RU2346686C2 - Комбинации, включающие эпотилоны и антиметаболиты - Google Patents
Комбинации, включающие эпотилоны и антиметаболиты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2346686C2 RU2346686C2 RU2004124943/15A RU2004124943A RU2346686C2 RU 2346686 C2 RU2346686 C2 RU 2346686C2 RU 2004124943/15 A RU2004124943/15 A RU 2004124943/15A RU 2004124943 A RU2004124943 A RU 2004124943A RU 2346686 C2 RU2346686 C2 RU 2346686C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- combination
- oxygen
- treatment
- capecitabine
- combination according
- Prior art date
Links
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 title abstract description 10
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 title abstract description 10
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 title abstract description 10
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 title abstract description 7
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 title abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims abstract description 19
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims abstract description 11
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- -1 methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002814 antineoplastic antimetabolite Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 6
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 3
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 claims description 3
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 16
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 15
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 15
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 14
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 4
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 3
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 3
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- GTOCJKRDARQHLT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1-(methoxymethyl)hydrazine Chemical compound COCN(N)OCC GTOCJKRDARQHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYLVDGOCQSPDM-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-6-thione Chemical compound SC1=NC=NC2=C1NC=N2.S=C1N=CNC2=C1NC=N2 KWYLVDGOCQSPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 0 C[C@]([C@@](CCCCC1[C@@](C[C@@](*)C(C)=Cc2c[s]c(*)n2)C1)O)C([C@@](C)[C@](CC(C)=O)O)=O Chemical compound C[C@]([C@@](CCCCC1[C@@](C[C@@](*)C(C)=Cc2c[s]c(*)n2)C1)O)C([C@@](C)[C@](CC(C)=O)O)=O 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 201000003961 cecum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N difenoxin Chemical compound C1CC(C(=O)O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000773 effect on pain Effects 0.000 description 1
- 229940099302 efudex Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006884 regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается комбинации, композиции и набора для лечения пролиферативных заболеваний, включающих эпотилоны и антиметаболиты, выбранные из 5-фторурацила, тегафура, гемцитабина и капецитабина и, необзязательно, антидиарейный агент. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к комбинации, которая включает (а) антинеопластический антиметаболит и (б) производное эпотилона формулы I и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности для терапии пролиферативного заболевания, особенно заболевания солидной опухолью; к фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию; к применению такой комбинации при получении лекарственного средства для терапии пролиферативного заболевания; к торговой упаковке продукта, включающего такую комбинацию в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения; и к способу лечения теплокровного млекопитающего, особенно человека.
В течение более чем трех десятилетий 5-фторурацил (5-FU) был основным из химиотерапевтических агентов для терапии колоректального рака. Недавно были созданы пероральные депо-формы 5-фторурацила, такие как капецитабин (кселода™) и тегафур (фторафур™), которые более избирательно действуют на опухолевые клетки. Пероральные депо-формы могут быть более удобными и лучше переносимыми, чем схема применения 5-фторурацила. Однако эти пероральные агенты имеют такой же профиль переносимости, как 5-фторурацил, введенный внутривенно, и диарея и ладонно-подошвенная эритродизестезия продолжают быть проблемами (см., например, Р. Rougier, E.Mitry. Current Treatment Options for Advanced Colorectal Cancer, Seminars in Oncology, 27 (5), 2000, 30-33).
Стабилизирующий микротрубочки эффект эпотилонов был впервые описан Bollag и др.. Cancer Research, 55, 1995, 2325-2333. Соответствующая схема лечения различных типов опухолей, особенно опухолей, которые устойчивы к терапии другими химиотерапевтическими препаратами, в частности устойчивы к терапии такими таксанами, как таксол™, описана в заявке WO 99/43320.
Настоящее изобретение относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая включает (а) противоопухолевый антиметаболит и (б) производное эпотилона формулы I
где А означает кислород или NRN,
RN означает водород или (низш.) алкил,
R означает водород или (низш.) алкил,
R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламине, диметиламино, аминометил или метилтио, и
Z означает кислород или связь,
в которой активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или стандартный антидиарейный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности для терапии пролиферативного заболевания, особенно заболевания солидной опухолью.
Если не указано иначе, в настоящем раскрытии органические радикалы и соединения, обозначенные термином “низший”, содержат не более чем 7, предпочтительно не более чем 4 углеродных атомов.
