RU2232759C2 - Способ получения сложных эфиров дельта-9-тетрагидроканнабинола - Google Patents
Способ получения сложных эфиров дельта-9-тетрагидроканнабинола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2232759C2 RU2232759C2 RU2001114197/04A RU2001114197A RU2232759C2 RU 2232759 C2 RU2232759 C2 RU 2232759C2 RU 2001114197/04 A RU2001114197/04 A RU 2001114197/04A RU 2001114197 A RU2001114197 A RU 2001114197A RU 2232759 C2 RU2232759 C2 RU 2232759C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thc
- tetrahydrocannabinol
- delta
- formula
- ether
- Prior art date
Links
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical class C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- -1 halide anhydride Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical group ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical group C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 3
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 3
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 3
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 11-hydroxy-Delta(9)-tetrahydrocannabinol Chemical compound C1=C(CO)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 0 C*(C)c1cc(O*)c(C2C=C(C)CCC2(C2)C2(C)O2)c2c1 Chemical compound C*(C)c1cc(O*)c(C2C=C(C)CCC2(C2)C2(C)O2)c2c1 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложных эфиров дельта-9-тетрагидроканнабинола формулы I
где R представляет группу формулы
где R' представляет алкил, содержащий карбоксильную группу, взаимодействием дельта-9-тетрагидроканнабинола с галоидангидридом или ангидридом кислоты, имеющими R в качестве остаточной группы, в присутствии 4-аминозамещенного пиридина формулы
где R1 и R2 каждый независимо представляет Н, необязательно замещенный низший алкил, или R1 и R2 вместе могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо. Технический результат – повышение выхода. 9 з.п. ф-лы.
Description
Предпосылки создания изобретения
Дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТНС, также известный как Дронабинол), является главным биологически активным компонентом в конопле (Cannabis), который был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) как средство, активное при тошноте и рвоте, связанных с химиотерапией, и совсем недавно, как средство, стимулирующее аппетит у пациентов со СПИДом, страдающих синдромом истощения. Однако лекарственное средство обладает и другими биологическими активностями, которые сами по себе могут иметь терапевтическое значение, например, при лечении глаукомы (1), головных болей, связанных с мигренью (2, 3), мышечной спастигности (4), тревожных состояний (5) и в качестве аналгетиков (4). Из-за многообещающих биологических активностей ТНС, конопля стала объектом публичной дискуссии относительно ее лекарственной ценности. Существует очень тонкая грань между медицинским использованием этого лекарственного средства и возможным его злоупотреблением. Одна из главных проблем, на которую указывают сторонники применения конопли в медицине, заключается в том, что существующий в настоящее время препарат в виде мягких желатиновых капсул является очень дорогостоящим и дает непредсказуемые эффекты. Последнее может быть объяснено тем фактом, что ТНС для перорального введения имеет нестабильную абсорбцию из желудочно-кишечного тракта, подвержен эффекту первого прохождения, приводящему к тяжелому метаболизму с продуцированием высоких уровней 11-ОН-ТНС, и к нежелательным побочным эффектам. Другой препарат ТНС, находящийся в настоящее время в стадии разработки, представляет собой пролекарство, состоящее из гемисукцината ТНС, составленного в основе для суппозиториев (6). Очевидно, что такой препарат позволяет решить проблемы, связанные с препаратами для перорального введения, и при исследованиях на животных (7) было показано, что он обладает стабильной биологической доступностью. Предварительные клинические исследования этого препарата дали многообещающие результаты (8 - 10). Учитывая тот интерес, который появился в последнее время к терапевтической активности конопли, можно предположить, что в дальнейшем будут разработаны и другие препараты ТНС.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к экономически выгодному и эффективному способу превращения ТНС в его сложный эфир. Превращение ТНС в его сложный эфир почти с количественным выходом отличает настоящее изобретение от уровня техники.
