RU2239456C2 - Применение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент а-редуктазы в производстве лекарственного средства для лечения диабетической невропатии - Google Patents
Применение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент а-редуктазы в производстве лекарственного средства для лечения диабетической невропатии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2239456C2 RU2239456C2 RU2001124665/15A RU2001124665A RU2239456C2 RU 2239456 C2 RU2239456 C2 RU 2239456C2 RU 2001124665/15 A RU2001124665/15 A RU 2001124665/15A RU 2001124665 A RU2001124665 A RU 2001124665A RU 2239456 C2 RU2239456 C2 RU 2239456C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pripril
- pharmaceutically acceptable
- priraprila
- statin
- combination
- Prior art date
Links
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 12
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 20
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 20
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims description 10
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims description 10
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 claims description 10
- -1 ponolrestat Chemical compound 0.000 claims description 10
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 3
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims description 2
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 claims description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 2
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 claims description 2
- QCVNMNYRNIMDKV-QGZVFWFLSA-N (3r)-2'-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]spiro[pyrrolidine-3,4'-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]-1',2,3',5-tetrone Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C(=O)[C@@]2(C(NC(=O)C2)=O)N2C=CC=C2C1=O QCVNMNYRNIMDKV-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N (4r)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-6-fluorospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone Chemical compound C1([C@]2(C(NC(=O)C2)=O)C2=O)=CC(F)=CC=C1C(=O)N2CC1=CC=C(Br)C=C1F BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,8-di(propan-2-yl)-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C(C)C CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 2
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N Pivopril Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- 108700025451 WAY 121-509 Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N adn-138 Chemical compound C1COC2=CC(Cl)=CC3=C2N1C(=O)C31CC(=O)NC1=O WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 claims description 2
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 2
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 2
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 2
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 claims description 2
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002259 minalrestat Drugs 0.000 claims description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008688 pivopril Drugs 0.000 claims description 2
- BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N rentiapril Chemical compound SCCC(=O)N1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CC=C1O BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims description 2
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 claims description 2
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 claims description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 claims description 2
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 4
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 3
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 claims 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 abstract 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 abstract 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 22
- 102100027265 Aldo-keto reductase family 1 member B1 Human genes 0.000 description 22
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 19
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 15
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 13
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 13
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 13
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QNDFBOXBUCDYNZ-NRFANRHFSA-N (2s)-2-ethoxy-3-[4-[2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 QNDFBOXBUCDYNZ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 2
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluorospiro[fluorene-9,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C2=CC=C(F)C=C2C21NC(=O)NC2=O QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 208000030673 Homozygous familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 108010083141 dipeptidyl carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229950007327 imirestat Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003969 polarography Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940089484 pravachol Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001007 quinaprilat Drugs 0.000 description 1
- FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N quinaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 description 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 description 1
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предложено: применение ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил-](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (формулы I) или ее фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения диабетической невропатии, его комбинации с ингибитором АСЕ, с антагонистом AII или с ингибитором альдозоредуктазы. Изобретение позволяет повысить скорость нервной проводимости у больных диабетом и улучшить кровоснабжение нервов, а также расширяет арсенал средств лечения данного заболевания. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к новому применению статинового лекарственного средства для улучшения состояния диабетической невропатии, особенно, в улучшении скорости нервной проводимости и кровоснабжения нерва у пациентов, страдающих диабетом, особенно, к фармацевтическим комбинациям статинового лекарственного средства и других агентов, которые, как известно, улучшают состояние диабетической невропатии, таких как ингибитор альдегидредуктазы (ARI), ингибитор фермента, конвертирующего ангиотензин (дипептидилкарбоксипептидазы) (АСЕ) или антагонист ангиотензина II (АII), данные комбинации могут применяться для профилактики и лечения осложнений диабета.
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG СоА)-редуктазы эффективно ингибируют синтез холестерина в печени посредством стимуляции рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDL). В настоящее время данные лекарственные средства превосходят другие при лечении всех форм гиперхолестеринемии, за исключением относительно редко встречающейся гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. Терапия с применением ингибиторов HMG СоА-редуктазы может приводить к регрессии сосудистых атеросклеротических повреждений, и, как было доказано, некоторые ингибиторы HMG СоА-редуктазы уменьшают смертность.
На рынке продаются различные ингибиторы HMG СоА-редуктазы, имеющие общее название "статины".
Авторы данного изобретения обнаружили, что статиновые лекарственные средства, особенно (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R, 5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота, или ее фармацевтически приемлемая соль (АГЕНТ), кальциевая соль которой показана на фиг.1, приведенной ниже, а также аторвастатин, вызывают улучшение скорости нервной проводимости (NCV) и иннервации кровотока у животной модели диабетической невропатии. Следовательно, статиновые лекарственные средства могут применяться для улучшения состояния диабетической невропатии, как при диабете типа I, так и типа II.
Следовательно, первым объектом данного изобретения является способ лечения невропатии у пациента, страдающего от диабета, включающий введение пациенту статинового лекарственного средства.
В качестве предпочтительного объекта данного изобретения представляется способ улучшения скорости нервной проводимости и/или кровоснабжения нервов у пациента, страдающего от диабетической невропатии, включающий введение пациенту статинового лекарственного средства.
Объектами данного изобретения являются также применения статинового лекарственного препарата для получения лекарственного средства для применения в лечении любого из упомянутых выше состояний.