Термин “комбинированный препарат”, как он использован в контексте, означает главным образом “набор частей” в том смысле, что компоненты (а) и (б) комбинации, как определено выше, могут дозироваться независимо или с помощью различных определенных комбинаций с различными количествами компонентов (а) и (б) комбинации, т.е. одновременно или в различные временные точки. Затем части набора частей могут вводиться, например, одновременно или хронологически дифференцированно, т.е. в различные временные точки и с равными или разными промежутками времени для любой части набора частей. В высшей степени предпочтительно, когда промежутки времени выбирают так, что воздействие на подвергающееся терапии заболевание при комбинированном применении частей сильнее, чем воздействие, которое было бы достигнуто при использовании только одного из компонентов (а) и (б) комбинации. Соотношение общих количеств компонента (а) комбинации и компонента (б) комбинации может меняться, например, для того, чтобы удовлетворить потребности субпопуляции пациентов, которые должны быть подвергнуты терапии, или потребности одного пациента, различные потребности, которые могут объясняться возрастом, полом, массой тела пациентов и т.д. Предпочтительно имеется по меньшей мере один полезный эффект, например совместное усиление воздействия компонентов (а) и (б) комбинации, в особенности синергизм действия, например более чем аддитивное действие, дополнительные преимущественные эффекты меньше побочных эффектов, комбинированный терапевтический эффект при неэффективной дозе одного или обоих компонентов (а) и (б) комбинации, и в высшей степени предпочтительно - сильный синергизм действия компонентов (а) и (б) комбинации.
Термин “обработка” включает введение компонентов комбинации теплокровному млекопитающему, нуждающемуся в такой обработке, с целью добиться отсрочки прогрессирования заболевания.
Термин “заболевание солидной опухолью” главным образом означает рак ободочной или прямой кишки, рак слепой кишки и, как правило, рак желудочно-кишечного тракта, рак яичника, рак шейки матки, рак легкого, например мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, почечный рак (в особенности рак почки или надпочечника), рак кожи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак влагалища, аденокарциному или саркому Капози и их метастазы. Комбинации, раскрытые в контексте, полезны также для терапии лейкоза.
Термин “противоопухолевые антиметаболиты” включает, но без ограничения, 5-фторурацил, тегафур, капецитабин, кладрибин, цитарабин, фосфат флударабина, фторуридин, гемцитабин, 6-меркаптопурин, гидроксимочевину, метотрексат, эдатрексат и соли таких соединений и, кроме того, ZD 1694 (ралтитрексед™), LY231514 (алимта™), LY264618 (ломотрексол™) и OGT719.
5-Фторурацил может быть получен, например, как описано в патенте US 2802005. Он может применяться по настоящему изобретению как предложенный, например, под торговым названием эфудекс™, флурацил™ или флуробластин™. Тегафур может использоваться главным образом в форме композиции, как раскрыто в патентах US 5116600 и US 5525603. Кроме того, тегафур может быть введен, например, в форме, в которой он предлагается под торговым названием фторафур™, ламар™ или неберек™. Капецитабин может быть введен в форме, в которой он раскрыт в патенте US 5472949, или в форме, в которой он предлагается, например, под торговым названием кселода™. Кладрибин может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 4760135. Он может быть введен, например, в форме, в которой он предлагается под торговым названием лейстатин™ или лейстат™. Цитарабин может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 3116282, или описано Hessler, J. Org. Chem., 41 (1970), 1828. Он может быть получен, например, в форме, в которой он предлагается под торговыми названиями ара-С™, цитозар™ или удицил™. Соответствующей солью такого соединения является окфосфат цитарабина (старазид™), который может быть получен, как описано в патенте US 4812560. Фосфат флударабина может быть получен, как описано в патенте US 4357324. Он может применяться как препарат, предложенный под торговым названием флудара™. Гемцитабин может быть введен, например, согласно раскрытию патента US 5464826 или в форме, в которой он предлагается, например гидрохлорид гемцитабина под торговым названием гемзар™. 6-Меркаптопурин (6-пуринтиол) может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 2933498. Он может применяться как препарат, предложенный под торговым названием, например, лейкерин™ или пуринетол™. Гидроксимочевина может быть получена, например, как раскрыто в патенте US 2705727. Метотрексат может применяться как препарат, предложенный под торговым названием, например, фолекс™ или МТХ™. Эдатрексат может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 4369319.
Термин “стандартный антидиарейный агент”, как он использован в контексте, включает, но без ограничения, природные опиоиды, такие, как настойка опиума, камфарная настойка опиума и кодеин, синтетические опиоиды, такие как дифеноксилат, дифеноксин и лоперамид, субсалицилат висмута, октреотид, антагонисты мотилина и традиционные антидиарейные лекарственные средства, такие как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты. Антидиарейный агент вводят в качестве превентивной меры на протяжении цикла обработки или при необходимости, как только обнаруживается диарея. Антидиарейный агент вводят, чтобы предотвратить, контролировать или прекратить диарею, которая иногда ассоциируется с введением эпотилонов, особенно эпотилона В.
Структура активных агентов, идентифицированная кодовым номером, непатентованным или торговым названиями, может быть взята из действующего издания стандартного руководства "The Merck Index" или из баз данных, например Patent International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание этим включено путем цитирования.
Соединение формулы I, где А означает кислород, R означает водород, R' означает метил и Z означает кислород, известно как эпотилон А; соединение формулы I, где А означает кислород, R означает метил, R' означает метил и Z означает кислород, известно как эпотилон В; соединение формулы I, где А означает кислород, R означает водород, R' означает метил и Z означает связь, известно как эпотилон С; соединение формулы I, где А означает кислород, R означает метил, R' означает метил и Z означает связь, известно как эпотилон D.