ТНС может быть этерифицирован посредством его взаимодействия с кислотой, галоидангидридом или ангидридом кислоты в присутствии 4-аминопиридина, взятого либо отдельно, либо в смеси с органическим амином, таким как, например, органический моно-, ди- или триалкиламин. Этерифицированный ТНС может быть очищен колоночной хроматографией и/или ВЭЖХ.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к разработке эффективного и экономически выгодного способа превращения ТНС в сложноэфирную форму.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения пролекарственных сложноэфирных производных ТНС общей формулы
где R представляет ацильную группу, имеющую полярную боковую цепь, предпочтительно R представляет
R’ представляет алкил, содержащий карбоксильную или амино-группу и имеющий от 2 до 10 атомов углерода. В предпочтительном варианте осуществления изобретения R представляет полуэфир янтарной кислоты. Другим подходящим полярным сложным эфиром является полуэфир малоновой кислоты. Было обнаружено, что полезными также являются соли концевой карбоновокислотной группы сложного эфира, например, соль N-метилглюкамина, а также натриевые и калиевые соли.
Соединения рассмотрены и описаны в патентах США № 4933363 и 5389375, также описание всех ссылок, цитированных в настоящем описании, вводятся здесь в качестве ссылки. Эти сложноэфирные соединения гидролизуются в кровотоке, высвобождая ТНС с обеспечением высокой степени биологической доступности ТНС независимо от состояния и патологий пациента.
ТНС, полученный любыми способами, может быть этерифицирован посредством взаимодействия ТНС с органической кислотой, с органическим галоидангидридом или, предпочтительно, с ангидридом органической кислоты в присутствии 4-аминозамещенного пиридина, взятого отдельно или в смеси с органическим амином.
4-Аминозамещенные пиридины могут быть представлены общей формулой:
где R1 R2 каждый независимо представляет Н, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил или, R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического 5- или 6-членного кольца. Иллюстративные замещенные пиридины включают, например, 4-диметиламинопиридин и 4-пирролидинопиридин.
Специалисту будет понятно, что в вышеописанное изобретение могут быть внесены различные модификации и замены, не выходящие за рамки существа и объема настоящего изобретения. Соответственно, следует понимать, что настоящее изобретение далее иллюстрируется с помощью примеров, которые никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Получение полусукцината дельта-9-тетрагидроканнабинола (THC-HS)
Пример 1
К 1 г чистого ТНС (чистота примерно 95%) добавляют 1 г янтарного ангидрида и 30 мл пиридина, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь выливают на 100 мл воды, охлажденной льдом, и экстрагируют эфиром (30 мл × 3). Эфирные экстракты объединяют, сушат над безводным Na2SO4 и выпаривают досуха (ТСХ-исследования с использованием пластин с силикагелем, проявляющего растворителя: смесь гексана-эфира (80:20), визуализирующего агента: прочно голубой раствор, показало, что выход составляет примерно 30-40%). Остаток смешивают с 5 г силикагеля и 5 мл эфира. Высушенную суспензию переносят в верхнюю часть колонки с силикагелем (40 г силикагеля, размеры 3×50 см). Элюирование осуществляют смесями гексана-эфира путем увеличения полярностей. Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и эфиром, объединяют и выпаривают с получением 0,442 г THC-HS (выход 33%).
Пример 2
К 1 г ТНС (чистота 95%) добавляют 0,5 г безводного Na2CO3, 1 г янтарного ангидрида и 20 мл сухого бензола, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. ВЭЖХ-анализ остатка (колонка С18 с использованием смеси МеОН:H2O:уксусная кислота в соотношении 80:20:0,01) показал, что содержание THC-HS составляет 17-20%.
Пример 3
К 1 г ТНС (чистота 95%) добавляют 0,5 г янтарного ангидрида, 0,35 г 4-пирролидинопиридина и 20 мл бензола, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 часов. ТСХ-скрининг показал, что образование THC-HS составляет приблизительно 20-30%. Реакционную смесь оставляют на ночь на 24 часа и снова проводят ТСХ-исследования (процент THC-HS составляет примерно 30-50%). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов (процент THC-HS составляет 75,6%, ВЭЖХ-анализ). После добавления 0,30 г 4-пирролидинопиридина реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 20 часов. ВЭЖХ-анализ показал, что процент THC-HS не увеличился (примерно 75%).
Пример 4
К 1 г ТНС (чистота 95%) добавляют 0,5 г янтарного ангидрида, 0,4 г NaH и 20 мл сухого бензола, реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на выходные дни (72 часа). ТСХ-исследование показало на небольшой процент THC-HS (примерно 20-30%). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 24 часов. ТСХ-исследование показало, что выход не увеличился. ВЭЖХ-анализ показал, что процент THC-HS составляет примерно 14,8%.
