RU2231363C1

RU2231363C1 - Method of diagnosing and treating preclinical epilepsy phase

Info

Publication number: RU2231363C1
Application number: RU2003104249/14A
Authority: RU
Inventors: С.К. Хоршев (RU); С.К. Хоршев; С.С. Бессмельцев (RU); С.С. Бессмельцев; Е.А. Корсакова (RU); Е.А. Корсакова; С.А. Громов (RU); С.А. Громов
Original assignee: Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева
Priority date: 2003-02-12
Filing date: 2003-02-12
Publication date: 2004-06-27

Abstract

FIELD: psychiatry and neurology.

SUBSTANCE: first, epileptogenesis state and, additionally, immunologic factors are assessed. If immunodeficiency is found, two cyclopherone treatment courses are performed. Medication is injected intramuscularly, starting with 250 mg once a day over a 5-day period and following 10 injections are performed every second day. Treatment course is repeated after 2 month interval.

EFFECT: increased reliability of diagnostics and preclinical epilepsy phase treatment efficiency.

1 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии и неврологии, и может быть использовано как метод выявления скрытого эпилептогенеза, дающий возможность оценить степень его компенсированности или подвижности, позволяющий улучшить диагностику эпилепсии на ее доклинической стадии.The invention relates to medicine, namely to psychiatry and neurology, and can be used as a method for detecting latent epileptogenesis, which makes it possible to assess the degree of its compensation or mobility, which allows to improve the diagnosis of epilepsy at its preclinical stage.

В последнее время в патогенезе нервных болезней значительная роль отводится иммунным механизмам. Причем полагают, что состояние центральной нервной и иммунной систем может рассматриваться как патология единой функциональной системы, отражающей различные сигналы внешней и внутренней среды (Одинак М.М., Дыскин Д.Е. Эпилепсия: этиопатогенез, клиника, дифференциальная диагностика, медикаментозное лечение. - СПб.: Политехника, 1997. - 233 с.) [1]. Согласно современным представлениям об эпилептогенезе иммунопатологическим процессам отводится особая роль в дебюте заболевания, на стадии его доклинического течения. Нарастающий дисбаланс систем иммунореактивности под влиянием эндо- и экзогенных факторов ведет вначале к компенсированной, а затем и декомпенсированной иммунной недостаточности. В связи с встроенностью иммунного гомеостаза в общие интегральные системы эпилептогенеза последний сопровождается нарастанием имеющегося дефекта других его составляющих (нейрофизиологической, нейрохимической, биохимической) [1].Recently, the immune mechanisms play a significant role in the pathogenesis of nervous diseases. Moreover, it is believed that the state of the central nervous and immune systems can be considered as a pathology of a single functional system that reflects various signals of the external and internal environment (Odinak M.M., Dyskin D.E. Epilepsy: etiopathogenesis, clinic, differential diagnosis, drug treatment .-- St. Petersburg: Polytechnic, 1997. - 233 p.) [1]. According to modern concepts of epileptogenesis, immunopathological processes play a special role in the onset of the disease, at the stage of its preclinical course. The growing imbalance of immunoreactivity systems under the influence of endogenous and exogenous factors leads first to compensated, and then decompensated immune deficiency. Due to the built-in immune homeostasis in the general integral systems of epileptogenesis, the latter is accompanied by an increase in the existing defect of its other components (neurophysiological, neurochemical, biochemical) [1].

Учитывая изложенное, следует отметить, что в настоящее время появилась возможность с помощью препаратов-иммунокорректоров влиять на указанные нарушения.Given the foregoing, it should be noted that at present there is an opportunity to use these immunocorrector drugs to influence these disorders.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ диагностики доклинической стадии эпилепсии, включающий оценку состояния эпилептогенеза (SU, Патент №2188575, кл. А 61 В 5/0476, 2001 г.) [2].The closest in technical essence and the achieved result is a method for diagnosing the preclinical stage of epilepsy, including assessing the status of epileptogenesis (SU, Patent No. 2188575, class A 61 5/0476, 2001) [2].

Оценка эпилептогенеза производится путем электроэнцефалографического мониторинга с подсчетом фрактальной размерности флуктуации спектральной мощности α и биохимического тестирования пароксизмальной активности головного мозга с помощью тест-системы, позволяющей определить уровень в крови аутоантител к глутаматсвязывающему мембранному белку головного мозга. Последующее лечение проводят традиционными способами лечения эпилепсии.Evaluation of epileptogenesis is carried out by electroencephalographic monitoring with calculation of the fractal dimension of fluctuations in the spectral power α and biochemical testing of paroxysmal activity of the brain using a test system that allows you to determine the level of autoantibodies to the glutamate-binding membrane protein of the brain in the blood. Subsequent treatment is carried out by traditional methods of treating epilepsy.

Недостатками известного способа является недостаточная точность и информативность диагностики доклинической стадии эпилепсии.The disadvantages of this method is the lack of accuracy and informative diagnosis of the preclinical stage of epilepsy.