Соединения, применяемые в качестве компонентов (а) и (б) комбинации, раскрытые в контексте, могут быть получены и введены, как описано в цитированных источниках, соответственно, если не упомянуто иначе.
Трансформация эпотилона В в соответствующий лактам раскрывается на схеме 21 (стр.31, 32) и в примере 3 заявки WO 99/02514 (стр.48-50). Трансформация соединения формулы I, которое отличается от эпотилона В, в соответствующий лактам может быть выполнена аналогично. Соответствующие производные эпотилона формулы I, где RN означает (низш.) алкил, могут быть получены способами, известными в данной области, такими как реакция восстановительного алкилирования, исходя из производного эпотилона, в котором RN означает водород.
Соединение формулы I, где А означает кислород, R означает метил, R' означает аминометил и Z означает кислород, может быть получено, как описано в примерах 13-16 заявки WO 01/72721, исходя из соединения формулы I, где А означает кислород, R и R' означают оба метил и Z означает кислород.
Будет понятно, что ссылки на компоненты (а) и (б) комбинации предполагают также включение фармацевтически приемлемых солей. Если данные компоненты (а) и (б) комбинации содержат, например, по меньшей мере один основный центр, они могут образовать кислотно-аддитивные соли, например сукцинаты. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут также образоваться, имея при необходимости дополнительно присутствующий основный центр. Компоненты (а) и (б) комбинации, содержащие кислотную группу (например, СООН), могут образовать также соли с основаниями. Компоненты (а) и (б) комбинации или их фармацевтически приемлемая соль могут также применяться в форме гидрата или включать другие растворители, использованные для кристаллизации.
Комбинация, которая включает (а) противоопухолевый антиметаболит и (б) производное эпотилона формулы I, где А означает кислород или NRN, где RN означает водород или (низш.) алкил, R означает водород или (низш.) алкил, R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и Z означает кислород или связь, в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, будет упоминаться впредь как комбинация по изобретению.
Комбинации по изобретению подавляют рост солидных опухолей, но также и жидкостных опухолей. Кроме того, комбинации по изобретению проявляют благоприятные воздействия при лечении заболеваний, ассоциированных с ослабленным регулированием ангиогенеза. В одном предпочтительном варианте воплощения изобретения пролиферативным заболеванием, подлежащим терапии комбинацией по изобретению, является колоректальный рак или рак молочной железы.
Природа пролиферативных заболеваний, подобных заболеваниям солидными опухолями, является многофакторной. При определенных обстоятельствах можно комбинировать препараты с различными механизмами действия. Однако только теоретическое рассмотрение любой комбинации препаратов, имеющих различный тип действия, не обязательно приводит к комбинации с преимущественными эффектами.
Тем более неожиданной является экспериментальная находка, что введение in vivo комбинации по изобретению по сравнению с монотерапией, применяющей только один из фармацевтически активных ингредиентов, использованных в комбинации по изобретению, приводит не только к более благотворному, особенно синергическому, например антипролиферативному воздействию, например, в отношении отсрочки прогрессирования пролиферативного заболевания или в отношении объема опухоли, но также к дальнейшим неожиданным полезным воздействиям, например к меньшим побочным эффектам и сниженной смертности и распространенности заболевания. Кроме того, в зависимости от типа опухоли и конкретной использованной комбинации уменьшение объема опухоли может быть получено при применении комбинации по изобретению в случаях, в которых с помощью монотерапии не может быть достигнуто никакое уменьшение объема опухоли. Комбинации по изобретению также полезны для предупреждения метастатического распространения опухолей и роста или развития микрометастазов. Комбинации по изобретению особенно полезны для лечения пациентов с распространенным раком, у которых стандартная системная терапия не имела успеха. Сюда относятся пациенты, имеющие типы опухолей, проявляющих устойчивость к монотерапии, особенно к монотерапии противоопухолевыми антиметаболитами или таксаном, подобным таксолу™, или проявляющих устойчивость к комбинациям, отличным от тех, которые раскрыты в контексте.
Дальнейшее преимущество состоит в том, что могут применяться более низкие дозы активных ингредиентов комбинации по изобретению, например, что часто не только необходимы более низкие дозы, но также и применяются они реже, или могут быть применены для того, чтобы снизить частоту таких побочных эффектов, как, например, диарея или ладонно-подошвенная эритродизестезия, наблюдаемых при применении одного из компонентов комбинации. Это соответствует желаниям и потребностям пациентов, которые должны быть подвергнуты терапии.
С помощью адаптированных тест-моделей можно показать, что комбинация по изобретению приводит к полезным эффектам, описанным выше. Специалист в данной области вполне способен выбрать актуальную тест-модель, чтобы подтвердить такие полезные эффекты. Фармакологическая активность комбинации по изобретению может быть продемонстрирована, например, в клиническом исследовании или в исследовательской процедуре, как по сути описано далее.