Примеры статиновых лекарственных средств включают, например, правастатин (PRAVACHOLТМ), ловастатин (MEVACORТМ), симвастатин (ZOCORТМ), церивастатин (LIPOBAYТМ), флувастатин (LESCOLТМ), аторвастатин (LIPITORТМ) и АГЕНТ, структуры которых показаны на фиг. 1. Предпочтительно, статиновым лекарственным средством является аторвастатин или АГЕНТ. Предпочтительно, АГЕНТ применяют в дозе от 5 до 80 мг в сутки.
АГЕНТ описан в публикации Европейской патентной заявки №0521471, и в Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444, как ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы (NMG СоА-редуктазы). Предпочтительно, применяют кальциевую соль, как показано на фиг. 1.
Аторвастатин раскрыт в US 5273995; ловастатин раскрыт в US 4231938; симвастатин раскрыт в US 4450171 и US 4346227; правастатин раскрыт в US 4346227; флувастатин раскрыт в US 4739073; церивастатин раскрыт в US 5177080 и US 5006530.
Другие соединения, обладающие ингибиторной активностью по отношению к NMG СоА-редуктазе, могут быть легко идентифицированы с помощью хорошо известных в данной области анализов. Примеры таких анализов раскрыты в US 4231938, в колонке 6, и в WO 84/02131, на страницах 30-33.
Следует понимать, что статиновое лекарственное средство может быть введено в соответствии с данным изобретением в комбинации с другими лекарственными средствами, использующимися для лечения диабета или осложнений диабета, таких как невропатия, нефропатия, ретинопатия и катаракты. Примеры таких способов лечения включают применение инсулин-сенсибилизирующих агентов, инсулина и перорально вводимых гипогликемических агентов (они подразделяются на четыре класса лекарственных средств - сульфонилмочевины, бигуаниды, регуляторы пищевой глюкозы и ингибиторы альфа-глюкозидазы). Примеры инсулин-сенсибилизирующих агентов включают, например, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, МСС-555,. (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовую кислоту и 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовую кислоту. Примерами сульфонилмочевин являются глимепирид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, глихидон и толазамид. Примером бигуанида является метформин. Примером ингибитора альфа-глюкозидазы является акарбоза. Примером регулятора пищевой глюкозы является репаглинид.
Известно, что другие способы лечения тоже улучшают NCV при диабетической невропатии, и, как таковые, они представляют предпочтительные комбинации данного изобретения. Примеры таких способов лечения включают применение ингибиторов альдегидредуктазы, ингибиторов АСЕ и антагонистов АII.
Применение ингибиторов альдегидредуктазы или ингибиторов АСЕ для улучшения NCV и лечения диабетической невропатии раскрыто в PCT/GB 98/01959. Применение антагонистов АII для улучшения NCV и лечения диабетической невропатии раскрыто в WO 93/20816.
Подходящие ингибиторы альдегидредуктазы включают, например, эпалрестат, толрестат, понолрестат, зополрестат, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, зенарестат, сорбинил, метосорбинил, имирестат и миналрестат (WAY-121509).
Подходящие ингибиторы АСЕ включают, например, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, делаприл, фентиаприл, фозиноприл, имидоприл, либензаприл, мексиприл, пентоприл, периндоприл, пивоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, спираприл, спираприлат, трандолаприл, зофеноприл, церонаприл, эналаприл, индолаприл, лизиноприл, алацеприл и цилазаприл. Предпочтительный ингибитор АСЕ включает, например, лизиноприл или его фармацевтически приемлемую соль.
Подходящие агонисты АII включают, например, лозартан, ирбесартан, валсартан и кандесартан. Предпочтительным агонистом АII является кандесартан.
Независимые аспекты настоящего изобретения включают фармацевтическую комбинацию, включающую любое из указанных выше статиновых лекарственных средств, предпочтительно АГЕНТ или аторвастатин, и любой из перечисленных выше ингибиторов АСЕ или любой из указанных выше ингибиторов альдегидредуктазы, или любой из указанных выше антагонистов АII. Соответственно, другие независимые аспекты настоящего изобретения включают следующие комбинации.
(1) Фармацевтическая комбинация, включающая АГЕНТ и лизиноприл.
(2) Фармацевтическая комбинация, включающая аторвастатин и лизиноприл.
(3) Фармацевтическая комбинация, включающая флувастатин и лизиноприл.
(4) Фармацевтическая комбинация, включающая правастатин и лизиноприл.
(5) Фармацевтическая комбинация, включающая церивастатин и лизиноприл.
(6) Фармацевтическая комбинация, включающая АГЕНТ и кандесартан.
(7) Фармацевтическая комбинация, включающая АГЕНТ или аторвастатин и (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовую кислоту или 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовую кислоту.
"Фармацевтическая комбинация" может быть получена путем введения пациенту доз каждого лекарственного компонента комбинации отдельно в индивидуальных дозированных лекарственных формах, вводимых вместе или отдельно. Альтернативно, "фармацевтическая комбинация" может находиться вместе в одной дозированной лекарственной форме.
Следовательно, в качестве следующего аспекта данного изобретения авторы представляют фармацевтическую композицию, включающую фармацевтическую комбинацию, описанную выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Независимые аспекты настоящего изобретения включают фармацевтическую композицию, включающую любое из указанных выше статиновых лекарственных средств, предпочтительно АГЕНТ или аторвастатин, и любой из перечисленных выше ингибиторов АСЕ, или любой из указанных выше ингибиторов альдегидредуктазы, или любой из указанных выше антагонистов АН, вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем. Соответственно, другие независимые аспекты настоящего изобретения включают следующие композиции.
