RU2349300C1

RU2349300C1 - Оральные композиции, содержащие бифенольные антибактериальные соединения

Info

Publication number: RU2349300C1
Application number: RU2007129013/15A
Authority: RU
Inventors: Рави СУБРАМАНИАМ (US); Рави СУБРАМАНИАМ; Прем СРИНИВАСАН (US); Прем СРИНИВАСАН
Original assignee: Колгейт-Палмолив Компани
Priority date: 2004-12-29
Filing date: 2005-12-21
Publication date: 2009-03-20
Also published as: EP1830925B1; PL2266666T3; US8071077B2; CA2591846A1; CN103720678A; AU2005322192A1; HK1149518A1; HK1107292A1; ES2421512T3; US20120052026A1; DK1830925T3; ES2399757T3; EP2266666A1; BRPI0519414A2; US8652444B2; DK2266666T3; CA2591846C; TWI368527B; EP1830925A1; PL1830925T3

Abstract

Изобретение относится к стоматологии, а именно к оральным композициям, которые содержат увлажнитель и/или абразивное соединение и антибактериально эффективное количество соединения формулы (I). В разных вариантах осуществления изобретения композиция содержит от примерно 0,001 вес.% до примерно 10 вес.% соединения формулы (I). Изобретение обладает антибактериальным эффектом и препятствует образованию зубного налета в ротовой полости. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США, серийный № 60/640 160, зарегистрированной 29 декабря 2004 года, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Множество болезненных состояний связано с действием бактерий в ротовой полости. Считается, например, что гингивит, воспаление или инфекция десен и альвеолярной кости, в основном вызывается зубным налетом бактериального происхождения и токсинами, образуемыми в качестве побочных продуктов жизнедеятельности бактерий. Кроме того, зубной налет обеспечивает место образования конкремента или зубного камня. Как считается, периодонтит в основном возникает при затвердении не удаленного зубного налета в зубной камень (конкремент), затрагивающего периодонтальную связку. По мере того как зубной налет и конкремент продолжают формироваться, десны начинают отходить от зубов, что ведет к продолжению воспаления, инфекции и, потенциально, к потере зубов.

Для предупреждения указанных болезненных процессов или для лечения болезненных состояний антибактериальные агенты могут включаться в композиции для ухода за ротовой полостью, такие как зубная паста и средства для полоскания или орошения ротовой полости. Применение антибактериальных композиций для ухода за ротовой полостью позволяет задержать образование зубного налета и родственных инфекций ротовой полости. Часто также создают пероральные композиции, содержащие компоненты, которые удаляют или предотвращают образование кариеса. Считается, что эффективные агенты, препятствующие образованию зубного камня, такие как фосфаты, функционируют частично по механизму создания помех росту кристаллов гидроксиапатита на поверхности зуба.

Эффективность антибактериальных соединений в средствах по очистке зубов с точки зрения удаления зубного налета зависит от множества факторов, включающих наличие других ингредиентов, которые могут мешать их действию. Например, некоторые катионные антибактериальные соединения и некоторые неионные антибактериальные соединения теряют свою эффективность, если их вводят в композицию вместе с некоторыми анионными сурфактантами или с другими анионными активными ингредиентами, такими как фосфаты, контролирующие образование зубного камня. Во многих случаях предпочтительно использовать антибактериальные соединения, которые не демонстрируют побочных взаимодействий с такими анионными компонентами.

Экстракты из Magnolia officinalis (далее называемой как просто «магнолия») и в особенности из ее коры содержат бифенольные антибактериальные соединения. Было показано, что указанные экстракты характеризуются антибактериальной эффективностью при их введении в композицию, например, зубной пасты.