Соответствующие клинические исследования являются, в частности, рандомизированными, проводимыми двойным слепым способом под контролем плацебо, параллельными исследованиями на пациентах с поздней стадией заболевания. Такие исследования, в частности, полезны для того, чтобы сравнить эффекты монотерапии, использующей активные ингредиенты, и терапии, использующей комбинацию по изобретению, и подтвердить, в частности, синергизм активных ингредиентов комбинаций по изобретению. Ответ опухоли можно классифицировать как полный ответ, частичный ответ или устойчивое заболевание, как определено с помощью критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST), суммированных ниже, и может оцениваться с помощью рентгеновского или физического исследования в конце каждых двух циклов и в конце исследования. Радиологическая оценка опухолей в регулярные периоды времени, например каждую 4, 6, 8 или 10 недели, является соответствующим подходом к определению эффекта комбинации по изобретению. Первичными конечными точками в таких исследованиях может быть влияние на болевые показатели, применение обезболивающих средств, физический статус, показатели качества жизни или время до прогрессирования заболевания. При соответствующем плане исследования пациенты, например, рандомизируются двойным слепым способом, получая за время цикла терапии из четырех недель определенную дозу, изменяющуюся в пределах от примерно 500 до 1500 мг/м2 дважды в день, в частности 1250 мг/м2 дважды в день ежедневно препарата кселода™ в течение двух недель, потом одна или две недели без такого антиметаболита или соответствующего плацебо в добавление к циклам терапии, при которых применяется соединение формулы I, например эпотилон В, где каждый цикл состоит из 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 или 2,5 мг/м2 эпотилона В, введенного в виде пятиминутной болюсной инъекции раз в неделю в течение трех недель, сопровождаемых одной неделей отдыха. Альтернативно соединение формулы I может быть введено один раз каждые три недели. Минимальная продолжительность такого исследования должна быть примерно 8 недель.
Термин “полный ответ”, как он использован в контексте, означает разрешение всего измеряемого или оцениваемого заболевания.
Термин “частичный ответ”, как он использован в контексте, означает, в частности, более чем или равное 50% ослабление измеряемого или оцениваемого заболевания в отсутствие прогресеирования в любом особом участке заболевания.
Термин “устойчивое заболевание”, как он использован в контексте, означает, в частности, менее чем 50% ослабление или менее чем 50% усиление измеряемого или оцениваемого заболевания.
Одним объектом изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей количество, которое совместно терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания, композиции, включающей комбинацию по изобретению. В данной композиции компоненты (а) и (б) комбинации могут быть введены вместе, один за другим или раздельно в одной комбинированной стандартной лекарственной форме или в двух отдельных стандартных лекарственных формах. Стандартная лекарственная форма может быть также определенной комбинацией.
Все пациенты, получающие комбинацию по изобретению, в частности комбинацию, включающую эпотилон В, и испытывающие диарею, должны подвергнуться лечению как можно скорее, например, согласно следующему алгоритму или алгоритму обработки в соответствии с местными руководствами.
Пациенты должны быть подвергнуты лечению на соответствующем этапе в течение минимального указанного времени; если диарея не прекращается, в любое время может быть начато лечение на более высоком этапе, но оно не должно откладываться дольше указанного максимального времени. Если в какое-либо время степень диареи увеличивается, должно быть начато лечение диареи новой степени на следующем более высоком этапе. Всякая терапия должна продолжаться пока диарея не прекратится в течение по меньшей мере 12 ч. Если уменьшается степень диареи, но диарея не прекращается, проходящая в данное время терапия может быть продолжена или ослаблена по усмотрению исследователя. Если диарея возникает вновь после перерыва в лечении, терапия должна быть начата снова на следующем более высоком этапе, если степень диареи та же самая, или на два этапа выше, если степень диареи увеличилась.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены известным по сути способом и являются пригодными для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным млекопитающим), включая человека, композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере только одного фармакологически активного компонента комбинации или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно полезными для энтерального или парентерального применения. В одном варианте воплощения по изобретению один или несколько активных ингредиентов вводят внутривенно.
Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 69% активных ингредиентов. Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, препараты в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампулы. Если не указано иначе, их получают известным по сути способом, например посредством методик обычного смешивания, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Будет признано, что стандартное содержание компонента комбинации в отдельной дозе каждой лекарственной формы не обязательно само по себе составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто путем введения множества одиночных доз.
В частности, терапевтически эффективное количество каждого из компонентов комбинации по изобретению может быть введено одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты могут вводиться раздельно или в виде заданной комбинации. Например, способ отсрочки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания по изобретению может включать (i) введение первого компонента комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой его соли и (ii) введение второго компонента комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой его соли, одновременно или последовательно в любом порядке, в совместно терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например в ежедневных дозах, соответствующих количествам, описанным в контексте. Индивидуальные компоненты комбинации по изобретению могут быть введены раздельно в разное время в течение курса терапии или совместно в виде разделенной или одной комбинации. Кроме того, термин “введение” охватывает также применение депо-формы компонента комбинации, которая in vivo превращается в комбинационный компонент как таковой. Поэтому настоящее изобретение следует понимать как использующее все такие схемы одновременной или альтернативной обработки, и термин “введение” должен интерпретироваться соответственно.
Эффективная доза каждого компонента комбинации, использованная в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от конкретного соединения или используемой фармацевтической композиции, способа введения, подлежащего терапии состояния, тяжести подлежащего терапии состояния. Таким образом, дозовый режим комбинации по изобретению выбирается в соответствии с различными факторами, включающими путь введения и функцию почек и печени пациента. Практикующий врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и назначить эффективное количество отдельных активных ингредиентов, требующихся для предупреждения, противодействия или прекращения прогрессирования состояния. Для оптимальной точности в достижении концентрации активных ингредиентов в интервале, который обеспечивает эффективность без токсичности, требуется режим, основанный на кинетике доступности активного ингредиента к участкам-мишеням. Это включает принятие во внимание распределения, равновесия и элиминирования активных ингредиентов.
Когда компоненты комбинации, использованные в комбинации по изобретению, применяются в предлагаемой форме в качестве одиночных препаратов, их дозирование и способ введения могут осуществляться в соответствии с информацией, предусмотренной на листовке-вкладыше предлагаемого препарата, чтобы получить описанный в контексте полезный эффект, если в контексте не упомянуто иначе.
В частности, если теплокровным млекопитающим является человек, доза соединения формулы I находится предпочтительно в интервале примерно 0,25-75, предпочтительно 0,5-50, например 2,5 мг/м2 один раз каждую неделю в течение 2-4, например 3 недель, потом 6-8 дней перерыва в случае взрослого пациента.
5-Фторурацил может быть введен человеку в диапазоне доз, изменяющихся от примерно 50 до 1000 мг/м2 в день, например 500 мг/м2 в день.
Капецитабин может быть введен перорально человеку в диапазоне доз, изменяющихся от примерно 500 до 1500 мг/м2 в день. Соединение может быть введено, например, в форме коммерчески доступных таблеток, содержащих 150 или 500 мг капецитабина. В предпочтительном варианте воплощения по настоящему изобретению доза капецитабина рассчитывается согласно схеме, представленной в таблице 2.
| Таблица 2 | |||
| Дозовый уровень капецитабина 1250 мг/м2 дважды в день | Число таблеток, которые нужно принять при каждой дозе (утренней и вечерней) | ||
| Площадь поверхности (м) | Общая ежедневная* доза (мг) | 150 мг | 500 мг |
| <1,25 | 3000 | 0 | 3 |
| 1.26-1,37 | 3300 | 1 | 3 |
| 1,38-1,51 | 3600 | 2 | 3 |
| 1,52-1,65 | 4000 | 0 | 4 |
| 1,66-1,77 | 4300 | 1 | 4 |
| 1,78-1,91 | 4600 | 2 | 4 |
| 1,92-2,05 | 5000 | 0 | 5 |
| 2,06-2,17 | 5300 | 1 | 5 |
| ≥2,18 | 5600 | 2 | 5 |
| * Общая ежедневная доза, разделенная на 2, чтобы уравнять утреннюю и вечернюю дозы. | |||
Гидрохлорид гемцитабина может быть введен человеку в диапазоне доз, изменяющихся от 10 до примерно 1000 мг/неделю, или предпочтительно 800 мг/м2 каждую неделю в виде получасовой внутривенной инфузии.
Метотрексат может быть введен человеку в диапазоне доз, изменяющихся от примерно 5 до 500 мг/м2 в день.
ZD 1694 (ралтитрексед™) может быть введен человеку в диапазоне доз, изменяющихся от примерно 2,0 до 4,0 мг/м2, например 3,5 мг/м2, каждые 3 недели в виде 15-минутной инфузии.
В соединении формулы I предпочтительно А означает кислород, R означает водород или предпочтительно (низш.) алкил, например этил, или наиболее предпочтительно метил. Z означает предпочтительно кислород или связь, более предпочтительно кислород.
В одном предпочтительном варианте воплощения по изобретению противоопухолевый антиметаболит выбирают из 5-фторурацила, тегафура, капецитабина, кладрибина, цитарабина, фосфата флударабина, фторуридина, гемцитабина, 6-меркаптопурина, гидроксимочевины, метотрексата и эдатрексата. Более предпочтительно его выбирают из 5-фторурацила, тегафура, гемцитабина и капецитабина. Наиболее предпочтительно противоопухолевый антиметаболит выбирают из гемцитабина и капецитабина.
Комбинация по изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного млекопитающего с пролиферативным заболеванием, включающему введение млекопитающему комбинации по изобретению в количестве, которое совместно терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания и при котором компоненты комбинации могут присутствовать также в форме их фармацевтически приемлемых солей. В одном варианте воплощения по изобретению при таком способе комбинация по изобретению вводится совместно с фолиновой кислотой и/или антидиарейным агентом. Более того, лечение может включать хирургическое вмешательство, радиотерапию, криотерапию и иммунотерапию.
Более того, настоящее изобретение относится к применению комбинации по изобретению для лечения пролиферативного заболевания и для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
Дополнительно настоящее изобретение относится к применению противоопухолевого антиметаболита в комбинации с производным эпотилона формулы I, где А означает кислород или NRN, где RN означает водород или (низш.) алкил, R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, и Z означает кислород или связь, при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
Более того, настоящее изобретение предусматривает торговую упаковку, включающую в качестве активных ингредиентов комбинацию по изобретению наряду с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения при лечении пролиферативного заболевания.
Пример 1
Пациент, страдающий распространенным раком почки, получает 0,5 мг/м2 эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 3 недель, за которой следует перерыв на одну неделю. Начиная со второй недели терапии эпотилоном и по крайней мере через 2 ч после упомянутой терапии, капецитабин дают перорально упомянутому пациенту ежедневно два раза в день в дозе 1250 мг/м2 в течение двух недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Полный цикл терапии проводят пациенту несколько раз. Устойчивое заболевание наблюдается в течение примерно 8 месяцев.
Пример 2
Пациент, страдающий распространенным раком, получает 2,0 мг/м2 эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 3 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Начиная со второй недели терапии эпотилоном и по крайней мере через 2 ч после упомянутой терапии, капецитабин дают перорально упомянутому пациенту ежедневно два раза в день в дозе 1250 мг/м2 в течение двух недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Полный цикл терапии проводят несколько раз.
Пример 3
Пациент, страдающий распространенным раком, получает 2,5 мг/м2 эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 3 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Начиная со второй недели терапии эпотилоном и по крайней мере через 2 ч после упомянутой терапии, капецитабин дают перорально упомянутому пациенту ежедневно два раза в день в дозе 1250 мг/м2 в течение двух недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Полный цикл терапии проводят несколько раз.
Пример 4
Пациент, страдающий распространенным раком, получает 3,0 мг/м2 эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 2 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. По крайней мере через 2 ч после упомянутой терапии капецитабин дают перорально упомянутому пациенту ежедневно два раза в день в дозе 1250 мг/м2 в течение двух недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Полный цикл терапии проводят несколько раз.
Пример 5
Пациент, страдающий распространенным раком ободочной кишки, получает 0,5 мг/м2 эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 3 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Сразу после упомянутой терапии упомянутому пациенту дают перорально гидрохлорид гемцитабина ежедневно два раза в день в дозе 800 мг/м2. Полный цикл терапии проводят пациенту несколько раз. Устойчивое заболевание наблюдается в течение примерно трех с половиной месяцев.
Пример 6
Пациент, страдающий распространенным раком, получает 1,0 мг/м2 эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 3 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Сразу после упомянутой терапии упомянутому пациенту дают перорально гидрохлорид гемцитабина ежедневно два раза в день в дозе 800 мг/м2. Полный цикл терапии проводят несколько раз.
Пример 7
Пациент, страдающий распространенным раком, получает 2,0 мг/м2 эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 3 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Сразу после упомянутой терапии упомянутому пациенту дают перорально гидрохлорид гемцитабина ежедневно два раза в день в дозе 800 мг/м2. Полный цикл терапии проводят несколько раз.
Пример 8
Пациент, страдающий распространенным раком, получает 2,5 мг/м2 эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 2 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Сразу после упомянутой терапии упомянутому пациенту дают перорально гидрохлорид гемцитабина ежедневно два раза в день в дозе 800 мг/м2. Полный цикл терапии проводят несколько раз.
Claims (9)
1. Комбинация для лечения пролиферативного заболевания, которая включает в эффективных количествах (а) антинеопластический антиметаболит, выбранный из 5-фторурацила, тегафура, гемцитабина и капецитабина, и (б) производное эпотилона формулы I
где А означает кислород,
R означает водород или С1-С7алкил,
R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и
Z означает кислород или связь,
в которой активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или при необходимости стандартный антидиарейный препарат, выбранный из природных опиоидов, синтетических опиоидов и традиционных антидиарейных лекарственных средств, таких, как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты, для одновременного, раздельного или последовательного применения.
где А означает кислород,
R означает водород или С1-С7алкил,
R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и
Z означает кислород или связь,
в которой активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или при необходимости стандартный антидиарейный препарат, выбранный из природных опиоидов, синтетических опиоидов и традиционных антидиарейных лекарственных средств, таких, как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты, для одновременного, раздельного или последовательного применения.
2. Комбинация по п.1, которая является комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.
3. Комбинация по п.1 или 2, в которой антинеопластический антиметаболит представлен гемцитабином.
4. Комбинация по п.1 или 2, в которой антинеопластический антиметаболит представлен тегафуром.
5. Комбинация по п.1 или 2, в которой антинеопластический антиметаболит представлен капецитабином.
6. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтическую комбинацию по п.1 или 2, количество которой совместно терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
7. Применение комбинации по п.1 или 2 при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
8. Применение антинеопластического антиметаболита, выбранного из 5-фторурацила, тегафура, гемцитабина и капецитабина, в комбинации с производным эпотилона формулы I
где А означает кислород,
R означает водород или C1-C7алкил,
R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и
Z означает кислород или связь,
при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
где А означает кислород,
R означает водород или C1-C7алкил,
R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и
Z означает кислород или связь,
при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
9. Набор для лечения пролиферативных заболеваний, включающий (а) антинеопластический метаболит, выбранный из 5-фторурацила, тегафура, гемцитабина и капецитабина, и (б) производное эпотилона формулы (I)
где А означает кислород,
R означает водород или С7-С7алкил,
R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и
Z означает кислород или связь,
и при необходимости стандартный антидиарейный агент, выбранный из природных опиоидов, синтетических опиоидов и традиционных антидиарейных лекарственных средств, таких, как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты, наряду с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения при лечении пролиферативного заболевания.
где А означает кислород,
R означает водород или С7-С7алкил,
R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и
Z означает кислород или связь,
и при необходимости стандартный антидиарейный агент, выбранный из природных опиоидов, синтетических опиоидов и традиционных антидиарейных лекарственных средств, таких, как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты, наряду с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения при лечении пролиферативного заболевания.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34862202P | 2002-01-14 | 2002-01-14 | |
| US60/348,622 | 2002-01-14 | ||
| US41617302P | 2002-10-04 | 2002-10-04 | |
| US60/416,173 | 2002-10-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004124943A RU2004124943A (ru) | 2005-08-10 |
| RU2346686C2 true RU2346686C2 (ru) | 2009-02-20 |
Family
ID=26995808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004124943/15A RU2346686C2 (ru) | 2002-01-14 | 2003-01-13 | Комбинации, включающие эпотилоны и антиметаболиты |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20060089327A1 (ru) |
| EP (2) | EP1469847A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005513167A (ru) |
| KR (1) | KR20040078123A (ru) |
| CN (1) | CN1615136A (ru) |
| AU (1) | AU2003235761A1 (ru) |
| BR (1) | BR0306861A (ru) |
| CA (1) | CA2471509A1 (ru) |
| IL (1) | IL162595A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04006822A (ru) |
| NO (1) | NO20043279L (ru) |
| NZ (1) | NZ533940A (ru) |
| PL (1) | PL369670A1 (ru) |
| RU (1) | RU2346686C2 (ru) |
| TW (1) | TWI341728B (ru) |
| WO (1) | WO2003057217A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6242469B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-06-05 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| CA2440555A1 (en) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| WO2002074042A2 (en) * | 2001-03-19 | 2002-09-26 | Novartis Ag | Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative |
| BR0315169A (pt) * | 2002-10-09 | 2005-08-23 | Kosan Biosciences Inc | Referência cruzada a pedidos de patente relacionados |
| BRPI0414043A (pt) * | 2003-09-02 | 2006-10-24 | Novartis Ag | tratamento de cáncer com epotilonas |
| US20050171167A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| US20090099103A1 (en) * | 2006-04-05 | 2009-04-16 | Novartis Ag. | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
| CN101415409B (zh) * | 2006-04-05 | 2012-12-05 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗癌症的治疗剂的组合 |
| WO2011146638A1 (en) | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999043320A1 (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Novartis Ag | Use of epothilones for the treatment of cancer |
| WO2000061142A1 (en) * | 1999-04-14 | 2000-10-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method and composition for the treatment of cancer |
| WO2001092255A2 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2802005A (en) | 1957-08-06 | S-eluorourace | ||
| US2705727A (en) | 1952-07-10 | 1955-04-05 | Du Pont | Synthesis of ureas |
| US2933498A (en) | 1954-12-28 | 1960-04-19 | Burroughs Wellcome Co | 7-aminothiazolo-(5,4-d) pyrimidine |
| US3116282A (en) | 1960-04-27 | 1963-12-31 | Upjohn Co | Pyrimidine nucleosides and process |
| US4393064A (en) | 1976-03-05 | 1983-07-12 | Sri International | Process and composition for treatment of leukemia and process for preparing the same |
| US4357324A (en) | 1981-02-24 | 1982-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| US4760135A (en) | 1984-09-06 | 1988-07-26 | University Of Kentucky Research Foundation | Phloretin and phlorizin derivative containing compounds |
| DE3587500T2 (de) | 1984-12-04 | 1993-12-16 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei Säugetieren. |
| DE3773716D1 (de) | 1986-03-24 | 1991-11-21 | Nippon Kayaku Kk | Verfahren zur herstellung von monosodiumsalz und dessen monohydrat von 1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-5'stearylphosphat und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
| EP0443028B1 (en) * | 1989-01-05 | 1993-09-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Non-injection carcinostatic agent for suppressing occurrence of inflammation due to 5-fluorouracil and method for curing cancer |