(1) Фармацевтическая комбинация, включающая АГЕНТ и лизиноприл.
(2) Фармацевтическая комбинация, включающая аторвастатин и лизиноприл.
(3) Фармацевтическая комбинация, включающая флувастатин и лизиноприл.
(4) Фармацевтическая комбинация, включающая правастатин и лизиноприл.
(5) Фармацевтическая комбинация, включающая церивастатин и лизиноприл.
(6) Фармацевтическая комбинация, включающая АГЕНТ и кандесартан.
(7) Фармацевтическая комбинация, включающая АГЕНТ или аторвастатин и (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовую кислоту или 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-(S)-2-этоксипропионовую кислоту; вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает АГЕНТ или аторвастатин и ингибитор АСЕ (включая любой из ингибиторов АСЕ, конкретно названных выше, особенно, лизиноприл) вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает АГЕНТ или аторвастатин и ингибитор альдегидредуктазы (включая любой из конкретно названных выше) вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Предпочтительная фармацевтическая композиция данного изобретения включает АГЕНТ или аторвастатин и антагонист АII (включая любой из конкретно названных выше, предпочтительно, кандесартан) вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены стандартным способом, например, перорально или парентерально, используя традиционные системные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, водные или масляные растворы или суспензии, эмульсии, стерильные водные или масляные растворы или суспензии для инъекций. Данные лекарственные формы включают необходимый носитель, эксципиент, смазывающее средство, буфер, наполнитель, антиоксидант, диспергирующий агент и т.п. В частности, предпочтительными являются композиции для перорального введения.
Доза статинового лекарственного средства, ингибитора альдегидредуктазы, антигониста АII или ингибитора АСЕ, которые могут быть введены в соответствии с настоящим изобретением, зависит от нескольких факторов, например возраста, массы и тяжести состояния, подлежащего лечению, а также от способа введения, лекарственной формы, режима и желаемого результата и, кроме того, от эффективности статинового лекарственного средства, ингибитора альдегидредуктазы, антагониста АII и ингибитора АСЕ, применяющихся в композиции. Кроме того, следует принимать в расчет рекомендуемые максимальные суточные дозы ингибиторов АСЕ.
Длительное введение ингибитора АСЕ в терапевтически эффективной дозе может быть вредным или может вызывать побочные эффекты у некоторых пациентов, например, может приводить к ухудшению функции почек, вызывать гиперкалиемию, нейтропению, ангионевротический отек, сыпь или диарею, или может вызывать сухой кашель. Введение ARI в дозе, требующейся для ингибирования фермента альдегидредуктазы в достаточной степени, чтобы продуцировать существенный полезный терапевтический эффект, также может вызывать вредные или побочные эффекты. Настоящее изобретение направлено на уменьшение проблем, связанных с введением только ARI или только ингибитора АСЕ, и/или предоставляет способы для получения терапевтического эффекта, который значительно превышает ответ, который получают при введении агентов по одному. К тому же, диабетическая невропатия включает сложный механизм или ряд механизмов, которые инициируют каскад биохимических изменений, которые, в свою очередь, приводят к структурным изменениям. Они могут привести к отличиям в популяции пациентов. Настоящее изобретение, следовательно, предоставляет дополнительное преимущество, состоящее в том, что оно позволяет приспособить лечение к потребностям конкретной популяции пациентов.
Комбинация статина, предпочтительно, аторвастатина или АГЕНТА, с ингибитором АСЕ, предпочтительно лизиноприлом, является или аддитивной, или синергической по эффекту, оказываемому при лечении невропатии, особенно NCV или иннервации кровотока, у диабетических пациентов.
Комбинация статина, предпочтительно аторвастатина или АГЕНТА, с антагонистом АII, предпочтительно кандесартаном, является или аддитивной, или синергической, по эффекту, оказываемому при лечении невропатии, особенно NCV или кровоснабжения нервов, у диабетических пациентов.
Стандартная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, от 1 мг до 100 мг статинового лекарственного средства, и/или от 0,1 мг до 500 мг ингибитора альдегидредуктазы, и/или от 0,1 мг до 500 мг ингибитора АСЕ. Предпочтительно, стандартная лекарственная дозированная форма содержит от 5 мг до 80 мг статинового лекарственного средства, и/или от 0,1 до 100 мг ингибитора альдегидредуктазы, и/или от 0,1 до 100 мг антагониста АII, и/или от 0,1 до 100 мг ингибитора АСЕ.
Настоящее изобретение охватывает фармацевтическую комбинацию, включающую (или продукт, содержащий) статин и ингибитор альдегидредуктазы, антагонист АII, или ингибитор АСЕ, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении диабетической невропатии. В одном аспекте настоящего изобретения лекарственное средство АГЕНТ и ингибитор альдегидредуктазы, или антагонист АII, или ингибитор АСЕ, присутствуют в смеси в одной фармацевтической дозированной форме. В другом аспекте настоящее изобретение охватывает введение отдельных дозированных форм АГЕНТА и ингибитора альдегидредуктазы, или антагониста АII, или ингибитора АСЕ, для того, чтобы достичь желательного терапевтического эффекта. Такие отдельные стандартные лекарственные формы могут быть введены одновременно или последовательно, как определит врач-клиницист. Настоящее изобретение также охватывает средство для лечения диабетической невропатии, включающее фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, и, в качестве активных агентов, статиновое лекарственное средство, предпочтительно, АГЕНТ или аторвастатин, и ингибитор альдегидредуктазы, или антагонист АII, или ингибитор АСЕ, в количествах, продуцирующих синергический терапевтический эффект.
