RU2345788C2 - Способ лазерной вакцинации больных с метастатическими формами рака - Google Patents
Способ лазерной вакцинации больных с метастатическими формами рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2345788C2 RU2345788C2 RU2005127615/15A RU2005127615A RU2345788C2 RU 2345788 C2 RU2345788 C2 RU 2345788C2 RU 2005127615/15 A RU2005127615/15 A RU 2005127615/15A RU 2005127615 A RU2005127615 A RU 2005127615A RU 2345788 C2 RU2345788 C2 RU 2345788C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- laser
- radiation
- cancer
- skin
- cells
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 title claims description 13
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 title 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 title 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 25
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 abstract 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 abstract 1
- 210000002664 langerhans' cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 22
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 21
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 21
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 21
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 10
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 10
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 10
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 108010063907 Glutathione Reductase Proteins 0.000 description 3
- 102100036442 Glutathione reductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000258955 Echinodermata Species 0.000 description 2
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000007459 negative regulation of leukocyte migration Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- IYVCXLAGSZWAEQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4a,5,5,6,6,7,7,8,8,8a-octadecafluoronaphthalene;1-[1,2,2,3,3,4,5,5,6,6-decafluoro-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-decafluoropiperidine Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C21F.FC1(F)C(F)(F)C(C(F)(F)F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)N1C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F IYVCXLAGSZWAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004567 6-phosphogluconate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020001657 6-phosphogluconate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- -1 CD86 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000839464 Leishmania braziliensis Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037642 autologous vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 1
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/067—Radiation therapy using light using laser light
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается способа лазерной вакцинации больных с метастатическими формами рака. Изобретение включает послеоперационное воздействие на 4-6 участков кожи диаметром 5-15 мм излучения лазера на парах меди, 1 раз в неделю, проведением 10-15 процедур на курс лечения и введение в зоны образовавшегося инфильтрата, содержащего повышенное число клеток Лангерганса, культур опухолевых клеток, полученных из биопсийного материала больного. Преимущество изобретения заключается в снижении метастазов.
Description
Область техники
Изобретение относится к области биотехнологии, клинической иммунологии и онкологии.
Уровень техники
Известен способ иммунотерапии костномозговыми дендритными клетками (ДК) больных с солидными опухолями, заключающийся во внутрикожном введении после оперативного удаления опухолевого очага костномозговых ДК в дозе 3×106 клеток/кг массы тела пациента, находящихся в 3,0 мл официнального 0,9%-ного физиологического раствора для инъекций и 0,6 мл раствора альбумина человека, в область опухоли и область регионарных лимфатических узлов в 12 точек по 0,3 мл. При этом 3 первые вакцинации проводят каждый 7-й день, а последующие - от 3-х до 12-ти каждый 21-й день [патент РФ №2203683, А61К 39/395, А61Р 35/00, заявл. 20.09.2001, опубл. 10.05.2003].
Способ позволяет активировать специфический иммунный ответ на проводимую иммунотерапию, однако эффективность его недостаточна, к тому же технология получения антигенпредставляющих клеток (АПК) из костномозговых предшественников является дорогой, технологически сложновыполнимой и весьма трудоемкой.
Известны способы вакцинации больных с использованием генно-модифицированных вакцин, получаемых путем введения генов в аутологичные или аллогенные опухолевые клетки, которые вызывают синтез белков, активирующих противоопухолевый иммунный ответ, и, в частности, белков теплового шока (БТШ). При этом из удаленной опухоли выделяют БТШ и вводят внутрикожно.
Известные способы вакцинации больных вакцинами на основе ДК и антигенов из аутологичных опухолевых клеток при диссеминированных опухолях после радикальной операции имеют низкую эффективность и пока являются только экспериментальным методом лечения [В.М.Моисеенко и др. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи. - Практическая онкология, №4 (8), декабрь, 2001, с.58-64].