Технический результат настоящего изобретения заключается в повышении информативности и точности диагностики и эффективности лечения эпилепсии на ее доклинической стадии.The technical result of the present invention is to increase the information content and accuracy of diagnosis and the effectiveness of the treatment of epilepsy at its preclinical stage.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе диагностики и лечения доклинической стадии эпилепсии, включающем оценку стадии эпилептогенеза, согласно изобретению дополнительно проводят исследование иммунологических показателей и при наличии иммунодефицита проводят два курса лечения циклофероном, при этом препарат вводят внутримышечно сначала ежедневно один раз в день по 250 мг в течение 5 дней, а последующие 10 инъекций вводят через день, при этом курс лечения через два месяца повторяют.The specified technical result is achieved by the fact that in the method for the diagnosis and treatment of the preclinical stage of epilepsy, including the assessment of the stage of epileptogenesis, according to the invention, an additional study of immunological parameters is carried out and, in the presence of immunodeficiency, two courses of treatment with cycloferon are carried out, with the drug being administered intramuscularly first daily once a day by 250 mg for 5 days, and the next 10 injections are administered every other day, while the course of treatment is repeated after two months.

Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.

Целью исследования явилось изучение особенностей иммунного статуса на этапе доклинического эпилептогенеза и определение фармакотерапевтических возможностей иммунокорректора - циклоферона (Ц). Под нашим наблюдением находилось 62 пациента с доклинической стадией эпилепсии (ДСЭ) в возрасте 15-44 лет, которые были разделены на 4 группы: 1 группу составили 14 пациентов, у которых диагностирована стадия регрессированного эпилептогенеза, 2-ю - 16 больных с компенсированным эпилептогенезом, 3-ю - 15 - с нарастающим и 4-ю - 17 - с декомпенсированным эпилептогенезом. В качестве контроля выделены 2 группы: в 1 группу вошли 68 больных эпилепсией с клинически регистрируемыми на протяжении последнего года приступами - клиническая стадия эпилепсии (КСЭ), во 2-ю - 30 практически здоровых волонтеров (ЗВ). Период наблюдения за больными составил 5 лет. Диагноз ДСЭ подтверждался анамнестическими данными. Так, у каждого из наблюдаемых пациентов определялось одно из следующих состояний: 1) фебрильные судороги в детстве; 2) пароксизмальные эпилептические нарушения на ЭЭГ; 3) один не спровоцированный эпилептический приступ. У 8 (11,6%) больных выявлена наследственная отягощенность эпилепсией, а у 54 (87,4%) при помощи МРТ обнаружены морфологические изменения головного мозга. Объективная оценка состояния эпилептогенеза осуществлялась при помощи разработанного нами метода анализа ЭЭГ с подсчетом фрактальной размерности флуктуации спектральной мощности α-ритма (SU, Патент №2156607, кл. А 61 В 5/0476, 2001 г.) [3] и метода биохимического тестирования пароксизмальной активности головного мозга с помощью тест-системы, позволяющей определять уровень в крови аутоантител к глутаматсвязывающему мембранному белку головного мозга ритма (SU, Патент №2189776, кл. А 61 В 5/0476, 2002 г.) [4]. Метод фрактального анализа ЭЭГ позволяет выявлять скрытые изменения биоэлектрической активности головного мозга в доклинической стадии эпилепсии. Вычисляется основная характеристика результатов фрактального анализа ЭЭГ - фрактальная размерность флуктуации квадрата амплитуды α-ритма (D). Значение D в группе ЗВ составило 0,53±0,06 у.е., в группе с ДСЭ - колебалось от 0,60 до 0,77 у.е., что отражает нарушение протекания биоэлектрических процессов головного мозга. Между тем в 1 группе больных D равнялось 0,70±0,02 у.е., во 2-й - 0,64±0,03 у.е., в 3-й - 0,74±0,01 у.е., в 4-й - 0,81±0,01 у.е., а у больных с КСЭ - 0,83±0,02 у.е. Биохимическое тестирование пароксизмальной активности показывает степень выраженности аутоиммунного дефекта на разных стадиях эпилептогенеза. Значение титра пароксизмальной активности до 90 у.е. (85,04±2,61 у.е.) соответствовало периоду ЗВ, от 91 до 157 у.е. - в целом по группе больных с ДСЭ; 118,84±3,17 у.е. - определялось у больных 1 группы, 115,17±4,21 - 2 группы, 149,87±3,56 - 3 группы, 171,15±6,18 - 4 группы и у больных с КСЭ - достигало 191,16 у.е. (в среднем 166,74±7,42).The aim of the study was to study the characteristics of the immune status at the stage of preclinical epileptogenesis and determine the pharmacotherapeutic capabilities of the immunocorrector - cycloferon (C). We observed 62 patients with preclinical stage of epilepsy (DSE) aged 15-44 years, who were divided into 4 groups: group 1 consisted of 14 patients who were diagnosed with stage of regressed epileptogenesis, 2 - 16 patients with compensated epileptogenesis, 3rd - 15th - with increasing and 4th - 17th - with decompensated epileptogenesis. As a control, 2 groups were distinguished: group 1 included 68 patients with epilepsy with seizures that were clinically recorded over the past year — the clinical stage of epilepsy (CSE), and group 2 included 30 healthy volunteers (SV). The follow-up period was 5 years. The diagnosis of DSE was confirmed by anamnestic data. So, in each of the observed patients, one of the following conditions was determined: 1) febrile convulsions in childhood; 2) paroxysmal epileptic disorders on the EEG; 3) one not provoked epileptic seizure. In 8 (11.6%) patients, a hereditary burden of epilepsy was revealed, and in 54 (87.4%) with the help of MRI, morphological changes in the brain were detected. An objective assessment of the state of epileptogenesis was carried out using our method of EEG analysis with calculation of the fractal dimension of fluctuations in the spectral power of the α rhythm (SU, Patent No. 2156607, class A 61 B 5/0476, 2001) [3] and the method of biochemical testing of paroxysmal brain activity using a test system that allows you to determine the level in the blood of autoantibodies to the glutamate-binding membrane protein of the brain of the rhythm (SU, Patent No. 2189776, class A 61 5/0476, 2002) [4]. The method of fractal analysis of the EEG allows you to detect hidden changes in the bioelectric activity of the brain in the preclinical stage of epilepsy. The main characteristic of the results of the EEG fractal analysis is calculated - the fractal dimension of the fluctuation of the square of the amplitude of the α-rhythm (D). The value of D in the group of pollutants was 0.53 ± 0.06 cu, in the group with DSE - ranged from 0.60 to 0.77 cu, which reflects a violation of the flow of bioelectric processes of the brain. Meanwhile, in the 1st group of patients, D was 0.70 ± 0.02 cu, in the 2nd - 0.64 ± 0.03 cu, in the 3rd - 0.74 ± 0.01 y .e., in the 4th - 0.81 ± 0.01 cu, and in patients with CSE - 0.83 ± 0.02 cu Biochemical testing of paroxysmal activity shows the severity of an autoimmune defect at different stages of epileptogenesis. The titer of paroxysmal activity is up to 90 cu (85.04 ± 2.61 cu) corresponded to the period of pollutants, from 91 to 157 cu - in general, in the group of patients with DSE; 118.84 ± 3.17 cu - was determined in patients of the 1st group, 115.17 ± 4.21 - 2 groups, 149.87 ± 3.56 - 3 groups, 171.15 ± 6.18 - 4 groups and in patients with CSE - reached 191.16 .e. (average 166.74 ± 7.42).

