RU2343924C2 - Адгезивные противоопухолевые композиции - Google Patents
Адгезивные противоопухолевые композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2343924C2 RU2343924C2 RU2004108924/15A RU2004108924A RU2343924C2 RU 2343924 C2 RU2343924 C2 RU 2343924C2 RU 2004108924/15 A RU2004108924/15 A RU 2004108924/15A RU 2004108924 A RU2004108924 A RU 2004108924A RU 2343924 C2 RU2343924 C2 RU 2343924C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- taurolidine
- composition
- matrix
- tumor
- concentration
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 52
- RJGYJMFQWGPBGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCN1 RJGYJMFQWGPBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229950007343 taurultam Drugs 0.000 claims abstract description 19
- AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N taurolidine Chemical compound C1NS(=O)(=O)CCN1CN1CNS(=O)(=O)CC1 AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- 229960004267 taurolidine Drugs 0.000 claims description 105
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 claims description 2
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 claims description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 claims description 2
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 claims 1
- 101710204168 Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 8
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 8
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 8
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- MVQXBXLDXSQURK-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonamide Chemical compound NCCS(N)(=O)=O MVQXBXLDXSQURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001986 anti-endotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- -1 sulfonamide compound Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYZRFNUPGQBDRL-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylamino)ethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCNCO AYZRFNUPGQBDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007650 Meningeal Carcinomatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 101710201354 Metallothionein A Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000131 acute cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000012012 milestone trend analyses Methods 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается противоопухолевой композиции, содержащей тауролидин, таурултам или их смесь в концентрации приблизительно 0,1-160 мг/мл в сочетании с биоразложимым адгезивом, включающим фибриновый герметик, обладающий способностью прилипать к ткани живого организма. Изобретение также касается способа обработки для предупреждения или ингибирования роста раковых клеток, заключающегося в нанесении противоопухолевой композиции на определенную область ткани живого организма после иссечения опухоли. Композиция наносится на ткань организма слоем толщиной от 0,1 до 10 мм. Заявленное изобретение позволяет с высокой степенью эффективности предотвращать повторное развитие опухоли после ее иссечения из тканей организма. 2 н. и 16 з.п. ф-лы.
Description
Предпосылки создания изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к противоопухолевым композициям и способам их применения.
Описание существующего уровня техники
Тауролидин (бис(1,1-диоксопергидро-1,2,4-тиадиазинил-4)метан) был разработан фирмой Geistlich Pharma. Он представляет собой белую кристаллическую субстанцию, обладающую слабой (до 2%) растворимостью в воде. Он состоит из двух молекул тауринамида и трех молекул формальдегида, которые образуют состоящую из двух колец структуру, соединенную мостиком, представляющим собой метиленовую группу.
Тауролидин обладает прежде всего антибиотическим и антиэндотоксическим действием. Основой этого действия является химическая реакция, поэтому до сих пор не было обнаружено устойчивости микроорганизмов к нему. Это действие тауролидина опосредуется его активными метаболитами, которые являются донорами функционально активных метилоловых групп: метилол-тауритамом и метилол-тауринамидом. Функционально активные метилольные группы инактивируются при взаимодействии с оболочкой клетки бактерии и с первичными аминогруппами эндотоксинов.
В предыдущие годы были описаны другие действия тауролидина: ингибирование TNF и IL-1-бета в мононуклеарных клетках (Bedrosian, 1991), ингибирование токсичности фактора некроза опухоли и ингибирование роста клеток перитонеальной опухоли при лапароскопической хирургической операции (Jacobi, 1997).
Растворы тауролидина применяли в качестве растворов для закапывания или промывочных растворов для брюшной полости в случаях перитонита. При послеоперационном закапывании находящиеся в сознании пациенты сообщали о побочном действии, таком как раздражение и в некоторых случаях чувство жжения.
Monson и др. в РСТ WO 92/00743 описали избирательное непосредственное ингибирующее действие тауролидина и/или таурултама на определенные типы опухолей (Monson JRT, Ramsey PS, Donohue JH. Preliminary evidence that taurolidine is anti-neoplastic as well as anti-endotoxin and anti-microbial. Реферат Br. J. Surg. 77(6) 1990, A711), на клетки меланомы линии В 16 и клетки саркомы линии Meth А в опытах in vivo на модели с использованием мышей и с использованием фибробластных опухолевых клетках в опытах in vitro на клетках карциномы ободочной кишки линии LS174T и клетках Jurkat (лейкоз) (Международная заявка на патент РСТ No. PCT/EP91/01269, опубликованная международная заявка на патент WO 92/00743 РСТ “Use of Taurolidine and/or Таурултам for the treatment of tumors”).
При системной химиотерапии противоопухолевый агент неспецифически распределяется в организме с помощью системы кровообращения. При этом пролиферирующие клетки в здоровых органах подвергаются действию таких же концентраций агента, которые используются для опухолевых клеток. Кроме того, распределению агента внутри опухоли могут препятствовать различные гемодинамические факторы опухоли. Противоопухолевое действие большинства химиотерапевтических агентов зависит от различия в скорости пролиферации здоровых клеток и опухолевых клеток. Если эти скорости одинаковы, то могут возникать побочные действия, которые обусловливают ограничение дозы. Обычно предполагается, что эффективность химиотерапии возрастает при увеличении концентрации агента в опухоли и продолжительности его действия. С другой стороны, системное введение ограничивается серьезными побочными действиями.
Один из подходов для решения указанной проблемы заключается в том, что химиотерапевтические агенты вводят местно и их распределение осуществляется путем диффузии. При местной терапии противоопухолевый агент вводят непосредственно в опухоль или в область, окружающую опухоль. Возникающий в результате этого градиент давления приводит к диффузии противоопухолевого агента в опухоль. Такой путь введения по сравнению с системным введением не только способствует повышению концентрации агента в опухоли, но также приводит к более низким концентрациям в других тканях.