Известен способ лечения злокачественных опухолей с применением фотодинамической терапии при лечении онкологических заболеваний [патент РФ №2196623, A61N/067, заявл. 21.07.2000, опубл. 20.01.2003].
Способ заключается в нагреве зоны злокачественной опухоли, введении фотосенсибилизатора и проведении сеанса фотодинамической терапии и термотерапии. При этом до введения фотосенсибилизатора или во время его введения в зоне злокачественной опухоли проводят сеанс лазероиндукцированной термотерапии. Зону злокачественной опухоли прогревают до температуры 40-45°С, при этом нагрев осуществляется лазерным излучением со спектром излучения в ближней инфракрасной области оптического диапазона, отличного от спектра поглощения фотосенсибилизатора. Далее проводят сочетанные сеансы фотодинамической терапии и лазероиндукцированной терапии. Лечение таким способом повторяют с интервалом в 4-5 дней, как минимум, два раза.
Способ позволяет повысить эффективность лечения злокачественных новообразований при сокращении времени его проведения. Однако отсутствие дополнительной активации антигенпредставляющих клеток Лангерганса кожи снижает эффективность противоопухолевого иммунного ответа.
Известен способ иммунотерапии и иммунопрофилактики метастазирования, который заключается в послеоперационном воздействии на больного вакцинацией инкапсулированным противоопухолевым антигенным материалом с помощью полиакриламидной капсулы [патент РФ №2236868, А61К 39/39, А61К 47/30, А61К 48/00, заявл. 15.01.2003, опубл. 27.09.2004]. В качестве антигенного материала могут использоваться раковые клетки и, в частности, ксеногенные раковые клетки.
Недостатком предложенных решений является низкая эффективность противоопухолевого иммунного ответа.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому решению является способ лазерной вакцинации больных с метастатическими формами рака, включающий в качестве послеоперационного воздействия на поверхность кожи излучения СО2 лазера на парах меди и введение в зоны образовавшегося инфильтрата культур опухолевых клеток, полученных из биопсийного материала больного [Г.А.Баранов, С.Б.Оникиенко, А.В.Земляной и др. Противоопухолевые вакцины in situ на основе лазерных технологий. Доклад на I Всероссийской конференции по биотерапии рака, М., 2002].
Недостатком известного способа является недостаточная эффективность противоопухолевого иммунного ответа.
Технический результат
Технический результат изобретения заключается в создании новой технологии иммунотерапии, в частности биотерапии рака с помощью вакцин с повышенной иммуногенностью.
Раскрытие изобретения
Для достижения указанного технического результата в способе лазерной вакцинации больных с метастатическими формами рака, включающем в качестве послеоперационного воздействия на поверхность кожи излучения СО2 лазера на парах меди и введение в зоны образовавшегося инфильтрата культур опухолевых клеток, полученных из биопсийного материала больного, согласно предложению воздействие излучением СО2 лазера производят на 4-6 участков кожи спины диаметром 5-15 мм, 1 раз в неделю, проводят 10-15 процедур на курс лечения для получения клеточного инфильтрата, содержащего повышенное число клеток Лангерганса, с последующим внутрикожным введением через 24-48 часов культур опухолевых клеток.
Авторами были получены терапевтические противоопухолевые вакцины, модифицированные на основе лазерных технологий. Концепция вакцины включает предактивацию антигенпредставляющих ЛК кожи и введение in situ целевых антигенов с повышенной иммуногенностью, получаемых из биоптатов пациента (аутовакцина), других больных с тем же заболеванием (гетеровакцина), культур клеток опухолей или эмбриональных тканей птиц и иглокожих (ксеновакцина).