| KR0148589B1 (ko) | 1991-05-27 | 1998-11-02 | 고바야시 유끼오 | 항종양 효과의 상승 및 종양의 치료를 위한 조성물 및 키트 |
| DE4138042C2 (de) | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| AU671491B2 (en) | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| NZ334821A (en) | 1996-08-30 | 2000-12-22 | Novartis Ag | Method for producing epothilones |
| CN100344627C (zh) | 1996-11-18 | 2007-10-24 | 生物技术研究有限公司(Gbf) | 埃坡霉素c、其制备方法以及作为细胞抑制剂和植物保护剂的应用 |
| US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6380394B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| EP1052974B1 (en) | 1998-02-05 | 2009-05-20 | Novartis AG | Pharmaceutical formulation containing epothilone |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| US6302838B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-10-16 | Novartis Ag | Cancer treatment with epothilones |
| ATE307123T1 (de) | 1998-02-25 | 2005-11-15 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen |
| EP1135470A2 (en) | 1998-11-20 | 2001-09-26 | Kosan Biosciences, Inc. | Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives |
| EP1140944B1 (en) * | 1998-12-22 | 2003-08-27 | Novartis AG | Epothilone derivatives and their use as antitumor agents |
| ATE254615T1 (de) * | 1999-02-22 | 2003-12-15 | Biotechnolog Forschung Gmbh | C-21 modifizierte epothilone |
| GB9918429D0 (en) * | 1999-08-04 | 1999-10-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2440555A1 (en) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| TWI287986B (en) * | 2001-12-13 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome |
-
2003
- 2003-01-13 MX MXPA04006822A patent/MXPA04006822A/es active IP Right Grant
- 2003-01-13 KR KR10-2004-7010853A patent/KR20040078123A/ko not_active Ceased
- 2003-01-13 WO PCT/EP2003/000232 patent/WO2003057217A1/en not_active Ceased
- 2003-01-13 EP EP20030729249 patent/EP1469847A1/en not_active Ceased
- 2003-01-13 CN CNA03802215XA patent/CN1615136A/zh active Pending
- 2003-01-13 PL PL03369670A patent/PL369670A1/xx unknown
- 2003-01-13 JP JP2003557575A patent/JP2005513167A/ja not_active Ceased
- 2003-01-13 RU RU2004124943/15A patent/RU2346686C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-13 IL IL16259503A patent/IL162595A0/xx unknown
- 2003-01-13 NZ NZ533940A patent/NZ533940A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-13 AU AU2003235761A patent/AU2003235761A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-13 CA CA002471509A patent/CA2471509A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-13 BR BR0306861-7A patent/BR0306861A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-01-13 US US10/501,207 patent/US20060089327A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-13 EP EP08169239A patent/EP2030618A3/en not_active Withdrawn
- 2003-01-13 TW TW092100606A patent/TWI341728B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-05 NO NO20043279A patent/NO20043279L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-08-12 US US12/539,891 patent/US20090298791A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-12-13 US US12/966,575 patent/US20110082101A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999043320A1 (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Novartis Ag | Use of epothilones for the treatment of cancer |
| WO2000061142A1 (en) * | 1999-04-14 | 2000-10-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method and composition for the treatment of cancer |
| WO2001092255A2 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003057217A1 (en) | 2003-07-17 |
| KR20040078123A (ko) | 2004-09-08 |
| US20090298791A1 (en) | 2009-12-03 |
| US20110082101A1 (en) | 2011-04-07 |
| PL369670A1 (en) | 2005-05-02 |
| AU2003235761A1 (en) | 2003-07-24 |
| RU2004124943A (ru) | 2005-08-10 |
| CN1615136A (zh) | 2005-05-11 |
| TW200306185A (en) | 2003-11-16 |
| JP2005513167A (ja) | 2005-05-12 |
| IL162595A0 (en) | 2005-11-20 |
| CA2471509A1 (en) | 2003-07-17 |
| TWI341728B (en) | 2011-05-11 |
| MXPA04006822A (es) | 2004-12-08 |
| BR0306861A (pt) | 2004-11-03 |
| US20060089327A1 (en) | 2006-04-27 |
| NO20043279L (no) | 2004-08-05 |
| EP2030618A2 (en) | 2009-03-04 |
| NZ533940A (en) | 2007-06-29 |
| EP2030618A3 (en) | 2009-03-11 |
| EP1469847A1 (en) | 2004-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090298791A1 (en) | Combinations comprising epothilones and antimetabolites | |
| CN100411628C (zh) | 空间位阻的铂配位化合物与非铂抗癌剂的组合及其应用 | |
| US9205098B2 (en) | Anti-cancer therapies | |
| EP1463504B1 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of the carcinoid syndrome | |
| US20090196871A1 (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment | |
| AU2007200677B2 (en) | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites | |
| AU2002342678A1 (en) | Use of 4-pyridylmethylphthalazines for cancer treatment | |
| RU2320344C2 (ru) | Применение 4-пиридилметилфталазинов для лечения рака | |
| US12295960B2 (en) | Cancer treatment | |
| ZA200405099B (en) | Combinations comprising epothilones and antimetabolites | |
| AU2002366531B2 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome | |
| RU2020124923A (ru) | Применение нового ингибитора тирозинкиназ, анлотиниба, при остеосаркоме и хондросаркоме | |
| EP1712234A1 (en) | Use of 4-Pyridylmethylphthalazines for Cancer Treatment | |
| HK1069983B (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of the carcinoid syndrome | |
| ZA200404013B (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome. | |
| NZ552119A (en) | Use of a 4-pyridylmethylphthalazines for renal cancer treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140114 |