Пример 5
К 1 г ТНС (чистота примерно 95%) добавляют 0,5 г янтарного ангидрида, 0,8 г 4-пирролидинопиридина и 30 мл бензола, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов, фильтруют и фильтрат подвергают ТСХ-исследованию, которое показало, что процент THC-HS составляет примерно 50-60%. ВЭЖХ-анализ показал, что % THC-HS составляет 60%. Реакционную смесь обрабатывают следующим образом. Бензол выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (50 г силикагеля, размеры 3×50 см). Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (85:15), объединяют и выпаривают с получением 0,7 г THC-HS (выход 53%).
Пример 6
К 1,1 г ТНС (чистота 95%) добавляют 0,46 г янтарного ангидрида, 0, 66 мл триэтиламина, 78 мг 4-диметиламинопиридина и 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 3,5 часа. ТСХ-исследование показало, что весь ТНС был превращен в THC-HS. Реакционную смесь обрабатывают следующим образом. Растворитель отгоняют, а остаток очищают на колонке с силикагелем (50 г силикагеля, размер 3 х 50 см). Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (8:2), объединяют и выпаривают с получением 1,31 г THC-HS (чистота 95%, ВЭЖХ-анализ). Полный выход THC-HS составляет 90,32%.
Пример 7
К 0,5 г чистого ТНС (чистота 98%) добавляют 0,23 г янтарного ангидрида, 0,33 мл триэтиламина, 39 мг 4-диметиламинопиридина и 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в темноте на 24 часа. Растворитель отгоняют, а остаток смешивают с 1 г силикагеля и 1 мл эфира. Высушенную суспензию переносят в верхнюю часть колонки с силикагелем (7 г силикагеля 60, размер 1×50 см). Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (85:15), объединяют и выпаривают с получением 0,59 г THC-HS (чистота 95,2%, ВЭЖХ-анализ). Полный выход THC-HS составляет 88,5%.
Пример 8
К 0,51 г чистого ТНС (чистота 98%) добавляют 0,23 г янтарного ангидрида, 0,33 мл триэтиламина, 40 мг 4-диметиламинопиридина и 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в темноте на 24 часа. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в Примере 7, в результате чего получают 0,61 г THC-HS (чистота 96,5%, определенная с использованием ВЭЖХ-анализа). Полный выход THC-HS составляет 89,8%.
Пример 9
К 2 г ТНС (чистота примерно 92%) добавляют 0,92 г янтарного ангидрида, 1,4 мл триэтиламина, 160 мг 4-диметиламинопиридина и 40 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 часа. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в Примере 6. Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (85:15), объединяют и выпаривают с получением 2,24 г THC-HS с чистотой 98,6%. Полный выход THC-HS составляет 85%.
Пример 10
К 1 г ТНС (чистота примерно 92%) добавляют 0,46 г янтарного ангидрида, 0,7 мл триэтиламина, 79 мг 4-диметиламинопиридина и 20 мл метиленхлорида, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. Растворитель отгоняют, остаток смешивают с 1 г силикагеля и 1 мл эфира. Высушенную суспензию хроматографируют на колонке с силикагелем (10 г силикагеля, размеры 1×50 см). Фракции, элюированные смесью гексана-эфира (9:1) и смесью гексана-эфира (85:15), объединяют и выпаривают с получением 1,17 г THC-HS (выход 88,7%). Остаток THC-HS повторно хроматографируют на колонке с силикагелем (10 г силикагеля, размеры 1×50 см) с получением 1,03 г чистого THC-HS (чистота 98%).
Пример 11
К 1 г ТНС (чистота 92%) добавляют 0,46 г янтарного ангидрида, 0,7 мл триэтиламина, 80 мг 4-диметиламинопиридина и 20 мл метиленхлорида, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в 10 мл гексана и переносят на верхнюю часть колонки с силикагелем [10 г силикагеля, 230-400 меш, партия G 42352, размеры 1×50 см]. Колонку элюируют гексаном (100 мл), а затем смесью гексана-эфира (95:5) [100 мл], смесью гексана-эфира (90:10) [100 мл] и смесью гексана-эфира (80:20)[300 мл]. Последнюю фракцию выпаривают с получением 1,2 г THC-HS (выход 98%), чистота по ВЭЖХ-анализу составляет выше 98%.