У всех больных определяли относительное и абсолютное содержание клеток, маркируемых CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD22+, CD25+ и индекс CD4+/CD8+, для идентификации лимфоцитов в данном тесте использовали моноклональные антитела (Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга (Метод. рекомендации подготовлены рабочей группой по стандартизации методов)// Медицинская иммунология. - 1999. - №5. - С.21-43) [5]. Лимфоциты выделяли из гепаринизированной венозной крови по методу Boym (Boyum A. Separation of blood leucocytes, granulocytes and lymphocytes// Tissue Antigens. -1974. - Vol. 4. - P.269-274) [6]. Исследование концентрации цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-2) в культуральной среде (супернатантах суточных культур мононуклеаров периферической крови) и сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (Кетлинский С.А., Калинина И.М. Иммунология для врачей. - Санкт-Петербург, 1998. - С.121-144) [7]. Для этих целей использовали тест-системы, разработанные в ГосНИИОЧБ и производимые фирмой “Протеиновый контур” (Санкт-Петербург). Уровни сывороточных иммуноглобулинов G, А, М определялись методами иммунопреципитации в геле по G. Mancini, a E - иммуноферментным методом. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в крови исследовали методом преципитации в полиэтиленгликоле (Методы диагностики нарушений гемостаза при ангиопатиях с тромбогенными проявлениями: Пособие для врачей/ Под ред. Л.П. Папаян и соавт. - Санкт-Петербург, 1996) [8].In all patients, the relative and absolute contents of cells labeled CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD20 +, CD22 +, CD25 + and the CD4 + / CD8 + index were determined; monoclonal antibodies were used to identify lymphocytes (Standardization of methods for immunophenotyping of blood and bone marrow cells (Method. Recommendations prepared by the working group on standardization of methods) // Medical Immunology. - 1999. - No. 5. - P.21-43) [5]. Lymphocytes were isolated from heparinized venous blood according to the Boym method (Boyum A. Separation of blood leucocytes, granulocytes and lymphocytes // Tissue Antigens. -1974. - Vol. 4. - P.269-274) [6]. The study of the concentration of cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-2) in the culture medium (supernatants of daily cultures of peripheral blood mononuclear cells) and serum was performed by enzyme-linked immunosorbent assay (Ketlinsky S.A., Kalinina I.M. Immunology for doctors . - St. Petersburg, 1998. - S. 121-144) [7]. For these purposes, we used test systems developed at GosNIIOCHB and produced by the Protein circuit company (St. Petersburg). Levels of serum immunoglobulins G, A, M were determined by immunoprecipitation in a gel according to G. Mancini, and E - enzyme immunoassay. Circulating immune complexes (CICs) in the blood were studied by the precipitation method in polyethylene glycol (Diagnostic methods for hemostasis disorders in angiopathies with thrombogenic manifestations: A manual for doctors / Edited by L. Papayan et al. - St. Petersburg, 1996) [8].