В другом аспекте данного изобретения предоставляется комбинация фармацевтических композиций для комбинационной терапии диабетической невропатии, данная комбинация состоит из фармацевтической композиции, включающей статиновое лекарственное средство, и фармацевтической композиции, включающей ингибитор альдегидредуктазы, или фармацевтической композиции, включающей антагонист АII, или фармацевтической композиции, включающей ингибитор АСЕ.
Следующий аспект настоящего изобретения включает применение статинового лекарственного средства и ингибитора альдегидредуктазы, или антагониста АII, или ингибитора АСЕ, для получения фармацевтической композиции для применения при лечении диабетической невропатии.
В следующем аспекте настоящего изобретения предоставляется способ лечения диабетической невропатии, который заключается в системном введении, таком как пероральное или парентеральное, терапевтически эффективного количества статинового лекарственного средства в комбинации с ингибитором альдегидредуктазы, или антагонистом АII, или ингибитором АСЕ. Если пациент, подлежащий лечению, имеет нормальное давление, то ингибитор АСЕ, или антагонист АII, предпочтительно вводят в более низких количествах, чем те, которые требуются для уменьшения кровяного давления. Если пациент, подлежащий лечению, имеет повышенное давление, то ингибитор АСЕ, или антагонист AII, предпочтительно используют в количествах, обычно применяющихся для лечения гипертонии.
Эффект фармацевтической композиции настоящего изобретения может быть определен с помощью одной или нескольких из описанных в литературе моделей диабетической невропатии, хорошо известных в данной области. Фармацевтические композиции настоящего изобретения являются особенно полезными для профилактики, уменьшения развития или устранения дефицитов нервной функции, обнаруженных у пациентов, больных диабетом, и, следовательно, особенно полезны при лечении диабетической невропатии. Это может быть продемонстрировано, например, путем измерения маркеров, таких как скорость нервной проводимости, кровоснабжение нерва, амплитуда потенциала нервного возбуждения, количественное сенсорное тестирование, тестирование автономной функции и морфометрические изменения. Экспериментально могут быть проведены исследования, аналогичные описанной в Diabetologia, 1992, Vol.35, pages 12-18 и 1994, Vol.37, pages 651-663.
В следующем аспекте настоящего изобретения предоставляется способ лечения или профилактики развития болезненных состояний, связанных с нарушением скорости нервной проводимости у теплокровного животного (включая человека), нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации или композиции, как описано выше.
Дозы АГЕНТА можно вводить в соответствии с желаемым эффектом снижения холестерина в интервале 5-80 мг в сутки в любом количестве лекарственных дозированных форм.
Подходящими дозами статинов, ингибиторов АСЕ, ингибиторов альдегидредуктазы или антагонистов АII, указанных в данном описании, являются коммерчески доступные дозы, которые также могут быть дополнительно уменьшены, как предлагается в данном описании, или как советуют в таких публикациях, как Monthly Index of Medical Specialities (P.O. BOX 43, Ruislip, Middlesex, UK).
Нижеследующие неограничивающие примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
Подходящие фармацевтические композиции на основе ингибитора альдегидредуктазы (ARI) включают следующие:
Таблетка 1 мг/таблетку
ARI (ингибитор альдегидредуктазы) 100
Лактоза Ph.Eur. 182,75
Натрий кроскармелоза 12,0
Паста кукурузного крахмала (5% мас./об. пасты) 2,25
Стеарат магния 3,0
Таблетка 2
ARI 50
Лактоза Ph.Eur. 223,75
Натрий кроскармелоза 6,0
Кукурузный крахмал 15,0
Поливинилпирролидон (5% мас./об. пасты) 2,25
Стеарат магния 3,0
Таблетка 3
ARI 1,0
Лактоза Ph.Eur. 93,25
Натрий кроскармелоза 4,0
Паста кукурузного крахмала (5% мас./об. пасты) 0,75
Стеарат магния 1,0
Капсула 1
ARI 10
Лактоза Ph.Eur. 488,5
Стеарат магния 1,5
ПРИМЕР 2
Подходящие фармацевтические композиции на основе ингибитора АСЕ включают следующие:
Таблетка 1
Ингибитор АСЕ 100
Кукурузный крахмал 50
Желатин 7,5
Микрокристаллическая целлюлоза 25
Стеарат магния 2,5
Таблетка 2
Ингибитор АСЕ 20
Предварительно желатинизированный крахмал 82
Микрокристаллическая целлюлоза 82
Стеарат магния 1
ПРИМЕР 3
Капсула мг
АГЕНТ 5,0
Лактоза 42,5
Кукурузный крахмал 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза 32,0
Предварительно желатинизированный крахмал 3,3
Гидротальцит 1,1
Стеарат магния 1,1
Капсулы, содержащие 1, 2, 5 или 10 мг АГЕНТА, могут быть получены подобным образом с использованием большего или меньшего количества лактозы, соответственно для достижения массы наполнителя капсулы 105 мг.