Пример 12
К 50 мг ТНС (чистота 98%) добавляют 25 мг янтарного ангидрида, 0,04 мл триэтиламина и 2,5 мл метиленхлорида, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. ТСХ-исследование (пластины с силикагелем, проявляющая система: смесь гексана-эфира, 80:20) показало, что только примерно 30-40% ТНС превращается в ТНС-HS.
Пример 13
К 50 мг ТНС (чистота 98%) добавляют 25 мг янтарного ангидрида, 5 мг 4-диметиламинопиридина и 2,5 мл метиленхлорида, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 24 часов. ТСХ-исследование (пластины с силикагелем, проявляющая система: смесь гексана-эфира, 80:20) показало, что небольшое количество ТНС превращено в THC-HS (25-30%).
Литература
1. ElSohly, M.A.; Harland, E.; and Waller, C.W.; Cannabinoids in glaucoma II: The effect of different cannabinoids on the intraocular pressure of the rabbit; Curr. Eye Res.; 3(6):841-850, 1984.
2. El-Mallakh, R.S.; Marihuana and migraine. Headache, 27(3):442-443, 1987.
3. Volte, Z.; Dvilansky, I.A., and Nathan, I.; Cannabinoids block release of serotonin from platelets induced by plasma from migraine patients; Jnt. J.Clin Pharmacol. Res., 5(4):243-246, 1985.
4. Maurer, M; Henn, V.; Dirtrich, A.; and Hofmann, A.; Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects in a single case double-blind trial; Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscil., 240(1):1-4, 1990.
5. McLendon, D.M., Harris, R.T.; Maule, W.F.; Suppression of the cardiac conditioned response by delta-9-tetrahydrocannabinol; A comparison with other drugs; Psychopharmacology, 50(2):159-163, 1976.
6. ElSohly, M.A., Stanford, D.F.; Harland, E.C.; Hikal, A.H.; Walker, L.A.; Little, T.L., Jr.; Rider, J.N.; and Jones, А.В.; Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from the hemisuccinate ester in monkeys; J.Pharm.Sci., 80 (10):942-945, 1991.
7. ElSohly, M.A., Little, T.L., Jr.; Hikal, A.; Harland, E.; Stanford, D.F.; and Walker L.A.; Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters; Pharmacol., Biochem., Behav., 40:497-502, 1991.
8. Mattes, R.D.; Shaw, L.M.; Edling-Owens, J., Engleman, K.; and ElSohly, M.A.; Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids; Pharm., Biochem., Behav., 44 (3):745-747, 1991.
9. Mattes, R.D.; Engelman, K.; Shaw, L.M.; and ElSohly, M.A.; Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids, Pharmacol., Biochem., Behav., 49 (1):187-195, 1994.
10. Brenneisen, R.; Egli, A.; ElSohly, M.A.; Henn, V.; and Speiss, Y.; The effect of orally and rectally administered delta-9-tetrahydrocannabinol on spasticity: A pilot study with 2 patients; Inter. J. Clin. Pharmacol. and Therapeutics, 34 (10):446-452, 1996.
Claims (10)
1. Способ получения сложных эфиров дельта-9-тетрагидроканнабинола формулы
где R представляет группу формулы
где R' представляет алкил, содержащий карбоксильную группу,
взаимодействием дельта-9-тетрагидроканнабинола с галоидангидридом или ангидридом кислоты, имеющими R в качестве остаточной группы, в присутствии пиридина, отличающийся тем, что в качестве пиридина используют 4-аминозамещенный пиридин формулы
где R1 и R2 каждый независимо представляет Н, необязательно замещенный низший алкил, или R1 и R2 вместе могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий проведение реакции этерификации при дополнительном присутствии дополнительного органического амина.
3. Способ по п.1, где R представляет полуэфир янтарной кислоты.
4. Способ по п.1, где R представляет полуэфир малоновой кислоты.
5. Способ по п.1, где 4-замещенным пиридином является 4-пирролидинопиридин.
6. Способ по п.1, где 4-замещенным пиридином является 4-ди(низший алкил)аминопиридин.
7. Способ по п.1, где 4-замещенным пиридином является 4-диметиламинопиридин.
8. Способ по п.2, где органическим амином является моно-, ди- или три-(низший алкил)амин.
9. Способ по п.8, где органическим амином является триэтиламин.