При иммунологическом маркерном анализе установлено, что у больных с ДСЭ относительное и абсолютное содержание CD3+ и CD4+-клеток снижено по сравнению с показателями ЗВ. В то же время содержание CD8+ умеренно повышено и поэтому соотношение хелперы/супрессоры в 1,7 раза оказалось ниже, чем у ЗВ (см. таблицу). Содержание СD22+-клеток у больных также было понижено. Отмечалась тенденция к увеличению числа активированных СD25+-клеток. При оценке иммунного статуса больных в группах в зависимости от состояния доклинического эпилептогенеза обращало внимание дальнейшее снижение как Т-, так и В-клеточных показателей, но наиболее отчетливое в группе больных с декомпенсированным эпилептогенезом, показатели которых вплотную приблизились к таковым пациентов с КСЭ (см. таблицу). Так, если содержание общей популяции Т-лимфоцитов и Т-хелперов при регрессированном эпилептогенезе достоверно превышало показатели ЗВ в 28,6% и 42,9% наблюдений, то при декомпенсированном эпилетогенезе - в 70,6% и 76,5%, а у больных с КСЭ - в 70% и 80% соответственно. Результаты изучения В-клеточных маркеров выявили их гетерогенность. Среднее количество CD20+ при регрессированном эпилептогенезе равнялось 15,1±1,8%, компенсированном - 17,3±2,1%, нарастающем - 18,7±2,1%, а при декомпенсированном - 19,6±3,4%. Причем при нарастающем и декомпенсированном эпилептогенезе содержание СD20-клеток статистически значимо (Р<0,001) превышало показатели ЗВ в 60% и 64,7% наблюдений. Одновременно зарегистрировано увеличение содержания клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-2 (CD25+).An immunological marker analysis found that in patients with DSE, the relative and absolute content of CD3 + and CD4 + cells is reduced compared with the parameters of SV. At the same time, the content of CD8 + is moderately increased and therefore the ratio of helpers / suppressors was 1.7 times lower than that of pollutants (see table). The content of CD22 + cells in patients was also reduced. There was a tendency toward an increase in the number of activated CD25 + cells. When assessing the immune status of patients in groups, depending on the state of preclinical epileptogenesis, a further decrease in both T- and B-cell indices was noted, but the most distinct in the group of patients with decompensated epileptogenesis, whose indices came close to those of patients with CSE (see table). So, while the content of the general population of T-lymphocytes and T-helpers during regressed epileptogenesis significantly exceeded the SV indicators in 28.6% and 42.9% of cases, then in decompensated epilethogenesis - in 70.6% and 76.5%, and in patients with CSE - in 70% and 80%, respectively. The results of the study of b-cell markers revealed their heterogeneity. The average number of CD20 + during regressed epileptogenesis was 15.1 ± 1.8%, compensated - 17.3 ± 2.1%, increasing - 18.7 ± 2.1%, and when decompensated - 19.6 ± 3.4% . Moreover, with increasing and decompensated epileptogenesis, the content of CD20 cells was statistically significantly (P <0.001) higher than the SV parameters in 60% and 64.7% of cases. At the same time, an increase in the content of cells expressing IL-2 receptors (CD25 +) was recorded.

Между тем, относительные и абсолютные показатели экспрессии CD22+ уменьшались. Как показано в таблице, при регрессированном эпилептогенезе их абсолютное содержание составило 0,33±0,02×10⁹/л, а декомпенсированном - более чем в 1,7 раза ниже. У больных с КСЭ этот показатель был еще ниже (0,16±0,05×10⁹/л). У всех больных с ДСЭ выявлено увеличение сывороточной концентрации цитокинов. ФНО-α в крови больных, как видно из чертежа, был выше, чем в группе ЗВ (р<0,05). В динамике течения патологического процесса уровень его неуклонно рос и у больных в стадии декомпенсации в 4 раза превысил таковой в группе ЗВ (37,2±5,4 ед/мл), составив 153,3±6,8 ед/мл. Высокая концентрация ФНО-α обнаружена и в крови больных с КСЭ. Результаты исследования других цитокинов позволили установить, что доля больных с высокими значениями ИЛ-1β, спонтанно и индуцировано продуцируемого мононуклеарными клетками периферической крови, увеличивается в зависимости от выраженности компенсации: регрессированный - компенсированный -нарастающий эпилептогенез. Активность ИЛ-1 (см. чертеж) особенно высокой оказалась при декомпенсированном эпилептогензе (37,5±2,4 ед/мл) и у больных эпилепсией с клинически регистрируемыми приступами (40,4±3,5 ед/мл). Продукция ИЛ-2 также выше была у пациентов при декомпенсированном эпилептогензе и с КСЭ (7,6±1,5 и 9,5±1,4 ед/мл), тогда как при регрессированном и нарастающем эпилептогенезе - ниже (5,8±1,2 и 6,2±1,4 ед/мл). Результаты изучения уровня иммуноглобулинов и ЦИК в ДСЭ показали, что концентрация IgA и IgM ниже, чем в группе ЗВ, и, наоборот, выше, чем у больных с КСЭ, но достоверно не отличалась при различных состояниях эпилептогенеза. Напротив, содержание IgG и IgE выше, чем у ЗВ (см. чертеж и таблицу). Особенно наглядна динамика IgE, содержание которого при регрессированном эпилептогенезе составило 197,54±7,12 мг/мл, нарастающем - 229,15±3,76 мг/мл, а декомпенсированном - 241,75±5,87 мг/мл. Сопряженно росту иммуноглобулинов отмечался рост уровня ЦИК. Так, при компенсированном эпилептогенезе содержание ЦИК в 43,8% наблюдений существенно отличалось от таковых ЗВ (р<0,05), а при нарастающем и декомпенсированном - в 53,3% и 58,8% соответственно.Meanwhile, the relative and absolute indices of expression of CD22 + decreased. As shown in the table, with regressed epileptogenesis, their absolute content was 0.33 ± 0.02 × 10 ⁹ / L, and decompensated - more than 1.7 times lower. In patients with CSE, this indicator was even lower (0.16 ± 0.05 × 10 ⁹ / L). All patients with DSE showed an increase in serum cytokine concentration. TNF-α in the blood of patients, as can be seen from the drawing, was higher than in the SV group (p <0.05). In the dynamics of the pathological process, its level grew steadily and in patients in the stage of decompensation 4 times exceeded that in the group of pollutants (37.2 ± 5.4 units / ml), amounting to 153.3 ± 6.8 units / ml. A high concentration of TNF-α was also found in the blood of patients with CSE. The results of a study of other cytokines made it possible to establish that the proportion of patients with high IL-1β values spontaneously and induced by peripheral blood produced by mononuclear cells increases depending on the severity of compensation: regressed - compensated - increasing epileptogenesis. The activity of IL-1 (see drawing) was especially high with decompensated epileptogenesis (37.5 ± 2.4 units / ml) and in patients with epilepsy with clinically recorded seizures (40.4 ± 3.5 units / ml). IL-2 production was also higher in patients with decompensated epileptogenesis and with CSE (7.6 ± 1.5 and 9.5 ± 1.4 units / ml), while with regressed and increasing epileptogenesis it was lower (5.8 ± 1.2 and 6.2 ± 1.4 u / ml). The results of a study of the level of immunoglobulins and CEC in DSE showed that the concentration of IgA and IgM is lower than in the EP group, and, conversely, higher than in patients with CSE, but did not significantly differ in various states of epileptogenesis. On the contrary, the content of IgG and IgE is higher than that of pollutants (see drawing and table). The dynamics of IgE is especially evident, the content of which during regressed epileptogenesis was 197.54 ± 7.12 mg / ml, increasing - 229.15 ± 3.76 mg / ml, and decompensated - 241.75 ± 5.87 mg / ml. Concurrently with the growth of immunoglobulins, an increase in the level of CEC was noted. Thus, in compensated epileptogenesis, the content of CECs in 43.8% of cases significantly differed from those of pollutants (p <0.05), and for increasing and decompensated ones, in 53.3% and 58.8%, respectively.

Таким образом, представленный анализ свидетельствует о явной дисфункции иммунной системы, наблюдаемой у больных с ДСЭ, что проявилось недостаточностью как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Наличие иммунодефицитного состояния при эпилепсии является основанием для применения при ней иммунокорригирующей терапии (Бочкова Е.Н., Зотова В.В., Балязин В.А., Рожкова С.Н. Возможности улучшения качества жизни у больных с эпилепсией// Нейроиммунология (исследования, клиника, лечение). - (Мат. 11-й Всероссийской конференции “Нейроиммунология”), СПб: 2002. - С.32-34) [9]. Наши данные указывают на необходимость уже на доклиническом этапе эпилепсии использовать подобные препараты. Ранее сообщалось об эффективности кортексина, который оказывает влияние, в первую очередь, на Т-клеточное звено иммунитета. В настоящей работе приведены результаты лечения больных циклофероном.Thus, the presented analysis indicates a clear dysfunction of the immune system observed in patients with DSE, which was manifested by the insufficiency of both cellular and humoral immunity. The presence of an immunodeficiency state in epilepsy is the basis for the use of immunocorrective therapy (Bochkova E.N., Zotova V.V., Balyazin V.A., Rozhkova S.N. Possibilities of improving the quality of life in patients with epilepsy // Neuroimmunology (studies , clinic, treatment). - (Mat. 11th All-Russian Conference “Neuroimmunology"), St. Petersburg: 2002. - P.32-34) [9]. Our data indicate the need to use similar drugs at the preclinical stage of epilepsy. Earlier it was reported on the effectiveness of cortexin, which affects, first of all, the T-cell immunity. This work presents the results of treatment of patients with cycloferon.

Циклоферон (Ц) был назначен 12 пациентам с нарастающим доклиническим эпилептогенезом. Каждому пациенту проведено 2 курса лечения Ц. Препарат в дозе 250 мг вводился внутримышечно ежедневно однократно в течение 5 дней, а последующие 10 инъекций - через день. Через 2 месяца курс лечения повторялся, т.е. каждый пациент получил по 2 курса фармакотерапии Ц. Исследования иммунологических показателей осуществлялось исходно, после 1 и 2 курса лечения Ц. Следует отметить, что после проведения иммунокорригирующей терапии у больных отмечалось улучшение показателей клеточного и гуморального иммунитета. Как видно из чертежа, уже после 1 курса лечения зарегистрирована положительная динамика всех изучаемых показателей. Но наиболее отчетливая иммунокоррекция наблюдалась после 2 курса фармакотерапии. При исследовании Т-клеточного иммунитета больных установлено увеличение экспрессии CD4+ с 33,6±1,5% до 42,4±2,5% и 46,9±1,8% (соответственно после 1 и 2 курса) и, наоборот, снижение CD8+ (39,5±1,2%, 31,4±1,2% и 28,3±0,9%). Иммунорегуляторный индекс достиг нормальных значений. Циклоферон положительно воздействовал и на В-клеточное звено иммунитета. Относительное и абсолютное содержание СD22+-клеток увеличилось в среднем в 1,2 раза и практически нормализовалось. Одновременно наблюдалась коррекция и таких показателей гуморальной защиты, как содержание сывороточных иммуноглобулинов: концентрация IgA и IgM повысилась (в 1,5 и 1,2 раза), a IgE и IgG - снизилась (в 1,3 и 1,4 раза). Понизилась концентрация ЦИК. Уже после 1 курса уровень ФНО-α снизился на 47,8%, а после 2-го - до значений ЗВ. Обнаружена взаимосвязь между снижением концентрации ФНО-α и других провоспалительных цитокинов. Так, активность ИЛ-1β и ИЛ-2 в ответ на фармакотерапию Ц снизилась и после 2 курса лечения не отличалась от нормальных величин (25,14±1,4 и 5,5±1,9 ед/мл, р>0,05).Cycloferon (C) was prescribed to 12 patients with increasing preclinical epileptogenesis. Each patient received 2 courses of treatment with C. The drug at a dose of 250 mg was administered intramuscularly once daily for 5 days, and the next 10 injections every other day. After 2 months, the course of treatment was repeated, i.e. each patient received 2 courses of pharmacotherapy C. The study of immunological parameters was carried out initially, after 1 and 2 courses of treatment C. It should be noted that after immunocorrective therapy in patients, an improvement in cellular and humoral immunity was noted. As can be seen from the drawing, after 1 course of treatment, a positive dynamics of all the studied parameters was recorded. But the most distinct immunocorrection was observed after 2 courses of pharmacotherapy. In the study of T-cell immunity of patients, an increase in the expression of CD4 + from 33.6 ± 1.5% to 42.4 ± 2.5% and 46.9 ± 1.8% (respectively, after 1 and 2 courses) and vice versa, was found CD8 + decrease (39.5 ± 1.2%, 31.4 ± 1.2% and 28.3 ± 0.9%). The immunoregulatory index has reached normal values. Cycloferon had a positive effect on the B-cell immunity. The relative and absolute content of CD22 + cells increased by an average of 1.2 times and almost normalized. At the same time, correction of such indicators of humoral defense as the content of serum immunoglobulins was observed: the concentration of IgA and IgM increased (1.5 and 1.2 times), and IgE and IgG decreased (1.3 and 1.4 times). The concentration of the CEC decreased. After the 1st course, the level of TNF-α decreased by 47.8%, and after the 2nd course - to the values of pollutants. A relationship was found between a decrease in the concentration of TNF-α and other pro-inflammatory cytokines. So, the activity of IL-1β and IL-2 in response to pharmacotherapy of C decreased and after 2 courses of treatment did not differ from normal values (25.14 ± 1.4 and 5.5 ± 1.9 u / ml, p> 0, 05).