Экстракты, полученные из натуральных источников, таких как магнолия, варьируют по своему составу и могут содержать многочисленные компоненты, отличные от тех конкретных активных ингредиентов, применительно к которым получают экстракт. Дополнительно композиция экстрактов может варьировать в зависимости от сезона и по разным географическим зонам. В связи с разного рода указанными причинами может быть желательно синтезировать продукты по типу тех природных продуктов, которые имеются в экстрактах магнолии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится частично к открытию того факта, что специфический аналог магнолола, 5,5'-дибутил-2,2'-дигидрокси-1,1'-бифенил, является эффективным в качестве антибактериального агента и агента, препятствующего образованию зубного налета, в средствах для чистки зубов и в других пероральных композициях. Изобретение относится к различным пероральным композициям, содержащим такое соединение и перорально приемлемый носитель. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения пероральные композиции, обладающие антибактериальным эффектом и препятствующие образованию зубного камня, предлагаются в виде пасты или геля, порошка, средства для орошения или полоскания для ротовой полости, леденца, жевательной резинки, пищевой пластинки и т.п. Антибактериальное соединение синтезируют в реакции ацилирования типа Фриделя-Крафтса (Friedel-Crafts) бифенольного соединения с последующим восстановлением конечного продукта.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому антибактериальному соединению, 5,5'-дибутил-2,2'-дигидрокси-1,1'-бифенилу, описываемому структурной формулой (I), приведенной ниже:

где любой/все атомы углерода могут быть независимо замещены или не замещены.

Предлагаются пероральные композиции, обладающие способностью снижать образование зубного налета, которые содержат перорально приемлемый носитель и антибактериально эффективное количество соединения формулы (I). В различных вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат от 0,001 вес.% до примерно 10 вес.% соединения формулы (I). Авторы, не ограничивая себя приверженностью к какой-либо теории, отмечают, что перорально приемлемый носитель представляет собой жидкий носитель, порошковый носитель или носитель, который растворяется при контакте со слюной или другими компонентами ротовой полости, такими как, например, пленка. В других вариантах носитель может включать основу из камеди. Пероральные композиции изготавливаются в различных формах: пасты или геля, порошка, средств для полоскания ротовой полости, леденца, жевательной резинки и пищевой пластинки. Другие формы композиции включают, без ограничения, жидкость, подходящую для окрашивания поверхности зуба, вафлю, салфетку или полотенце, имплантат, нитку для чистки зубов и формы, которые являются пищевыми или могут быть использованы как жевательный продукт малыми домашними животными, такими как кошка.

Настоящее изобретение в других вариантах своего осуществления относится к композициям в виде пасты или геля, которые содержат по меньшей мере один увлажнитель, по меньшей мере один абразивный материал и антибактериально эффективное количество соединения формулы (I). Пастообразные или гелевые композиции могут также включать агент, препятствующий образованию зубного камня, такой как фосфатное соединение, объединенный в альтернативном варианте с синтетическими анионными поликарбоксилатами. В одном из примеров осуществления настоящего изобретения пастообразные или гелевые композиции включают, например:

0,001-5 вес.% соединения формулы (I);

1-70 вес.% увлажнителя;

1-70 вес.% абразивных соединений;

0,5-2,5 вес.% тетранатрия пирофосфата (TSPP); и

1-10 вес.% натрия триполифосфата (STPP).

Настоящее изобретение в других вариантах своего осуществления относится к способу подавления бактериального роста в ротовой полости субъекта-животного, включающему нанесение на ротовые поверхности субъекта-животного антибактериальной композиции, включающей соединение формулы (I). Настоящий способ в разных вариантах осуществления включает чистку зубов щеткой, промывание и/или нанесение на поверхности ротовой полости композиций, содержащих соединение формулы (I). Как указывалось выше, данный способ может осуществляться путем нанесения антибактериальной композиции, имеющей множество различных форм, таких как пасты, гели, порошок, средство для полоскания ротовой полости, красящий агент гелеобразной формы, растворимые или принимаемые в качестве пищевого продукта пластинки или пленки, жевательная резинка, леденцы и т.п.

В разных вариантах осуществления лечение внутриротовых поверхностей антибактериальными композициями, содержащими соединение формулы (I), ведет к уменьшению или удалению зубного налета с целью предупреждения или лечении гингивита, для уменьшения дурного запаха изо рта и для предупреждения болезни периодонта. Было обнаружено, что показатель МИК₅₀ для соединения формулы (I) ниже в отношении некоторых бактерий, чем у аналогичного соединения, содержащего пропильные группы.

