся тем, что сочетание эстрогена и прогестина вводят в течение 84 последовательных суток.
66. Применение по любому из пп.59-64, отличающееся тем, что период от 2 до 8 последовательных суток представляет собой период от 5 до 8 последовательных суток.
67. Применение по любому из пп.59-64, отличающееся тем, что период от 2 до 8 последовательных суток представляет собой период из 7 последовательных суток.
68. Применение по любому из пп.59-64, отличающееся тем, что эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток или в течение периода из 84 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 10 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола.
69. Применение по любому из пп.59-64, отличающееся тем, что эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток или в течение периода из 84 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола.
70. Применение по любому из пп.59-64, отличающееся тем, что эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток или в течение периода из 84 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно 30 мкг этинилэстрадиола.
71. Применение по любому из пп.59-64, отличающееся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток или в течение периода из 7 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно 30 мкг этинилэстрадиола.
72. Применение по любому из пп.59-64, отличающееся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток или в течение периода из 7 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно 10 мкг этинилэстрадиола.
73. Применение по любому из пп.59-64, отличающееся тем, что прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток или в течение периода из 84 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 50 мкг до примерно 150 мкг левоноргестрола.
74. Применение по любому из пп.59-64, отличающееся тем, что прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток или в течение периода из 84 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг левоноргестрола.
75. Применение по любому из пп.59-64, отличающееся тем, что эстроген представляет собой этинилэстрадиол.
76. Применение по п.59, отличающееся тем, что
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 7 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 10 мкг этинилэстрадиола, и прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 50 мкг до примерно 150 мкг левоноргестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 7 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 10 мкг этинилэстрадиола, и прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 50 мкг до примерно 150 мкг левоноргестрела.
77. Применение по п.59, отличающееся тем, что
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 7 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 10 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг левоноргестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 7 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 10 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг левоноргестрела.
78. Применение по п.59, отличающееся тем, что
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 7 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 30 мкг этинилэстрадиола, и прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг левоноргестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода от 2 до 8 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 7 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 30 мкг этинилэстрадиола, и прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода от 81 до 89 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем в течение 84 последовательных суток и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг левоноргестрела.
79. Применение эстрогена и прогестина для приготовления медикамента для контрацепции, лечения предменструального синдрома или уменьшения синдрома отмены эстрогена у нуждающейся в этом женщины, при этом медикамент назначают для введения в течение периода 21 последовательных суток с последующим введением эстрогена в течение периода 7 последовательных суток, при этом
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода 21 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, и прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода 21 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, примерно от 50 мкг до примерно 1500 мкг десогестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода 21 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 5 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола, и прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода 21 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, примерно от 50 мкг до примерно 1500 мкг десогестрела.
80. Применение эстрогена и прогестина для изготовления медикамента по п.79, отличающееся тем, что указанный препарат применяют для контрацепции.
81. Применение эстрогена и прогестина для изготовления медикамента по п.79, отличающееся тем, что указанный препарат применяют для лечения предменструального синдрома.
82. Применение эстрогена и прогестина для изготовления медикамента по п.79, отличающееся тем, что указанный препарат применяют для уменьшения синдрома отмены эстрогена.
83. Применение по п.79, отличающееся тем, что вводят антидепрессант (i) в сочетании с эстрогеном, назначаемом для введения в течение периода 7 последовательных суток, (ii) периодически, (iii) однократно, или (iv) один раз в неделю.
84. Применение по п.83, отличающееся тем, что медикамент содержит антидепрессант в сочетании с эстрогеном или в сочетании с эстрогеном и прогестином в виде единой таблетки.
85. Применение по любому из пп.79-84, отличающееся тем, что эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода 21 последовательных суток присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 10 мкг до примерно 50 мкг этинилэстрадиола.
86. Применение по любому из пп.79-84, отличающееся тем, что эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода 21 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола.
87. Применение по любому из пп.79-84, отличающееся тем, что эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, эквивалентном примерно 10 мкг этинилэстрадиола.
88. Применение по любому из пп.79-84, отличающееся тем, что прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода 21 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 50 мкг до примерно 150 мкг десогестрела.
89. Применение по любому из пп.79-84, отличающееся тем, что прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода 21 последовательных суток, присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг десогестрела.
90. Применение по любому из пп.79-84, отличающееся тем, что эстроген представляет собой этинилэстрадиол.
91. Применение по п.79, отличающееся тем, что
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода 21 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 10 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода 21 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг десогестрела.