Иммуногенность целевых антигенов повышали модификацией их импульсным лазерным излучением CO2 лазера с длиной волны (λ) - 10 мкм и мощностью излучения (Р) - 0,5-1,0 кВт/см2, воздействием на содержащую суспензию клеток капельную струю, а ЛК активировали воздействием на поверхность кожи высокоинтенсивного (Р>3 Вт/см2) излучения лазера на парах меди (λ=512 нм и λ=578 нм) или инфракрасного лазера (λ=830 нм). Введение модифицированных целевых антигенов in situ в зоны миграции АПК приводило к активации ЛК и специфического противоопухолевого иммунного ответа.
Первые исследования по лазерной вакцинотерапии при оперативном лечении больных колоректальным раком, раком желудка, поджелудочной железы и предстательной железы показали перспективность применения лазерных технологий для повышения неоадъювантной терапии рака.
Однако последующие исследования получили достаточное для заявки на изобретение развитие к 2005 году и были опубликованы в виде тезисов доклада на I Российско-Американской конференции «Биотехнология и онкология» [Сборник тезисов, МНТЦ, СПб, Россия, 29-31 мая 2005, с.51-52].
В заявляемом решении для создания вакцины используют антигенный материал с повышенной иммуногенностью, полученный путем модификации лучами CO2 лазера или пучком электронов клеток опухоли (аутовакцина), антигены вводят in situ в кожу спины пациента в область клеточного инфильтрата, содержащего повышенное количество ЛК, которые мигрировали в зоны повышения концентрации белков теплового шока (БТШ) в коже in vivo, образование и секреция которых были вызваны воздействием на поверхность кожи лучами лазера на парах меди или инфракрасного лазера.
Длина волны излучения CO2 лазера составляет 10 мкм, мощность излучения находится в пределах 0,5-1,0 кВт/см2. В другом варианте модификацию клеток опухоли осуществляют широкоапертурным линейным ускорителем электронов, который функционирует в импульсном режиме, размер поля облучения - 270×270 мм, энергия электронов - 0,1-0,8 МэВ, предпочтительно 0,2 МэВ, поглощенная доза - 2-20 кГр, предпочтительно 5 кГр.
Активацию образования in vivo БТШ и последующую активацию in situ ЛК осуществляют импульсно-периодическим лазером на парах меди с одновременным излучением на двух длинах волн 510,6 нм и 578 нм с мощностью излучения, превышающей 3 Вт/см2, и короткими импульсами 10-12 нс с пиковыми значениями мощности до 10-12 кВт/см2 и частотой следования импульсов 5-15 кГц. Эта активация может быть осуществлена также излучением инфракрасного лазера с длиной волны 830 нм и плотностью мощности от 1,5 до 15 Вт/см2, предпочтительно 5 Вт/см2.
Противоопухолевая вакцина, составленная на основе ЛК кожи, предактивированных БТШ и антигенов, полученных из биоптатов пациента (аутовакцина), или других больных с тем же заболеванием (гетеровакцина), или культур клеток опухолей, или эмбриональных тканей птиц или иглокожих (ксеновакцина), иммуногенность которых повышена модификацией излучением СО2 лазера или электронным пучком, применяется после удаления основной массы опухоли, антигены после их модификации вводятся внутрикожно в зоны образования клеточных инфильтратов, содержащих повышенное количество ЛК, которые были получены путем воздействия на участки поверхности кожи спины пациента лучей лазера на парах меди или инфракрасного лазера.
Лазерная вакцинация больных с метастатическими формами рака осуществляется после проведения условно-радикальной (циторедуктивной) хирургической операции путем воздействия на 4-6 участков кожи спины пациента диаметром 5-15 мм лучами лазера на парах меди для получения клеточного инфильтрата, содержащего повышенное число ЛК, процедуры проводят один раз в неделю, 10-15 процедур на курс лечения, с последующим через 24-48 ч после лазерного облучения кожи внутрикожным введением в области образования клеточного инфильтрата модифицированных опухолевых клеток.