ПРИМЕР 4
Подходящие фармацевтические композиции, содержащие АГЕНТ и ингибитор АСЕ в разовой дозированной форме, включают следующие ингредиенты:
Капсула мг
АГЕНТ 5,0
Лизиноприл 10,0
Лактоза 42,5
Кукурузный крахмал 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза 32,0
Предварительно желатинизированный крахмал 3,3
Гидротальцит 1,1
Стеарат магния 1,1
ПРИМЕР 5
Пациент, нуждающийся в лечении диабетической невропатии получает АГЕНТ (10 мг) и лизиноприл (10 мг). Лизиноприл вводят дважды в сутки, а АГЕНТ вводят один раз в сутки.
ПРИМЕР 6
Самцов крыс Sprague-Dawley, возраст которых составляет 19 недель в начале исследования, разделяют на недиабетических животных (нормальная контрольная группа) и животных, у которых вызывают диабет путем интраперитонеального введения стрептозотоцина (40-45 мг/кг, растворяют непосредственно перед введением в стерильном физиологическом растворе). Наличие диабета подтверждают спустя 24 часа путем оценки гипергликемии и глюкозурии (Visidex II и Diastix; Ames, Slough, UK). Диабетических крыс тестируют еженедельно и взвешивают ежедневно. Животных не тестируют, если концентрация глюкозы в плазме составляет <20 мМ при последовательно увеличивающейся массе тела в течение 3 дней. Для определения концентрации глюкозы в плазме (метод GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany) после окончания экспериментов берут образцы крови из хвостовой вены или сонной артерии. Через 6 недель, в течение которых лечения диабета не производят, группы крыс в течение дополнительных 2 недель получают АГЕНТ, растворенный в питьевой воде.
В конце периода лечения крыс анестезируют тиобутабарбитоном путем интраперитонеальной инъекции (50-100 мг/кг). В трахею вводят канюлю для искусственной вентиляции, а каротидную канюлю используют для регистрации среднего системного кровяного давления.
Моторную скорость нервной проводимости измеряют (как ранее описано Cameron et al., Diabetologia, 1993, Vol.36, pages 299-304) между седалищной вырезкой и коленом в нервном ответвлении к большеберцовой передней мышце, которая представляет целый седалищный нерв в отношении чувствительности к диабету и эффектам лечения.
Сенсорную скорость проводимости в подкожном нерве измеряют между пахом и голеностопным суставом (как ранее описано Cameron et al., Quaterly Journal of Experimental Physiology, 1989, Vol.74, pages 917-926).
Седалищный кровоток измеряют с помощью микроэлектродной полярографии с выведением водорода (как описано Cameron et al., Diabetologia, 1994, Vol.37, pages 651-663). Выставляют нерв между седалищной вырезкой и коленом и кожу вокруг разреза пришивают к металлическому кольцу с образованием пула, который заполняют парафиновым маслом, которое поддерживают при температуре 35-37°С с помощью теплоизлучения. Изолированный стеклом платиновый микроэлектрод вставляют в среднюю часть седалищного нерва и поляризуют при 250 мВ по отношению к микроэлектроду, относящемуся к подкожному нерву. К вдыхаемому газу добавляют 10% водорода, содержание азота и кислорода доводят до 70% и 20% соответственно. Если ток водорода, регистрируемый электродом, стабилизируется, показывая равновесие с артериальной кровью, поступление водорода прекращают, а поступление азота соответственно увеличивают. Кривую выведения водорода записывают до получения базовой линии, установленной по отсутствию систематического уменьшения электродного тока в течение 5 минут. Для оценки кровотока кривые выведения преобразуют в цифровой вид и экспоненциальные кривые подгоняют к данным с помощью компьютера с использованием нелинейной регрессии. Наилучшим образом подходящая экспонента дает измерение кровоснабжения нерва.
Данные.
Все данные выражены как среднее значение для группы ±SЕМ (в скобках приведено число используемых крыс).
Моторная скорость проводимости седалищного нерва
Контрольные значения
Недиабетический контроль - 64,04±0,46 (10)
8-недельный диабет + носитель - 50,35±0,93 (6)
Аторвастатин
Диабет + 2 недели получения дозы 20 мг/кг - 61,53±0,76 (6)
Диабет + 2 недели получения дозы 50 мг/кг - 63,59±0,69 (6)
АГЕНТ
Диабет + 2 недели получения дозы 20 мг/кг - 63,34±0,61 (8).
Определение доза-ответ проводили на 5 группах из 8 крыс - доза варьировала в интервале 0,3-20 мг/кг - ED50=2,3 мг/кг.
Сенсорная скорость проводимости подкожного нерва
Контрольные значения
Недиабетический контроль - 61,09 m/s±0,67 (10)
8-недельный диабет + носитель - 52,77 m/s±0,79 (6)
Аторвастатин
Диабет + 2 недели получения дозы 20 мг/кг - 59,77 m/s±0,93 (6)
Диабет + 2 недели получения дозы 50 мг/кг - 60,72 m/s±0,94 (6)
АГЕНТ
Диабет + 2 недели получения дозы 20 мг/кг - 60,57 m/s±0,83 (8)
Определения доза-ответ проводили на 5 группах из 8 крыс - доза варьировала в интервале 0,3-20 мг/кг - ED50=0,9 мг/кг.
Кровоснабжение седалищного нерва
Контрольные значения
Недиабетический контроль - 17,89 мл/мин/100 г (нервной ткани) ±0,65 (10)
8-недельный диабет + носитель - 8,82 мл/мин/100 г±0,56 (6)
Аторвастатин
Диабет + 2 недели получения дозы 50 мг/кг - 16,96±1,39 мл/мин/100 г (6)
АГЕНТ
Диабет + 2 недели получения дозы 20 мг/кг - 16,19±0,51 мл/мин/100 г (8)
Claims (20)
1. Применение статина (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента лекарственного средства для лечения диабетической невропатии.