эстроген, назначаемый для введения в сочетании с прогестином в течение периода 21 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно от 10 мкг до примерно 30 мкг этинилэстрадиола,
эстроген, назначаемый для введения в течение периода 7 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 10 мкг этинилэстрадиола, и
прогестин, назначаемый для введения в сочетании с эстрогеном в течение периода 21 последовательных суток, предназначен для введения монофазно пероральным путем и присутствует в суточном количестве, составляющем примерно 150 мкг десогестрела.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33580701P | 2001-12-05 | 2001-12-05 | |
| US60/335,807 | 2001-12-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004121155A RU2004121155A (ru) | 2005-05-27 |
| RU2351339C2 true RU2351339C2 (ru) | 2009-04-10 |
Family
ID=23313290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004121155/15A RU2351339C2 (ru) | 2001-12-05 | 2002-12-04 | Оральные контрацептивы для предотвращения беременности и уменьшения предменструальной симптоматики |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7320969B2 (ru) |
| EP (3) | EP1453521B1 (ru) |
| JP (3) | JP2005516913A (ru) |
| CN (2) | CN101757628A (ru) |
| AU (2) | AU2002348272B2 (ru) |
| BG (1) | BG108736A (ru) |
| BR (1) | BRPI0214716B8 (ru) |
| CA (2) | CA2655959C (ru) |
| DK (1) | DK1453521T3 (ru) |
| ES (2) | ES2428118T3 (ru) |
| FR (1) | FR15C0050I2 (ru) |
| HU (2) | HU230759B1 (ru) |
| IL (3) | IL162182A0 (ru) |
| LU (1) | LU93156I2 (ru) |
| MX (1) | MXPA04005445A (ru) |
| NZ (4) | NZ533242A (ru) |
| PL (1) | PL213122B1 (ru) |
| PT (1) | PT1453521E (ru) |
| RU (1) | RU2351339C2 (ru) |
| SI (1) | SI1453521T1 (ru) |
| WO (1) | WO2003049744A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200404249B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| NZ533242A (en) * | 2001-12-05 | 2007-11-30 | Duramed Pharmaceuticals Inc | Oral extended regime contraceptive package |
| US7005138B2 (en) * | 2001-12-21 | 2006-02-28 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Method of systematically delivering SSRIs |
| US7772219B2 (en) * | 2003-05-02 | 2010-08-10 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens |
| US7855190B2 (en) * | 2003-07-16 | 2010-12-21 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration |
| US20090163454A1 (en) * | 2003-05-02 | 2009-06-25 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Step-Down Hormone Treatment |
| US20040222123A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-11 | Barr Laboratories, Inc. | Kit for pharmaceuticals |
| NZ546185A (en) | 2003-09-04 | 2008-12-24 | Pharmadesign Inc | Case with pill receiving sleeves for storing and dispensing pills |
| EP1535618A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions |
| US7569560B2 (en) | 2004-03-19 | 2009-08-04 | Warner Chilcott Company Llc | Extended cycle multiphasic oral contraceptive method |
| US20050250746A1 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-10 | Matthew Iammatteo | Premenstrual dysphoric disorder medication |
| BRPI0511569A (pt) * | 2004-05-26 | 2008-01-02 | Wyeth Corp | composições e métodos para o tratamento de distúrbio disfórico pré-menstrual |
| CN101198335A (zh) * | 2004-09-27 | 2008-06-11 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 雌性避孕的方法以及该用途的药盒 |
| US20070111975A1 (en) * | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| AU2005294269B2 (en) * | 2004-10-07 | 2011-07-28 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens |
| US20060241092A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Anderson Freedolph D | Contraceptive regimens for lower-weight women |
| TW200726473A (en) * | 2005-06-28 | 2007-07-16 | Wyeth Corp | Compositions and methods for treatment of cycle-related symptoms |
| DE102005056527A1 (de) * | 2005-11-25 | 2007-07-12 | Grünenthal GmbH | Verwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat zur Herstellung eines Arzneimittels |
| DE102006003508A1 (de) * | 2006-01-24 | 2007-07-26 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel umfassend eine Hormonkombination |
| WO2007106264A2 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-20 | Warner Chilcott Company, Inc. | Extended cycle multiphasic oral contraceptive method |
| US8399432B2 (en) * | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Lipogen Ltd. | Compositions and methods of treatment for alleviating premenstrual syndrome symptoms |
| US9517328B2 (en) | 2013-06-19 | 2016-12-13 | Kashiv Pharma, Llc | Medicament applicator |
| JP7291079B2 (ja) | 2016-09-22 | 2023-06-14 | アラン ビー． キャッシュ， | Ｐｍｓの症状を軽減する方法 |
| US11679114B2 (en) | 2021-07-26 | 2023-06-20 | Navad Life Sciences Pte | Progestogen-only oral contraception |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004267A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | American Home Products Corporation | Progestin/estrogen oral contraceptive |