Применение лазерной аутовакцины с антигенами из операционного материала IV стадии показало отсутствие признаков прогрессирования заболевания в течение одного года у 62% больных колоректальным раком (10 из 18), раком желудка (3 из 7), немелкоклеточным раком легкого (10 из 14), гипернефромой (4 из 5). Применение вакцины на основе дендритных клеток, полученных ex vivo у больных группы сравнения, показало отсутствие признаков прогрессирования заболевания в течение одного года у 71% больных (17 из 24 человек).
Однако финансовые и временные затраты, необходимые для получения вакцины ех vivo, превышают в 5-7 раз объем средств, необходимых для осуществления терапевтической вакцинации с использованием лазерных технологий in situ. Отмечалось увеличение средней продолжительности жизни в 1,6 раза в основной группе в сравнении с группой контроля. Это сопровождалось развитием специфического Т-клеточного иммунного ответа (по данным кожных тестов, реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ), связанного с активацией функциональной активности АПК.
Обоснование получения положительного клинического эффекта - импульсное воздействие лазерного излучения на каплю жидкости вызывает взрывное вскипание ее поверхностного слоя (0,5-1,0 мкм) и образование в ней ударных (сдвиговых) волн - светогидравлический эффект.
Ударная волна вызывает развертывание глобулярных структур белков и биомембран и выход гидрофобных участков на их наружную поверхность. Это приводит к изменению антигенного состава, «ксеногенизации» клеток. Перераспределение пептидов наружной поверхности клеток в иммуногенные кластеры способствует представлению целевых антигенов системе иммунного надзора организма с помощью АПК, стимуляции секреции цитокинов лимфоцитами, развитию противоопухолевого иммунного ответа.
Конформационные изменения фиксируются в результате взаимодействия с «активными» кластерными структурами воды, которые образуются из ее макромолекулы в результате разрыва «водородных» связей при воздействии ударной волны. Кластерные структуры воды взаимодействуют с гидрофобными участками мембран клеток и белков, что способствует возникновению их функционально активных межмолекулярных структур. Стабилизация конформационных перестроек макромолекул с помощью кластерных структур молекул воды способствует активации «участков связывания» и взаимодействию антител и антигенов, повышению их иммуногенности.
Другим механизмом лазерной модификации иммуногенности антигенов мембран клеток-мишеней является увеличение их поверхности за счет слияния клеток, их агрегации в «гигантские клетки». «Молекулярное сотрясение» мембранных структур клетки при взаимодействии с полем ударной волны при лазерном облучении способствует освобождению их от экранирующих блокирующих факторов (антител) и экспозиции целевого антигенного репертуара клеток-мишеней с последующим возникновением сенсибилизированных к целевым антигенам популяции цитотоксических Т-лимфоцитов. Блокирующие факторы препятствуют распознаванию целевых антигенов системой иммунного надзора.
Эксперименты показали, что активация образования in vivo белков теплового шока с последующей активацией in situ ЛК кожи позволяет повысить содержание ЛК в зоне облучения до 10 раз за счет фотоповреждения клеток кожи и выхода из них БТШ, эндогенных адъювантов и хемокинов. А введение антигенов с повышенной иммуногенностью in situ в зоны миграции ЛК в область клеточного инфильтрата вызывает активацию ЛК и специфического противоопухолевого иммунного ответа.
Излучение лазера на парах меди активирует секрецию БТШ, в частности БТШ-70, рецепторы к которым имеются на поверхности ЛК. Повышение уровня БТШ вызывает их миграцию в зону облучения кожи и активацию Т-клеточного иммунитета. Лазер на парах меди излучает одновременно в зеленом (510,6 нм) и желтом диапазонах (578 нм), импульсно-периодический характер его действия - образование коротких (10-20 нс) импульсов с высокими пиковыми значениями (10-12 кВт/см2) и большой частотой (5-15 кГц) создает возможность для селективного возбуждения метаболических структур, например рибофлавина, который является двухфотонным акцептором излучения лазера на парах меди. Энергия электронного возбуждения его молекулы трансформируется в работу цепи тканевого дыхания с образованием макроэргических соединений для трофического обеспечения функций клеток.