Таким образом, результаты проведенных исследований выявили глубокие нарушения показателей иммунологической реактивности у больных с ДСЭ. Это касалось всех изучаемых нами показателей и наблюдалось в различных звеньях эпилептогенеза, что свидетельствует о важной роли иммунных сдвигов с формированием аутоиммунных процессов в становлении эпилепсии. Имеются все основания считать, что пусковым механизмом формирования эпилептогенного очага могут быть различные иммунопатологические процессы. В рассматриваемых группах больных с ДСЭ наблюдалось угнетение гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Характерным являлся нарастающий дисбаланс систем иммунореактивности - от компенсированной до декомпенсированной иммунной недостаточности смешанного типа. Иммунный профиль Т-лимфоцитов периферической крови пациентов с ДСЭ проявлялся изменением экспрессии CD3+, CD4+ и CD8+. Такой фенотип наиболее часто определялся в продвинутых стадиях доклинического периода эпилепсии и выражался низкой экспрессией CD3+ и СD4+-лимфоцитов при нарастающем и декомпенсированном эпилептогенезе. Выявленный дисбаланс подтверждался низким иммунорегуляторным индексом. Гуморальный иммунитет характеризовался снижением концентрации иммуноглобулинов А и М и, напротив, увеличением IgE. Обнаружено усиление экспрессии CD25+, которое наблюдалось на фоне снижения содержания CD22+ и, наоборот, увеличения - СD20+-клеток. Представленные изменения отражают процесс поликлональной ингибиции антитело продуцирующих клеток организма. Обнаруженный дисбаланс поддерживался избыточным выделением потенциально нейротоксичных медиаторов. Так, у больных с ДСЭ отмечались высокие концентрации провоспалительных цитокинов в крови (ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-2), являющихся причиной многих локальных и системных изменений, и что, как показали наши исследования, было отчетливо связано с состоянием эпилептогенеза. Особое внимание следует обратить на ИЛ-2 и ФНО-α, уровень которых существенно повысился в фазе декомпенсированного эпилептогенеза. Эти цитокины способны стимулировать пролиферацию астроцитов и олигодендроцитов, изменять биоэлектическую активность ядер гипоталамуса, влиять на судорожную активность коры головного мозга. Вероятно, уровень цитокинов в определенной степени коррелирует с выраженностью нейроаутоиммунного процесса в центральной нервной системе, что способствует поддержанию возникших локальных изменений и их прогрессированию. Можно сделать предположение о том, что эти цитокины являются маркерами поражения мозга при эпилепсии и предикторами судорожной готовности. Как известно [9], антитела к нейротрофическим факторам, образующиеся при различных формах неврологических расстройств, усугубляют нарушение трофики нейрона, что затрудняет процесс восстановления обратимо поврежденных нейрональных клеток. Антитела, реагирующие с нейрональными структурами очага, обуславливают усиление тяжести деструктивных поражений, что, в свою очередь, увеличивает тяжесть нейроиммунного процесса. Существенный интерес представляют также результаты изучения ЦИК при эпилепсии. Установлено, что ЦИК вмешиваются в ход иммунных реакций, активируя или блокируя В-лимфоциты, подавляя активность антителопродуцирующих клеток, стимулируя выработку супрасенсорных и хелперных факторов Т-лимфоцитов, влияя на клеточную цитотоксичность. В наших исследованиях обнаружено повышение содержания ЦИК в сыворотке крови у больных с ДСЭ, а самый высокий уровень ЦИК отмечался при нарастающем и декомпенсированном эпилептогенезе. При недостаточной элиминации фагоцитами ЦИК могут откладываться на базальной мембране и, повреждая эндотелий мелких сосудов головного мозга, вызывать нарушение целостности гематоэнцефалического барьера, иммунные, водно-электролитные, медиаторные изменения, которые способствуют прогрессированию и манифестации эпилепсии.Thus, the results of the studies revealed deep violations of the immunological reactivity indices in patients with DSE. This applied to all indicators studied by us and was observed in various parts of epileptogenesis, which indicates the important role of immune shifts with the formation of autoimmune processes in the formation of epilepsy. There is every reason to believe that various immunopathological processes can be the trigger for the formation of an epileptogenic focus. In the considered groups of patients with DSE, inhibition of the humoral and cellular parts of the immune system was observed. Characteristic was the growing imbalance of immunoreactivity systems - from compensated to decompensated immune deficiency of the mixed type. The immune profile of peripheral blood T-lymphocytes in patients with DSE was manifested by a change in the expression of CD3 +, CD4 + and CD8 +. This phenotype was most often determined in the advanced stages of the preclinical period of epilepsy and was expressed by a low expression of CD3 + and CD4 + lymphocytes during increasing and decompensated epileptogenesis. The revealed imbalance was confirmed by a low immunoregulatory index. Humoral immunity was characterized by a decrease in the concentration of immunoglobulins A and M and, conversely, an increase in IgE. An increase in the expression of CD25 + was observed, which was observed against the background of a decrease in the content of CD22 + and, conversely, an increase in CD20 + cells. The presented changes reflect the process of polyclonal inhibition of antibody-producing body cells. The detected imbalance was supported by the excessive release of potentially neurotoxic mediators. So, in patients with DSE, high concentrations of proinflammatory cytokines in the blood (TNF-α, IL-1β and IL-2) were observed, which are the cause of many local and systemic changes, and that, as our studies showed, was clearly associated with the state of epileptogenesis. Particular attention should be paid to IL-2 and TNF-α, the level of which increased significantly in the phase of decompensated epileptogenesis. These cytokines are able to stimulate the proliferation of astrocytes and oligodendrocytes, change the bioelectrical activity of the hypothalamic nuclei, and influence the convulsive activity of the cerebral cortex. It is likely that the level of cytokines correlates to a certain extent with the severity of the neuro-autoimmune process in the central nervous system, which contributes to the maintenance of localized changes and their progression. It can be assumed that these cytokines are markers of brain damage in epilepsy and predictors of convulsive readiness. As is known [9], antibodies to neurotrophic factors that are formed during various forms of neurological disorders aggravate neuron trophic disturbance, which complicates the recovery of reversibly damaged neuronal cells. Antibodies that react with the neuronal structures of the focus, increase the severity of destructive lesions, which, in turn, increases the severity of the neuroimmune process. Of significant interest are the results of a study of the CEC for epilepsy. It was established that CEC interfere with the course of immune reactions, activating or blocking B-lymphocytes, inhibiting the activity of antibody-producing cells, stimulating the production of suprasensory and helper factors of T-lymphocytes, affecting cell cytotoxicity. In our studies, an increase in the content of CIC in the blood serum was found in patients with DSE, and the highest level of CEC was observed with increasing and decompensated epileptogenesis. With insufficient elimination of phagocytes, CECs can be deposited on the basement membrane and, damaging the endothelium of the small vessels of the brain, cause a violation of the integrity of the blood-brain barrier, immune, water-electrolyte, mediator changes that contribute to the progression and manifestation of epilepsy.

Полученные результаты стали основанием для применения у больных с ДСЭ циклоферона, обладающего иммунокорригирующим воздействием. После применения Ц у больных с ДСЭ наблюдалось увеличение хелперной активности лимфоцитов и, в то же время, снижение супрессорного клеточного потенциала, что обусловило нормализацию иммунорегуляторного индекса. Показано положительное влияние Ц на В-клеточное звено иммунитета. Важным представляется факт повышения иммунобиологической резистентности организма и достоверное улучшение показателей цитокинового статуса больных.The obtained results became the basis for use in patients with DSE of cycloferon, which has an immunocorrective effect. After the use of C in patients with DSE, an increase in the helper activity of lymphocytes and, at the same time, a decrease in suppressor cell potential was observed, which led to the normalization of the immunoregulatory index. A positive effect of C on the B-cell immunity link is shown. Important is the fact of increasing the immunobiological resistance of the body and a significant improvement in the indicators of the cytokine status of patients.

Таким образом, эпилепсия является заболеванием, в основе которого лежит дезинтеграция нейроиммунных взаимодействий, что проявляется развитием иммунодефицита смешанного типа. Именно нейроаутоиммунный процесс является одним из наиболее важных звеньев патогенеза эпилепсии, особенно в дебюте заболевания, на стадии ее доклинического течения. В связи с этим после диагностирования у больного доклинической стадии эпилепсии, необходимо тщательное исследование иммунного статуса, что крайне важно для составления адекватной программы лечения. Полагаем, что больным с ДСЭ необходимы курсы иммунокорригирующих мероприятий, в частности проведение 2 курсов лечения циклофероном. Определение указанных показателей может быть рекомендовано и в качестве дополнительных критериев диагностики доклинической стадии эпилепсии.Thus, epilepsy is a disease based on the disintegration of neuroimmune interactions, which is manifested by the development of mixed-type immunodeficiency. It is the neuro-autoimmune process that is one of the most important links in the pathogenesis of epilepsy, especially in the onset of the disease, at the stage of its preclinical course. In this regard, after diagnosing a patient with a preclinical stage of epilepsy, a thorough study of the immune status is necessary, which is extremely important for drawing up an adequate treatment program. We believe that patients with DSE require courses of immunocorrective measures, in particular, 2 courses of treatment with cycloferon. The determination of these indicators can be recommended as additional criteria for the diagnosis of the preclinical stage of epilepsy.

Предложенный способ диагностики и лечения доклинической стадии эпилепсии разработан автором и прошел клиническую апробацию в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институту им. В.М.Бехтерева.The proposed method for the diagnosis and treatment of the preclinical stage of epilepsy was developed by the author and was clinically tested at the St. Petersburg Psychoneurological Research Institute named after V.M. Bekhterev.

Claims

A method for the diagnosis and treatment of the preclinical stage of epilepsy, including the assessment of the state of epileptogenesis, characterized in that they additionally carry out a study of immunological parameters and, in the presence of immunodeficiency, carry out two courses of treatment with cycloferon, while the drug is administered intramuscularly first daily once a day, 250 mg for 5 days , and the next 10 injections are administered every other day, while the course of treatment is repeated after two months.