В системах местного введения лекарственных средств применяют различные материалы, такие как коллаген или биоразложимые полимеры или силиконы. Материалы служат в качестве матриц, с помощью которых заключенные в них цитостатические агенты местного действия, такие как BCNU, митоксантрон или цисплатин, вводят в полость, образующуюся после иссечения опухоли. Кроме того, силиконы применяли для местного введения противоопухолевых агентов. Потенциальные проблемы, связанные с такой формой введения лекарственного средства, могут возникать в том случае, когда матрица носителя содержит компоненты, которые полностью разлагаются только через очень большой промежуток времени или совсем не разлагаются. Другой риск представляет неконтролируемое распределение противоопухолевого агента в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), что, кроме того, затрудняет точное определение концентрации в мишени. Послеоперационные изменения формы и размера полости, образовавшейся после иссечения опухоли, которые связаны с образованием отека, могут препятствовать полному заполнению полости содержащими лекарственное средство носителями. В результате этого образуется неравномерное распределение лекарственного средства, которое может приводить к существенным локальным повышениям концентрации лекарственного средства, что может оказывать токсическое действие на соседнюю здоровую ткань.
Другой подход для местного лечения опухоли представляет собой так называемое усиленное путем конвекции проникновение лекарственного средства (CEED), при котором лекарственное средство вводят путем инфузии в опухоль или окружающую ткань головного мозга. Лекарство распределяется путем конвективного транспорта. Однако такой путь введения в большинстве случаев требует применения катетера, что повышает риск возникновения инфекции и случаев образования послеоперационной ЦСЖ-фистулы. Кроме того, такой подход более пригоден для тех случаев, когда не производят иссечения опухолей. Его трудно применять после осуществления иссечения опухоли.
Таким образом, в данной области сохраняется необходимость в разработке новых методов и композиций, предназначенных для лечения опухолей.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложена противоопухолевая композиция. Противоопухолевая композиция содержит эффективное в отношении лечения опухоли количество агента-переносчика метилола (МТА) в сочетании с биоразложимым адгезивом, который обладает способностью прилипать к тканям живого организма.
Подробное описание изобретения
Было установлено, что агенты-переносчики метилола, такие как обладающее антибактериальным и антитоксическим действием лекарственное средство тауролидин и родственный ему продукт таурултам, оказывают модифицирующее действие на токсичность, обусловленную фактором некроза опухоли (TNF), который применяют среди прочего для лечения опухолей. Кроме того, было установлено, что агенты-переносчики метилола обладают избирательным действием, благодаря которому они не оказывают существенного ингибирующего влияния на рост здоровых линий клеток.
Действие тауролидина заключается в том, что он переносит три метилольные группы в область-мишень, таурултам представляет собой промежуточный метаболит, который сам переносит одну метилольную группу, что сопровождается высвобождением обладающего очень хорошей переносимостью тауринамида и, наконец, таурина. Таурин представляет собой аминокислоту, которая присутствует в больших количествах в организме, прежде всего в сердце и головном мозге.
Следует отметить, что перенос метилола отличается от переноса метила, который является характерным для многих обладающих высокой токсичностью противоопухолевых лекарственных средств. Тауролидин и таурултам обладают низкой токсичностью и не оказывают цитотоксического действия в отношении здоровых клеток.
Способ осуществляют путем введения индивидууму, например больному раком млекопитающему, композиции, содержащей активное содержащее метилол соединение, в дозе, достаточной для того, чтобы индуцировать гибель опухолевых клеток путем апоптоза. Понятие “содержащее метилол соединение” или “агент-переносчик метилола” относится к соединению, которое содержит или из которого в физиологических условиях образуется молекула метилола. Содержащее метилол соединение отличается тем, что оно имеет группу R-N-СН2-ОН, где R обозначает алкил, арил или гетерогруппу. Объектом изобретения является также применение соединений, из которых могут образовываться или которые могут превращаться в соединение, имеющее R-N-СН2-ОН-структуру.
Агенты-переносчики метилола включают содержащие метилол соединения, такие как тауролидин и таурултам, их производные и их органические или неорганические соли. Тауролидин и таурултам описаны в US 5210083. Другими содержащими метилол соединениями, которые можно применять согласно изобретению, являются производные таурина, производные тауринамида, производные мочевины, их органические или неорганические соли. Примеры производных тауролидина, таурултама, тауринамида и мочевины, которые можно применять согласно настоящему изобретению, описаны в WO 01/39763 А2. Наиболее предпочтительными агентами-переносчиками метилола для применения согласно настоящему изобретению являются тауролидин, таурултам, их биологически активные производные и смеси.
В альтернативном варианте соединение представляет собой производное тауринамида или производное мочевины. Примеры производных тауролидина, таурултама, тауринамида и мочевины, которые можно применять согласно настоящему изобретению, описаны в WO 01/39763 А2.
Понятие производное тауролидина или таурултама обозначает сульфонамидное соединение, которое обладает по меньшей мере 10% противоопухолевой активности тауролидина или таурултама соответственно.
Сульфонамидное соединение представляет собой соединение формулы R2N-SO2R'. Представленные в настоящем описании производные этих соединений могут отличаться по своей структуре от исходного соединения, например тауролидина или таурултама, но предпочтительно они сохраняют по меньшей мере 50% биологической активности исходного соединения, например, в отношении индукции апоптоза клеток. Предпочтительно производное обладает по меньшей мере 75%, 85%, 95%, 99% или 100% биологической активности исходного соединения. В некоторых случаях биологическая активность производного может превосходить уровень активности исходного соединения. Производные могут обладать характеристиками или активностями, которыми не обладает исходное соединение. Например, производное может обладать пониженной токсичностью, более продолжительным клиническим временем полужизни или повышенной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.
Типы рака, в отношении которых можно применять настоящее изобретение, включают возвратную глиобластому, глиому, нейробластому, астроцитому, карциноматозный менингит, рак яичника, рак предстательной железы, рак центральной нервной системы (ЦНС), рак легкого, рак желудка, рак пищевода, рак мочевого пузыря, лейкоз, мезотелиому, лимфому, меланому, рак клеток почек и метастазы. Другие типы рака, в отношении которых способ, предлагаемый в настоящем изобретение, обладает эффективностью, включают другие типы карцином, сарком или лимфом, рак головы и шеи, рак печени, рак молочной железы и рак поджелудочной железы.
Особенно предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к лечению различных типов рака центральной нервной системы (ЦНС), а также ингибированию метастазов этих опухолей.
В изобретении предложен способ лечения, предназначенный для предупреждения или ингибирования роста раковых клеток, заключающийся во введении противоопухолевой композиции в ткань живого индивидуума, нуждающегося в таком лечении. Противоопухолевая композиция содержит эффективное в отношении противоопухолевого действия количество агента-переносчика метилола (МТА) в сочетании с биоразложимым адгезивным средством, обладающим способностью прилипать к ткани живого индивидуума.
В контексте настоящего описания понятие “биоразложимый” включает биоабсорбирующиеся или разрушающиеся адгезивные средства. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, первоначально находятся в текучем или полутекучем состоянии, наиболее предпочтительно в жидком или полужидком состоянии.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения композицию, предлагаемую в изобретении, вводят после по меньшей мере частичного удаления первичных и/или вторичных опухолей головного мозга или других опухолей центральной нервной системы (ЦНС). Другими предпочтительными применениями являются лечение опухолей кожи, опухолей в области рта/челюсти/лица, плоскоклеточной карциномы, опухолей мочеполовых органов, опухолей внешней части глаза и век, опухолей костной ткани, опухолей паренхиматозных органов и опухолей желудочно-кишечного тракта.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения после по меньшей мере частичного удаления опухоли из определеной области ткани живого индивидуума композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, наносят на указанную область ткани в виде слоя, предпочтительно путем распыления композиции или нанесения ее с помощью кисти на поверхность полости, образовавшейся после удаления опухоли.
Как указано выше, предпочтительно композиция, предлагаемая в изобретении, первоначально в момент ее нанесения находится в жидком или полужидком состоянии и она прилипает к области ткани, из которой была удалена опухоль. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения после нанесения вязкость адгезива повышается или он по меньшей мере частично отверждается при прилипании к ткани.
Как указано выше, согласно одному из объектов изобретения композицию, предлагаемую в изобретении, наносят на определенную область в виде слоя путем распыления или с помощью кисти. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения толщина слоя оставляет приблизительно 0,1-10 мм, предпочтительно приблизительно 1-5 мм, наиболее предпочтительно приблизительно 1,5-2,5 мм.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения концентрация агента-переносчика метилола в композиции, предлагаемой в изобретении, составляет приблизительно 0,1-99 мас.%, более предпочтительно приблизительно 0,5-80 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно 2-80 мас.% и еще более предпочтительно приблизительно 3-80 мас.%. В других вариантах осуществления изобретения концентрация МТА в композиции, предлагаемой в изобретении, составляет приблизительно 0,1-160 мг/мл, предпочтительно приблизительно 20-100 мг/мл и более предпочтительно приблизительно 50-80 мг/мл.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения в качестве адгезива, применяемого согласно настоящему изобретению, используют матрицу из фибринового герметика (фибриновый клей). Фибриновый клей представляет собой двухкомпонентную систему, включающую хранящиеся по отдельности растворы фибриногена и тромбина/кальция. Когда два раствора объединяют, то процесс в образовавшейся смеси имитирует конечные стадии каскада свертывания, в результате чего образуется фибриновый сгусток. Компонент, представляющий собой фибриноген, можно получать без специальной подготовки из аутологичного одного и того же донора или из собранной крови. Фибриновый клей поступает в продажу в Европе под товарными знаками Beriplast, Tissel и Tissucol. Фибриновый клей широко используют при различных хирургических операциях для восстановления, герметического закрытия и приклеивания тканей в различных областях организма.
В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения после нанесения слоя композиции, предлагаемой в изобретении, на область, подлежащую обработке, на этот слой наносят и герметически закрывают с помощью герметизующего второго слоя, который не содержит агента-переносчика метилола. Герметизующий второй слой может представлять собой тот же самый биоразложимый адгезив, который применяют в композиции, предлагаемой в изобретении, например фибриновую герметизующую матрицу.
В других вариантах осуществления изобретения биоразложимый адгезив, применяемый в композиции, предлагаемой в изобретении, представляет собой гель (например, адгезивный коллагеновый гель), смесь гель/фибрин, порошок или т.п.Например, МТА можно капсулировать в адгезивные фибриновые частицы для непрерывного высвобождения МТА. В альтернативном варианте микрокапсулы, содержащие МТА, можно суспендировать в адгезиве.
Для злокачественных глиом в большинстве случаев выявлена тенденция к рецидиву. Повторные глиомы могут образовываться из живых опухолевых клеток, присутствующих в зоне, окружающей область резекции опухоли. Повторные глиомы растут очень быстро и быстро приводят к смерти пациента. Настоящее изобретение позволяет сочетать резекцию опухоли и местную химиотерапию, осуществляемую с использованием противоопухолевого, но нетоксичного агента. Тауролидин обладает избирательным противоопухолевым действием благодаря тому, что он индуцирует запрограммированную гибель клеток и он обладает антиангиогенной активностью. Фибриновый герметик является полностью разложимым и прочно прилипает к ткани головного мозга, тем самым обеспечивая получение матрицы для введения тауролидина-тауролидин-матрица из фибринового герметика (ТФМ), при местном лечении опухолей головного мозга.
Тауролидин или другие МТА можно гомогенно суспендировать как в тромбиновом, так и в прокоагулянтном протеиновом компонентах фибринового герметика. Матрица из фибринового герметика представляет собой пригодный носитель для суспензии тауролидина или других МТА в концентрациях, которые обеспечивают высвобождение in vitro терапевтически эффективных количеств лекарственного средства в течение периода времени до двух недель или более. На противоопухолевое действие тауролидина не оказывает влияние заключение его в матрицу из фибринового герметика.
Систему введения лекарственного средства, предлагаемую в изобретении, можно применять в процессе хирургической операции для местного лечения опухолей головного мозга после полного или частичного их иссечения или опухолей, которые не поддаются иссечению вследствие их расположения.
Злокачественные глиомы поражают окружающую ткань и вследствие этого в большинстве случаев имеют тенденцию к повторному возникновению даже после казалось бы полного иссечения. В 80-90% случаев глиомы повторно возникают в пределах 2 см от края области первоначального иссечения. Таким образом, повторно возникающие глиомы могут образовываться из живых опухолевых клеток, присутствующих в этой зоне, вокруг краев области, подвергнутой иссечению. Степень иссечения опухоли коррелирует с выживанием после операции. Кроме того, метастазы злокачественных глиом являются очень редкими и в основном расположены вне головного мозга.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения полное или частичное иссечение опухоли сочетают с местной химиотерапией с использованием агента, обладающего избирательной противоопухолевой активностью и не повреждающего здоровую ткань головного мозга. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения способ введения лекарственного средства в головной мозг обеспечивает тесный контакт с опухолью или со стенками полости, образовавшейся после иссечения. Способ позволяет вводить лекарственное средство в терапевтически эффективных концентрациях с минимальными токсическими действиями на здоровую ткань головного мозга. Кроме того, способ введения позволяет исключать риск инфекции и после его применения не остается остатка, который может вызывать местные осложнения.
Кроме того, поскольку в головном мозге страдающих глиобластомой пациентов уровень таурина является аномально низким, введение тауролидина и/или таурултама приводит к дополнительному преимуществу, связанному с повышением уровня таурина в головном мозге, поскольку в результате метаболизма обоих соединений в конечном итоге образуется таурин.
Тауролидин оказывает двойное действие на опухоли. Он инициирует индукцию запрограммированной гибели опухолевых клеток (апоптоз) и он обладает также антиангиогенной активностью в результате ингибирования сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и фактора роста Т-клеток (TGF)-бета. Пациентам, страдающим глиобластомой, можно одновременно внутривенно вводить также МТА, такой как тауролидин.
Пример
Матрицу из фибринового герметика получали с помощью набора типа Tissel (фирма Immuno AG, Вена, Австрия, любезно предоставленным фирмой Baxter Deutschland GmbH, Гейдельберг, Германия) согласно инструкциям производителя. Тауролидин (ультрачистый) был любезно предоставлен фирмой Geistlich Pharma AG, Волхузен, Швейцария.
Тауролидин в различных концентрациях гомогенно суспендировали в двух компонентах фибринового герметика. Затем два компонента смешивали в лунках 24-луночного планшета для получения матриц с одинаковыми общими объемами 400 мкл/лунку, которые содержали конечные концентрации тауролидина 10, 20, 40 и 80 мг/мл. Толщина образовавшейся матрицы составляла 2±0,4 мм. Кроме того, для изучения влияния размера матрицы на высвобождение тауролидина получали матрицы с объемами 400 и 800 мкл, которые содержали 10 или 40 мг/мл тауролидина. Матрица объемом 800 мкл имела толщину 4±0,3 мм. В качестве контролей служили матрицы такого же объема и толщины, не содержащие тауролидина. После отверждения в каждую лунку добавляли по 400 мкл надосадочной жидкости забуференного фосфатом физиологического раствора (ЗФР). Многолуночные планшеты инкубировали при 37°С. Надосадочную жидкость собирали пипеткой с 24-часовыми интервалами в течение 7 дней и заменяли идентичными количествами свежеприготовленного ЗФР.
Кинетику высвобождения тауролидина в течение продолжительного периода времени исследовали с 24-часовыми интервалами в течение 14 дней путем гомогенного суспендирования различных концентраций тауролидина в двух компонентах фибринового герметика таким образом, чтобы достигались конечные концентрации, составляющие 10, 40 и 80 мг/мл в 400 мкл свежеприготовленного ЗФТ. Объединяли надосадочную жидкость из лунок, содержащих одинаковые концентрации тауролидина. Определяли концентрации тауролидина в надосадочной жидкости.
Для определения того, влияет ли заключение в матрицу на противоопухолевую активность тауролидина, клетки глиальной опухоли линий LN18, LN229, U87MG и клетки из только что выделенной глиобластомы ex vivo инкубировали в течение различных периодов времени в присутствии тауролидина, высвобождающегося из матриц.
Клетки опухоли линий LN18, LN229 и U87MG и клетки глиобластомы ех vivo высевали в пластиковые колбы объемом 150 см3 для культур клеток до тех пор, пока конфлюэнция клеток не достигала 80%. Образовавшиеся клеточные суспензии центрифугировали при 1200 об/мин в течение 5 мин и затем разбавляли до получения клеточных суспензий, содержащих 5×104 клеток/мл. Аликвоты по 200 мкл клеточных суспензий вносили пипеткой в лунки 96-луночного планшета.
Через 12 ч после прилипания клеток среду удаляли и заменяли свежей средой. Клетки инкубировали в течение 24 ч и исследовали раствор тауролидина, высвободившийся через различные промежутки времени из матриц, содержащих различные концентрации тауролидина. В качестве отрицательных контролей использовали опухолевые клетки, инкубированные с таким же объемом надосадочной жидкости матриц фибринового герметика, не содержащих тауролидин. В качестве положительных контролей использовали обработанные аналогичным образом клетки, к которым добавляли Fas-лиганд в концентрации 25%.
После инкубации в течение 24 ч надосадочную жидкость удаляли и добавляли 100 мкл раствора красителя кристаллического фиолетового (0,5% кристаллического фиолетового в 19,5% метанола и 80% дистиллированной воды). Через 10 мин раствор удаляли и остаток красителя отмывали водопроводной водой. Затем планшеты оставляли сушиться на воздухе в течение 12 ч, после чего осуществляли подсчет с помощью счетчика для микропланшетов при 540 нм.
Были проверены теоретические предположения, лежащие в основе контролируемого диффузией высвобождения тауролидина из матрицы из фибринового герметика. На основе модели местного метаболизма тауролидина были изучены факторы, влияющие на контролируемое диффузией высвобождение тауролидина из матрицы.
Два компонента фибринового герметика, содержащие суспендированный тауролидин, распыляли через форсунку с одним отверстием при давлении 1,5 бар с использованием стерилизованного путем фильтрации сжатого воздуха. Для исследования использовали наибольшую возможную концентрацию тауролидина в матрице. Определяли, может ли быть достигнуто однородное распределение TFM.
На основе изучения высвобождения тауролидина из матрицы из фибринового герметика в течение 1 недели был установлено, что увеличение кумулятивного количества высвобождаемого тауролидина происходит по экспоненциальному закону.
Выявлено статистически достоверное различие кумулятивных количеств высвобождаемого в надосадочную жидкость тауролидина при различных концентрациях включенного в матрицу тауролидина [дисперсионный анализ (ANOVA), критерий Крускала-Уоллиса (Kruskal-Wallis); p<0,001]. Экспоненциальная зависимость кумулятивного высвобождения тауролидина из матрицы приводила к тому, что в течение первых дней происходило высвобождение наибольшего количества тауролидина.
Временную зависимость процента высвобождения тауролидина определяли по отношению к исходному количеству тауролидина в матрице. Результаты свидетельствуют о том, что вне зависимости от исходной концентрации тауролидина приблизительно 50% общего количества тауролидина высвобождалось из матрицы в течение первых 2 дней (54,7±1,44%) и приблизительно 75% - в течение 6 дней (75,2±6,64%). Скорость процентного высвобождения не различалась существенно для различных концентраций тауролидина, заключенного в TFM (дисперсионный анализ, критерий Крускала-Уоллиса; р=0,522).
При использовании постоянных концентраций тауролидина для различных объемов матрицы кумулятивное высвобождение тауролидина существенно различалось (дисперсионный анализ и критерий Холма-Сидака (Holm-Sidak); p<0,001), в то время как для одинаковых начальных количеств тауролидина в матрицах, имеющих различные объемы, не было обнаружено статистически достоверных различий в кумулятивном высвобождении тауролидина (дисперсионный анализ и критерий Холма-Сидака; р=0,934 (исходное количество 8 мг) и р=0,159 (исходное количество 32 мг).
Количество тауролидина, включенного в матрицу, по-видимому, является фактором, имеющим решающее значение для высвобождения. Очевидно, что толщина матрицы не имеет существенного значения для контроля высвобождения тауролидина. Этот результат имеет решающее значение для практического применения матрицы из фибринового герметика, поскольку невозможно во всех случаях обеспечивать одинаковую толщину матрицы.
Для обеспечения местного лечения в течение соответствующего периода времени требуется продолжительное время жизни TFM. Время жизни фибриновой матрицы ограничивается началом фибринолиза. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что время жизни in vivo можно в большинстве случаев увеличивать до 12-14 дней при добавлении антифибринолитического средства, такого как апротинин. Кроме того, скорость разложения матрицы из фибринового герметика варьируется в зависимости от протеолитической активности в области нанесения.
При создании изобретения изучали, происходит ли высвобождение тауролидина в течение всей максимальной продолжительности жизни матрицы, составляющей 14 дней. На используемой для этого экспериментальной модели было установлено, что в течение 14-дневного периода наблюдения происходило высвобождение эффективных в отношении опухоли количеств тауролидина при применении исходных (включаемых в матрицу) концентраций тауролидина, составляющих 25 мг/мл или выше. Для концентраций 50 мг/мл или выше в день 14 происходило высвобождение свыше 100 мкг/мл тауролидина. Такой уровень тауролидина превышает значение ЕС50 острой цитотоксичности для большинства линий клеток, для которых ранее проводили тестирование с использованием тауролидина.
Для различных включаемых в матрицу количеств тауролидина проводили изучение высвобождения тауролидина в зависимости от времени в течение 14 дней. Независимо от включаемых концентраций 98,93%±0,33 тауролидина высвобождалось из матрицы в течение 10 дней и почти 100% (99,99%±0,02) - в течение 14 дней. Процент высвобождения не изменялся для различных включаемых концентраций тауролидина (дисперсионный анализ, критерий Крускала-Уоллиса; р=0,830).
Было установлено, что ингибирование пролиферации всех исследованных линий опухолевых клеток и клеток глиобластомы ex vivo происходило зависимым от концентрации образом. При начальной включенной концентрации 10 мг/мл количество тауролидина, высвобождавшегося из TMF в день 13, уже не оказывало влияния на пролиферацию клеток. Это согласуется с данными о концентрации тауролидина, высвободившегося из матрицы в это время. В отличие от этого было установлено, что количество тауролидина, высвободившегося в день 3, при концентрации включенного тауролидина 100 мг/мл уменьшает количество клеток по меньшей мере на 60%.
Матрицы из фибринового герметика, содержащие тауролидин, применяли в процессе операции после удаления опухоли таким образом, чтобы обеспечивать прочное соединение со стенкой полости и заполнения всех неровностей поверхности. Затем происходила диффузия тауролидина из компартмента матрицы в компартмент головного мозга путем градиентной диффузии, что представляет собой основной механизм высвобождения тауролидина. В это же время начинался процесс выведения тауролидина из области головного мозга, примыкающей к матрице, с одной стороны, в результате метаболизма и, с другой стороны, в результате диффузии в более глубокие области головного мозга.
Помимо этого тауролидин может проникать и распределяться в области, содержащей цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). Это распределение обусловлено диффузией через поверхность матрицы, обращенную к полости, образовавшейся в результате иссечения, и усиливается в результате конвекции ЦСЖ, прежде всего в том случае, когда полость, образовавшаяся в результате иссечения, остается “открытой”. Для того чтобы препятствовать этим нежелательным потерям, применяли многослойную матрицу, верхний слой которой состоял из фибринового герметика, не содержащего тауролидина. Этот дополнительный слой уменьшал потерю лекарственного средства, происходящую вследствие диффузии и конвекции в ЦСЖ. Потери лекарственного средства в результате этого процесса учитывали с использованием коэффициента безопасности при расчете количества вводимого тауролидина.
TFM подвергается довольно слабому растворению или эрозии и поэтому высвобождение суспендированного в нем лекарственного средства происходит в основном путем диффузии. Высвобождение главным образом определяется скоростью диффузии лекарственного средства из матрицы в окружающую ткань. В этих условиях скорости высвобождения прямо пропорциональны корню квадратному от времени.
Количество тауролидина, высвобождаемого из матрицы, прямо пропорционально площади, на которой происходит диффузия. Поэтому для различных исходных концентраций тауролидина в матрице определяли коэффициент пропорциональности, который затем использовали для расчета высвобождения тауролидина в зависимости от времени и площади, на которой происходит диффузия.
Результаты, полученные в эксперименте, и расчетные данные свидетельствуют о том, что нет статистически достоверных различий между любыми из изученных исходных концентраций тауролидина.
Высвобождение тауролидина из TFM в течение 14 дней позволяло обеспечивать его концентрацию, достаточную для оказания противоопухолевого действия. Результаты экспериментов in vitro позволяют сделать вывод о том, что пригодная исходная концентрация тауролидина составляет 80 мг/мл.
Необходимый объем матрицы рассчитывали исходя из количества высвобождаемого тауролидина и исходной концентрации тауролидина, c0, согласно уравнению
где VTFM обозначает необходимый объем TFM [мл]; М=кумулятивное количество высвободившегося тауролидина [мг], ks обозначает коэффициент безопасности; c0 обозначает исходную концентрацию тауролидина в TFM [мг/мл]. Коэффициент безопасности вводили для компенсации потерь вследствие диффузии в защитный слой из фибринового герметика и последующих потерь в результате конвекции. Коэффициент безопасности был выбран равным 1.
TFM наносили на полость, образовавшуюся в результате иссечения, путем распыления. Нанесение путем распыления облегчает получение равномерного распределения матрицы на стенках полости, образовавшейся в результате иссечения. Суспендирование тауролидина в двух компонентах фибринового герметика и нанесение путем распыления системы введения лекарственного средства не представляло проблем для исходных вводимых концентраций тауролидина вплоть до 80 мг/мл. Благодаря небольшому времени коагулирования оказалось возможным наносить TFM очень гомогенно и равномерно несколькими слоями.
Ограничения, присущие известному из существующего уровня техники местному применению лекарственного средства, могут быть преодолены с помощью приведенного в настоящем описании способа введения МТА (например, тауролидина) в адгезивной матрице. Такую матрицу распыляли на стенки полости, образовавшейся в результате полного или частичного иссечения опухоли. В процессе коагулирования фибриноген превращается в фибрин и формирует ковалентные связи с окружающими протеинами, образуя слой обладающего гемостатической активностью герметика, который затем расщепляется в результате протеолитической активности. Такая матрица обладает гемостатическими свойствами, которые необходимы после проведения хирургической операции. С другой стороны, ковалентное связывание с окружающими протеинами гарантирует то, что матрица будет оставаться точно в том месте, на которое она была нанесена. Это имеет решающее значение, поскольку смещение структур головного мозга после иссечения опухоли и образование послеоперационного отека приводят к изменению размера и формы полости, образовавшейся после иссечения.
Результаты эксперимента свидетельствуют о том, что в условиях неограниченного поглощения тауролидин высвобождался из TFM в течение 2 недель в концентрациях, которые оказывали выраженное противоопухолевое действие на изученные при создании изобретения линии опухолевых клеток и опухолевые клетки ex vivo. Результаты опыта по изучению высвобождения антибиотиков из фибриновой матрицы позволяют сделать вывод о том, что наиболее пригодной для описания условий in vivo является модель, основанная на ограниченном поглощении. Результаты экспериментов с использованием различных линий опухолевых клеток и клеток глиобластомы ех vivo свидетельствуют о том, что заключение тауролидина в матрицу из фибринового герметика не оказывает влияния на его противоопухолевую активность. Известно, что тауролидин не оказывает цитотоксическое действие на здоровые клетки. Результаты проведенных ранее экспериментов с использованием культур нейронных и глиальных клеток головного мозга, полученных из эмбрионов крыс на 15 день беременности, свидетельствуют о том, что тауролидин не оказывает цитотоксического действия на эти клетки. Тауролидин в концентрации 80 мг/мл фибринового герметика гомогенно суспендировался в матрице.
Фибриновая матрица является пригодным носителем суспензии тауролидина в концентрации, которая обеспечивает высвобождение in vitro терапевтически эффективных количеств лекарственного средства в течение 2 недель. На противоопухолевую активность тауролидина не оказывало влияния его заключение в матрицу из фибринового герметика и высвобождение из нее. Модель высвобождения лекарственного средства из матриц, предложенная Хигучи (Higuchi), является пригодным приближением для описания контролируемого диффузией высвобождения тауролидина из матрицы из фибринового герметика.
Описанную систему введения лекарственного средства можно применять для местного лечения тауролидином опухолей головного мозна после полного или частичного иссечения опухолей или опухолей, которые являются неоперабельными вследствие их расположения.
Claims (18)
1. Противоопухолевая композиция, содержащая тауролидин, таурултам или их смесь в концентрации приблизительно 0,1-160 мг/мл в сочетании с биоразложимым адгезивом, включающий фибриновый герметик, обладающий способностью прилипать к ткани живого организма.
2. Композиция по п.1, где композиция первоначально находится в жидком, полужидком или суспензионном состоянии.
3. Композиция по п.1, где концентрация составляет приблизительно 20 -100 мг/мл.
4. Композиция по п.3, где концентрация составляет приблизительно 50-80 мг/мл.
5. Способ обработки с целью предупреждения или ингибирования роста раковых клеток, заключающийся в том, что противоопухолевую композицию по п.1 наносят на ткань живого организма пациента, нуждающегося в таком лечении.
6. Способ по п.5, где концентрация составляет приблизительно 20-100 мг/мл.
7. Способ по п.6, где концентрация составляет приблизительно 50-80 мг/мл.
8. Способ по п.5, где перед нанесением опухоль удаляют из определенной области ткани.
9. Способ по п.8, где композицию наносят на указанную область в виде слоя.
10. Способ по п.9, где толщина слоя составляет приблизительно 0,1-10 мм.
11. Способ по п.10, где толщина слоя составляет приблизительно 1-5 мм.
12. Способ по п.10, где толщина слоя составляет приблизительно 1,5-2,5 мм.
13. Способ по п.12, где слой наносят путем распыления композиции на указанную область.
14. Способ по п.9, где после нанесения слоя на указанный слой наносят покрытие и герметически закрывают его с помощью герметизирующего второго слоя, который не содержит тауролидин или таурултам.
15. Композиция по любому из пп.1, 3, 5 или 6, в которой указанный фибриновый адгезив, включает независимо тромбин и прокоагулянтные протеиновые компоненты.
16. Композиция по п.15, в которой тауролидин, таурултам или их смесь суспендируется в тромбиновом компоненте.
17. Композиция по п.15, в которой тауролидин, таурултам или их смесь суспендируется в прокоагулянтном компоненте.
18. Способ по любому из пп.8-14, где опухолью является глиобластома.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45792403P | 2003-03-28 | 2003-03-28 | |
| US60/457,924 | 2003-03-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004108924A RU2004108924A (ru) | 2005-09-10 |
| RU2343924C2 true RU2343924C2 (ru) | 2009-01-20 |
Family
ID=32825475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004108924/15A RU2343924C2 (ru) | 2003-03-28 | 2004-03-29 | Адгезивные противоопухолевые композиции |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8394397B2 (ru) |
| EP (1) | EP1462125B1 (ru) |
| JP (1) | JP5346148B2 (ru) |
| AT (1) | ATE398469T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004201264B2 (ru) |
| CA (1) | CA2462227C (ru) |
| DE (1) | DE602004014431D1 (ru) |
| ES (1) | ES2308117T3 (ru) |
| PL (1) | PL1462125T3 (ru) |
| RU (1) | RU2343924C2 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006001954B4 (de) * | 2006-01-16 | 2013-01-03 | Lohmann & Rauscher Gmbh & Co. Kg | Antiseptische Alginatzubereitung, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung |
| WO2008029264A2 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Method of treating bone cancer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992000743A1 (en) * | 1990-07-09 | 1992-01-23 | Ed Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie | Use of taurolidine and/or taurultam for the treatment of tumours |
| RU2143924C1 (ru) * | 1992-10-08 | 2000-01-10 | Е.Р. Сквибб энд Санз, Инк. | Способы использования фибринового герметика, способ получения состава, составы, наборы |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1557163A (en) | 1975-06-24 | 1979-12-05 | Geistlich Soehne Ag | Dental care preparations |
| CA1190855A (en) * | 1980-09-03 | 1985-07-23 | Rolf W. Pfirrmann | Treatment of osteitis |
| GB8328074D0 (en) | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compositions |
| US5210083A (en) | 1986-07-17 | 1993-05-11 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Pharmaceutical compositions |
| US5819748A (en) * | 1988-11-30 | 1998-10-13 | Ed Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Implant for use in bone surgery |
| GB9005856D0 (en) | 1990-03-15 | 1990-05-09 | Geistlich Soehne Ag | Compositions |
| US5749895A (en) * | 1991-02-13 | 1998-05-12 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Method for bonding or fusion of biological tissue and material |
| JP2936819B2 (ja) | 1991-07-24 | 1999-08-23 | 日本電気株式会社 | Ｉｃチップの実装構造 |
| US6919067B2 (en) * | 1991-09-13 | 2005-07-19 | Syngenix Limited | Compositions comprising a tissue glue and therapeutic agents |
| JPH05294849A (ja) * | 1992-04-21 | 1993-11-09 | Unitika Ltd | 非ゲル状フィブリンおよびその製造方法 |
| US6488912B1 (en) | 1992-07-30 | 2002-12-03 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of dentoalveolar infections with taurolidine and/or taurultam |
| FR2703908B1 (fr) * | 1993-04-13 | 1995-06-02 | Asta Medica Ag | Forme pharmaceutique pour administration rectale de composés pharmacologiquement actifs. |
| US5788979A (en) * | 1994-07-22 | 1998-08-04 | Inflow Dynamics Inc. | Biodegradable coating with inhibitory properties for application to biocompatible materials |
| GB9600426D0 (en) * | 1996-01-10 | 1996-03-13 | Ed Geistlich Sohne A G | Compositions |
| JPH1045616A (ja) | 1996-08-02 | 1998-02-17 | Shionogi & Co Ltd | 注射用徐放性製剤 |
| GB9626795D0 (en) * | 1996-12-23 | 1997-02-12 | Geistlich Soehne Ag | Combating infection in delivery systems |
| JP4116683B2 (ja) | 1997-02-28 | 2008-07-09 | ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー | 徐放性局所送達製剤 |
| US6479481B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-12 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fur Chemische Industrie | Methods and compositions for treating primary and secondary tumors of the central nervous system (CNS) |
| US6344486B1 (en) | 1998-04-03 | 2002-02-05 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors |
| US6841617B2 (en) | 2000-09-28 | 2005-01-11 | Battelle Memorial Institute | Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution |
| US20020131935A1 (en) | 1998-04-10 | 2002-09-19 | Fisher Darrell R. | Fibrin carrier compound for treatment of disease |
| US6296831B1 (en) | 1998-04-10 | 2001-10-02 | Battelle Memorial Institute | Stimulus sensitive gel with radioisotope and methods of making |
| US7087244B2 (en) | 2000-09-28 | 2006-08-08 | Battelle Memorial Institute | Thermogelling oligopeptide polymers |
| EP2332542B1 (en) | 1999-12-06 | 2015-02-11 | Geistlich Pharma AG | Use of taurolidine or taurultam for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors |
| AU2003296628A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Gunther Beisel | Agent with a retarded release of substances |
-
2004
- 2004-03-26 AU AU2004201264A patent/AU2004201264B2/en not_active Ceased
- 2004-03-26 US US10/809,920 patent/US8394397B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-26 JP JP2004092351A patent/JP5346148B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-29 RU RU2004108924/15A patent/RU2343924C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-29 AT AT04251849T patent/ATE398469T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-03-29 ES ES04251849T patent/ES2308117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 EP EP04251849A patent/EP1462125B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 PL PL04251849T patent/PL1462125T3/pl unknown
- 2004-03-29 DE DE602004014431T patent/DE602004014431D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 CA CA2462227A patent/CA2462227C/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992000743A1 (en) * | 1990-07-09 | 1992-01-23 | Ed Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie | Use of taurolidine and/or taurultam for the treatment of tumours |
| RU2143924C1 (ru) * | 1992-10-08 | 2000-01-10 | Е.Р. Сквибб энд Санз, Инк. | Способы использования фибринового герметика, способ получения состава, составы, наборы |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Braumann С. et al., Influence of intraperitoneal and systemic application of taurolidine and taurolidine/heparin during laparoscopy on intraperitoneal and subcutaneous tumour growth in rats., Clin Exp Metastasis. 2000; 18 (7): 547-52. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE398469T1 (de) | 2008-07-15 |
| AU2004201264B2 (en) | 2009-12-24 |
| RU2004108924A (ru) | 2005-09-10 |
| CA2462227C (en) | 2012-03-20 |
| JP2004300154A (ja) | 2004-10-28 |
| ES2308117T3 (es) | 2008-12-01 |
| JP5346148B2 (ja) | 2013-11-20 |
| AU2004201264A1 (en) | 2004-10-14 |
| EP1462125A3 (en) | 2006-04-12 |
| CA2462227A1 (en) | 2004-09-28 |
| DE602004014431D1 (de) | 2008-07-31 |
| EP1462125B1 (en) | 2008-06-18 |
| EP1462125A2 (en) | 2004-09-29 |
| US8394397B2 (en) | 2013-03-12 |
| US20040220181A1 (en) | 2004-11-04 |
| PL1462125T3 (pl) | 2008-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0726749B1 (en) | Hemostatic patch | |
| US6124273A (en) | Chitin hydrogels, methods of their production and use | |
| US7196054B1 (en) | Methods for treating wound tissue and forming a supplemented fibrin matrix | |
| JP4223548B2 (ja) | 補足または非補足組織シーラント、それらの製法および使用 | |
| US6054122A (en) | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use | |
| USRE39192E1 (en) | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use | |
| USRE39298E1 (en) | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use | |
| ES2297931T3 (es) | Cicatrizante de heridas mejorado con plaquetas enriquecidas. | |
| JPH11507277A (ja) | 補足された及び補足されていない組織シーラント、その製造法及び使用法 | |
| KR19980703832A (ko) | 혈류내 또는 사람 체조직내로 삽입가능한 생체물질용 피복물 | |
| JP2006297130A (ja) | 補足された及び補足されていない組織シーラント、その製造法及び使用法 | |
| JPH07506349A (ja) | フィブリン シーラント供給方法 | |
| WO1996040033A1 (en) | Non-biological patch for hemostasis | |
| Zhang et al. | Thrombin and Thrombin‐Incorporated Biomaterials for Disease Treatments | |
| O'Grady et al. | An evaluation of fibrin tissue adhesive concentration and application thickness on skin graft survival | |
| US20120318262A1 (en) | Pyrvinium Wound Treatment Methods and Devices | |
| CA2277379A1 (en) | Medicine for promoting cicatrization and containing thrombocytes | |
| RU2343924C2 (ru) | Адгезивные противоопухолевые композиции | |
| JP2003524590A (ja) | 改良された濃縮血小板創傷治癒剤に対する特許の適用 | |
| Petratos et al. | Transforming growth factor‐β2 (TGF‐β2) reverses the inhibitory effects of fibrin sealant on cutaneous wound repair in the pig | |
| Stendel et al. | Taurolidine-Fibrin-Sealant-Matrix using spray application for local treatment of brain tumors | |
| RU2233655C1 (ru) | Средство для местного применения и способ лечения и профилактики опухолевого поражения печени и брюшины с его использованием | |
| KR20000057069A (ko) | 조직 재생을 위한 피브린 접착제의 용도 | |
| JP2000119194A (ja) | サイトカイン産生促進剤 | |
| AU5053200A (en) | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190330 |