В течение 1998 - 2005 г. лазерная вакцинотерапия была проведена у 42 больных с метастатическими формами рака после проведения условно-радикальной хирургической операции. Основная группа включала больных с колоректальным раком - 18 человек, раком желудка - 7 человек, немелкоклеточным раком легкого - 14 человек, гипернефромой - 5 человек. Группа сравнения состояла из 24 больных с метастатическим колоректальным раком.
Лечение проводили следующим образом:
1) Воздействие на 5 участков поверхности кожи спины лучами лазера на парах меди с целью создания клеточного инфильтрата, содержащего повышенное количество ЛК, 1раз в неделю - 12 инъекций на курс.
2) Внутрикожное введение в зону клеточного инфильтрата (5 областей) через 24 часа лизата опухолевых клеток (культуры клеток, инактивированных гамма-лучами (200 кГр)), модифицированных излучением СО2 лазера, 1 раз в неделю -12 инъекций на курс.
3) В качестве адъювантов использовали интерлейкин-2 в дозе 250-500 тыс.Ед.; или 0,05-1% раствор олигосахаридов, полученных из галактозо- и/или манозосодержащих полисахаридов путем воздействия на них излучения СО2 лазера с энергией более 1,0 кВт/см2 или пучка электронов в дозе более 100 кГр; или суспензию перфтордекалинов («Перфторан») 0,3-1,0 мл в каждую зону образования клеточного инфильтрата, 2 раза в неделю, 15-30 инъекций на курс лечения.
В группе сравнения вакцинацию осуществляли после введения in vitro (путем электропорации) целевых антигенов в ДК, полученные из моноцитов аутокрови, путем инкубации ex vivo в присутствии гранулоцит-макрофаг колонийстимулирующего фактора (GM-CSF) и интерлейкина-4 (IL-4). ДК культивировали 5 сут из прикрепившихся на пластик моноцитов, выделенных из 80-100 мл аутокрови в среде RPMI-1640 с добавлением 10% сыворотки IV гр.
Для индукции созревания ДК в среду добавляли: GM-CSF, 3000 Ед./мл, («Лейкомакс») и ИЛ-4 - 500 Ед./мл. На 5 день в ДК вводили целевой АГ с помощью электропорации. Истинные ДК имеют характерную морфологию, их маркеры - CD80, CD86, CD83. Количество ДК, необходимых для проведения одной инъекции, - 5×106.
Лечение больных группы сравнения проводили следующим образом.
Вакцину на основе ДК вводили внутрикожно 1 раз в неделю, всего 12 инъекций. Использовали адъюванты аналогично их применению в основной группе. Проведено лечение у 24 больных вакциной на основе ДК и аутоантигенов из лизата клеток опухолей. Для определения эффективности иммунного ответа использовали результаты РТМЛ с опухолевыми антигенами, исследовали цитотоксическую активность натуральных киллеров, функциональную активность моноцитов, «кислородный взрыв» в нейтрофилах периферической крови, производили сцинцитиографию с мечеными лимфоцитами (Kasi L.P., Lamki L.M., Saranti S. et al. - Indium-111 labeled leukocytes in evaluation of active specific immunotherapy responses- Int. J. Gynecol. Cancer. 1995; vol.5, №3, p.226-232).
Использование в РТМЛ аутологичных опухолевых антигенов, модифицированных лазерным излучением, позволяет выявить лимфоциты, сенсибилизированные к антигенам опухоли, и определить эффективность вакцинотерапии. Модифицированные аутологичные антигены обладали наибольшей антигенностью. Адъюванты усиливали специфический иммунный ответ, который развивался через 3-5 недель после начала вакцинотерапии in situ. В определении эффективности иммунотерапии ключевую роль играли метаболические и функциональные показатели активности АПК и лимфоцитов - активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), глутатионредуктазы (ГР), 6-фосфоглюконатдегидрогеназы (6-ФГДГ), тест с нитросиним тетразолем (НСТ), лизосомальный катионный тест (ЛКТ), секреторная активность моноцитов.