10. Способ по п.1, где R представляет ацильный остаток янтарной кислоты, ангидридом кислоты является янтарный ангидрид и основанием является смесь 4-диметиламинопиридина и триэтиламина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/178,644 US6008383A (en) | 1998-10-26 | 1998-10-26 | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
| US09/178,644 | 1998-10-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001114197A RU2001114197A (ru) | 2003-07-20 |
| RU2232759C2 true RU2232759C2 (ru) | 2004-07-20 |
Family
ID=22653334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001114197/04A RU2232759C2 (ru) | 1998-10-26 | 1999-10-26 | Способ получения сложных эфиров дельта-9-тетрагидроканнабинола |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6008383A (ru) |
| EP (1) | EP1124817B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002530279A (ru) |
| KR (1) | KR100711951B1 (ru) |
| CN (1) | CN1158275C (ru) |
| AT (1) | ATE279405T1 (ru) |
| AU (1) | AU770382B2 (ru) |
| BR (1) | BR9914787A (ru) |
| CA (1) | CA2348695C (ru) |
| CZ (1) | CZ20011436A3 (ru) |
| DE (1) | DE69921170T2 (ru) |
| DK (1) | DK1124817T3 (ru) |
| ES (1) | ES2232208T3 (ru) |
| GB (1) | GB2358397A (ru) |
| HU (1) | HU226777B1 (ru) |
| IL (1) | IL142668A (ru) |
| MX (1) | MXPA01004125A (ru) |
| NO (1) | NO327128B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ511236A (ru) |
| PL (1) | PL196944B1 (ru) |
| PT (1) | PT1124817E (ru) |
| RU (1) | RU2232759C2 (ru) |
| SK (1) | SK5442001A3 (ru) |
| WO (1) | WO2000029402A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200103168B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008383A (en) * | 1998-10-26 | 1999-12-28 | University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
| AU3697200A (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-25 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Method for enhancement of delivery of thc by the administration of its prodrugs via the nasal route |
| EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-25 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| CA2504743C (en) * | 2002-11-12 | 2012-04-24 | Mallinckrodt Inc. | Cannabinoid crystalline derivatives and process of cannabinoid purification |
| US20060051824A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Haoyun An | Tetrahydrocannabinoid antigens and method of use |
| US8628796B2 (en) * | 2004-12-09 | 2014-01-14 | Insys Therapeutics, Inc. | Room-temperature stable dronabinol formulations |
| CN101316832A (zh) | 2005-09-29 | 2008-12-03 | Amr科技公司 | δ-9-四氢大麻酚的生成方法 |
| AU2007281918A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Insys Therapeutics Inc. | Aqueous dronabinol formulations |
| EP2131655B1 (en) | 2007-03-02 | 2014-05-07 | The University of Tennessee Research Foundation | Tri-aryl/heteroaromatic cannabinoids and use thereof |
| WO2009020666A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Insys Therapeutics Inc. | Oral cannabinoid liquid formulations and methods of treatment |
| HUE032158T2 (en) * | 2008-10-31 | 2017-09-28 | Univ Mississippi | Process for the preparation of delta9-THC amino acid esters |
| US10239808B1 (en) | 2016-12-07 | 2019-03-26 | Canopy Holdings, LLC | Cannabis extracts |
| EP3745884A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-12-09 | Canopy Holdings, Llc | Hemp powder |
| US11040932B2 (en) | 2018-10-10 | 2021-06-22 | Treehouse Biotech, Inc. | Synthesis of cannabigerol |
| US10569189B1 (en) * | 2019-05-17 | 2020-02-25 | NextLeaf Solutions Ltd. | Method for acetylation of cannabinoids |
| US10954209B1 (en) * | 2019-09-15 | 2021-03-23 | NextLeaf Solutions Ltd. | Acetylation of cannabinoids using sulfuric acid catalyst |
| WO2021139740A1 (zh) * | 2020-01-08 | 2021-07-15 | 成都百裕制药股份有限公司 | 四氢大麻酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用 |
| IL296166A (en) | 2020-03-04 | 2022-11-01 | Pleopharma L L C | Methods and preparations for treating cannabis use disorder and facilitating cannabinoid withdrawal |
| US12029718B2 (en) | 2021-11-09 | 2024-07-09 | Cct Sciences, Llc | Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3728360A (en) * | 1971-08-31 | 1973-04-17 | Little Inc A | Ester derivatives of tetrahydrocannabinol |
| US4933363A (en) * | 1988-08-16 | 1990-06-12 | Elsohly Mahmoud A | Method for effecting systemic delivery of delta-9-tetrahydrocannabinol |
| US5389375A (en) * | 1993-05-21 | 1995-02-14 | University Of Mississippi | Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc |
| RU2106350C1 (ru) * | 1996-01-16 | 1998-03-10 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | Производные 8,9-дигидроксантена и способ их получения |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4933633A (en) * | 1981-06-09 | 1990-06-12 | Adec, Inc. | Computer controlled energy monitoring system |
| US6008383A (en) * | 1998-10-26 | 1999-12-28 | University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
-
1998
- 1998-10-26 US US09/178,644 patent/US6008383A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-26 SK SK544-2001A patent/SK5442001A3/sk unknown
- 1999-10-26 EP EP99972211A patent/EP1124817B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 RU RU2001114197/04A patent/RU2232759C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 MX MXPA01004125A patent/MXPA01004125A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 JP JP2000582389A patent/JP2002530279A/ja active Pending
- 1999-10-26 IL IL14266899A patent/IL142668A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 WO PCT/US1999/025141 patent/WO2000029402A1/en not_active Ceased
- 1999-10-26 ES ES99972211T patent/ES2232208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 GB GB0109941A patent/GB2358397A/en not_active Withdrawn
- 1999-10-26 CA CA002348695A patent/CA2348695C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 PL PL348118A patent/PL196944B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 AU AU12349/00A patent/AU770382B2/en not_active Ceased
- 1999-10-26 DE DE69921170T patent/DE69921170T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 NZ NZ511236A patent/NZ511236A/xx unknown
- 1999-10-26 HU HU0104776A patent/HU226777B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 AT AT99972211T patent/ATE279405T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 BR BR9914787-4A patent/BR9914787A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-26 CN CNB998150606A patent/CN1158275C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 DK DK99972211T patent/DK1124817T3/da active
- 1999-10-26 PT PT99972211T patent/PT1124817E/pt unknown
- 1999-10-26 CZ CZ20011436A patent/CZ20011436A3/cs unknown
- 1999-10-26 KR KR1020017005204A patent/KR100711951B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-18 ZA ZA200103168A patent/ZA200103168B/en unknown
- 2001-04-23 NO NO20011999A patent/NO327128B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3728360A (en) * | 1971-08-31 | 1973-04-17 | Little Inc A | Ester derivatives of tetrahydrocannabinol |
| US4933363A (en) * | 1988-08-16 | 1990-06-12 | Elsohly Mahmoud A | Method for effecting systemic delivery of delta-9-tetrahydrocannabinol |
| US5389375A (en) * | 1993-05-21 | 1995-02-14 | University Of Mississippi | Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc |
| RU2106350C1 (ru) * | 1996-01-16 | 1998-03-10 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | Производные 8,9-дигидроксантена и способ их получения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2232759C2 (ru) | Способ получения сложных эфиров дельта-9-тетрагидроканнабинола | |
| EP4284781A1 (en) | Urolithin derivatives and methods of use thereof | |
| CN101448812A (zh) | 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂 | |
| EP0587499B1 (fr) | Composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et leur utilisation comme protecteurs cellulaires | |
| JPH0276869A (ja) | ２―置換クマラン誘導体 | |
| NO174050B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranforbindelser | |
| JPH07116117B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| RU2204390C2 (ru) | Активаторы калиевых каналов | |
| US5258385A (en) | β-Carboline-derived compounds, lamchart benzodiazepine-receptor ligands, having an inverse agonist and antagonist effect on benzodiazepines, and drugs containing them | |
| JPH05505180A (ja) | 治療薬 | |
| CN109627229B (zh) | 一种酚性化合物 | |
| HK1042088B (en) | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters | |
| JPH07505625A (ja) | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−１−ベンゾピラン類のヒドラジド誘導体類 | |
| WO2025045168A1 (zh) | 一种大环化合物及其用途 | |
| KR820000122B1 (ko) | 치환된 2-비닐-크로몬의 제조방법 | |
| EP1819690A2 (en) | Chroman compounds | |
| EP0033613A1 (en) | Chromanol derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| JPS61180752A (ja) | シンナムアミド安息香酸エステル | |
| JPH02104589A (ja) | ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| JPWO2002016336A1 (ja) | 新規ｆｔ−０５５４ａ物質及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091027 |