RU2230746C2 - Производные дитиепино[6,5-b]пиридина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования и лечения расстройств - Google Patents
Производные дитиепино[6,5-b]пиридина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования и лечения расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2230746C2 RU2230746C2 RU2002100354/04A RU2002100354A RU2230746C2 RU 2230746 C2 RU2230746 C2 RU 2230746C2 RU 2002100354/04 A RU2002100354/04 A RU 2002100354/04A RU 2002100354 A RU2002100354 A RU 2002100354A RU 2230746 C2 RU2230746 C2 RU 2230746C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- tetraoxide
- pyridine
- tetrahydro
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010030184 Oesophageal spasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims abstract description 3
- -1 2- [methyl (phenylmethyl) amino] ethyl Chemical group 0.000 claims description 117
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- DKTJDICMVRETHT-UHFFFAOYSA-N CC(NC1=C(C2C(C(F)=CC=C3)=C3Cl)SCCSC1)=C2C(O)=O Chemical compound CC(NC1=C(C2C(C(F)=CC=C3)=C3Cl)SCCSC1)=C2C(O)=O DKTJDICMVRETHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- XCPHUVBYDPOJEB-UHFFFAOYSA-N CC(NC1=C(C2C(C=CC=C3C(F)(F)F)=C3F)SCC(CO)SC1)=C2C(O)=O Chemical compound CC(NC1=C(C2C(C=CC=C3C(F)(F)F)=C3F)SCC(CO)SC1)=C2C(O)=O XCPHUVBYDPOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001374 aryl-fused-cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 4
- KSISUJYPKBNAKY-UHFFFAOYSA-N 9-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-7-methyl-3-methylidene-6,9-dihydro-5H-[1,4]dithiepino[6,5-b]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)C1C2=C(NC(=C1C(=O)O)C)CSC(CS2)=C KSISUJYPKBNAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- IGQXJNGNQOIVOM-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C2=C(N1)CSCCCS2)C2=CC(=CC=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C2=C(N1)CSCCCS2)C2=CC(=CC=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)O IGQXJNGNQOIVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims description 3
- FTJGEURBIIHNFK-UHFFFAOYSA-N 10-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-8-methyl-2,3,4,6,7,10-hexahydro-[1,5]dithiocino[3,2-b]pyridine-9-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)C1C2=C(NC(=C1C(=O)O)C)CSCCCS2 FTJGEURBIIHNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFRLRISSZYUJFU-UHFFFAOYSA-N 10-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]-8-methyl-2,3,4,6,7,10-hexahydro-[1,5]dithiocino[3,2-b]pyridine-9-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)C(F)(F)F)C1C2=C(NC(=C1C(=O)O)C)CSCCCS2 JFRLRISSZYUJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- NBAWFGXFCQVNOI-UHFFFAOYSA-N 9-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-7-methyl-3,5,6,9-tetrahydro-2H-[1,4]dithiepino[6,5-b]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)C1C2=C(NC(=C1C(=O)O)C)CSCCS2 NBAWFGXFCQVNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNXKHEZNKLWQIJ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]-7-methyl-3,5,6,9-tetrahydro-2H-[1,4]dithiepino[6,5-b]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)C(F)(F)F)C1C2=C(NC(=C1C(=O)O)C)CSCCS2 KNXKHEZNKLWQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEHITYUEHBOGME-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C2=C(N1)CSCCCS2)C2=C(C(=C(C(=C2F)F)F)F)F)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C2=C(N1)CSCCCS2)C2=C(C(=C(C(=C2F)F)F)F)F)C(=O)O XEHITYUEHBOGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLOMAJHXXNFGQV-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C2=C(N1)CSCCCS2)C2=C(C=CC=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C2=C(N1)CSCCCS2)C2=C(C=CC=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)O GLOMAJHXXNFGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDSOQNXCXSRHHF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C2=C(N1)CSCCS2)C2=CC(=C(C(=C2)F)F)F)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C2=C(N1)CSCCS2)C2=CC(=C(C(=C2)F)F)F)C(=O)O BDSOQNXCXSRHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FQHNXGXOZRIRHI-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)O)C1C2=C(NC(=C1C(=O)O)C)CSCCS2 Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)O)C1C2=C(NC(=C1C(=O)O)C)CSCCS2 FQHNXGXOZRIRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IGVSLAYVDGMSHD-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)C1C2=C(NC(=C1C(=O)O)C)CSCCCS2 Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1C2=C(NC(=C1C(=O)O)C)CSCCCS2 IGVSLAYVDGMSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 2
- OGTPUGMNIFFTSX-UHFFFAOYSA-N 8-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-5,8-dihydro-4H-[1,3]dithiino[5,4-b]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=CC=C1C(F)(F)F)C1C2=C(NC(=C1C(=O)O)C)CSCS2 OGTPUGMNIFFTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 claims 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 206010036595 Premature delivery Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 0 *C(N)=CC(O*)=O Chemical compound *C(N)=CC(O*)=O 0.000 description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCOWWHZBLNCTTO-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl 2-[benzyl(methyl)amino]acetate Chemical compound BrCCOC(=O)CN(C)CC1=CC=CC=C1 QCOWWHZBLNCTTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDMZVNQKVMTCSP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=C(C=O)C=CC=C1C(F)(F)F XDMZVNQKVMTCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)Cl CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTAGXJQHJQUOOA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CCC2=C1 NTAGXJQHJQUOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCONFPGKHJPEEM-UHFFFAOYSA-N 10-phenyl-2h-thiopyrano[3,2-b]quinoline Chemical class C1=CCSC2=C1N=C1C=CC=CC1=C2C1=CC=CC=C1 FCONFPGKHJPEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBBURSPARCCWBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(sulfanyl)propan-1-ol Chemical compound CC(S)(S)CO DBBURSPARCCWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZKZHAPLKMRAQT-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)azaniumyl]acetate Chemical compound OC(=O)CN(C)CC1=CC=CC=C1 OZKZHAPLKMRAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C=O OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1F NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical group N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETGDDZUTXTONR-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,4]dithiepino[6,5-b]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound C1SC=CSC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 WETGDDZUTXTONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- HXWVIBNCACZHJE-UHFFFAOYSA-N CCCOC(CN(C)Cc1ccccc1)=O Chemical compound CCCOC(CN(C)Cc1ccccc1)=O HXWVIBNCACZHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQWPFASCHSCZCD-UHFFFAOYSA-N OCC1SCC=2NC(=C(C(C2SC1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C Chemical compound OCC1SCC=2NC(=C(C(C2SC1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C GQWPFASCHSCZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYIXYEMKFUOLDQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methylethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 PYIXYEMKFUOLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000004703 negative regulation of smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- JROBKLYZJGATCR-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-f][1,4]thiazepine Chemical class S1C=CN=CC2=NC=CC=C12 JROBKLYZJGATCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYUYCWQSIZPKCS-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-b][1,5]benzothiazepine Chemical class C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CN=C21 BYUYCWQSIZPKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение предоставляет новые дитиепино[6,5-b]пиридины формул (I) и (II)
где значения радикалов представлены в формуле изобретения. Соединения полезны в качестве антагонистов кальциевых каналов с сердечно-сосудистой, антиастматической и бронхолитической активностью. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям и способам профилактики и лечения расстройств, таких как повышенная чувствительность, аллергия, астма, бронхоспазм, дисменорея, эзофагоспазм, глаукома, преждевременные роды, расстройства мочевых путей, расстройства двигательной функции желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистые расстройства. 7 с. и 20 з.п. ф-лы, 7 табл.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к новым дитиепино[6,5-b]пиридинам, полезным в качестве блокаторов кальциевых каналов. Данные соединения и их фармацевтические композиции полезны для лечения и профилактики ряда заболеваний, таких как повышенная чувствительность, аллергия, астма, бронхоспазм, дисменорея, эзофагоспазм, глаукома, преждевременные роды, расстройства мочевых путей, расстройство двигательной функции желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистые расстройства.
Предпосылки изобретения
Тиациклоалкено[3,2-b]пиридины являются ингибиторами поглощения ионов кальция тканью гладких мышц. Их действие приводит к расслаблению или предотвращает сокращение ткани, опосредованное механизмами, в которых задействованы ионы кальция (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997, 15:135-48). Данные соединения являются активными гипотензивными и бронхолитическими средствами.
Тиациклоалкено[2,3-b]пиридины полезны также для лечения сердечно-сосудистых расстройств, в том числе гипертензии, ишемии, стенокардии, застойной сердечной недостаточности, мигреней, инфаркта миокарда и удара. Данные соединения полезны также для лечения других расстройств, таких как повышенная чувствительность, аллергия, астма, дисменорея, эзофагоспазм, расстройства двигательной функции желудочно-кишечного тракта, глаукома, преждевременные роды и расстройства мочевых путей.
Dodd et al. исследована активность в качестве антагонистов кальция ряда тиациклоалкено[3,2-b]пиридинов с сульфоновыми кольцами, содержащими от пяти до девяти атомов. Было установлено, что увеличение размера сульфонового кольца от 5 до 8 членов приводит в опыте in vitro к повышению активности на два порядка. Установлено, что примерами ароматического замещения, которое способствует преобладанию трахеальных эффектов над аортальными, являются 2-NO2 и 2-Сl, 6-F. Было также установлено, что боковой сложноэфирной цепью, максимально повышающей активность in vivo, является N-бензил-N-метиламиноэтильный фрагмент (Dodd et al. Drug Des. Discov. 1997, 15:135-48, и Drug Des. Discov. 1993, 10:65-75).
Известно большое количество соединений, относящихся к производным тиациклоалкено[3,2-b]пиридинов, которые описаны, например, в следующих публикациях. В патенте США № 5708177 (Straub) описывается способ получения оптически активных ортозамещенных 4-арил- или гетероарил-1,4-дигидропиридинов окислением и последующим восстановлением из их зеркальных энантиомеров. В патенте США № 5075440 (Wustrow et al.) описываются пиридо[2,3-f][1,4]тиазепины и пиридо[3,2-b][1,5]бензотиазепины, которые полезны в качестве антагонистов кальциевых каналов и обладают сердечно-сосудистой, антиасматической и антибронхостенозной активностью. В патентах США № 4879384 и 4845225 (авторами которых являются Schwender и Dodd) описываются замещенные тиациклоалкено[3,2-b]пиридины, которые также полезны в качестве антагонистов кальциевых каналов и обладают сердечно-сосудистой, антиастматической и антибронхостенозной активностью. В патентах США № 4285955 и 4483985 описывается ациклическое сульфон-замещение простых дигидропиридинов, которые обладают активностью в качестве антагонистов кальциевых каналов. В патенте США № 4532248 описывается большой класс дигидропиридинов, включая циклические сульфоны, конденсированные с дигидропиридиновыми ядрами. Для всего класса данных соединений описана кардиотоническая активность. И наконец, в публикации Pagani G.P.A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392 (1974) описаны 10-фенил-2Н-тиопирано[3,2-b]хинолины. Однако эти соединения не являются антагонистами кальциевых каналов.
″Мягкими лекарстами″ (известными также как ″антилекарства″) являются биологически активные лекарственные средства, которые метаболически инактивируются после осуществления их терапевтического действия на целевом сайте. Применение мягких лекарств вместо их аналогов, не способных инактивироваться, устраняет нежелательные побочные эффекты. Мягкие лекарства в целом хорошо известны (см., например, публикации Biggadike et al., 2000, J. Med. Chem. 43:19-21; Lee et al., 1998, Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 1:235-44). Однако мягкие лекарства класса дигидропиридинов не известны.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение предоставляет новые дитиепино[6,5-b]пиридины, описанные ниже, а также способы их получения. Данное изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, содержащую данные соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение дополнительно предоставляет способ лечения субъекта, страдающего расстройством, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции данного изобретения.
Кроме того, данное изобретение предоставляет способ ингибирования у субъекта с начальной стадией расстройства, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение данному субъекту профилактически эффективной дозы фармацевтической композиции данного изобретения.
И наконец, данное изобретение предоставляет аппарат для введения субъекту фармацевтической композиции данного изобретения, включающий емкость с содержащейся в ней фармацевтической композицией, где емкость снабжена средствами для доставки субъекту терапевтической и/или профилактической дозы фармацевтической композиции.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение предоставляет соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль, где
(a) R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей Н, ОН, галоген, цианогруппу, NO2, алкил, C1-8алкоксигруппу, С1-8валкилсульфонил, С1-4карбоалкоксигруппу, C1-8алкилтиогруппу, дифторметоксигруппу, дифторметилтиогруппу, трифторметил и оксадиазол (образованный R1 и R2);
(b) R6 выбран из группы, включающей Н, С1-5алкил с прямой или разветвленной цепью, арил, 3-пиперидил, N-замещенный 3-пиперидил, N-замещенный 2-пирролидинилметилен и замещенный алкил, где указанный N-замещенный 3-пиперидил и указанный N-замещенный 2-пирролидинилметилен могут быть замещены C1-8алкилом с прямой или разветвленной цепью или бензилом, и указанный замещенный алкил может быть замещен C1-8алкоксигруппой, С2-8алканоилоксигруппой, фенилацетилоксигруппой, бензоилоксигруппой, гидроксигруппой, галогеном, п-тозилоксигруппой, мезилоксигруппой, аминогруппой, карбоалкоксигруппой или NR’R’’, где (i) R’ и R’’ независимо выбраны из группы, включающей Н, C1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, С3-7циклоалкил, фенил, бензил и фенетил, или (ii) R’ и R’’ вместе образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидино-, пирролидино-, морфолино-, тиоморфолино-, пиперазино-, 2-тиено-, 3-тиенокольцо и N-замещенное производное указанных гетероциклических колец, причем указанное N-замещенное производное замещено Н, C1-8алкилом с прямой или разветвленной цепью, бензилом, бензгидрилом, фенилом и/или замещенным фенилом (который замещен NO2, галогеном, С1-8алкилом с прямой или разветвленной цепью, С1-8алкоксигруппой и/или трифторметилом);
(c) R7 выбран из группы, включающей Н, аминогруппу, алкил, арил, трифторметил, алкоксиметил, 2-тиеногруппу и 3-тиеногруппу;
(d) R8 соединен с бис-сульфоновым кольцом с помощью одинарной или двойной связи и выбран из группы, включающей Н, алкилгидроксигруппу, алкенил, аминогруппу, фенил, бензил, C1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, трифторметил, алкоксиметил, С3-7циклоалкил, замещенный бензил, формил, ацетил, трет-бутоксикарбонил, пропионил, замещенный алкил и R’’’CH2C=O, где (i) указанный замещенный бензил замещен галогеном, трифторметилом, C1-8алкилом с прямой и/или разветвленной цепью или C1-8алкоксигруппой, (ii) указанный замещенный алкил замещен аминогруппой, диалкиламиногруппой, С1-8алкоксигруппой, гидроксигруппой и/или галогеном, и (iii) R’’’ представляет аминогруппу, диалкиламиногруппу, C1-8алкоксигруппу, гидроксигруппу или галоген; и
(е) m, n и их сумма каждый принимает целые значения от 0 до 4.
В одном воплощении данного соединения R6 представляет (СН2)2N(CH3)CH2Ph. В другом воплощении R6 представляет метил и предпочтительно (a) R4 представляет СF3, R5 представляет метил, R8 представляет метилен, m равно 0, и n равно 1, или (b) R4 представляет СF3, R5 представляет F, R7 представляет метил, R8 представляет алкилгидроксигруппу, m равно 0 и n равно 1. В другом воплощении R7 представляет метил, и предпочтительно (а) R6 представляет -(CH2)2N(СН3)CH2Ph, (b) R4 представляет СF3 и R5 представляет F, (с) R5 представляет Сl, или (d) R1 представляет F и R5 представляет Сl.
Приведенные далее соединения представляют собой предпочтительные воплощения данного изобретения:
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(2-тиенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, (9R);
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, (9S);
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-гидроксифенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3-нитрофенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлор-5-нитрофенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(пентафторфенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2,6-дифторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2,3-дифторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(2-нитрофенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-9-(3-нитрофенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты,
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(3-нитрофенил)-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(пентафторфенил)-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-(2-хлорфенил)-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(2-нитрофенил)-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 8-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-5,8-дигидро-6-метил-4Н-1,3-дитиино[5,4-b]пиридин-7-карбоновой кислоты и
1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 8-(2-хлорфенил)-5,8-дигидро-6-метил-4Н-1,3-дитиино[5,4-b]пиридин-7-карбоновой кислоты.
Данное изобретение предоставляет также мягкие лекарства - аналоги соединений формулы I. Данные мягкие лекарства характеризуются химически лабильным фрагментом, соединенным со сложноэфирной группой, которая, в свою очередь, соединена с дигидропиридиновой кольцевой структурой. Мягкие лекарства позволяют данным лекарствам усилить местное действие и затем метаболизироваться в кровоток, снижая таким образом побочные системные эффекты (например, низкое кровяное давление). Применение таких мягких лекарственных аналогов позволяет вводить более высокие дозы указанных дигидропиридиновых соединений без недопустимых для субъекта нежелательных системных эффектов.
В частности, данное изобретение предоставляет соединения формулы II
или их фармацевтические приемлемую соль, где
(a) R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей Н, ОН, галоген, цианогруппу, NO2, алкил, C1-8алкоксигруппу, C1-8алкилсульфонил, С1-4карбоалкоксигруппу, С1-8алкилтиогруппу, дифторметоксигруппу, дифторметилтиогруппу, трифторметил и оксадиазол (образованный R1 и R2);
(b) R7 выбран из группы, включающей Н, аминогруппу, алкил, арил, трифторметил, алкоксиметил, 2-тиеногруппу и 3-тиеногруппу;
(c) R8 соединен с бис-сульфоновым кольцом с помощью одинарной или двойной связи и выбран из группы, включающей Н, алкилгидроксигруппу, алкенил, аминогруппу, фенил, бензил, С1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, трифторметил, алкоксиметил, С3-7циклоалкил, замещенный бензил, формил, ацетил, трет-бутоксикарбонил, пропионил, замещенный алкил и R’’’СН2С=О, где (i) указанный замещенный бензил замещен галогеном, трифторметилом, C1-8алкилом с прямой и/или разветвленной цепью или C1-8алкоксигруппой, (ii) указанный замещенный алкил замещен аминогруппой, диалкиламиногруппой, С1-8алкоксигруппой, гидроксигруппой и/или галогеном, и (iii) R’’’ представляет аминогруппу, диалкиламиногруппу, C1-8алкоксигруппу, гидроксигруппу или галоген;
(d) R9 выбран из -алкил-ОН, алкиламиногруппы, лактона, циклического карбоната, алкилзамещенного циклического карбоната, арил-замещенного циклического карбоната, -арил-С(О)ОR’, -алкиларил-С(O)ОR’, -алкил-ОС(O)R’, -алкил-С(O)R’, -алкил-С(O)ОR’, -алкил-N(R’’)С(O)R’ или -aлкил-N(R’’)C(O)OR’, где R’ и R’’ независимо выбраны из группы, включающей водород, аминогруппу, алкил, арил, арилконденсированный циклоалкил и гетероциклил, причем аминогруппа, алкил, арил, арилконденсированный циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, цианогруппой, NO2, лактоном, аминогруппой, алкиламиногруппой, арилзамещенной алкиламиногруппой, амидом, карбаматом, карбамоилом, циклическим карбонатом, алкилом, галогензамещенным алкилом, арилалкилом, алкоксигруппой, гетероциклилом и/или арилом (где арил необязательно замещен ОН, галогеном, цианогруппой, NO2, алкилом, аминогруппой, диметиламиногруппой, алкоксигруппой, алкилсульфонилом, С1-4карбалкоксигруппой, алкилтиогруппой, алкилтиогруппой и/или трифторметилом);
(e) m, n и их сумма каждый принимает целые значения от 0 до 4;
(f) р равно целому числу от 0 до 4.
Каждое из предпочтительных воплощений соединений формулы I, представленной выше, рассматривается также как воплощение соединений формулы II. Кроме того, в предпочтительном воплощении соединений формулы II R9 представляет -арил-алкил-OC(О)R’, -алкил-N(R’’)С(O)R’ или -алкил-ОС(O)R’, где R’ и R’’ принимают значения, описанные выше.
Приведенные далее соединения также представляют собой предпочтительные воплощения данного изобретения:
1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил) карбонил]окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[(циклогептилкарбонил)окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[[4-(1-метилэтокси)бензоил]окси] этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты,;
1,1,4,4-тетраоксид 2-(2-метил-1-оксопропокси)этилового эфира 9-(2,3-дихлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты и
1,1,5,5-тетраоксид 2-[[4-(1-метилэтокси)бензоил]окси] этилового эфира 10-(2-хлор-6-фторфенил)-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2Н,6Н-[1,5]дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты.
Если не указано иначе, термин ″алкил″ относится к прямому, разветвленному или циклическому заместителю, состоящему только из атомов углерода и Н и не содержащему ненасыщенных связей. Термин ″алкоксигруппа″ относится к O-алкилу, в котором алкил определен выше. Арильные заместители включают, например, фенил, нафтил, дифенил, фторфенил, дифторфенил, бензил, бензоилоксифенил, карбоэтоксифенил, ацетилфенил, этоксифенил, феноксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, трифторметилфенил, метоксиэтилфенил, ацетамидофенил, толил, ксилил, диметилкарбамилфенил, -(СН2)2N(СН3)СН2РН, -СН2СН2-N(Ме)-СН2-гетероарил и т.п. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод. Символом ″Ph″ обозначен фенил. Термин ″независимо″ означает, что когда имеется более одного заместителя, данные заместители могут отличаться друг от друга. Агенты дегидратации, используемые при получении соединений формулы I, в которых R8 представляет алкенил (например, Н2C=), включают, но не ограничиваясь ими, серную кислоту и уксусный ангидрид.
Соединения данного изобретения авляются асимметричными относительно положения 4 дигидропиридинового кольца и, следовательно, существуют в виде оптических антиподов. Как таковые, возможные оптические изомеры, антиподы, энантиомеры и диастереомеры, являющиеся результатом наличия дополнительных асимметрических центров, которые могут иметь место в оптических антиподах, рацематы и рацемические смеси, также являются частью данного изобретения. Антиподы могут быть разделены методами, хорошо известными специалисту в данной области, например фракционной перекристаллизацией диастереомерных солей энантиомерно чистых кислот. Альтернативно, антиподы могут быть разделены хроматографией на колонке типа Пиркле.
Как используется в данном описании, термин ″фармацевтически приемлемая соль″ означает соль свободного основания, которая обладает нужной фармакологической активностью свободного основания и которая не является нежелательной с биологической или иной точки зрения. Такие соли могут быть получены из неорганических или органических кислот. Примерами неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Примерами органических кислот являются уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пирувиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метилсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
Соединения данного изобретения могут быть получены с использованием доступных исходных материалов и хорошо известных в данной области реакций (Edema et al., J. Org. Chem. 58:5624-7, 1993; Howard et al., J. Amer. Chem. Soc. 82:158-64, 1960).
Данное изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, содержащую одно из соединений данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение данного изобретения в смеси с фармацевтическим носителем, могут быть получены в соответствии со стандартными фармацевтическими методами.
Носитель может принимать самые различные формы в зависимости от формы целевой композиции, требуемой для введения, например, такого как системное введение, включая, но не ограничиваясь ими, внутривенное, пероральное, назальное или парентеральное. При получении композиций в дозированной форме для перорального введения могут использоваться любые обычные фармацевтические носители, например вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители, сироп и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения (например, суспензии, эликсиры и растворы), а носители, такие как крахмалы, сахара, разбавители, средства для гранулирования, смазки, связующие добавки, дезинтеграторы и т.п., - в случае твердых препаратов для перорального введения (например, порошки, капсулы и таблетки).
В одном воплощении соединения данного изобретения вводятся ингаляцией. Для введения ингаляцией соединения могут находиться в растворе, предназначенном для введения с помощью ингалятора с установленной дозировкой, или в форме, предназначенной для порошковдувателя или инсуффлятора. То есть рассматриваемые соединения могут удобно доставляться в форме аэрозоля из емкости под давлением, упаковки или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода и другого подходящего газа. Единичная доза может устанавливаться с помощью клапана для доставки определенного количества. Капсулы и картриджи, изготовленные из фармацевтически приемлемого материала, такого как желатин, для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошкообразную смесь соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой преимущественную единичную дозированную лекарственную форму для перорального введения, в которой применяются твердые фармацевтические носители. Если нужно, на таблетки стандартными методами может наноситься покрытие из сахара или энтеросолюбильное покрытие. При парентеральном введении носитель обычно будет включать стерильную воду, хотя для повышения растворимости или в качестве консервантов могут добавляться и другие ингредиенты. Кроме того, могут быть получены суспензии для инъекций, в которых используются подходящие жидкие носители, суспендирующие добавки и т.п. Соединения данного изобретения могут также вводиться в форме аэрозоля, как описано выше.
В одном воплощении фармацевтические композиция данного изобретения содержит из расчета на одну дозировочную единицу (например, таблетку, капсулу, порошк, инъекцию, чайную ложку и т.п.) от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 20 мг/кг данного соединения.
Соединения данного изобретения ингибируют поступление ионов кальция в клетки гладких мышц и, следовательно, вызывают расслабление или предотвращают сокращение ткани гладких мышц, опосредуемое ионами кальция.
Таким образом, данное изобретение дополнительно предоставляет способ лечения субъекта, страдающего расстройством, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции данного изобретения. Например, у субъекта, страдающего астмой, дыхательные пути сокращаются вследствие воспаления клеток гладких мышц дыхательных путей ("SNC"). Следует ожидать, что снижение поступления ионов кальция в SMC, действие которых (т.е. воспаление) способствует расстройству, должно смягчать данное расстройство.
Кроме того, данное изобретение предоставляет способ ингибирования расстройства у субъекта, страдающего расстройством, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение субъекту профилактически эффективной дозы фармацевтической композиции данного изобретения.
В одном воплощении расстройство выбрано из группы, включающей повышенную чувствительность, аллергию, астму, бронхоспазм, дисменорею, эзофагоспазм, глаукому, преждевременные роды, расстройство мочевых путей, расстройство двигательной функции желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистое расстройство. В предпочтительном воплощении расстройством является астма. Сердечно-сосудистым расстройством может быть, например, гипертензия, ишемия, стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миакарда или удар.
Как используется в данном описании, термин ″лечение″ расстройства означает устранение или иное облегчение его течения и/или его эффектов. Термин ″ингибирование″ расстройства означает профилактику, замедление или снижение вероятности такого расстройства.
Термин ″субъект″ включает, но не ограничиваясь им, любое животное или искусственно измененное животное. В предпочтительном воплощении субъектом является человек.
Методы определения терапевтически и профилактически эффективных доз для данной фармацевтической композиции хорошо известны в данной области. Например, эффективная доза для введения фармацевтической композиции человеку может рассчитываться математически на основе результатов исследований, проводимых на животных.
Данное изобретение предоставляет также аппарат для введения субъекту фармацевтической композиции данного изобретения, включающий емкость с содержащейся в ней фармацевтической композицией, где емкость снабжена средством для доставки субъекту терапевтической и/или профилактической дозы фармацевтической композиции. В предпочтительном воплощении аппарат представляет собой устройство аэрозольного распыления для лечения и/или профилактики астмы посредством местного респираторного введения.
Данное изобретение дополнительно предоставляет способ получения соединений формулы I
где m, n и их сумма каждый принимает значения целых чисел от 1 до 4, включающий следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы 1а с соединением формулы 1b
с получением соединения формулы 1с
(b) взаимодействие соединения формулы 1с с м-хлорпероксибензойной кислотой с получением соединения формулы 1d;
(с) взаимодействие соединения формулы 1d с соединениями формул 1е и 1f
с получением соединения формулы I. В одном воплощении данного способа R8 в соединении формулы I представляет метиленовую группу, полученную из метилольной группы с использованием агента дегидратации.
И наконец, данное изобретения предоставляет способ получения соединений формулы II
который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы 3а’ с муравьиной кислотой с образованием соединения формулы 3b’;
(b) взаимодействие соединения формулы 3b с R9Вr или R9Cl с образованием соединения формулы II.
В одном воплощении данного способа R7 в соединении формулы II представляет метил.
Далее данное изобретение будет описано более подробно с использованием экспериментальных данных, но специалисту и данной области будет очевидно, что они являются только иллюстрацией изобретения, которое более полно описано в формуле изобретения, представленной ниже. Кроме того, в данном описании приводятся ссылки на различные публикации. Таким образом, содержание данных публикаций полностью введено в данную заявку для более полного описания состояния области техники, к которой относится данное изобретение.
Экспериментальная часть
А. Схемы и методы синтеза
На Схеме I, где R8 принимает значения, указанные выше, показано получение ключевого промежуточного соединения 1с в синтезе соединений формулы I, где n+m≠0. Howard et al., (J Amer. Chem. Soc. 82, 158-164, 1960) подробно описано получение промежуточного соединения 1с, где n+m=0.
Схема I
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с общими методиками, представленными на схеме II, где R1, К2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 принимают значения, определенные выше:
Схема II
Соединения формулы II могут быть получены в соответствии со схемами III и IV, где соединения IIb и IIе представляют собой различные подгруппы соединений IIа, и R1-8 принимают значения, описанные выше:
Схема III
Схема IV
В примерах, представленных ниже, более подробно описаны способы химического синтеза представителей соединений данного изобретения. Остальные описанные соединения могут быть получены аналогичным образом в соответствии с одним или несколькими из данных способов. Попытки оптимизации выходов, получаемых в данных способах синтеза, не предпринимались, и специалисту в данной области очевидно, что для повышения выходов можно изменять время, температуры, растворители реакций и/или реагенты.
В таблицах 1-5 представлены данные масс-спектров и результаты определения ингибирования связывания нитриндипа и ингибирования кальций-зависимого сокращения гладких мышц выбранных соединений формулы I.
Пример 1
1,1,4,4,-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты и его фосфатные соли
1,1,4,4-Тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он (5,0 г, 0,0236 моль), 2-хлор-6-фторбензальдегид (3,7 г, 0,0236 моль), 2-(N-метил-N-метилфенил)аминоэтил 3-аминокротонат (5,9 г, 0,0236 моль) и этанол (50 мл) нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO2, элюируя 50% гексанами в этилацетате. Продукт (соединение 1) выделяют в виде твердого белого вещества (3,9 г, 28% выход).
Соединение 1 (5,0 г, 0,0085 моль) разделяют на два энантиомера (>97 ее) с использованием хиральной хроматографии, элюируя 0,05% диэтиламином в этаноле. Соответствующие фосфатные соли получают растворением каждого энантиомера (2,1 г, 0,0036 моль) в этилацетате (15 мл) и добавлением по каплям 85% раствора фосфорной кислоты (0,41 г, 0,0036 моль) в эфире (100 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь разбавляют до объема 200 мл. Спустя 4,5 часа полученный осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат с получением 2,3 г фосфатной соли (соединения 2 и 3, которые представляют собой 1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, (9R) и 1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, (9S)). Корреляция R и S стереохимии для соединений 2 и 3 не была устанавлена. Пик 1: Вычислено для C26H28ClFN2O6S2·H2O·H3O4P: С 44,67; Н 4,76; N 4,01; Р 4,43. Найдено: С 44,44; Н 4,55; N 3,78; Р 4,30. Пик 2: Вычислено для C26H28ClFN2O6S2·H2O·H3O4P: С 44,67; Н 4,76; N 4,01; Р 4,43. Найдено: С 44,68; Н 4,49; N 3,85; Р 4,58.
Пример 2
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(2-тиенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5Н-1,4-дитиепино[5,6-b]пиридин-8-карбоновой кислоты
1,1,4,4-Тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он (0,3 г, 0,0014 моль), 3,4,5-трифторбензальдегид (0,22 г, 0,0014 моль), 2-N-метил-(N-метил-2-тиофен)аминоэтилкротонат (0,36 г, 0,0014 моль), ацетат аммония (0,21 г), триэтиламин (2,0 мл) и диоксан (7 мл) нагревают до 100°С и выдерживают при этой температуре в течение 48 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO2, элюируя 40% этилацетатом в гексанах. Продукт растворяют в эфире и через раствор барботируют газообразный хлористый водород. Полученный осадок (соединение 10) фильтруют с получением твердого белого вещества (0,118 г, 13% выход).
Пример 3
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты
соединение 20
1,1,4,4-Тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение 22, 0,33 г, 0,643 мМ), тозилхлорид (0,24 г, 0,643 мМ) и триэтиламин (0,13 г, 1,29 мМ) кипятят с обратным холодильником в СНСl3 (50 мл) в течение 16 часов. Охлажденную смесь промывают водой (2×20 мл) и сушат над МgSO4. Растворитель выпаривают в вакууме, полученное масло очищают на SiO2, элюируя 50% этилацетатом в гексанах. Продукт (соединение 20) получают в виде твердого бесцветного вещества (0,158 г, 49% выход).
Пример 4
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты
2-гидроксиметил-1,4-дитиепан-6-он
Гидроксиметилэтандитиол (20,0 г, 0,161 моль) растворяют в 120 мл 21% этоксида натрия в этаноле, затем разбавляют метанолом до объема 250 мл. Дихлорацетон (20,4 г, 0,161 моль) разбавляют в эфире и общий объем раствора доводят до 250 мл. Раствор метанола (100 мл) и эфира (100 мл) перемешивают при 0°C на ледяной бане. Оба раствора реагентов одновременно добавляют по каплям в течение 2,5 часов. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 30 минут и выливают в ледяную воду, содержащую 1N NaOH (20 мл). Продукт экстрагируют эфиром (3×200 мл) и фильтруют для удаления нерастворимых веществ. Раствор сушат над сульфатом магния и упаривают до масла. Полученное масло очищают на SiO2, элюируя 30% этилацетатом в гексанах. Продукт 2-гидроксиметил-1,4-дитиепан-6-он выделяют в виде бесцветного масла (10,7 г, 37% выход).
2-гидроксиметил-1,1,4,4-тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он
2-Гидроксиметил-1,4-дитиепан-6-он (9,5 г, 0,532 моль) растворяют в хлороформе (750 мл) и перемешивают при 5°С. Порциями добавляют МСРВА (м-хлорпероксибензойная кислота, 45,6 г, 0,213 моль), поддерживая температуру ниже 10°С. Смеси дают нагреться до 25°С и перемешивание продолжают в течение 24 часов. Полученный осадок фильтруют и дважды промывают CH2Cl2. Затем твердый осадок промывают метанолом, получая 2-гидроксиметил-1,1,4,4-тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он (9,7 г, 75% выход) в виде твердого белого вещества.
2-Гидроксиметил-1,1,4,4-тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он (0,6 г, 0,0025 моль), 2-фтор-3-трифторметилбензальдегид (0,5 г, 0,0025 моль), метил 3-аминокротонат (0,3 г, 0,0025 моль) и диоксан (30 мл) нагревают до 110°С и выдерживают при этой температуре в течение 40 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO2, элюируя 40% гексанами в этилацетате. Продукт (соединение 22) выделяют в виде твердого белого вещества (0,37 г, 28% выход). Элементный анализ: Вычислено для C19H19F4NO7S2: С 44,44; Н 3,73; N 2,73. Найдено: С 44,32; Н 3,78; N 2,52.
Пример 5
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(3-нитрофенил)-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты
1,1,5,5-Тетраоксид-1,5-дитиокан-3-он (0,3 г, 0,0013 моль), 3-нитробензальдегид (0,2 г, 0,0013 моль), 2-(N-метил-N-метилфенил)аминоэтил 3-аминокротонат (0,33 г, 0,0013 моль) и диоксан (15 мл) нагревают до 101°С и выдерживают при этой температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO2, элюируя 50% гексанами в этилацетате. Полученное масло растворяют в этилацетате и через раствор барботируют газообразный хлористый водород. Полученный осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Продукт представляет собой соединение 25 (0,11 г, 13% выход). Элементный анализ: Вычислено для С27Н31Н3O8S2·0,5Н2О·НСl: С 51,06; Н 5,24: N 6,62. Найдено: С 50,76; Н 5,15; N 6,44.
Пример 6
1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметид)амино]этилового эфира 8-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-5,8-дигидро-6-метил-4Н-1,3-дитиино[5,4]пиридин-7-карбоновой кислоты
1,1,3,3-Тетраоксид-1,3-дитиан-5-он (0,3 г, 0,0015 моль), 2-фтор-3-трифторметилбензальдегид (0,29 г, 0,0015 моль), 2-(N-метил-N-метилфенил)аминоэтил 3-аминокротонат (0,38 г, 0,0015 моль) и диоксан (15 мл) нагревают до 101°С и выдерживают при этой температуре в течение 48 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO2, элюируя 50% гексанами в этилацетате. Полученное масло растворяют в этилацетате и через раствор барботируют газообразный хлористый водород. Полученный осадок отфильтровывают и промывают эфиром (0,14 г, 26% выход). Элементный анализ: Вычислено для C26H26F4N2O6S2·HСl: С 48,86; Н 4,26; N 4,38. Найдено: С 49,45; Н 4,62; N 4,34.
Пример 7
1,1,4,4-тетраоксид 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты
1,1,4,4-Тетраоксид 1,1-диметилэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (11,8 г, 0,024 моль) суспендируют в 96% муравьиной кислоте (70 мл) и перемешивают при 25°С в течение 16 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, затем эфиром. Твердое бесцветное вещество сушат в вакууме при 60°С с получением 8,4 г (81% выход) 1,1,4,4-тетраоксида 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты.
В таблицах 6 и 7 ниже представлены данные масс-спектров и ингибирования связывания нитрендипина для выбранных соединений формулы II.
Пример 8
1,1,4,4-тетраоксид-2-(1,1-диметилэтилокси)-2-оксоэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение 69)
1,1,4,4-Тетраоксид 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,29 ммоль) растворяют в ДМФА (2 мл) и добавляют карбонат калия (0,6 г, 4,34 ммоль). Раствор перемешивают в течение 15 минут и добавляют трет-бутилбромацетат (0,34 мл, 2,29 ммоль). Спустя 1 час в реакционный раствор добавляют 50 мл воды. Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут, затем полученный осадок отфильтровывают. Твердое вещество растворяют в 35 мл этилацетата и очищают на слое силикагеля (75 мл) с получением чистого 1,1,4,4-тетраоксида 2-(1,1-диметилэтилокси)-2-оксоэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b] пиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого бесцветного вещества (0,81 г, 64% выход).
Пример 9
1,1,4,4-тетраоксид карбоксиметилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновая кислота (соединение 98)
1,1,4,4-Тетраоксид 2-(1,1-диметилэтилокси)-2-оксоэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (0,7 г, 1,273 ммоль) суспендируют в 96% муравьиной кислоте (6 мл) и перемешивают при 25°C в течение 16 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой с получением твердого бесцветного вещества. Твердое вещество растворяют в 1N NaOH и промывают этилацетатом для удаления непрореагировавшего исходного вещества. Водный слой подкисляют 1N НСl и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Твердое вещество сушат в вакууме при 60°С с получением 0,35 г (56% выход) 1,1,4,4-тетраоксида карбоксиметилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты.
Пример 10
1,1,4,4-тетраоксид 2-(l-N-метилбензиламин)этилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидрокарбокси-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение 74)
1,1,4,4-Тетраоксид карбоксиметилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (0,278 г, 0,563 ммоль) растворяют в ДМФА (2 мл) и добавляют карбонат калия (0,4 г, 2,894 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут добавляют гидрохлорид N-(2-хлорэтил)-N-метилбензиламина (0,124 г, 0,563 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С и выдерживают при этой температуре в течение 60 минут, затем охлаждают и разбавляют 50 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 минут, затем экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Органический слой промывают водой (3×20 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают в вакууме, получая масло, которое очищают на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны (70/30). Растирание с эфиром приводит к получению чистого 1,1,4,4-тетраоксида карбокси-2-(l-N-метилбензиламин)этилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, который выделяют в виде твердого бесцветного вещества (0,077 г, 21% выход).
Пример 11
1,1,4,4-тетраоксид 3-бензоилоксипропилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (Соединение 41)
1,1,4,4-Тетраоксид 3-гидроксипропилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (0,179 г, 0,362 ммоль), бензоилхлорид (42 мкл, 0,362 ммоль) и триэтиламин (0,10 мл) перемешивают в метиленхлориде (50 мл) в течение 16 часов. Для полного взаимодействия добавляют вторую порцию бензоилхлорида (42 мкл, 0,362 ммоль). Спустя 1 час реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (50 мл) и промывают 3N НСl (2×30 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до масла. Полученное масло очищают на слое силикагеля (40 мл), элюируя метиленхлоридом для полного удаления избытка бензоилхлорида. Продукт выделяют элюированием этилацетатом с получением 0,12 г (55% выход) 1,1,4,4-тетраоксида 3-бензоилоксипропилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b] пиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого бесцветного вещества.
Пример 12
1,1,4,4-тетраоксид 2-[1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил]оксиэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение 42)
1,1,4,4-Тетраоксид 2-гидроксиэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (0,3 г, 0,627 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтойную кислоту (0,177 г, 1,00 ммоль) суспендируют в 6 мл смеси дихлорметан/тетрагидрофуран (2:1). К полученному раствору добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,36 г, 1,88 ммоль) и диметиламинопиридин (0,04 г) и полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 4 часов. Смесь разбавляют 10 мл дихлорметана и промывают водой (1×15 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (1×15 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют через слой целита. Растворитель выпаривают в вакууме с получением масла, которое очищают на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны (50/50), в результате получают 1,1,4,4-тетраоксид 2-[1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил)оксиэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,101 г, 26% выход).
Пример 13
2-бромэтиловый эфир N-бензил-N-метилглицина
Калиевую соль N-бензил-N-метилглицина (2,00 г, 11,16 ммоль) и 2-бромэтанол (2,48 г, 17,86 ммоль) суспендируют в 20 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (6,40 г, 33,5 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (1,00 г) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение ночи. Смесь разбавляют 40 мл дихлорметана и промывают водой (1×60 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×60 мл) и насыщенным раствором соли (1×60 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют через слой целита. Выпаривание растворителя приводит к получению масла, которое очищают на силикагеле, элюируя этилацетом с получением 2-бромэтилового эфира N-бензил-N-метилглицина в виде масла (0,70 г, 27% выход).
Пример 14
Количественное определение ингибирования связывания нитрендипина
Самок белого новозеландского кролика (1-2 кг) умерщвляют смещением шейного отдела позвоночника, сразу удаляют сердце, очищают и измельчают. Ткань гомогенизируют в 5-кратном объеме 0,05 М Hepes буфера, рН 7,4. Гомогенат центрифугируют при 4000g в течение 10 минут, супернатант повторно центрифугируют при 42000g в течение 90 минут. Полученный мембранный осадок повторно суспендируют (0,7 мл/г массы) в 0,05 М Hepes (рН 7,4) и хранят при -70°С до применения. Каждая пробирка в опыте определения связывания содержит 3H-нитрендипин (0,05-0,50 нМ), буфер, мембраны (0,10 мл) и испытываемое соединение в общем объеме 1,0 мл. После выдерживания в течение 90 минут при 4°С связанный нитрендипин отделяют от несвязанного фильтрованием на фильтрах Whatman GF/C. После промывки фильтры сушат и проводят подсчет в жидкостном сцинтилляционном счетчике.
Неспецифическое связывание 3H-нитрендипина (то есть количественное связывание в присутствии избыточного немеченного нитрендипина) вычитают из общего связывания для получения специфически связанного меченого радиоактивной меткой нитрендипина. Количество специфически связанного нитрендипина в присутствии испытываемого соединения сравнивают с количеством связанного нитрентипина в отсутствии соединения. После этого может быть вычислен процент замещения (или ингибирования).
Пример 15
Опыт на ингибирование кальций-зависимого сокращения гладких мышц
Трахеи и аорты собак, умерщвленных инъекцией избытка КСl, хранят в течение ночи при 4°С в оксигенированном буфере Кребса-Генселейта (Krebs-Henseleit). Кольца трахеи толщиной в один сегмент хряща (5-10 мм) вырезают, начиная от бронхиального конца. Приготавливают также кольца ткани аорты такой же толщины. После вырезания хряща ткань мышц трахеи и ткань аорты суспендируют в оксигенированном буфере Кребса-Гензелейта при 37°С в 25 мл тканевой ванне. После выдерживания в течение 60 минут для достижения равновесия ткани стимулируют 10 мкМ карбахолом. Спустя 5 минут ткани промывают и оставляют на 50 минут. Затем ткани стимулируют 50 мМ КСl и спустя 30 минут подсчитывают сокращения. После этого ткани промывают и повторно уравновешивают в течение 50 минут. Затем добавляют испытываемые соединения и через 10 минут ткань стимулируют 50 мМ КСl. Спустя 30 минут подсчитывают сокращения. После этого может быть вычислен процент ингибирования сокращения гладких мышц.
Claims (27)
1. Производные дитиепино[6,5-b]пиридина формулы I
или их фармацевтически приемлемая соль, где
(a) R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей Н, ОН, галоген, NO2 или трифторметил;
(b) R6 выбран из группы, включающей Н, С1-5алкил с прямой или разветвленной цепью, арил или алкил, замещенный группой NR’R”, где R’ и R” независимо выбраны из группы, включающей С1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, бензил, фенетил и тиенилметил;
(c) R7 означает алкил;
(d) R8 присоединен к бис-сульфоновому кольцу с помощью одинарной или двойной связи и выбран из группы, включающей Н, алкилгидроксигруппу или алкенил; и
(e) m, n и их сумма каждый принимает целые значения от 0 до 4.
2. Соединение по п.1, где R6 представляет
-(CH2)2N(CH3)CH2PH.
3. Соединение по п.1, где R6 представляет метил.
4. Соединение по п.3, где R4 представляет CF3, R5 представляет F, R7 представляет метил, R8 представляет метилен, m равно 0 и n равно 1.
5. Соединение по п.3, где R4 представляет CF3, R5 представляет F, R7 представляет метил, R8 представляет алкилгидроксигруппу, m равно 0 и n равно 1.
6. Соединение по п.1, где R7 представляет метил.
7. Соединение по п.6, где R6 представляет -(СН2)2N(CH3)CH2PH.
8. Соединение по п.6, где R4 представляет CF3 и R5 представляет F.
9. Соединение по п.6, где R5 представляет Cl.
10. Соединение по п.6, где R1 представляет F и R5 представляет Cl.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой:
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(2-тиенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты (9R);
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты (9S);
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-гидроксифенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино-[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3-нитрофенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлор-5-нитрофенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(пентафторфенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2,6-дифторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2,3-дифторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(2-нитрофенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-9-(3-нитрофенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(3-нитрофенил)-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(пентафторфенил)-2H,6H-1,5-дитиоцино [3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-(2-хлорфенил)-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]-пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(2-нитрофенил)-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 8-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-5,8-дигидро-6-метил-4H-1,3-дитиино[5,4-b]-пиридин-7-карбоновой кислоты или
1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 8-(2-хлорфенил)-5,8-дигидро-6-метил-4H-1,3-дитиино[5,4-b]пиридин-7-карбоновой кислоты.
12. Соединение формулы (II)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где (a) R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей Н или галоген;
(b) R7 означает алкил;
(c) R8 означает водород;
(d) R9 выбран из -алкил-ОН, алкиламиногруппы, лактона, циклического карбоната, алкилзамещенного циклического карбоната, арил-замещенного циклического карбоната, -арил-С(О)ОR’, -алкил-арил-С(O)OR’, -алкил-OC(O)R’, -алкил-С(О)R’, -алкил-С(О)ОR’, -алкил-N(R”)C(O)R’ и -алкил-N(R”)C(O)OR’, где R’ и R” независимо выбраны из группы, включающей водород, аминогруппу, алкил, арил, арилконденсированный циклоалкил и гетероциклил, причем аминогруппа, алкил, арил, арилконденсированный циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, цианогруппой, NO2, лактоном, аминогруппой, алкиламиногруппой, арилзамещенной алкиламиногруппой, амидогруппой, карбаматом, карбамоилом, циклическим карбонатом, алкилом, галогензамещенным алкилом, арилалкилом, алкоксигруппой, гетероциклилом и/или арилом (где арил необязательно замещен ОН, галогеном, цианогруппой, NO2, алкилом, аминогруппой, диметиламино-группой, алкоксигруппой, алкилсульфонилом, С1-4карбоалкоксигруппой, алкилтиогруппой, алкилтиогруппой и/или трифторметилом);
(e) m, n и их сумма каждый принимает целые значения от 0 до 4;
(f) р равно целому числу от 0 до 4.
13. Соединение по п.12, где R9 представляет -арил-алкил-OC(O)R’.
14. Соединение по п.12, где R9 представляет -алкил-N(R”)C(O)R’.
15. Соединение по п.14, которое представляет собой 1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты.
16. Соединение по п.12, где R9 представляет -алкил-OC(O)R’.
17. Соединение по п.16, которое представляет собой:
1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)карбонил]окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[(циклогептилкарбонил)окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино [6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(4-(1-метилэтокси)бензоил]окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-(2-метил-1-оксопропокси)этилового эфира 9-(2,3-дихлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты или
1,1,5,5-тетраоксид 2-[[4-(1-метилэтокси)бензоил]окси]этилового эфира 10-(2-хлор-6-фторфенил)-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2H,6H-[1,5]дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты.
18. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении кальциевых каналов, содержащая соединение по п.1 или 12 и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ лечения субъекта, страдающего расстройством, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции по п.18.
20. Способ ингибирования у субъекта начальной стадии расстройства, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение субъекту профилактически эффективной дозы фармацевтической композиции по п.18.
21. Способ по п.19 или 20, где расстройство выбрано из группы, включающей повышенную чувствительность, аллергию, астму, бронхоспазм, дисменорею, эзофагоспазм, глаукому, преждевременные роды, расстройства мочевых путей, расстройство двигательной функции желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистые расстройства.
22. Способ по п.21, где расстройство представляет собой астму.
23. Способ по п.21, где сердечно-сосудистое расстройство выбрано из группы, включающей гипертензию, ишемическую болезнь, стенокардию, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и удар.
24. Способ получения соединения по п.1
где m, n и их сумма каждый представляет целое число от 1 до 4;
R1-R8 имеют значения, указанные в п.1,
включающий следующие стадии: (a) взаимодействие соединения формулы 1a с соединением формулы 1b
c получением соединения формулы 1с;
(b) взаимодействие соединения формулы 1с с м-хлорпероксибензойной кислотой с образованием соединения формулы 1d
(c) взаимодействие соединения формулы 1d с соединениями формул 1е и 1f
с образованием соединения по п.1.
25. Способ по п.24, где R8 соединения формулы I представляет метиленовую группу, полученную из метилольной группы с использованием агента дегидратации.
26. Способ получения соединения по п.12
где m, n, R1-R5 и R7-R9 имеют значения, указанные в п.12, который включает следующие стадии:
(a) взаимодействие соединения формулы 3a’ с муравьиной кислотой с образованием соединения формулы 3b’;
(b) взаимодействие соединения формулы 3b’ с R9Br или R9Cl с образованием соединения по п.12.
27. Способ по п.27, где R7 представляет метил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13898799P | 1999-06-14 | 1999-06-14 | |
| US60/138,987 | 1999-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002100354A RU2002100354A (ru) | 2003-08-27 |
| RU2230746C2 true RU2230746C2 (ru) | 2004-06-20 |
Family
ID=22484608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002100354/04A RU2230746C2 (ru) | 1999-06-14 | 2000-05-30 | Производные дитиепино[6,5-b]пиридина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования и лечения расстройств |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6291454B1 (ru) |
| EP (1) | EP1192163B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003502335A (ru) |
| KR (1) | KR20020027350A (ru) |
| CN (1) | CN1160359C (ru) |
| AR (1) | AR029755A1 (ru) |
| AT (1) | ATE250067T1 (ru) |
| AU (1) | AU771033B2 (ru) |
| BR (1) | BR0012215A (ru) |
| CA (1) | CA2375878A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20014518A3 (ru) |
| DE (1) | DE60005349T2 (ru) |
| DK (1) | DK1192163T3 (ru) |
| ES (1) | ES2207523T3 (ru) |
| HK (1) | HK1049485B (ru) |
| HU (1) | HUP0201566A3 (ru) |
| IL (1) | IL147128A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA01013008A (ru) |
| MY (1) | MY128062A (ru) |
| PL (1) | PL352909A1 (ru) |
| PT (1) | PT1192163E (ru) |
| RU (1) | RU2230746C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000077009A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU779498B2 (en) * | 1999-07-12 | 2005-01-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Oxathiepino(6,5-b)dihydropyridines, and related compositions and methods |
| AU7102700A (en) | 1999-09-22 | 2001-04-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods |
| ES2254258T3 (es) | 2000-01-12 | 2006-06-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzosulfonas con una actividad antagonista del calcio. |
| EP1257554A1 (en) | 2000-01-27 | 2002-11-20 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Benzoxathiepino[3,4-b]pyridine derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| KR200451743Y1 (ko) * | 2008-03-25 | 2011-01-10 | 이영수 | 줄넘기용 줄 길이 조절장치 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2178738A (en) * | 1985-06-24 | 1987-02-18 | Nisshin Flour Milling Co | Pharmaceutically active 1,4-Dihydropyridine sulfone derivatives and intermediates therefor |
| US4889866A (en) * | 1987-06-11 | 1989-12-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives |
| EP0462696A1 (en) * | 1990-05-03 | 1991-12-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Novel pyrido [2,3-f][1,4] thiazepines and pyrido [3,2-b][1,5] benzothiazepines |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2397431A1 (fr) * | 1977-07-12 | 1979-02-09 | Ugine Kuhlmann | Procede de fabrication de copolymeres greffes par polymerisation-greffage en emulsion-suspension |
| US4483985A (en) | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Production of 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids |
| US4285955A (en) | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
| NZ201395A (en) | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| JPS58201764A (ja) | 1982-05-17 | 1983-11-24 | Maruko Seiyaku Kk | ジヒドロピリジン誘導体 |
| US4845225A (en) | 1986-04-09 | 1989-07-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted thiacycloalkeno [3,2-b] pyridines |
| IT1204948B (it) * | 1987-03-13 | 1989-03-10 | Boheringer Biochemia Robin S P | 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| US4879384A (en) * | 1988-06-15 | 1989-11-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Preparation of thiocycloalkno [3,2-b] pyridines |
| DE19532320A1 (de) | 1995-09-01 | 1997-03-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen |
-
2000
- 2000-05-30 AU AU54473/00A patent/AU771033B2/en not_active Ceased
- 2000-05-30 MX MXPA01013008A patent/MXPA01013008A/es active IP Right Grant
- 2000-05-30 DK DK00939382T patent/DK1192163T3/da active
- 2000-05-30 HU HU0201566A patent/HUP0201566A3/hu unknown
- 2000-05-30 CN CNB008116970A patent/CN1160359C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-30 AT AT00939382T patent/ATE250067T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-30 JP JP2001503866A patent/JP2003502335A/ja active Pending
- 2000-05-30 IL IL14712800A patent/IL147128A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-30 HK HK03101638.3A patent/HK1049485B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-30 CZ CZ20014518A patent/CZ20014518A3/cs unknown
- 2000-05-30 PT PT00939382T patent/PT1192163E/pt unknown
- 2000-05-30 ES ES00939382T patent/ES2207523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 KR KR1020017016128A patent/KR20020027350A/ko not_active Ceased
- 2000-05-30 RU RU2002100354/04A patent/RU2230746C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-30 DE DE60005349T patent/DE60005349T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-30 US US09/580,882 patent/US6291454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 EP EP00939382A patent/EP1192163B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 BR BR0012215-7A patent/BR0012215A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-30 CA CA002375878A patent/CA2375878A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-30 WO PCT/US2000/014715 patent/WO2000077009A1/en not_active Ceased
- 2000-05-30 PL PL00352909A patent/PL352909A1/xx unknown
- 2000-06-13 AR ARP000102903A patent/AR029755A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-14 MY MYPI20002669A patent/MY128062A/en unknown
-
2001
- 2001-05-07 US US09/850,303 patent/US20020103376A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-13 US US09/880,565 patent/US20020032332A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-23 US US09/911,050 patent/US20020026051A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2178738A (en) * | 1985-06-24 | 1987-02-18 | Nisshin Flour Milling Co | Pharmaceutically active 1,4-Dihydropyridine sulfone derivatives and intermediates therefor |
| US4889866A (en) * | 1987-06-11 | 1989-12-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives |
| EP0462696A1 (en) * | 1990-05-03 | 1991-12-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Novel pyrido [2,3-f][1,4] thiazepines and pyrido [3,2-b][1,5] benzothiazepines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1192163E (pt) | 2004-01-30 |
| MXPA01013008A (es) | 2003-06-24 |
| JP2003502335A (ja) | 2003-01-21 |
| BR0012215A (pt) | 2002-07-02 |
| DE60005349T2 (de) | 2004-12-30 |
| KR20020027350A (ko) | 2002-04-13 |
| HUP0201566A2 (en) | 2002-08-28 |
| US20020032332A1 (en) | 2002-03-14 |
| ES2207523T3 (es) | 2004-06-01 |
| HK1049485A1 (en) | 2003-05-16 |
| CN1370175A (zh) | 2002-09-18 |
| HUP0201566A3 (en) | 2004-03-01 |
| WO2000077009A1 (en) | 2000-12-21 |
| DE60005349D1 (de) | 2003-10-23 |
| US20020026051A1 (en) | 2002-02-28 |
| ATE250067T1 (de) | 2003-10-15 |
| HK1049485B (zh) | 2005-04-29 |
| AU771033B2 (en) | 2004-03-11 |
| EP1192163B1 (en) | 2003-09-17 |
| EP1192163A1 (en) | 2002-04-03 |
| IL147128A0 (en) | 2002-08-14 |
| CZ20014518A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CA2375878A1 (en) | 2000-12-21 |
| AR029755A1 (es) | 2003-07-16 |
| PL352909A1 (en) | 2003-09-22 |
| US20020103376A1 (en) | 2002-08-01 |
| US6291454B1 (en) | 2001-09-18 |
| DK1192163T3 (da) | 2003-12-08 |
| AU5447300A (en) | 2001-01-02 |
| MY128062A (en) | 2007-01-31 |
| CN1160359C (zh) | 2004-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2230746C2 (ru) | Производные дитиепино[6,5-b]пиридина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования и лечения расстройств | |
| US6472530B1 (en) | Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods | |
| JP2003528104A (ja) | チエピノ［３，２−ｂ］ジヒドロピリジンおよび関連組成物ならびに方法 | |
| US6562824B2 (en) | Dihydropyridine soft drugs, and related compositions and methods | |
| EP1200446B1 (en) | OXATHIEPINO 6,5- i b /i ]DIHYDROPYRIDINES, AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS | |
| US6410552B1 (en) | Benzoether and related compositions and methods | |
| US6410553B1 (en) | Benzosulfones and related compositions and methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080531 |