Стойкое снижение цитотоксичности и числа натуральных киллеров, функционально-метаболических показателей АПК и лимфоцитов, секреторной активности моноцитов, значительное снижение активности ГР, 6-ФГДГ указывают на отсутствие эффективности проводимой терапии и нарастание вторичной иммуносупрессии.
Полученные данные свидетельствуют о перспективности использования терапевтических вакцин in situ на основе лазерных технологий и использования пучков электронов в иммунопрофилактике рецидивов рака после проведения условно-радикального (циторедуктивного) хирургического лечения, а также о том, что иммунотерапия рака может быть эффективна только при ее сочетании с хирургическим удалением основной массы опухоли. У больных с распространенными формами онкопатологии это позволяет в ряде случаев увеличить продолжительность жизни в 1,6-3 раза и улучшить ее качество, затормозить прогрессирование заболевания и возникновение рецидивов опухолей.
Клинический пример. Больной Т., 1945 г.р. В сентябре 2003 г. диагностирован рак левой почки с метастатическими очагами в легких.
Компьютерная томография (ноябрь, 2003) - новообразование левой почки, размеры образования составляют 10,8×7,9×15 см. Определяются лимфатические узлы парааортальной группы на уровне ворот почек диаметром 6-8 мм, в легочной ткани определяются множественные округлые образования диаметром до 15 мм, выявляются лимфатические узлы бронхопульмональной группы слева диаметром до 15 мм и трахеобронхиальной группы диаметром 12 мм.
В декабре 2003 г. произведена операция - левосторонняя нефрэктомия. Гистология - светлоклеточный рак почки.
Из биопсийного материала получена культура опухолевых клеток, которые были обработаны пучком электронов энергией 0,2 МэВ, с поглощенной дозой 2 кГр, суспензия опухолевых клеток (3 млн/мл) была подвергнута воздействию СО2 лазера мощностью 1 кВт/см2, экспозицией 5 мс.
Производили облучение 5-ти участков кожи спины диаметром 10 мм лазером с активными средами на парах меди одновременным излучением на двух длинах волн 510,6 нм и 578,0 нм с мощностью излучения 3,5 Вт/см2, импульсами продолжительностью 10 нс с пиковыми значениями мощности до 12 кВт/см2 и частотой импульсов 10 кГц.
Через 24 часа после облучения в область клеточного инфильтрата в зоне облучения внутрикожно вводили суспензию опухолевых клеток, инактивированных пучком электронов и модифицированных излучением CO2 лазера, в 1 мл физиологического раствора в количестве 3 млн клеток. Процедуры лазерной вакцинации проводили 1 раз в неделю, а именно 12 процедур на курс лечения.
Критерии эффективности вакцинации - формирование клеточной реакции гиперчувствительности замедленного типа (подобно реакции Манту).
У больного Т. формирование целевого иммунного ответа развилось после 4 процедуры - на пятой неделе вакцинации. Лабораторные критерии эффективности вакцинации - формирование положительной реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с антигеном из аутовакцины. Положительная РТМЛ с модифицированным опухолевым антигеном зарегистрирована у больного Т. через 6 недель после начала курса вакцинотерапии. В течение 3,5 лет у больного не выявлено признаков рецидива и прогрессирования заболевания. В легких лимфаденопатии нет.
При контрольной КТ легких выявлен один метастаз диаметром до 1,5 см (в 2003 г. было более 5 метастазов). При лабораторном исследовании 21.11.2006: увеличение содержания активированных Т-лимфоцитов (CD25), циркулирующих Т-хелперов (CD4), цитотоксических Т-клеток (CD8), натуральных киллеров (CD 16), функциональной активности лимфоцитов и нейтрофилов характеризует наличие активного иммунного ответа.