| WO1998004266A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| RU2165258C2 (ru) * | 1994-03-30 | 2001-04-20 | Шеринг Аг | Фармацевтический комбинированный препарат для гормональной контрацепции |
Family Cites Families (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US428051A (en) * | 1890-05-13 | Wood-working machine | ||
| US575690A (en) * | 1897-01-26 | Match-safe | ||
| US3568828A (en) * | 1967-03-01 | 1971-03-09 | Squibb & Sons Inc | Modified sequential oral contraceptive |
| US4171358A (en) * | 1974-04-19 | 1979-10-16 | Eli Lilly And Company | Novel contraceptive method |
| US4145416A (en) | 1976-06-23 | 1979-03-20 | Schering, A.G. | Novel agents and novel methods for treatment of climacteric disturbances |
| US4292315A (en) | 1977-12-30 | 1981-09-29 | Nichols Vorys | Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system |
| US4215691A (en) * | 1978-10-11 | 1980-08-05 | Alza Corporation | Vaginal contraceptive system made from block copolymer |
| US4291014A (en) | 1979-01-11 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing estradiol diacetate |
| US4438139A (en) | 1979-08-14 | 1984-03-20 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing estrogens |
| US4390531A (en) * | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| US4921843A (en) * | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
| USRE35724E (en) | 1982-04-28 | 1998-02-03 | Bio-Technology General Corp. | Contraception system and method |
| US4826831A (en) | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
| US4544554A (en) * | 1983-09-26 | 1985-10-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4616006A (en) * | 1983-09-26 | 1986-10-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4628051A (en) * | 1983-09-26 | 1986-12-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4530839A (en) * | 1983-09-26 | 1985-07-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| US4736849A (en) * | 1983-12-19 | 1988-04-12 | Leonard Walter G | Calendar-oriented pill dispenser |
| US4534468A (en) * | 1983-12-19 | 1985-08-13 | Nuckols Walter S | Calendar-oriented pill dispenser |
| JPS60174716A (ja) | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | パツチ剤 |
| US5010070A (en) * | 1987-06-15 | 1991-04-23 | Warner-Lambert Company | Graduated estrogen contraceptive |
| US4962098A (en) | 1987-06-15 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Graduated estrogen contraceptive |
| US4752478A (en) | 1984-12-17 | 1988-06-21 | Merck & Co., Inc. | Transdermal system for timolol |
| US5208225A (en) | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
| US4762717A (en) | 1986-03-21 | 1988-08-09 | The General Hospital Corporation | Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use as a contraceptive |
| DK174724B1 (da) | 1986-07-15 | 2003-10-06 | Wyeth Corp | Anvendelse af et præparat omfattende et østrogen og et progestogen til fremstilling af en dosisform til tilvejebringelse af hormonerstatningsterapi og kontraception til kvinder i præmenopausen samt pakning til tilvejebringelse af præparatet |
| US5256421A (en) | 1987-09-24 | 1993-10-26 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US5108995A (en) | 1987-09-24 | 1992-04-28 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US5276022A (en) | 1987-09-24 | 1994-01-04 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| EP0386117B1 (en) * | 1987-10-22 | 1999-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Treating premenstrual or late luteal phase syndrome |
| US4971998A (en) | 1987-10-22 | 1990-11-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome |
| US5043331A (en) | 1989-06-15 | 1991-08-27 | Orion-Yhtyma Oy | Treatment of postmenopausal disorders |
| US5098714A (en) * | 1989-11-16 | 1992-03-24 | Alza Corporation | Osmotic, oral dosage form for fertility control |
| NZ250394A (en) * | 1990-10-25 | 1994-10-26 | Schering Corp | Fluorinated and hydroxylated oxazoline compounds |
| IE71203B1 (en) * | 1990-12-13 | 1997-02-12 | Akzo Nv | Low estrogen oral contraceptives |
| DE4104385C1 (ru) | 1991-02-09 | 1992-08-13 | Marika Dr.Med. 6509 Framersheim De Ehrlich | |
| US5211952A (en) | 1991-04-12 | 1993-05-18 | University Of Southern California | Contraceptive methods and formulations for use therein |
| ZA924811B (en) | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
| MX9301121A (es) * | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| DE4224534A1 (de) | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Marika Dr Med Ehrlich | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
| NL9301562A (nl) | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| DE4344405C2 (de) * | 1993-12-24 | 1995-12-07 | Marika Dr Med Ehrlich | Ovulationshemmendes Mittel und Verfahren zur hormonalen Kontrazeption |
| US5552394A (en) | 1994-07-22 | 1996-09-03 | The Medical College Of Hampton Roads | Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy |
| DE4429374C1 (de) | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
| DE19513662A1 (de) | 1995-04-08 | 1996-10-10 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption |
| DE19525017A1 (de) | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption |
| FR2737411B1 (fr) * | 1995-08-01 | 1997-10-17 | Theramex | Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques |
| DE19531936A1 (de) * | 1995-08-17 | 1997-02-20 | Schering Ag | Kombinationspräparat zur Kontrazeption, Kits diese enthaltend und eine Methode diese verwendend |
| DE19540253C2 (de) | 1995-10-28 | 1998-06-04 | Jenapharm Gmbh | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
| US5747480A (en) | 1996-05-08 | 1998-05-05 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| US6139873A (en) * | 1996-07-10 | 2000-10-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin |
| ATE249222T1 (de) * | 1996-07-26 | 2003-09-15 | Wyeth Corp | Biphasische orale verhuetungsmethode und kit die eine kombination von progestin und eines oestrogens enthalten |
| DE69731092T2 (de) * | 1996-07-26 | 2005-02-10 | Wyeth | Orales contrazeptivum |
| US6479475B1 (en) * | 1996-07-26 | 2002-11-12 | Wyeth | Oral contraceptive |
| WO1998004246A2 (en) | 1996-07-26 | 1998-02-05 | American Home Prod | Triphasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6765002B2 (en) * | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| DE19705229C2 (de) | 1997-02-12 | 1999-04-15 | Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med | Verwendung von drei Hormonkomponenten zur hormonalen Kontrazeption zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
| US6337305B1 (en) * | 1997-03-20 | 2002-01-08 | Basf Aktiengesellschaft | Substituted 2-benz(o)ylpyridines, their preparation and their use as herbicides |
| US5898032A (en) * | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| US6251956B1 (en) | 1998-08-20 | 2001-06-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Combination progestin oral contraceptive regimen |
| DE19739916C2 (de) | 1997-09-11 | 2001-09-13 | Hesch Rolf Dieter | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
| CA2301162A1 (en) | 1997-09-12 | 1999-03-25 | Michael Jay Gast | Oral contraceptive preparation having a first phase comprising progestin/estrogen and a second phase comprising progestin |
| US6306914B1 (en) | 1997-10-21 | 2001-10-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Progestin therapy for maintaining amenorrhea |
| US6265393B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-07-24 | Heinrichs William Leroy | Prevention of endometriosis signs or symptons |
| US6214815B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-04-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | Triphasic oral contraceptive |
| US6787531B1 (en) | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| US20020132801A1 (en) | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| US20010044431A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| EP1311293A2 (en) | 2000-07-06 | 2003-05-21 | Wyeth | Combinations of ssri and estrogenic agents |
| EP1390038A2 (en) * | 2001-05-16 | 2004-02-25 | Endeavor Pharmaceuticals | Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins |
| US20030018018A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea |
| NZ533242A (en) * | 2001-12-05 | 2007-11-30 | Duramed Pharmaceuticals Inc | Oral extended regime contraceptive package |
| ES2197801B1 (es) * | 2002-03-05 | 2005-03-16 | Ferrer Internacional,S.A | Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona. |
| US20040142914A1 (en) | 2002-03-11 | 2004-07-22 | Friedman Andrew Joseph | Extended transdermal contraceptive regimens |
| US20030229057A1 (en) | 2002-03-11 | 2003-12-11 | Caubel Patrick Michel | Continuous sulfatase inhibiting progestogen hormone replacement therapy |
| US20030219471A1 (en) | 2002-03-11 | 2003-11-27 | Caubel Patrick Michel | Extended cycle estrogen and sulfatase inhibiting progestogen contraceptive regimens |
| CA2481310A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-16 | Barr Laboratories, Inc. | Step-down estrogen therapy |
| US7855190B2 (en) | 2003-07-16 | 2010-12-21 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration |
| US7772219B2 (en) | 2003-05-02 | 2010-08-10 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens |
| US20040251301A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-12-16 | Niemann Amy C. | Device for calculating anticipated days for menstruation |
| US20040222123A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-11 | Barr Laboratories, Inc. | Kit for pharmaceuticals |
| NZ546185A (en) * | 2003-09-04 | 2008-12-24 | Pharmadesign Inc | Case with pill receiving sleeves for storing and dispensing pills |
| BRPI0414945A (pt) | 2003-10-01 | 2006-11-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | regimes contraceptivos trifásicos estendidos |
| AU2005294269B2 (en) | 2004-10-07 | 2011-07-28 | Teva Women's Health, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens |
| US20070111975A1 (en) | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| EP1983999A4 (en) * | 2006-01-27 | 2010-10-20 | Teva Womens Health Inc | COURSES FOR THE TREATMENT OF ECOLOGICAL DISEASES |
-
2002
- 2002-12-04 NZ NZ533242A patent/NZ533242A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 WO PCT/US2002/038602 patent/WO2003049744A1/en not_active Ceased
- 2002-12-04 EP EP02782404.4A patent/EP1453521B1/en not_active Revoked
- 2002-12-04 ES ES02782404T patent/ES2428118T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 ES ES10181464.8T patent/ES2561491T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 CN CN200910253109A patent/CN101757628A/zh active Pending
- 2002-12-04 MX MXPA04005445A patent/MXPA04005445A/es active IP Right Grant
- 2002-12-04 HU HU0402651A patent/HU230759B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 NZ NZ570295A patent/NZ570295A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 CN CN02824100A patent/CN100581550C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-04 BR BR0214716A patent/BRPI0214716B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 CA CA2655959A patent/CA2655959C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 NZ NZ591627A patent/NZ591627A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 NZ NZ555299A patent/NZ555299A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 CA CA2468748A patent/CA2468748C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 AU AU2002348272A patent/AU2002348272B2/en not_active Expired
- 2002-12-04 EP EP10181464.8A patent/EP2305230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 JP JP2003550793A patent/JP2005516913A/ja active Pending
- 2002-12-04 IL IL16218202A patent/IL162182A0/xx unknown
- 2002-12-04 US US10/309,313 patent/US7320969B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 DK DK02782404.4T patent/DK1453521T3/da active
- 2002-12-04 PT PT2782404T patent/PT1453521E/pt unknown
- 2002-12-04 PL PL370135A patent/PL213122B1/pl unknown
- 2002-12-04 RU RU2004121155/15A patent/RU2351339C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 SI SI200231034T patent/SI1453521T1/sl unknown
- 2002-12-04 EP EP10181459A patent/EP2305229A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-05-27 BG BG108736A patent/BG108736A/bg unknown
- 2004-05-27 IL IL162182A patent/IL162182A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-31 ZA ZA2004/04249A patent/ZA200404249B/en unknown
-
2007
- 2007-08-17 US US11/892,014 patent/US7615545B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-06 US US11/951,492 patent/US7858605B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-30 AU AU2008237614A patent/AU2008237614B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-04-07 JP JP2010089063A patent/JP2010180236A/ja not_active Withdrawn
- 2010-05-24 US US12/786,283 patent/US8338396B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-12 IL IL207561A patent/IL207561A0/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-24 JP JP2012038404A patent/JP2012107052A/ja active Pending
- 2012-08-30 US US13/600,050 patent/US8680084B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-07-10 FR FR15C0050C patent/FR15C0050I2/fr active Active
-
2016
- 2016-07-20 LU LU93156C patent/LU93156I2/fr unknown
-
2018
- 2018-07-17 HU HUS1800033C patent/HUS1800033I1/hu unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2165258C2 (ru) * | 1994-03-30 | 2001-04-20 | Шеринг Аг | Фармацевтический комбинированный препарат для гормональной контрацепции |
| WO1998004267A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | American Home Products Corporation | Progestin/estrogen oral contraceptive |
| WO1998004266A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Dauherty JE Treatment strategies for premenstrual syndrome Am Fam Physician. 1998 Jul; 58(1):183-92. * |
| реферат Entrez PubMed: Graham CA et al. A prospective treatment study of premenstrual symptoms using a triphasic oral contraceptive. J. Psychosom Res. 1992 Apr; 36(3):257-66 [on line] PMID: 1564678 [найдено 03.04.2007]. реферат Entrez PubMed: Freeman EW et al. Evaluation of a unique oral contraceptive in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. J. Womens Health Gend Based Med. 2001 Jul-Aug; 10(6):561-9 [on line] PMID: 11559453 [найдено 03.04.2007]. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2351339C2 (ru) | Оральные контрацептивы для предотвращения беременности и уменьшения предменструальной симптоматики | |
| US7855190B2 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration | |
| HK1154485B (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy | |
| HK1076716B (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
| HK1154353A (en) | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology | |
| MXPA06000467A (en) | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201205 |