2. Применение статина (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента лекарственного средства для улучшения скорости нервной проводимости или кровоснабжения нервов у пациента, страдающего от диабетической невропатии.
3. Применение по п.1 или 2, при котором статиновое лекарственное средство используют в комбинации с по меньшей мере одним другим лекарственным средством, применяющимся при лечении диабета или осложнений диабета.
4. Применение по п.2, где статиновое лекарственное средство используют в комбинации со вторым лекарственным средством, которое также полезно для улучшения нервной проводимости у пациента, страдающего от диабетической невропатии.
5. Применение по п.3 или 4, где статиновое лекарственное средство используют в комбинации с по меньшей мере одним ингибитором АСЕ, антагонистом АН и ингибитором альдозоредуктазы.
6. Применение по п.5, где статин используют в комбинации с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из эпалрестата, толрестата, понолрестата, зополрестата, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, зенарестата, сорбинила, метосорбинила, имирестата и миналрестата (WAY-121509), беназеприла, беназеприлата, каптоприла, делаприла, фентиаприла, фозиноприла, имидоприла, либензаприла, мексиприла, пентоприла, периндоприла, пивоприла, хинаприла, хинаприлата, рамиприла, спираприла, спираприлата, трандолаприла, зофеноприла, церонаприла, эналаприла, индолаприла, лизиноприла, алацеприла, цилазаприла, лозартана, ирбезартана, валзартана и кандезартана.
7. Применение по п.3, где лекарственное средство, применяющееся для лечения диабета или осложнений диабета, выбрано из инсулина, троглитазона, розиглитазона, пиоглитазона, МСС-555, (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислоты, глимепирида, глибенкламида, гликлазида, глипизида, глихидона и толазамида, метформина, акарбозы и репаглинида.
8. Применение по п.1 или 2, где статиновое лекарственное средство используют в комбинации с лизиноприлом.
9. Применение по п.1 или 2, где статиновое лекарственное средство используют в комбинации с кандезартаном.
10. Применение по п.1 или 2, где статиновое лекарственное средство используют в комбинации с (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовой кислотой.
11. Фармацевтическая комбинация, включающая статин (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и лизиноприл, пригодная для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от диабетической невропатии.
12. Фармацевтическая комбинация, включающая статин (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и кандезартан, пригодная для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от диабетической невропатии.
13. Фармацевтическая комбинация, включающая статин (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропионовую кислоту, пригодная для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от диабетической невропатии.
14. Фармацевтическая комбинация по п.11 в форме фармацевтической композиции, включающая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-б-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, лизиноприл и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
15. Фармацевтическая комбинация по п.12 в форме фармацевтической композиции, включающая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, кандезартан и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
16. Фармацевтическая комбинация по п.13 в форме фармацевтической композиции, включающая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
17. Фармацевтическая комбинация, включающая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил] (3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и инсулинсенсибилизирующий агент, пригодная для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от диабетической невропатии.
18. Фармацевтическая комбинация по п.17 в форме фармацевтической композиции, включающая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, инсулинсенсибилизирующий агент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Приоритет по пунктам и признакам:
01.02.2000 пп.7, 10, 13 и 16 (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропионовая кислота;
06.02.1999 по остальным признакам и пунктам формулы.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9902594.2 | 1999-02-06 | ||
| GBGB9902591.8A GB9902591D0 (en) | 1999-02-06 | 1999-02-06 | Pharmaceutical compositions |
| GB9902591.8 | 1999-02-06 | ||
| GBGB9902594.2A GB9902594D0 (en) | 1999-02-06 | 1999-02-06 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001124665A RU2001124665A (ru) | 2003-06-20 |
| RU2239456C2 true RU2239456C2 (ru) | 2004-11-10 |
Family
ID=26315085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001124665/15A RU2239456C2 (ru) | 1999-02-06 | 2000-02-01 | Применение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент а-редуктазы в производстве лекарственного средства для лечения диабетической невропатии |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6894058B1 (ru) |
| EP (2) | EP1897546B1 (ru) |
| JP (3) | JP2002536332A (ru) |
| KR (1) | KR100699757B1 (ru) |
| CN (1) | CN1196488C (ru) |
| AR (1) | AR025512A1 (ru) |
| AT (2) | ATE485823T1 (ru) |
| AU (1) | AU763970B2 (ru) |
| BR (1) | BR0007996A (ru) |
| CA (1) | CA2368186C (ru) |
| CY (2) | CY1106879T1 (ru) |
| CZ (2) | CZ302893B6 (ru) |
| DE (2) | DE60035575T2 (ru) |
| DK (2) | DK1150678T3 (ru) |
| EE (2) | EE05556B1 (ru) |
| ES (2) | ES2286995T3 (ru) |
| GB (1) | GB0001662D0 (ru) |
| HU (1) | HU227642B1 (ru) |
| IL (3) | IL144730A0 (ru) |
| IS (2) | IS2793B (ru) |
| MX (1) | MXPA01007821A (ru) |
| MY (1) | MY138289A (ru) |
| NO (1) | NO330400B1 (ru) |
| NZ (3) | NZ525419A (ru) |
| PL (1) | PL198098B1 (ru) |
| PT (2) | PT1150678E (ru) |
| RU (1) | RU2239456C2 (ru) |
| SI (2) | SI1150678T1 (ru) |
| SK (2) | SK287792B6 (ru) |
| TR (1) | TR200102229T2 (ru) |
| TW (1) | TWI230067B (ru) |