Claims (1)
- Способ лазерной вакцинации больных с метастатическими формами рака, включающий в качестве послеоперационного воздействия на поверхность кожи излучения лазера на парах меди и введения в зоны образовавшегося инфильтрата культур опухолевых клеток, полученных из биопсийного материала больного, модифицированных излучением СО2-лазера, отличающийся тем, что воздействие излучением лазера на парах меди производят на 4-6 участков кожи диаметром 5-15 мм, 1 раз в неделю, проведением 10-15 процедур на курс лечения для получения клеточного инфильтрата, содержащего повышенное число клеток Лангерсанса, с последующим внутрикожным введением через 24-48 ч культур опухолевых клеток, инактивированных гамма-лучами, модифицированных излучением СО2-лазера.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005127615/15A RU2345788C2 (ru) | 2005-09-02 | 2005-09-02 | Способ лазерной вакцинации больных с метастатическими формами рака |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005127615/15A RU2345788C2 (ru) | 2005-09-02 | 2005-09-02 | Способ лазерной вакцинации больных с метастатическими формами рака |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005127615A RU2005127615A (ru) | 2007-03-10 |
| RU2345788C2 true RU2345788C2 (ru) | 2009-02-10 |
Family
ID=37992290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005127615/15A RU2345788C2 (ru) | 2005-09-02 | 2005-09-02 | Способ лазерной вакцинации больных с метастатическими формами рака |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2345788C2 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2440158C2 (ru) * | 2010-02-25 | 2012-01-20 | Юрий Александрович Белый | Способ фотодинамической терапии субъектов, страдающих злокачественными опухолями |
| US20130078265A1 (en) * | 2007-10-04 | 2013-03-28 | Ooo "Npt Mbp Gormezis" | Laser-based vaccine adjuvants |
| RU2662916C1 (ru) * | 2017-06-05 | 2018-07-31 | Общество с ограниченной ответственностью "Альтернативные Инновационные Технологии" | Способ терапии метастатического рака с использованием вируса Сендай |
| RU2741711C1 (ru) * | 2020-02-19 | 2021-01-28 | Виктор Андреевич Овсянников | Способ лечения больных раком с метастазами |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009046738A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc) |
| EP2341932B1 (en) * | 2008-05-27 | 2016-11-09 | Ooo "Npt Mbp Gormezis" | High-energy pulsed electric field vaccine adjuvants |
| RU2426548C2 (ru) * | 2009-02-13 | 2011-08-20 | Виталий Александрович Шестаков | Фармацевтическая композиция и способ получения антионкологических фракций сыворотки крови (аофс) |
| AU2012301730A1 (en) * | 2011-09-01 | 2014-04-17 | The General Hospital Corporation | Laser adjuvants for enhancing immune response |
-
2005
- 2005-09-02 RU RU2005127615/15A patent/RU2345788C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БАРАНОВ Г.А и др. Противоопухолевые вакцины in situ на основе лазерных технологий. Доклад на 1 Всероссийской конференции по биотерапии рака. - М.: 2002. БАЛУЕВА И.А. Противоопухолевые вакцины. Практическая онкология, т.4, №3, с.157-166. BANCDERTAU J et al. Immune and clinical response in patients with metastatic melanome to CD34 + progenitor-derived dendritic cell vaccine, Cancer Res., 2001, v.61, pp.6451-6458. * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130078265A1 (en) * | 2007-10-04 | 2013-03-28 | Ooo "Npt Mbp Gormezis" | Laser-based vaccine adjuvants |
| US20140335110A1 (en) * | 2007-10-04 | 2014-11-13 | Ooo "Npt Mbp Gormezis" | Laser-based vaccine adjuvants |
| US10052376B2 (en) * | 2007-10-04 | 2018-08-21 | Alternative Innovative Technologies Llc | Laser-based vaccine adjuvants |