Способы получения соединения формулы (I) включают стадию взаимодействия 2,2'-дигидрокси-1,1'-бифенила с бутаноилгалогенидом, таким как бутаноилхлорид, в присутствии кислоты Льюиса, с образованием функционального карбонильного промежуточного продукта. Далее карбонильный функциональный промежуточный продукт восстанавливают с получением соединения формулы (I).

Синтез соединения формулы (I) может быть проиллюстрирован следующей схемой:

На первой стадии 2,2'-дигидрокси-1,1'-бифенил подвергают реакции с алканоилгалогенидом (таким, как бутаноилхлорид), содержащим четыре атома углерода, в присутствии кислоты Льюиса (такой как, например, хлорид алюминия). Продуктом реакции является карбонильный функциональный промежуточный продукт (III). Далее карбонильный функциональный промежуточный продукт восстанавливают с использованием традиционных восстановителей с получением конечного продукта (I). Как показано на приведенной схеме, восстановление проводят путем кипячения с обратным холодильником в уксусной кислоте и HCl в присутствии амальгамы цинка-ртути в качестве восстановителя (реакция восстановления Клемменсена). На первой стадии могут быть использованы другие кислоты Льюиса, и на второй стадии могут быть использованы другие восстановители. Катализаторы на основе кислоты Льюиса и восстановители, а также условия, при которых они работают, хорошо известны специалистам в данной области и могут быть использованы любые такие соединения и/или любые такие условия. Неограничивающие примеры реакций восстановления включают реакцию восстановления Вольффа-Кушнера, реакцию модификации Хуанга-Минлона и реакцию восстановления гидридом лития-алюминия/хлоридом алюминия.

Из антибактериального соединения формулы (I) и перорально приемлемого носителя получают пероральную композицию, имеющую множество различных форм.

Композиции согласно настоящему изобретению содержат перорально приемлемый носитель и антибактериально эффективное количество соединения формулы (I). Носитель обозначает все компоненты пероральной композиции, за исключением антибактериального соединения формулы (I). Носитель может включать компоненты, такие как неактивные ингредиенты, носители, наполнители и другие активные ингредиенты.

С целью иллюстрации, в качестве неограничивающего примера, можно отметить, что в случае пастообразных продуктов носителем может быть система вода/увлажнитель. Альтернативно компонентом носителя в пастообразной композиции может быть вода, увлажнитель и другие функциональные компоненты, отличные от соединения формулы (I). Для специалиста в данной области очевидно, что независимо от контекста описания, пастообразная композиция будет содержать и антибактериальные соединения формулы (I), и перорально приемлемый носитель для данного соединения.

В средствах для полоскания ротовой полости носитель может представлять собой, например, воду/спиртовой жидкий компонент, в котором антибактериальные соединения формулы (I) растворены, диспергированы, суспендированы или включены каким-то иным способом. В растворимых леденцах носителем может быть твердый материал матрицы, который растворяется во рту и осаждается на внутриротовых поверхностях. В случае жевательных резинок носителем может быть камедь, тогда как в случае пищевых пластинок, носителем может быть один или несколько пленкообразующих полимеров.

Во всех приведенных выше примерах пероральная композиция, независимо от ее формы, включает антибактериальное соединение формулы (I), подходящий носитель в соответствующей форме и другие активные агенты или функциональные материалы, необходимые для обеспечения нужных свойств такой композиции.

В дополнение к носителю пероральные композиции согласно настоящему изобретению содержат антибактериально эффективное количество соединения формулы (I). Антибактериально эффективное количество может составлять предпочтительно от примерно 0,001% до примерно 10% от общего веса всей пероральной композиции, в частности, от примерно 0,01% до примерно 5% или от примерно 0,1% до примерно 2%. Эффективное количество может варьировать в зависимости от формы композиции. Например, в случае пастообразных продуктов, гелей и порошков эффективное количество составляет по меньшей мере примерно 0,01% и более предпочтительно по меньшей мере 0,05%. Предпочтительно соединение формулы (I) вводят в композицию в количестве 5% или менее, предпочтительно примерно 2% или менее и более предпочтительно примерно 1% или менее.

В средствах для полоскания и орошения полости рта содержание соединения формулы (I) может составлять от примерно 0,001% (или 10 млн.д.) и примерно до 1%. Предпочтительно соединение формулы (I) может присутствовать в количестве примерно 0,5% или менее или примерно 0,2%. Предпочтительно указанное количество составляет примерно 0,01% (100 млн.д.) или более. В разных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) присутствует в количестве от примерно 0,03 вес.% до примерно 0,12 вес.%

Дополнительно в разные композиции согласно настоящему изобретению включается, кроме антибактериального соединения формулы (I), также множество активных ингредиентов и функциональных материалов. Такие материалы включают, без ограничения, абразивные материалы, увлажнители, сурфактанты, агенты, препятствующие образованию зубного налета, загустители, модификаторы вязкости, противокариесные агенты, вкусовые вещества, красители, дополнительные антибактериальные агенты, антиоксиданты, противовоспалительные компоненты и т.п. Такие компоненты могут быть добавлены к пастам, жидкостям для полоскания, жевательным резинкам, леденцам, пластинкам и другим формам пероральной композиции по настоящему изобретению в соответствии с известными методами.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения, когда носитель в композиции по уходу за полостью рта представляет собой твердое вещество или пасту, указанная пероральная композиция предпочтительно включает стоматологически приемлемый абразивный материал, который может служить либо для полировки зубной эмали, обеспечивая отбеливающий эффект, либо для удаления накопленного зубного налета. Неограничивающие примеры включают кремнеземные абразивные материалы, такие как силикагели и осажденные кремнеземы. Могут использоваться, например, коммерческие препараты кремнезема, такие как ZEODENT®115, производимые компанией J.M. Huber, и SYLODENT® XWA, SYLODENT® 783 или SYLODENT®650 XWA, производимые компанией Davison Chemical Division W.R. Grace & Co., Princeton, New Jersey. Другие приемлемые абразивные добавки для чистки зубов включают, без ограничения, метафосфат натрия, метафосфат калия, фосфат трикальция, дигидратированный фосфат дикальция, силикат алюминия, обожженный глинозем, бентонит и другие кремнийсодержащие материалы или их сочетания.

Абразивный материал может присутствовать в любом количестве в зависимости от желательного конечного результата. В тех вариантах, когда пероральная композиция имеет форму твердого материала или пасты, абразивный материал обычно присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 99% от всей пероральной композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения полирующий материал присутствует в количествах от примерно 10% до примерно 75% (в частности, от примерно 10% до примерно 40% или от примерно 15% до примерно 30%) и от примерно 70% до примерно 99%.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения описываемая в нем композиция включает по меньшей мере один увлажнитель. При этом может использоваться любой перорально приемлемый увлажнитель, включающий, без ограничения, полиатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит и низкомолекулярные ПЭГи. Один или несколько увлажнителей могут присутствовать в общем количестве от примерно 1% до примерно 70%, в частности, от примерно 1% до примерно 50%, от примерно 2% до примерно 25% или от примерно 5% до примерно 15% от веса всей композиции.

Композиция согласно настоящему изобретению может включать по меньшей мере один сурфактант, используемый, например, для целей совместимости с другими компонентами композиции, и в этой связи, для обеспечения повышенной стабильности, для помощи в очистке зубной поверхности, благодаря свойственной ему детергентности, и для пенообразования композиции для ухода за зубами согласно настоящему изобретению при ее движении, например, при чистке зубной щеткой. Могут использоваться любые прерорально приемлемые сурфактанты. Такие сурфактанты включают, без ограничения, водорастворимые соли С_8-20 акилсульфатов, сульфонированные моноглицериды С_8-20 жирных кислот, саркозинаты, таураты и т.п. Репрезентативные примеры указанных и других классов включают лаурилсульфат натрия, натрийсульфонат моноглицерида кокосового масла, лаурилсаркозинат натрия, лаурилизетионат натрия, лауреткарбоксилат натрия и додецилбензолсульфонат натрия. Другие примеры включают, без ограничения, полоксамеры, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, этоксилаты жирного спирта, алкилфенолэтоксилаты, оксиды третичного амина, оксиды третичного фосфина, диалкилсульфоксиды и т.п. Другие примеры включают, без ограничения, производные С_8-20 алифатических вторичных и третичных аминов, содержащих анионную группу, такую как карбоксилат, сульфат, сульфонат, фосфат или фосфонат, такой как кокоамидопропилбетаин. Один или несколько сурфактантов может присутствовать в общем количестве от примерно 0,01% до примерно 10%, в частности, от примерно 0,05% до примерно 5% или от примерно 0,1% до примерно 2% от веса всей композиции.

Композиция может включать перорально приемлемый агент, препятствующий образованию зубного камня. Может присутствовать один или несколько таких агентов. Приемлемые агенты, препятствующие образованию зубного камня, включают, без ограничения, фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), тригидрат цитрата цинка, полипептиды, такие как полиаспарагиновая и полиглютаминовая кислоты, полиолефинсульфонаты, полиолефинфосфаты, дифосфонаты, такие как азациклоалкан-2,2-дифосфонаты (например, азациклогептан-2,2-дифосфоновая кислота), N-метилазациклопентан-2,3-дифосфоновая кислота, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновая кислота (EHDP) и этан-1-амино-1,1-дифосфонат, фосфоналканкарбоновые кислоты и соли любых указанных агентов, например, их соли щелочного металла и соли аммония.

Используемые неорганические фосфатные и полифосфатные соли включают в иллюстративном варианте моноосновные, двухосновные и трехосновные фосфаты натрия, триполифосфат натрия (STPP), тетраполифосфат, пирофосфаты моно-, ди-, три- и тетранатрия, дигидропирофосфат динатрия, триметафосфат натрия, гексаметафосфат натрия и т.п., где натрий может быть необязательно замещен калием или аммонием. Другие используемые агенты, препятствующие образованию зубного камня, включают поликарбоксилатные полимеры. Указанная группа включает полимеры или сополимеры мономеров, которые содержат группы карбоновой кислоты, такой как акриловая кислота, метакриловая кислота и малеиновая кислота или ангидрид. Неограничивающие примеры включают сополимеры поливинилметилового эфира/малеинового ангидрида (PVME/MA), такие как продукты, доступные под коммерческим названием GANTREZ® от компании ISP, Wayne, New Jersey, Соединенные Штаты Америки. Еще другие используемые агенты, препятствующие образованию зубного камня, включают средства, способствующие секреции, включающие гидроксикарбоновые кислоты, такие как лимонная, фумаровая, яблочная, глютаровая и щавелевая кислоты и их соли, а также аминополикарбоновые кислоты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). Один или несколько агентов, препятствующих образованию зубного камня, необязательно присутствуют в композиции в общем количестве, эффективном для предупреждения образования зубного камня, например, в количестве от примерно 0,01 вес.% до 50 вес.%, например, от примерно 0,05 вес.% до примерно 25 вес.% или от примерно 0,1 вес.% до примерно 15 вес.%.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения указанная система, препятствующая образованию зубного камня, включает смесь триполифосфата натрия (STPP) и тетранатрия пирофосфата (TSPP). В различных вариантах осуществления изобретения соотношение TSPP к STPP варьирует от примерно 1:2 до примерно 1:4. В предпочтительном варианте первый активный ингредиент, препятствующий образованию зубного камня, TSPP, присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 2,5%, а второй активный ингредиент, препятствующий образованию зубного камня, STPP, присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 10%.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения указанная система, препятствующая образованию зубного камня, также включает синтетический анионный поликарбоксилатный полимер, присутствующий, например, в количестве от примерно 0,1% до примерно 5%. В другом варианте синтетический анионный поликарбоксилат может присутствовать в количестве от примерно 0,5% до примерно 1,5%, наиболее предпочтительно примерно в количестве 0,1% от композиции по уходу за полостью рта. В одном варианте в систему, препятствующую образованию зубного камня, может включаться сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, такой как, например, продукт GANTREZ® S-97, описанный выше.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения указанное соотношение TSPP к STPP и к синтетическому анионному поликарбоксилату варьирует от примерно 5:10:1 до примерно 5:20:10 (или 1:4:2). В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная система, препятствующая образованию зубного камня, в композиции по уходу за полостью рта включает TSPP, STPP и поликарбоксилат, такой как сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, в соотношении примерно 1:7:1. В неограничивающем примере осуществления настоящего изобретения указанная система, препятствующая образованию зубного камня, состоит по существу из TSPP, присутствующего в количестве от примерно 0,5% до примерно 2,5%, STPP, присутствующего в количестве от примерно 1% до примерно 10%, и сополимера малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, присутствующего в количестве от примерно 0,5% до примерно 1,5%.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения описываемая в нем композиция может содержать загуститель, используемый, например, для придании композиции желательной консистенции и/или приятного ощущения во рту. Может использоваться любой перорально приемлемый загуститель, включающий, без ограничения, карбомеры, карбовиниловые полимеры, каррагенаны, в особенности j-каррегенан (йота-каррегенан), целлюлозные полимеры, такие как гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), и их соли, например, натрий-КМЦ, натуральные камеди, такие как карайя, ксантановая камедь, аравийская камедь и трагакант, коллоидный силикат магния-алюминия, коллоидный кремнезем и т.п. Один или несколько загустителей могут необязательно присутствовать в общем количестве от примерно 0,01% до примерно 15%, например, от примерно 0,1% до примерно 10% или от примерно 0,2% до примерно 5% от веса всей композиции.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения описываемая в нем композиции может включать по меньше мере один модификатор вязкости. Может использоваться любой перорально приемлемый модификатор вязкости, включающий, без ограничения, минеральное масло, вазелин, глины и модифицированные органическими соединениями глины, дымящий силикагель и т.п. Один или несколько указанных модификаторов вязкости могут присутствовать в общем количестве от примерно 0,01% до примерно 15%, например, от примерно 0,1% до примерно 5% от общего веса всей композиции.

В другом одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная композиция может содержать источник фторидных ионов. Может присутствовать один или несколько таких источников. Подходящие источники фторидных ионов включают фторид, монофосфатные и фторсиликатные соли, фториды амина, включающие олафлур (N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)дигидрофторид). Может использоваться любая такая перорально приемлемая соль, включающая, без ограничения, соли щелочного металла, соли аммония, олова и индия. Одна или несколько таких фторидвысвобождающих солей может присутствовать в количестве, обеспечивающем поступление от примерно 100 до примерно 20000 млн.д., от примерно 200 до примерно 5000 млн.д., или от примерно 500 до примерно 2500 млн.д. фторидных ионов в композицию. Когда в качестве фторидвысвобождающей соли присутствует фторид натрия, его репрезентативное количество составляет от примерно 0,01% до примерно 5%, от примерно 0,05% до примерно 1% или от примерно 0,1% до примерно 0,5% фторида натрия от общего веса всей композиции.

Другие компоненты, приемлемые для включения в композицию, включают, без ограничения, вкусовые вещества, красители и другие активные ингредиенты, такие как антиоксиданты и противовоспалительные агенты. Указанные компоненты вводят в состав композиции в соответствии с известными процедурами.

Перорально приемлемый наполнитель или носитель в леденце, шарике или таблетке может представлять собой некариогенный твердый водорастворимый многоатомный спирт (полиол), такой как маннит, ксилит, сорбит, мальтит, гидролизат гидрогенизированного крахмала, гидрогенизированную глюкозу, гидрогенизированные дисахариды, гидрогенизированные полисахариды и т.п., в количестве от примерно 85% до примерно 95% от общего веса всей композиции. В композицию таблетки, шарика или леденца могут быть включены эмульгаторы, такие как глицерин, и в небольших количествах применяемые при таблетировании замасливатели, примерно от 0,1% до 5%, для облегчения процесса изготовления таблеток, шариков и леденцов. Подходящие замасливатели включают растительные масла, такие как кокосовое масло, стеарат магния, стеарат алюминия, тальк, крахмал и CARBOWAX®. Подходящие некариогенные камеди включают каппа-каррагенан, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцелллозу и т.п.

Леденец, шарик или таблетка могут быть необязательно покрыты слоем материала, такого как воски, шеллак, карбоксиметилцеллюлоза, сополимер полиэтилена/малеинового ангидрида или каппа-каррагенан, для дополнительного увеличения времени растворения таблетки или леденца во рту. Не содержащие оболочки таблетка или леденец могут быть изготовлены таким образом, чтобы они достаточно медленно растворялись, обеспечивая пролонгированное высвобождение активных ингредиентов в течение примерно 3-5 минут. Соответственно, композиции твердой дозы таблетки, шарика или леденца согласно настоящему изобретению позволяют осуществлять в течение относительно более длительного период времени контакт с зубами в ротовой полости антибактериальных активных ингредиентов и активных ингредиентов, препятствующих образованию зубного камня, согласно настоящему изобретению.

Материалы основы из камеди, используемые в композиции, известны в данной области и включают природные или синтетические камеди. Репрезентативные природные камеди или эластомеры включают чиклгуми, натуральный пищевой каучук, желутонг, балату, гаттаперчу, лечи каспи, сорву, гаттаперчевый латекс, краун-камедь и перилло или их смеси. Репрезентативные синтетические камеди или эластомеры включают бутадиен-стироловый сополимер, сополимеры полиизобутилена и изобутилен-изопрена. Камедевые основы включаются в жевательную резинку в концентрации от примерно 10% до примерно 40% и предпочтительно от примерно 20% до примерно 35%.

Настоящее изобретение было описано применительно к различным предпочтительным вариантам его осуществления. Дополнительное, неограничивающее описание содержится в приведенных ниже примерах.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Дипропильные и дибутильные аналоги магнолола синтезируют реакцией ацилирования Фриделя-Крафтса 2,2'-дифенола пропаноилхлоридом и бутанолилхлоридом соответственно с последующим восстановлением по реакции Клемменсена с получением 5,5'-пропил-2,2'-дигидрокси-1,1'-бифенила и 5,5'-дибутил-2,2'-дигидрокси-1,1'-бифенила соответственно.

Пример 2

Показатели МИК₅₀ в отношении множества бактерий измеряют для дипропильных и дибутильных производных и сравнивают полученные значения со значениями для триклозана. Результаты представлены в таблице. Более низкие числовые значения соответствуют большей антибактериальной эффективности.

Бактерии	МИК₅₀ для дипропильного производного	МИК₅₀ для дибутильного производного	МИК₅₀ для триклозана
S. aureus	>500	7,8	2
S. gordonii	>500	31,3	7,8
S. mutans	>500	3,9	7,8
E. corrodens	1	0,5	<0,001
P. gingivalis	3,9	2	0,5
A. actino.	>500	>500	0,125
P. intermedia	2	2	1
P. nigresc.	7,8	3,9	3,9
F. nucleatum	>500	>500	1
M. catarrhalis	7,8	15,6	<0,001
B. cereus	>500	31,3	15,6
B. subtilis	>500	7,8	2

Как видно из данных таблицы, против множества стафилококков, стрептококков и бацилл, представленных в таблице, показатель МИК₅₀ для соединения формулы (I) на порядок меньше показателя для дипропильного показателя и сравним с показателем для триклозана.

Claims

1. Оральная композиция, включающая антибактериально эффективное количество соединения формулы (I)

и увлажнитель и/или абразивное соединение.

2. Композиция по п.1, где атомы углерода могут быть независимо замещенными или незамещенными.

3. Композиция по п.1, где соединение, описываемое формулой (I), присутствует в количестве от примерно 0,001 вес.% до примерно 10 вес.%.

4. Пастообразная или гелевая композиция, включающая увлажнитель; абразивное соединение; и
антибактериально эффективное количество соединения формулы (I)

5. Композиция по п.4, дополнительно включающая агент, препятствующий образованию зубного камня.

6. Композиция по п.5, где указанный агент, препятствующий образованию зубного камня, включает фосфатное соединение.

7. Композиция по п.5, где агент, препятствующий образованию зубного камня, включает тетранатрия пирофосфат и тринатрия полифосфат.

8. Композиция по п.5, где агент, препятствующий образованию зубного камня, включает синтетические анионные поликарбоксилаты.

9. Композиция по п.4, дополнительно включающая сополимер малеинового ангидрида и простого метилвинилового эфира.

10. Композиция по п.4, включающая тетранатрия пирофосфат и тринатрия полифосфат в весовом соотношении примерно 1:7.

11. Композиция по п.1, дополнительно включающая агент, выбранный из триклозана, делмопинала, цетилпиридинийхлорида, источника иона цинка, источника иона олова, противовоспалительного агента и растительных агентов.