| WO (1) | WO2000045818A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200105885B (ru) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6555540B1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-04-29 | Pfizer Inc | Combinations of aldose reductase inhibitors and selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| ME00429B (me) | 1999-08-30 | 2011-10-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Upotreba inhibitora sistema renin-angiotenzin za prevenciju kardiovaskularnih slučajeva |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| WO2001058491A1 (en) * | 2000-02-10 | 2001-08-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Drug comprising combination |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| DE10025308A1 (de) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Bayer Ag | Kombination von Cerivastatin mit ACE Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| PE20020323A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-06-13 | Novartis Ag | COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN POTENCIADOR DE LA SECRESION DE INSULINA E INHIBIDORES DE HMG-Co-A-REDUCTASA O INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ACE) |
| AR033390A1 (es) * | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes |
| US20060089389A1 (en) | 2000-08-22 | 2006-04-27 | Malcolm Allison | Combination |
| CN1230173C (zh) * | 2000-10-12 | 2005-12-07 | 日产化学工业株式会社 | 糖尿病合并症预防及治疗剂 |
| WO2002032411A2 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Pfizer Products Inc. | Combination of statins and sorbitol dehydrogenase inhibitors |
| OA12413A (en) | 2000-11-30 | 2004-09-30 | Pfizer Prod Inc | Combination of GABA agonists and aldose reductase inhibitors. |
| US20030171407A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Composition for reducing blood glucose and cholesterol |
| WO2003077912A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-09-25 | The University Of Queensland | Method of treatment and/or prophylaxis |
| AR039090A1 (es) * | 2002-03-22 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Combinacion de compuestos organicos |
| JP4395633B2 (ja) * | 2002-08-29 | 2010-01-13 | 学校法人鈴鹿医療科学大学 | 非神経細胞の神経細胞への分化成熟法、該組成物と該組成物探索法 |
| US7179941B2 (en) | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
| DE10302452B4 (de) * | 2003-01-23 | 2005-02-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| CA2524175C (en) | 2003-04-28 | 2016-06-14 | Sankyo Company Limited | Sugar intake-ability enhancer |
| JP2005232151A (ja) * | 2003-04-28 | 2005-09-02 | Iichiro Shimomura | 糖取り込み能増強剤 |
| US9345671B2 (en) | 2003-04-28 | 2016-05-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Adiponectin production enhancer |
| US20090082407A1 (en) * | 2004-06-18 | 2009-03-26 | Biostratum, Inc. | Pyridoxamine for the Treatment of Diabetic Kidney Disease |
| CA2529538C (en) * | 2003-06-20 | 2011-04-26 | Biostratum, Inc. | Pyridoxamine for the treatment of diabetic kidney disease |
| EP1510208A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin |
| US20050054731A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Franco Folli | Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity |
| WO2005023766A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Biocon Limited | Salt of atorvastatin with metformin |
| GB0322552D0 (en) * | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| AU2003272084A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | Biocon Limited | SALT OF 1,2,6,7,8,8A-HEXAHYDRO-Beta,Delta,6-TRIHYDROXY-2-METHYL-8-((2S)-2-METHYL-1-OXOBUTOXY)-, (BetaR,Delta R,1S,2S,6S,8S,8AR)- 1-NAPHTHALENEHEPTANOIC ACID WITH N,N-DIMETHYL-IMIDODICARBONIMIDIC DIAMIDE |
| KR100715114B1 (ko) * | 2005-02-19 | 2007-05-10 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 당뇨병 치료를 위한 약학적 조성물 |
| CN101632673B (zh) * | 2008-07-24 | 2011-08-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含有氯沙坦、吡格列酮和瑞舒伐他汀的药物组合物及其新用途 |
| US8906948B2 (en) | 2008-09-06 | 2014-12-09 | Bionevia, LLC | Choline cocrystal of epalrestat |
| EP2196476A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Novartis Ag | Antibody formulation |
| IN2014CN04119A (ru) | 2011-11-15 | 2015-07-10 | Reddys Lab Ltd Dr | |
| WO2015053589A1 (ko) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 메트포민 및 스타틴의 복합제를 이용한 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101579656B1 (ko) * | 2013-12-12 | 2015-12-22 | 가천대학교 산학협력단 | 프라바스타틴과 발사르탄을 포함하는 약학 조성물 |
| CN110747206B (zh) * | 2019-11-05 | 2021-11-23 | 昆明理工大学 | 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶基因rkhmgr及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260440A (en) * | 1991-07-01 | 1993-11-09 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine derivatives |
| WO1999062872A1 (en) * | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Astrazeneca Ab | New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i) |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| CA2040865C (en) | 1990-05-15 | 2002-07-23 | James L. Bergey | Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor |
| US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
| US5140012A (en) | 1990-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin |
| US5622985A (en) | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| US5130333A (en) * | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
| CA2052014A1 (en) | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Henry Y. Pan | Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
| US5190970A (en) | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
| AU675935B2 (en) | 1992-04-13 | 1997-02-27 | Astrazeneca Ab | Angiotensin II antagonists against disorders associated withimpaired neuronal conduction velocity, especially diabetic neuropathy |
| GB9208116D0 (en) * | 1992-04-13 | 1992-05-27 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| WO1995013063A1 (en) | 1993-11-09 | 1995-05-18 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION |
| EP0754042A4 (en) * | 1994-03-29 | 2004-06-23 | Merck & Co Inc | TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH IMIDAZOLES BLOCKING THE ANGIOTENSIN II RECEPTOR |