| RU2440158C2 (ru) * | 2010-02-25 | 2012-01-20 | Юрий Александрович Белый | Способ фотодинамической терапии субъектов, страдающих злокачественными опухолями |
| RU2662916C1 (ru) * | 2017-06-05 | 2018-07-31 | Общество с ограниченной ответственностью "Альтернативные Инновационные Технологии" | Способ терапии метастатического рака с использованием вируса Сендай |
| RU2741711C1 (ru) * | 2020-02-19 | 2021-01-28 | Виктор Андреевич Овсянников | Способ лечения больных раком с метастазами |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005127615A (ru) | 2007-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lei et al. | Immunosonodynamic therapy designed with activatable sonosensitizer and immune stimulant imiquimod | |
| Lu et al. | Cancer immunogenic cell death via photo-pyroptosis with light-sensitive Indoleamine 2, 3-dioxygenase inhibitor conjugate | |
| Lu et al. | Immuno-photodynamic therapy (IPDT): organic photosensitizers and their application in cancer ablation | |
| Duan et al. | Nanoparticle‐mediated immunogenic cell death enables and potentiates cancer immunotherapy | |
| Zhang et al. | Recent progress on activatable nanomedicines for immunometabolic combinational cancer therapy | |
| Ye et al. | A melanin-mediated cancer immunotherapy patch | |
| Wang et al. | Nanomaterials for combinational radio–immuno oncotherapy | |
| Duan et al. | Immune modulator and low-temperature PTT-induced synergistic immunotherapy for cancer treatment | |
| US20180133319A1 (en) | Synergistic nanotherapy systems and methods of use thereof | |
| US8834899B2 (en) | Photodynamic therapy-generated mesothelioma vaccine | |
| RU2345788C2 (ru) | Способ лазерной вакцинации больных с метастатическими формами рака | |
| Wu et al. | Light-responsive hyaluronic acid nanomicelles co-loaded with an IDO inhibitor focus targeted photoimmunotherapy against “immune cold” cancer | |
| Ning et al. | Biomimetic fusion liposomes boosting antitumor immunity and promote memory T cell differentiation to inhibit postoperative recurrence of breast cancer | |
| Hameed et al. | Immunological consequences of nanoparticle‐mediated antitumor photoimmunotherapy | |
| CN115414474A (zh) | 一种基于细胞外囊泡负载的树突状细胞的肿瘤疫苗及制备方法和应用 | |
| CN111246879A (zh) | 用于癌症光免疫疗法的皮肤施药器 | |
| CN111344015A (zh) | 一种用于癌症治疗的光纳米疫苗及其制备方法和应用 | |
| Collins et al. | The abscopal effects of sonodynamic therapy in cancer | |
| Duo et al. | Targeted delivery of novel Au (I)-based AIEgen via inactivated cancer cells for trimodal chemo-radio-immunotherapy and vaccination against advanced tumor | |
| Song et al. | Harnessing a triphenylphosphine-based AIE nano-platform for triggering incomplete mitophagy to continuously augment anti-tumor immune response in hepatocellular carcinoma | |
| Jiang et al. | New advances in pharmaceutical strategies for sensitizing anti‐PD‐1 immunotherapy and clinical research | |
| Geng et al. | Polydopamine Nanoformulations Induced ICD and M1 Phenotype Macrophage Polarization for Enhanced TNBC Synergistic Photothermal Immunotherapy | |
| US20020004053A1 (en) | Cellular or acellular organism eradication via photodynamic activation of a cellular or acellular organism specific immunological response | |
| Mulé | Dendritic cell‐based vaccines for pancreatic cancer and melanoma | |
| Yuzhakova et al. | CT26 murine colon carcinoma expressing the red fluorescent protein KillerRed as a highly immunogenic tumor model |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20070518 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090903 |