| TW438587B (en) | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| PL193365B1 (pl) | 1996-04-05 | 2007-02-28 | Takeda Pharmaceutical | Kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania lub zwalczania chorób związanych z angiotensyną II oraz zastosowanie związków do wytwarzania leku do zapobiegania lub zwalczania chorób związanych z angiotensyną II |
| GB9714274D0 (en) * | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical composition |
| GT199800126A (es) | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6262076B1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-07-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetic neuropathy |
| GB0322552D0 (en) * | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
-
2000
- 2000-01-26 GB GBGB0001662.6A patent/GB0001662D0/en not_active Ceased
- 2000-01-31 AR ARP000100409A patent/AR025512A1/es unknown
- 2000-02-01 DE DE60035575T patent/DE60035575T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 PT PT00901744T patent/PT1150678E/pt unknown
- 2000-02-01 MX MXPA01007821A patent/MXPA01007821A/es not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 ES ES00901744T patent/ES2286995T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 ES ES07008956T patent/ES2352803T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 SI SI200030962T patent/SI1150678T1/sl unknown
- 2000-02-01 DK DK00901744T patent/DK1150678T3/da active
- 2000-02-01 IL IL14473000A patent/IL144730A0/xx unknown
- 2000-02-01 PT PT07008956T patent/PT1897546E/pt unknown
- 2000-02-01 EE EEP200100405A patent/EE05556B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 CN CNB008034974A patent/CN1196488C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 RU RU2001124665/15A patent/RU2239456C2/ru active
- 2000-02-01 NZ NZ52541900A patent/NZ525419A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 US US09/889,409 patent/US6894058B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 SI SI200031063T patent/SI1897546T1/sl unknown
- 2000-02-01 WO PCT/GB2000/000280 patent/WO2000045818A1/en not_active Ceased
- 2000-02-01 SK SK5109-2008A patent/SK287792B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 TR TR2001/02229T patent/TR200102229T2/xx unknown
- 2000-02-01 HU HU0105138A patent/HU227642B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 EP EP07008956A patent/EP1897546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 DE DE60045168T patent/DE60045168D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 KR KR1020017009907A patent/KR100699757B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-01 EE EEP201200015A patent/EE05621B1/xx unknown
- 2000-02-01 CZ CZ20110341A patent/CZ302893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 CA CA002368186A patent/CA2368186C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-01 DK DK07008956.0T patent/DK1897546T3/da active
- 2000-02-01 JP JP2000596938A patent/JP2002536332A/ja active Pending
- 2000-02-01 SK SK1110-2001A patent/SK286854B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 BR BR0007996-0A patent/BR0007996A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-01 AT AT07008956T patent/ATE485823T1/de active
- 2000-02-01 PL PL350312A patent/PL198098B1/pl unknown
- 2000-02-01 EP EP00901744A patent/EP1150678B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 NZ NZ536433A patent/NZ536433A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 AT AT00901744T patent/ATE367162T1/de active
- 2000-02-01 NZ NZ513061A patent/NZ513061A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 CZ CZ20012806A patent/CZ302881B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 AU AU23047/00A patent/AU763970B2/en not_active Ceased
- 2000-02-03 TW TW089101895A patent/TWI230067B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-04 MY MYPI20000412A patent/MY138289A/en unknown
-
2001
- 2001-07-17 ZA ZA200105885A patent/ZA200105885B/en unknown
- 2001-07-20 IS IS6016A patent/IS2793B/is unknown
- 2001-08-03 NO NO20013812A patent/NO330400B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-05 IL IL144730A patent/IL144730A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 US US10/935,747 patent/US20050209128A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-19 CY CY20071101207T patent/CY1106879T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-11 US US12/222,534 patent/US20090186908A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-09-21 IL IL208330A patent/IL208330A0/en unknown
- 2010-12-16 CY CY20101101157T patent/CY1110992T1/el unknown
-
2011
- 2011-03-15 US US13/048,377 patent/US20120041010A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-23 IS IS8978A patent/IS2820B/is unknown
- 2011-09-29 JP JP2011213694A patent/JP2012051898A/ja active Pending
-
2013
- 2013-11-20 JP JP2013239770A patent/JP2014065718A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260440A (en) * | 1991-07-01 | 1993-11-09 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine derivatives |
| WO1999062872A1 (en) * | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Astrazeneca Ab | New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative (i) |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| БАЛАБОЛКИН М.И. Эндикринология. - М.: Универсум паблишинг, 1998, с.427 и 428. * |
| Реферат из АБД Medline: McClellan KJ et al. Candesartan cilexetil. A review of its use in essential hypertension. Drugs. - 1998, Nov; 56(5): 847-69. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2239456C2 (ru) | Применение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент а-редуктазы в производстве лекарственного средства для лечения диабетической невропатии | |
| RU2216354C2 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие ингибитор альдегидредуктазы и ингибитор асе | |
| AU2007200367B2 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| AU2003255176B2 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| HK1041223B (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym a reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| HK1118209B (en) | Combined compositions comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| HK1028876B (en) | Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor |