RU2229299C2 - Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина - Google Patents
Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2229299C2 RU2229299C2 RU2001101481/15A RU2001101481A RU2229299C2 RU 2229299 C2 RU2229299 C2 RU 2229299C2 RU 2001101481/15 A RU2001101481/15 A RU 2001101481/15A RU 2001101481 A RU2001101481 A RU 2001101481A RU 2229299 C2 RU2229299 C2 RU 2229299C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- meo
- thieno
- triazolo
- pyrido
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 424
- -1 grifluoromethyloxy Chemical group 0.000 claims description 152
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 136
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 107
- FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=CN2CN=NC2=C1 FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 89
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 6
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 11
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 10
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- FCEKLQPJGXIQRY-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1N=C=S FCEKLQPJGXIQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- CQHCVTWJLMEQBK-UHFFFAOYSA-N 1-(isothiocyanatomethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CN=C=S CQHCVTWJLMEQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 101000632994 Homo sapiens Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 102000045305 human SST Human genes 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical group CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZWGTVZRRFPVAS-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1N=C=O GZWGTVZRRFPVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- XVLBEBUVWZKZTN-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCC(C)C.CC(C)OC(C)C XVLBEBUVWZKZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1 FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021006 GRFoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036494 Gastrooesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018265 Gigantism Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000407 Pancreatic Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000006809 Pancreatic Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINDPULKDWEGHF-UHFFFAOYSA-N [O-]C([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=O Chemical compound [O-]C([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=O MINDPULKDWEGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005878 carbamate elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000020 developmental retardation Toxicity 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000017055 digestive system neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N hydroquinone monoacetate Natural products CC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229940127264 non-peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LZTYEEBQWUSNDU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-e][1,4]diazepine-2-thione Chemical compound S=C1C=NC=C2C=CSC2=N1 LZTYEEBQWUSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области медицины и касается использования пиридо-тиено-триазоло-диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, к которым имеет отношение один из рецепторов соматостатина, к новым пиридо-тиено-триазоло-диазепинам и содержащим их терапевтическим композициям. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к применению пиридо-тиено-триазоло-диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного или нескольких рецепторов соматостатина. Изобретение относится также к новым пиридо-тиено-триазоло-диазепинам и содержащим их терапевтическим композициям.
Соматостатин (SST) представляет собой циклический, тет-радекапептид, который был впервые выделен из гипоталамуса в качестве вещества, ингибирующего гормон роста (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Он выступает также в роли нейромедиатора в головном мозге (Reisine Т. et al., Neu-roscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. et al., Endocrinology 1995, 16: 427-442). Молекулярное клонирование позволило доказать, что биоактивность соматостатина непосредственно зависит от группы из пяти рецепторов.
Из патологических нарушений, связанных со соматостатином (Moreau J.P. et al., Life Science, 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105) в качестве примеров могут быть названы: акромегалия, гипофизарные аденомы, болезнь Кушинга, гонадотрофиномы и пролактиномы, вторичные катаболические эффекты глюкокортикоидов, инсулинозависимый диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, гипертироидия, гигантизм, гастроэнтеропанкреатические эндокринные опухоли, в числе которых карциноидный синдром, VIРома, инсулома, незидиобластоз, гиперинсулинемия, глюкогонома, гастринома и синдром Цоллингера-Эллисона, GRFома, а также острое кровотечение расширенных вен пищевода, рефлюкс-гастроэзофагит, желудочно-кишечный рефлюкс, панкреатит, энтеродерматические и панкреатические фистулы, а также диареи, рефрактерные диареи синдрома приобретенной иммунодепрессии, хроническая секреторная диарея, диарея, обусловленная синдромом раздраженного кишечника, заболевания, связанные с пептидом, ответственным за секрецию гастрина, вторичные патологии, обусловленные трансплантатами кишечника, портальная гипертензия, а также кровотечения расширенных вен при циррозе, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагия желудочно-кишечной язвы, болезнь Крона, системные склерозы, дэмпинг-синдром, синдром тонкой кишки, гипотензия, склеродермия и медуллярная карцинома щитовидной железы, болезни, обусловленные клеточной гиперпролиферацией такие как раки и, более конкретно, рак молочной железы, рак простаты, рак щитовидной железы, а также рак поджелудочной железы и колоректальный рак, фиброзы и, более конкретно, фиброз почки, фиброз печени, фиброз легкого, фиброз кожи, а также фиброз центральной нервной системы, фиброз носа и фиброз, спровоцированный химиотерапией, и другие области терапии, например головные боли, в том числе головные боли, обусловленные опухолями гипофиза, боли, панические приступы, химиотерапия, рубцевание ран, почечная недостаточность вследствие задержки развития, ожирение и связанная с ожирением задержка развития, задержка развития матки, дисплазия скелета, синдром Нунона, синдром временной остановки дыхания во время сна, базедова болезнь, поликистозное заболевание яичников, ложные кисты поджелудочной железы и асциты, лейкемия, менингит, канцерозная кахексия, угнетение привратников Н, псориаз, а также болезнь Альцгеймера. Можно также упомянуть остеопороз.
В патенте FR 2645153 заявителем описаны диазепины, обладающие анти-PAF активностью. Заявитель обнаружил, что эти и родственные им соединения обладают сродством и селективностью по отношению к рецепторам соматостатина. Поскольку соматостатин и его пептидные аналоги часто обладают плохой биодоступностью при пероральном применении и низкой селективностью (Robinson С., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), эти соединения, непептидые агонисты или антагонисты соматостатина, могут быть с успехом использованы для лечения патологических состояний или заболеваний таких, которые перечислены выше и в которых задействованы один или несколько рецепторов соматостатина. Предпочтительно использование этих соединений для лечения акромегалии, аденом гипофиза и эндокринных гастроэнтеропанкреатических опухолей, в том числе опухолей с карциноидным синдромом.
Таким образом, изобретение относится к применению соединений общей формулы I
в которой
W обозначает водород или радикал формулы R-X-C(Y)-;
R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены;
Х обозначает радикал формулы -(CH2)n-Z, в котором Z обозначает ковалентную связь, NH, О или S и n - целое число от 0 до 2;
Y обозначает О или S;
R1 обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из: атома водорода, радикалов гидрокси, галоген, низший алкил и низший алкокси;
R2a и R2b обозначают независимо атом водорода, радикалы низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, возможно замещенные или радикал R21Z21, в котором Z21 обозначает О, С(О), ОС(О), S и R21 - атом водорода, низший алкил, арил или арилалкил;
R3 обозначает атом водорода, радикалы галоген, нитро, циано, C1-C10-алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, низший арилоксиалкил, гетероарил или гетероарилалкил, причем радикалы алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены; или радикал R31Z31, в котором Z31 обозначает О, С(О), ОС(О), S и R31 - атом водорода, низший алкил, арил или низший арилалкил;
или солей этих соединений (в том случае, когда молекула содержит основную группу), для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействован один или несколько рецепторов соматостатина.
Более конкретно, изобретение относится к применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействован один или несколько рецепторов соматостатина, определенных выше соединений общей формулы I, в которой:
W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-;
R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов:
низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, галоген, трифторметил, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, арил, арилокси, циклоалкил или гетероциклоалкил;
R1 обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов гидрокси, галоген, низший алкил и низший алкокси; радикалов алкил и алкокси, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов: трифторметил, низший алкокси, амино, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино;
R2a и R2b обозначают независимо один от другого атом водорода, радикалы низший алкил, низший алкенил или алкинил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующей группы:
галоген, радикал -NR22R23, в котором R22 и R23 независимо обозначают атом водорода, низший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил, арилсульфонил, низший алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил или циклоалкилкарбонил; или радикал -Z22R24, в котором Z22 обозначает
O, S, С(O), ОС(O) и R24 обозначает атом водорода, радикалы низший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил или арилсульфонил;
радикал R21Z21, в котором Z21 обозначает О, С(O), ОС(О), S и R21 - обозначает атом водорода, радикалы низший алкил, арил или арилалкил;
R3 обозначает: атом водорода, радикалы галоген, нитро, циано;
C1-С10-алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арил(низший алкил), арилокси (низший алкил), гетероарил или гетероарил (низший алкил); причем радикалы алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующих радикалов:
галоген, арил, -NR32R33, в котором либо R32 и R33 независимо обозначают атом водорода, низший алкил, арилалкил или алкилкарбонил, либо R32 и R33 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил; или радикал -Z32R34, в котором Z32 обозначает О, С(О), ОС(О), S, S(O) или SO2 и R34 обозначает атом водорода, низший алкил, арил или арил(низший алкил);
радикал R31Z31, в котором Z31 обозначает О, С(О), ОС(О), S и R31 - атом водорода, низший алкил, арил или арилалкил.
В приведенных выше определениях выражение галоген обозначает радикал фтора, хлора, брома или иода, преимущественно хлора, фтора или брома. Выражение низший алкил обозначает преимущественно нормальный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, преимущественно алкильный радикал с 1-4 атомами углерода такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, но может также обозначать радикалы пентил, изопентил, гексил или изогексил. Из алкильных радикалов, содержащих от 1 до 10 атомов углерода, можно назвать низшие алкилы такие, которые определены выше, а также радикалы гептил, октил, нонил или децил.
Низшие алкокси-радикалы могут соответствовать указанным выше алкильным радикалам, такие, например, как радикалы метокси, этокси, пропилокси или изопропилокси, а также нормальный, вторичный или третичный бутокси-радикал. Термин низший алкилтио преимущественно обозначает радикалы, в которых алкильный радикал таков как определен выше, такие, например, как метилтио и этилтио.
Выражение низший алкенил обозначает преимущественно нормальный или разветвленный алкенильный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, такой, например, как винил, аллил, пропенил, бутенил или пентенил. Термин низший алкинил обозначает преимущественно нормальный или разветвленный алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, преимущественно радикал этинил, пропаргил, бутинил или пентинил.
Термин циклоалкил преимущественно обозначает циклы циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Выражение гетероциклоалкил обозначает насыщенный циклоалкил, содержащий до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. Этот радикал может содержать несколько одинаковых или разных гетероатомов. Гетероатомы выбираются преимущественно из кислорода, серы или азота. В качестве примеров гетероциклоалкилов можно назвать пирролидиновый, имидазолидиновый, пиразолидиновый, изотиазолидиновый, тиазолидиновый, изоксазолидиновый, оксазолидиновый циклы или цикл формулы
в котором Е обозначает CH2, О или R4N, где R4 обозначает водород, низший алкил, арилалкил, арилсульфонил или возможно замещенный арил, в результате чего цикл может представлять собой цикл пиперидина, пиперазина или морфолина.
Выражение арил обозначает ароматический радикал, состоящий из одного цикла или из конденсированных циклов, такой, например, как радикал фенил или нафтил. Термин арилокси преимущественно обозначает радикалы, в которых радикал арил таков, как определен выше, такой, например, как радикал фенокси. Выражение гетероарил обозначает ароматический радикал, состоящий из одного цикла или конденсированных циклов, где по меньшей мере один цикл содержит один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из серы, азота и кислорода. В качестве примера гетероарильного радикала можно назвать радикалы тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, бензотиенил, бензофурил и индолил.
Низшие арилалкильные радикалы обозначают радикалы, в которых, соответственно, арильный и низший алкильный радикалы таковы, как определены выше, такие, например, как бензил, фенетил или нафтилметил. Низшие гетероарилалкильные радикалы обозначают радикалы, в которых, соответственно, гетероарильный и низший алкильный радикалы таковы, как определены выше, такие, например, как индолилметил, тиенилметил, фурилметил. Термин арилоксиалкил обозначают радикалы, в которых, соответственно, радикалы арилокси и низший алкил таковы, как определены выше.
Термины (низший алкил)амино и ди(низший алкил)амино обозначают преимущественно радикалы, в которых алкильные радикалы таковы, как определены выше, такие, например, как метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино или метил (этил)амино.
Термины алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил преимущественно обозначают радикалы, в которых, соответственно, радикалы алкил, циклоалкил и арил таковы, как определены выше. Таким же образом, термины алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилкарбонил и арилоксикарбонил преимущественно обозначают радикалы, в которых, соответственно, радикалы алкил, алкокси, арил и арилокси таковы, как определены выше.
Когда соединения формулы I содержат основную группу, они могут образовывать солевые аддукты с кислотами, в частности с фармакологически приемлемыми кислотами.
В соответствии с определениями различных групп, определенные выше соединения формулы I могут иметь один или несколько асимметрических атома углерода. Изобретение относится к применению соединений определенной выше формулы I, в том числе соединений, которые могут находиться в рацемической форме или в форме энантиомеров или диастереоизомеров.
Более конкретно изобретение относится к применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействованы один или несколько рецепторов соматостатина, соединений определенной выше общей формулы I, в которой:
W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-;
R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, галоген, трифторметил, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, арил, арилокси и гетероциклоалкил;
R1 обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов галоген, низший алкил и низший алкокси;
R2a и R2b обозначают независимо один от другого атом водорода или низший алкил;
R3 обозначает атом водорода, радикалы C1-С10-алкил, циклоалкилалкил, арил, арил (низший алкил) или гетероарил (низший алкил); радикалы алкил, циклоалкил, арил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующих радикалов:
арил, -NR32R33, в котором R32 и R33 независимо обозначают атом водорода или низший алкил, или -Z32R34, в котором Z32 обозначает О, а R34 обозначает атом водорода или низший алкил.
Более конкретно изобретение относится к применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействованы один или несколько рецепторов соматостатина, соединений определенной выше общей формулы I, в которой:
W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-;
R обозначает радикалы фенил, нафтил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, хлор, фтор, бром, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро, циано, фенил, фенокси и морфолино;
Х обозначает CH2, C2H4, CH2NH, NH, О, S или ковалентную связь;
Y обозначает О или S;
R1 обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов галоген, метил и метокси;
R2a и R2b обозначают независимо один от другого атом водорода или радикал метил;
R3 обозначает атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, метоксиэтил, этоксиэтил, диметиламиноэтил, циклогексилметил, фенил, дифенил, бензил, который может быть замещен гидрокси- или метоксирадикалом, фенилэтил, нафтилметил или индолилметил.
Более конкретно изобретение относится к применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействованы один или несколько рецепторов соматостатина, описанных в приведенных ниже примерах соединений, в частности следующих соединений:
- 1-бутил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-метил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3', 4, 5] -тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-этил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-пропил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-фенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-пентил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2, 4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-гексил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3', 4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-(4-гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3', 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-(4-метоксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-(1-нафтилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-(3-индолилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин;
- 1-фенетил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-дифенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-этоксиэтил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-циклогексилметил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3', 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин;
- 1-(3-гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-(диметиламиноэтил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-метил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиeнo[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-бензил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-бензил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-метил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-бензил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-метил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2, 4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-бутил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2, 4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-бензил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-бутил-6-(2-метоксифенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-гептил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-гексил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 1-пентил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-трифторметилфенил)-1-оксоэтил]-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-трифторметилфенил)-1-тиоксоэтил]-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
- амид 6-(2-хлорфенил) -7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;
- амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;
- амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилбензил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;
- амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-бензил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;
- фениловый эфир 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;
- амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1,4-диметил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;
- амид 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;
а также соединений определенной выше формулы I, в которой заместители R, X, Y, R1, R2a, R2b и R3 имеют, соответственно, следующие значения:
- 2-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; Me;
- 2-Me-Ph; NH; S; 2-Cl-d; H; H; Me;
- 2-изо Pr-Ph; NH; S; 2-Cl-d; H; H; Me;
- 2-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Et;
- 2-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; H;
- 2-третВu-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 1-нафтил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3CO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Et-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-EtOC(O)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeS-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,4-(MeO)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Сl-5-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Me-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-4-Вr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeO-4-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Cl-5-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;
- 2-F3С-Рh; NH; S; H; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;
- 2-MeSO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-4-Сl-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Bz;
- 2-F3C-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; пентил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гексил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 1-нафтил-метил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-индолил-метил;
- 2-MeS-5-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-MeO-Bz;
- 2-NO2-4-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-HO-Bz;
- 2-F3C-4-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; H; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Рh-C2H4;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; ЕtO2Н4;
- 3-NO2-2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3C-Ph; -; O; 2-Cl; H; H; Me;
- Ph; -; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3C-Ph; CH2; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-Ph; CH2; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bu;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bu;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-Ph;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; циклогексилметил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; (Me)2NC2H4;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-HO-Bz;
- Ph; S; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гептил,
а также солей этих соединений с минеральными или органическими кислотами в тех случаях, когда в молекуле имеется основная группа.
Из соединений формулы I, некоторые являются новыми, Предметом изобретения являются также соединения общей формулы II
в которой W обозначает атом водорода или радикал формулы R'-X'-C(Y')-;
R' обозначает радикалы фенил, нафтил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, хлор, фтор, бром, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро, циано, фенил, фенокси и морфолино;
X' обозначает CH2, C2H4, CH2NH, NH, О, S или ковалентную связь;
Y’ обозначает О или S;
R'1 обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, хлора, метил и метокси;
R2a' и R2b’ обозначают независимо один от другого атом водорода или радикал метил;
R'3 обозначает атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, метоксиэтил, этоксиэтил, диметиламиноэтил, циклогексилметил, фенил, дифенил, бензил, который может быть замещен гидрокси- или метокси-радикалом, фенилэтил, нафтилметил или индолилметил, за исключением соединений формулы II, в которой W' обозначает атом водорода; R'1 обозначает радикал хлор в о-положении; R2a’ обозначает атом водорода и R2b' - атом водорода или радикал метил; и R3' обозначает метил и W' обозначает радикал формулы R'-X'-C(Y')- и
- X' обозначает NH; Y' обозначает О; R'1 обозначает хлор в о-положении; R2a' и R2b' обозначают атом водорода; R'3 - радикал метил; R' - 4-трет-бутилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 4-феноксифенил, пиридил или цианофенил;
- X' обозначает NH; Y' обозначает S; R'1 обозначает хлор в о-положении; R2a' и R2b‘ обозначают атом водорода; R'3 - радикал метил; R' - 4-трет-бутилфенил, 2,4-дитрет-бутилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 4-фторфенил или 4-(метилсульфонил)фенил;
- X' обозначает CH2NH; Y' обозначает 0; R'1 обозначает хлор в о-положении; R2a' и R2b' обозначают атом водорода; R'3 - радикал метил; и R' - фенил;
- X' обозначает атом кислорода или ковалентную связь;
Y' обозначает 0; R'1 обозначает хлор в о-положении; R2a' и R2b' обозначают атом водорода; R'3 - радикал метил; и R' - пиридил или цианофенил;
- X' обозначает CH2; Y' обозначает 0; R'1 обозначает хлор в о-положении; R2a' и R2b' обозначают атом водорода; R'3 - радикал метил; и R' - фенил или 4-фторфенил;
- X' обозначает C2H4; Y' обозначает 0; R'1 обозначает хлор в о-положении; R2a' и R2b' обозначают атом водорода; R'3 - радикал метил; и R' - фенил.
Более конкретно, предметом изобретения являются соединения формулы II, в которой W' обозначает радикал формулы R'-X'-C(Y')-, а заместители R', X', Y', R'1, R2a' и R2b' и R'3 обозначают, соответственно:
- 2-F3С-Рh; СН2; О; 2-Сl; Н; Н; Me;
- 2-F3C-Ph; CH2; S; 2-Cl; Н; Н; Me;
- 2-F3С-Рh; NH; О; 2-Сl; Н; Н; Me;
- 2-F3С-Рh; CH2NH; S; 2-Cl; Н; Н; Me;
- Ph; О; О; 2-Сl; Н; Н; Me;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; Me; H; Me;
- 2-F2С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Bz;
- 3-F3С-Ph; NH; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 4-F3С-Рh; NH; O; 2-C1; H; H; Me;
- 2-изоРr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Et;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; H;
- 2-третВu-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 1-нафтил; NН; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Ph-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3CO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Et-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-EtOC(O)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeS-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-морфолино-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-Ph; NH; S: 2-Cl; H; H; Me;
- 2,6-изоРr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,6-Me-Ph; NH; S: 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-(MeO)-Ph; NH; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,4-(MeO)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Сl-5-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Me-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
-2-Cl-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Me-3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,3-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-4-Вr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
-2-MeO-4-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeO-5-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Cl-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Cl-5-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;
- 2-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;
- 3-Ph-6-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3C-Ph; NH; S; H; H; H; Me;
- 2-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;
- 2-NO2-4-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeSO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-4-Сl-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Bz;
- 2-F3C-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; пентил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гексил;
- 3,5-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 1-нафтил-метил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-индолил-метил;
- 2-MeS-5-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-HO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-MeO-Bz;
- 2-NO2-4-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-HO-Bz;
- 2-F3C-4-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; H; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-C2H4;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; EtOС2Н4;
- 3-NO2-2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 4-MeO-Ph; CH2; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-индолил; -; О; 2-Сl; Н; Н; Me;
- 3-индолил; СН2; O; 2-Сl; Н; Н; Me;
- 4-HO-Ph; С2Н4; O; 2-Cl; Н; Н; Me;
- 2-F3С-Рh; -; O; 2-Сl; Н; Н; Мe;
- 4-HO-Ph; СН2; O; 2-Сl; Н; Н; Ме;
- 5-МеО-2-индолил; -: О; 2-Сl; Н; Н; Me;
- Ph; -; O; 2-Cl; H; H; Me;
- Ph; -; S; 2-Cl; Н: Н; Me;
- 5-МeО-2-индолил; -; S; 2-C1; H; H; Me;
- 2-NO2-Ph; CH2; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F2С-Рh; СН2; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-Ph; CH2; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bu;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bu;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-Ph;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; циклогексил метил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; (Me)2NC2H4;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-HO-Bz;
- 2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- Ph; S; S; 2-Cl; H; H; Me;
- Ph; O; S; 2-Cl; H: H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гептил,
а также соединения формулы II, в которой W' обозначает атом водорода, а заместители R'1, R2a' и R2b' и R'3 обозначают, соответственно:
- 2-Cl; Н; Н; бутил;
- 2-Cl; Н; Н; бензил;
- 2-Cl; Н; Н; Н;
- 2-Cl; Н; Н; этил;
- 2-Cl; Н; Н; пропил;
- 2-Cl; Н; Н; фенил;
- 2-Cl; H; Н; пентил;
- 2-Cl; Н; Н; гексил;
- 2-Cl; Н; Н; 4-гидроксибензил;
- 2-Cl; Н; Н; 4-метоксибензил;
- 2-Cl; Н; Н; 1-нафтилметил;
- 2-Cl; Н; Н; 3-индолилметил;
- 2-Cl; Н; Н; фенилэтил;
- 2-Cl; Н; Н; фенилфенил;
- 2-Cl; Н; Н; этоксиэтил;
- 2-Cl; Н; Н; циклогексилметил;
- 2-Cl; Н; Н; 3-гидроксибензил;
- 2-Cl; Н; Н; диметиламиноэтил;
- Н; Н; Н; метил;
- 4-Сl; Н; Н; бензил;
- Н; Н; Н; бензил;
- 4-Сl; Н; Н; метил;
- 3-Сl; Н; Н; бензил;
- 3-Сl; Н; Н; метил;
- 2-Me; Н; Н; бутил;
- 2-Me; Н; Н; бензил;
- 2-МеО; Н; Н; бутил;
- 2-Cl; Н; Н; гептил;
- 2-Cl; Н; Н; гексил;
- 2-Cl; Н; Н; пентил.
Соединения формулы I, в которой W обозначает радикал
R-X-C(Y)-, могут быть получены способом, в котором соединения формулы (1)
в которой R1, R2a, R2b и R3 имеют указанные выше значения, вводят в реакцию, в зависимости от предлагаемого конечного продукта,
A) либо с соединением формулы (2)
в которой R,Y и n имеют указанные выше значения, с целью образования соединений формулы I, в которой Х является радикалом -(СН2)nNН-;
B) либо с соединениями формулы (3)
в которой R, Y и n имеют указанные выше значения, Y" обозначает О или S и А является атомом галогена, с целью образования соединений формулы I, в которой Х является радикалом -(СН2)n-O- или -(CH2)n-S-;
C) либо с соединениями формулы (4)
в которой R и n имеют указанные выше значения, с целью образования соединений формулы I, в которой Х является радикалом -(СН2)n и Y - атомом кислорода - соединений, которые могут быть превращены в соединения формулы I, в которых Х является радикалом -(CH2)n и Y - атомом серы.
При получении соединений по методу А присоединение определенных выше соединений формулы 2 к соединениям формулы 1 легко протекает при температуре, близкой к 20°С, в хлорсодержащем растворителе таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан.
При получении соединений по методу В превращение соединений 1 в соединения формулы I, в которой Х является радикалом - (СН2)nY"-, реакцией с соединениями формулы 3 может быть осуществлено при температуре, близкой к 20°С, в инертном растворителе таком как дихлорметан, предпочтительно в присутствии акцептора кислоты такого как триэтиламин.
При получении соединений по методу С соединения формулы 1 превращаются в соединения формулы I, в которой Х является радикалом -(СН2)n и Y - атомом кислорода, реакцией с кислотой 4 в условиях активации подобных условиям в реакциях сочетания пептидов. Реакция может проводиться при температуре, близкой к 20°С, в инертном растворителе таком, как диметилформамид, тетрагидрофуран или дихлорметан и обычно в присутствии акцептора кислоты такого как третичный амин, например триэтиламин и диизопропилэтиламин. Полученный таким образом амид может быть превращен в соединения формулы I, в которой Х является радикалом -(СН2)n и Y - атомом серы, нагревая реакционную смесь при температуре, близкой к 90°С, в полярном растворителе таком, как толуол или циклогексан в присутствии тионирующего агента такого как реактив Лоуссона.
Исходное соединение формулы (1) соответствует соединению формулы I, в которой W обозначает атом водорода. Такое соединение может быть получено реакцией соединения формулы (5)
в которой R1, R2a и R2b имеют указанные выше значения, a R" обозначает низший алкил или арил (низший алкил), с соединением формулы (6)
в которой R3 имеет указанное выше значение, в результате чего образуется соединение формулы (7)
которое после этого подвергают реакции деблокирования карбамата с образованием соединения формулы (1).
Соединения формулы (1) можно также получить путем взаимодействия соединения формулы (5), описанной выше, с гидразином с получением соединения формулы (8)
которое вводят в реакцию с соединением типа триалкилортоалканоата формулы (9)
в которой R8 обозначает алкильную группу, a R3 имеет указанное выше значение, в результате чего образуется определенное выше соединение формулы 7, у которого затем удаляют защиту.
Согласно первому методу получения соединения формулы (1), соединения формулы (5) реагируют с соединением формулы (6) таким как фенилацетгидразид, 4-гидроксифенилацетгидразид при кипячении с обратным холодильником в инертном растворителе таком как толуол и в некоторых случаях, по причинам растворимости при кипячении, в смеси полярных растворителей, такой как смесь 1,2-дихлорэтана с метанолом. Преимущественно используют соединение формулы (5), у которого R" является этильным или трет-бутильным радикалом. Реакцию ведут в две стадии, в первой из которых образуется соответствующий азид, который затем подвергают реакции внутримолекулярной циклизации, получая соединение формулы (7).
Деблокирование карбамата может быть осуществлено нагреванием в присутствии минерального основания такого, как гидроксид натрия в низшем алифатическом спирте таком. как этанол или перемешиванием при комнатной температуре в сильно кислой среде такой, например, как 33%-ная бромистоводородная кислота в уксусной кислоте, в результате чего образуются соединения формулы (1). Другие методы отщепления карбамата, такие как описанные в Protective Groups in Organic Synthesis [T.W. Green, P.G.M. Wuts; 2nd Edition, J.Wiley and sons Inc., p. 364-366 (1991)], также могут быть использованы в тех случаях, когда они совместимы с заместителями, образующими пиридо-тиено-триазоло-диазепиновый скелет соединений общей формулы (7).
Согласно второму методу, соединение формулы (5) реагирует с водным раствором гидразина при кипячении с обратным холодильником в алифатическом спирте таком, как этанол или изопропиловый спирт. Промежуточное гидразиновое соединение после этого реагирует с триалкилортоалканоатным соединением формулы (9) с образованием соединения формулы (7).
Соединение формулы (5) может быть получено по методу, описанному в патенте FR 2645153, или с использованием аналогичных методов.
Некоторые соединения формулы (6) являются коммерческими продуктами, а другие могут быть получены реакцией, при кипячении с обратным холодильником в этаноле, алкилового эфира кислоты R3-СООН с 35%-ным водным гидразином. Реактивы (9), (4) и (3) обычно поставляются в продажу (например фирмой Acros или Aldrich). Продукты формулы R-(CH2)n-N=C=Y в большинстве случаев являются коммерческими или могут быть получены реакцией соответствующего амина с (тио)фосгеном с использованием известных методов.
В том случае, когда R2a и R2b не являются атомами водорода, соединение формулы (1) может быть также получено по методу, аналогичному описанному в патенте FR 2645153, например с использованием 2-бромпропионилбромида вместо бромацетилбромида во второй стадии синтеза тетрациклического продукта.
Соединения I настоящего изобретения обладают ценными фармакологическими свойствами. Именно таким образом было обнаружено, что соединения I настоящего изобретения имеют высокое сродство к одному или нескольким рецепторам соматостатина. Они могут быть использованы в качестве селективных или неселективных непептидных агонистов или антагонистов соматостатина.
Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для различных терапевтических целей. Они могут быть с успехом использованы для лечения патологических состояний или заболеваний таких, как описаны выше и к которым имеет отношение один или несколько рецепторов соматостатина.
Приведенная ниже экспериментальная часть иллюстрирует фармакологические свойства соединений изобретения.
Эти свойства делают продукты формулы I пригодными для использования в области фармацевтики. Предметом настоящей заявки являются также предлагаемые в качестве лекарственных средств определенные выше соединения формулы II, а также солевые аддукты соединений формулы II с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами и фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала по меньшей мере одно из определенных выше лекарственных средств.
Изобретение относится также фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, в частности соединение формулы II или его солевой аддукт с фармацевтически приемлемой кислотой. Фармацевтическая композиция может быть в твердой форме, например, в виде порошков, гранул, таблеток, желатинозных капсул или свечей. Подходящими твердыми носителями могут, например, быть фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатина, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и воск.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение изобретения, может быть также предложена в жидкой форме, например в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими основами могут, например, быть вода, органические растворители такие, как глицерин или гликоли, а также их смеси в варьируемых пропорциях в воде или добавленные к фармацевтически приемлемым маслам или жирам. Стерильные жидкие композиции могут быть использованы для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Стерильные композиции могут также применяться внутривенно.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют названные выше процедуры и ни в коем случае не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Пример 1
1-Бутил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
1-я стадия
Этиловый эфир 5-(2-хлорфенил)-2-гидразино-6,9-дигидро-3Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[2,3-е][1,4]диазепин-8(7Н)-карбоновой кислоты
К смеси, содержащей 5-(2-хлорфенил)-8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-3Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-е]-[1,4]диазепин-2-тион (118,5 г, 0,282 моль) в 1740 мл метанола, добавляют при комнатной температуре под аргоном 42 мл 35%-ного водного гидразина, перемешивают при той же температуре в течение 1 часа, отфильтровывают на пористом фильтре осадок, промывают его этанолом (100 мл) и эфиром (2×200 мл) и сушат в вакууме (61,9 г). Упаривают содержащийся в фильтрате растворитель. Твердое вещество отфильтровывают и промывают метанолом и эфиром (44,1 г). Целевой продукт представляет собой желтое твердое вещество. Суммарный выход 106 г (90%), т.пл. 216°С.
ЯМР 1H (100 МГц, ДМСО d6, δ): 1,15 (т, 3Н); 1,62 (м, 2Н); 3,34 (м, 2Н); 4,00 (кв, 2Н); 4,40-4,60 (м, 4Н); 7,34-7,41 (м, 4Н); 9,13 (м, 1Н).
ИК (см-1): νNH (гидразин): 2850-2950; νc=О (карбамат): 1690, 1600, 1310, 1370, 1240, 1120, 1050, 760.
2-ая стадия
Этиловый эфир 1-бутил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты
Смесь, содержащую этиловый эфир 5-(2-хлорфенил)-2-гидразино-6,9-дигидро-3Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[2,3-е]-[1,4]диазепин-8(7Н)-карбоновой кислоты (3 г, 7,2 ммоль) и триметилортовалерат (1,2 мл, 7,2 моль) в 15 мл бутанола нагревают с кипячением в обратном холодильнике и затем перемешивают 12 час при 20°С до выпадения продукта в осадок. Последний отфильтровывают на пористом фильтре, промывают этанолом (15 мл), изопропиловым спиртом (15 мл), диизопропиловым эфиром (15 мл) и изопентаном (15 мл) и сушат в вакууме, получая белое твердое вещество (2 г, 58%) с т.пл. 190°С.
ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО d6, δ): 0,85 (т, 3Н); 1,14 (м, 3Н); 1,3 (м, 2Н); 1,47 (м, 1Н); 1,61 (м, 2Н); 2,10 (д, 1Н); 3,00 (т, 2Н); 3,11 (м, 1Н); 3,71 (м, 1Н); 4,02 (кв, 2Н); 4,24 (д, 1Н); 4,43 (м, 1Н); 4,82 (д, 1Н); 5,32 (д, 1Н); 7,43-7,76 (м, 4Н).
ИК (см-1): νc=О (карбамат): 1690, 1606, 1438, 1417, 1230, 1121, 761.
3-я стадия
1-Бутил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Смесь, содержащую этиловый эфир 1-бутил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты (1,98 г, 4,8 ммоль) и гидроксида калия (3 г, 0,052 моль) в 40 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 10 час, охлаждают до 22°С и фильтруют через пористый фильтр, который затем промывают 5 мл этанола. К фильтрату добавляют 80 мл воды и затем пять капель уксусной кислоты, после чего экстрагируют водную фазу дихлорметаном (2×80 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают растворитель на роторном испарителе. Реакционную смесь перемешивают 1 час в смеси растворителей: диизопропиловый эфир(изопентан)изопропиловый спирт (10, 10 и 1 мл), отфильтровывают на пористом фильтре, промывают диизопропиловым эфиром и изопентаном и сушат в вакууме, получая белое твердое вещество (0,9 г, 46%) с т.пл. 224°С.
ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО d6, δ): 0,85 (т, 3Н); 1,28-1,40 (м, 3Н); 1,59 (м, 2Н); 1,94 (м, 1Н); 2,55 (м, 1Н); 2,78 (м, 1Н); 2,99 (т, 2Н); 3,84 (кв, 2Н); 4,22 (д, 1Н); 5,30 (д, 1Н); 7,43-7,47 (м, 4Н).
ИК (см-1): νNH: 3268, 2930, 1600, 1430, 849, 747.
Пример 2
1-Бензил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
1-я стадия
Этиловый эфир 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло][4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты
К смеси, содержащей 5-(2-хлорбензоил)-8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-3Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f]-[1,4]диазепин-2-тион (3 г, 0,007 моль) и гидразид фенилуксусной кислоты (1,18 г, 0,0077 моль) кипятят с обратным холодильником в безводном толуоле (40 мл) в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры, отфильтровывают осадок на пористом фильтре и перемешивают его 12 час в смеси растворителей (диизопропиловый эфир/дихлорметан/изопентан, 90/8/2). Твердое вещество отфильтровывают на пористом фильтре, промывают последовательно диизопропиловым эфиром, изопропиловым спиртом и изопентаном и сушат 12 час в вакууме, получая 2,8 г (76%) бежевого цвета твердого вещества с т.пл. 192°С.
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ): 1,26 (т, 3Н); 1,63-2,03 (м, 2Н); 3,12 (м, 1Н); 3,85 (м, 1Н); 4,18 (м, 3Н); 4,45 (с, 1Н); 4,47 (кв, 2Н); 4,82 (м, 1Н); 5,61 (д, 1Н) ? 7,17-7,34 (м, 9Н).
ИК (см-1): νc=0 (карбамат): 1694, 1434, 1420, 1232, 1126, 758, 727.
2-я стадия
1-Бензил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Смесь, содержащую этиловый эфир 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]-триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты (3,69 г, 0,0071 моль) и гидроксид калия (4,4 г, 0,078 моль) кипятят с обратным холодильником в этаноле в течение 6 час и затем перемешивают 48 час при комнатной температуре. Отфильтровывают твердое вещество на пористом фильтре и промывают его минимальным количеством этанола. После добавления воды экстрагируют дихлорметаном и высушивают над сульфатом магния. Растворитель упаривают и очищают продукт кристаллизацией из смеси этилацетата с изопропиловым спиртом (50/50). Выдерживают продукт в холодильнике в течение 48 час, затем отфильтровывают на пористом фильтре, промывают смесью этилацетата с изопропиловым спиртом (50/50), затем изопентаном и сушат в вакууме. Получают 2,46 г (77%) целевого продукта в виде бежевого цвета твердого вещества с т.пл. 191-192°С.
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ): 1,30 (м, 1Н); 1,89 (м, 1Н); 2,51 (м, 1Н); 2,50 (с, 1Н); 2,76 (м, 1Н); 3,82 (кв, 2Н); 4,23 (дд, 1Н); 4,44 (м, 2Н); 5,33 (дд, 1Н); 7,13-7,44 (м, 9Н).
ИК (см-1): 3422, 2928, 1602, 1427, 1419, 1045, 1033, 759, 725, 695.
Пример 3
1-Метил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. 202°С.
Пример 4
6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиeно[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 162°С.
Пример 5
1-Этил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4', 3', 4, 5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4] диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. 242°С.
Пример 6
1-Пропил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. >260°С.
Пример 7
1-Фенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 262°С.
Пример 8
1-Пентил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 174°С.
Пример 9
1-Гексил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 194-198°С.
Пример 10
1-(4-Гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 220-230°С.
Пример 11
1-(4-Метоксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 254-25б°С.
Пример 12
1-(1-Нафтилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 185-190°С.
Пример 13
1-(3-Индолилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3', 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 196-200°С.
Пример 14
1-Фенетил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 216-218°С.
Пример 15
1-Дифенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 210-214°С.
Пример 16
1-Этоксиэтил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 152°С.
Пример 17
1-Циклогексилметил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 188-190°С.
Пример 18
1-(3-Гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2 Т.пл. 242-246°С.
Пример 19
1-Диметиламиноэтил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 143-147°С.
Пример 20
1-Метил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиeно[3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 1, Т.пл. 240-244°С.
Пример 21
1-Бензил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-а][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 238-242°С.
Пример 22
1-Бензил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 214-218°С.
Пример 23
1-Метил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 1 Т.пл. 262°С.
Пример 24
1-Бензил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 170°С.
Пример 25
1-Метил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. 160°С.
Пример 26
1-Бутил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 1 Т.пл. 206°С.
Пример 27
1-Бензил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 2 Т.пл. 110-120°С.
Пример 28
1-Бутил-6-(2-метоксифенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. 190°С.
Пример 29
1-Гептил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. 178-180°С.
Пример 30
1-Гексил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. 190-192°С.
Пример 31
1-Пентил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. >250°С.
Пример 32
6-(2-Хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-трифторметилфенил)-1-оксоэтил]-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Смесь, содержащую 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-а][1,4]диазепина (2,22 г, 0,006 моль), 2-трифторметилфенилуксусной кислоты (1,35 г, 0,0066 моль), гидрохлорида 1-(3-димениламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,26 г, 0,0066 моль) и триэтиламина (1 мл, 0,0066 моль) в 40 мл безводного диметилформамида нагревают в течение 72 час при температуре, близкой к 20°С. Растворитель упаривают на роторном испарителе, используя в качестве выносителя толуол. Сырую реакционную смесь поглощают 30 мл дихлорметана, промывают водой, высушивают органическую фазу над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. После этого к реакционной смеси добавляют примерно 4 мл дихлорметана, затем вводят эфир до выпадения осадка. Смесь перемешивают несколько минут, отфильтровывают под вакуумом осадок, промывая его эфиром. После сушки в вакууме получают 2 г (61%) целевого соединения в виде белого твердого вещества с т.пл. 224-226°С. Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ):
Колонка: kromasyl C18 (150×4,6 мм)
Подвижная фаза: раствор А: 0,02% трифторуксусная кислота; раствор В: ацетонитрил
Градиент:
Время удерживания (мин): 14,82 Масс-спектр: МН+ (эксп.) 556,1; МН+ (теор.) 556,12.
Пример 33
6-(2-Хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-трифторметилфенил)-1-тиоксоэтил]-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин
Смесь, содержащую 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-трифторметилфенил)-1-оксоэтил]-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепина (1 г, 0,0018 моль) и реактив Лоуссона (0,73 г, 0,0018 моль) нагревают 2 часа при температуре, близкой к 80°С, и затем перемешивают в течение 14 час при температуре, близкой к 20°С. Осадок отфильтровывают на пористом фильтре, промывают 30 мл толуола и 30 мл ацетона и сушат в вакууме. Целевой продукт выделяют с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметан с метанолом (95/5).
Получают белое твердое вещество с т.пл. >260°С.
Условия ВЭЖХ:
Колонка: kromasyl C18 (150×4,6 мм). Подвижная фаза: раствор А: 0,02% трифторуксусная кислота раствор В: ацетонитрил
Градиент:
Время удерживания (мин): 17,3
Масс-спектр: MH+ (эксп.) 572,1; МН+ (теор.) 572,09
Пример 34
Амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты
1-ая стадия
2-Трифторметилфенилизотиоцианат
К смеси, содержащей тиофосген (2,5 мл, 0,0326 моль) в 43 мл воды прибавляют по каплям в атмосфере аргона 2-трифторметиланилин (4,1 мл, 0,0325 моль) при температуре, близкой к 20°С. Смесь перемешивают в течение 12 час и добавляют 30 мл этилацетата. Органическую фазу экстрагируют водой, затем 10%-ным раствором бикарбоната натрия и, наконец, солевым раствором. После этого органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают растворитель на роторном испарителе. Полученный продукт (6,85 г, 100%) представляет собой красновато-коричневое масло, которое сразу же используют для следующей стадии.
2-ая стадия
Амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты
Смесь, содержащую 2-трифторметилфенилизотиоцианат (0,82 г, 0,004 моль) и 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (1 г, 0,0027 моль) в 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 4 часа при температуре, близкой к 20°С, упаривают половину растворителя на роторном испарителе, добавляют 10 мл эфира и перемешивают смесь 20 мин при температуре, близкой к 20°С. Осадок отфильтровывают на пористом фильтре, промывают 20 мл диэтилового эфира, 20 мл диизопропилового эфира и 20 мл изопентана и сушат в вакууме, получая твердое вещество кремового цвета (1,21 г, 78%) с т.пл. 190-192°С.
ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО d6, δ): 1,72 (м, 1Н); 2,23 (м, 1Н); 2,62 (с, 3Н); 3,40 (м, 1Н); 4,30 (м, 2Н); 4,84 (д, 1Н); 5,35 (д, 1Н); 5,68 (д, 1Н); 7,31-7,70 (м, 8Н); 9,30 (с, 1Н).
ИК (см-1): νNH (тиомочевина): 3250, 1607, 1525, 1381, 1317, 757.
Пример 35
Амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты
Смесь, содержащую 2-трифторметилфенилизоцианат (1,5 г, 0,008 моль) и 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин (2,1 г, 0,0057 моль) в 50 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. После этого смесь досуха упаривают в вакууме и к остаточному маслу добавляют диизопропилацетат. Образовавшийся осадок отфильтровывают на пористом фильтре, промывают эфиром и сушат при 65°С в течение ночи, получая порошок бежевого цвета (2,2 г, 69%) с т.пл. 196-198°С.
ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО d6, δ): 1,63 (м, 1Н); 2,12 (м, 1Н); 2,61 (с, 3Н); 3,20 (м, 1Н); 3,90 (м, 1Н); 4,27 (д, 1Н); 4,38 (д, 1Н); 4,98 (д, 1Н); 5,34 (д, 1Н); 7,32-7,68 (м, 8Н); 8,39 (с, 1Н).
ИК (см-1): νNH (мочевина): 3333; νc=0 (мочевина): 1670, 1520, 1318, 1112, 764.
Пример 36
Амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилбензил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты
1-ая стадия
2-трифторметилбензилизотиоцианат
К раствору тиофосгена (2,28 мл, 0,02 моль) в 15 мл дихлорметана добавляют в течение 1 часа при температуре, близкой к 20°С, раствор, содержащий 2-трифторметилбензиламин (3,50 г, 0,02 моль) в 50 мл дихлорметана, и одновременно раствор, содержащий бикарбонат натрия (3,4 г, 0,04 моль) в 55 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 30 мин и разделяют в делительной воронке. Органическую фазу промывают 100 мл воды и затем 100 мл солевого раствора, после чего высушивают над сульфатом магния и упаривают растворитель на роторном испарителе. Целевое соединение получают в виде масла (3,50 г, 81%), которое по причине его реакционноспособности сразу же используют для следующей реакции.
2-ая стадия
Амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилбензил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты
Смесь, содержащую 2-трифторметилбензилизотиоцианат (1 г, 0,0046 моль) и 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (1,22 г, 0,0033 моль) в 20 мл дихлорэтана перемешивают 1 час при температуре, близкой к 20°С, досуха упаривают и к остаточному маслу добавляют 40 мл этилацетата. После отделения не растворившегося материала, растворитель упаривают и добавляют 40 мл диизопропилового эфира до выпадения продукта, который отфильтровывают на пористом фильтре и промывают диизопропиловым эфиром. После сушки получают продукт в виде порошка бежевого цвета (1,2 г, 63%) с т.пл. 178-184°С.
ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО d6, δ): 1,68 (м, 1Н); 2,21 (м, 1H); 2,67 (с, 3Н); 3,49 (м, 1Н); 4,20 (м, 2Н); 4,86 (м, 1H); 5,11 (м, 2Н); 5,38 (м, 1Н); 5,60 (м, 1Н); 6,03 (т, 1H); 7,35-7,71 (м, 8Н).
ИК (см-1): νNH (тиомочевина): 3266, 1607, 1313, 1117, 761.
Пример 37
Амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-бензил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты
Смесь, содержащую бензилизоцианат (1,33 г, 0,01 моль) и 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (2,956 г, 0,008 моль) в 50 мл бензола перемешивают в течение 2,5 час при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и кристаллизуют из смеси этанола с изопропиловым спиртом. Горячий раствор фильтруют и оставляют для кристаллизации на холоду на ночь. Кристаллы отфильтровывают на пористом фильтре, промывают изопропиловым спиртом и затем эфиром, после чего сушат в вакууме в течение приблизительно 14 час при температуре, близкой к 75°С (2,5 г, 62,5%), т.пл. 146-149°С.
ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО d6, δ): 1,77 (м, 1Н); 2,11 (м, 1Н); 2,66 (с, 3Н); 3,19 (м, 1Н); 3,73 (м, 1Н); 4,21 (д, 1Н); 4,43 (т, 2Н); 4,49 (д, 1Н); 4,86 (т, 1Н); 4,96 (т, 1Н); 5,58 (д, 1Н); 7,27-7,35 (м, 9Н).
ИК (см-1): νNH (мочевина): 3302; νc=0 (мочевина): 1653, 1550, 1268, 762, 724.
Пример 38
Фениловый эфир 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты
К смеси, содержащей 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин (0,37 г, 0,001 моль) в 5 мл дихлорметана, прибавляют по каплям при 0°С в инертной атмосфере фенилхлорформиат (0,19 мл, 0,0015 моль) и триэтиламин (0,2 мл, 0,015 моль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 час. Органическую фазу промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя на роторном испарителе остаток поглощают эфиром, в результате чего выпадает осадок. Последний очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметана с метанолом (95/5). Колоночный экстракт упаривают на роторном испарителе и остаток поглощают эфиром до образования белого осадка (0,15 г, 31%), т.пл. 218-220°С. Условия ВЭЖХ:
Колонка: kromasyl C18 (150×4,6 мм) Подвижная фаза: раствор А: 0,02% трифторуксусная кислота раствор В: ацетонитрил
Градиент:
Время удерживания (мин): 14,82
Масс-спектр: МН+ (эксп.) 490,07; МН+ (теор.) 490,11
Пример 39
Амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1,4-диметил-N-(2-трифтор-метилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты
Смесь, содержащую 2-трифторметилфенилизотиоцианат (0,3 мл, 0,0015 моль) и 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1,4-диметил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (0,383 мг, 0,001 моль) в 10 мл безводного дихлорметана перемешивают в течение 2 час при температуре, близкой к 20°С. Смесь после этого досуха упаривают и добавляют изопропилацетат, в результате чего выпадает осадок. Остаток после отфильтровывания не растворившегося материала досуха упаривают и добавляют эфир до выпадения осадка. Последний отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме, получая светло-желтый порошок (0,35 г, 59%) с т.пл. 210-213°С.
ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО d6, δ): 1,73 (м, 1Н); 1,89 (д, 3Н); 2,25 (д, 1Н); 2,61 (с, 3Н); 3,55 (м, 1Н); 4,29-4,38 (м, 2Н); 4,84 (д, 1Н); 5,70 (д, 1Н); 7,31-7,70 (м, 8Н); 9,34 (с, 1Н).
ИК (см-1): νNH (тиомочевина): 3408, 1525, 1319, 759.
Пример 40
Амид 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты
К смеси, содержащей 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (0,8 г, 0,0018 моль) в безводном 1,2-дихлорэтане (13 мл) добавляют трифторметилфенилизотиоцианат (0,56 г, 0,0027 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Осадок отфильтровывают на пористом фильтре, промывают последовательно изопропиловым эфиром, диэтилацетатом и изопентаном и сушат в вакууме, получая 0,28 г (24%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества с т.пл. 239-240°С.
ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3, δ): 1,72 (м, 1Н); 2,15 (м, 1Н); 3,50 (м, 1Н); 4,12 (м, 1Н); 4,19 (д, 1Н); 4,46 (кв, 2H); 4,74 (д, 1Н); 5,33 (д, 1Н); 5,62 (д, 1Н); 7,16-7,67 (м, 14Н).
ИК (см-1): 3349, 1527, 1318, 1128, 756.
ВЭЖХ (УФ): 95,8%.
Описанные в приведенной таблице соединения, составляющие примеры 41-148, получают теми же способами, которые описаны в примерах 32-40. В таблице использованы следующие символы: Me = метил, Et = этил, Рr = пропил, Вu = бутил, Ph = фенил, Bz = бензил.
Фармакологические исследования
Исследование связывания с рецепторами соматостатина
Сродство соединений изобретения к рецепторам соматостатина человека оценивают по величине ингибирования связи соматостатина-14 меченого йодом-125 ([125I-Tyr11]SRIF-14) с рецепторами инокулированных нуклеиновыми кислотами клеток СНО-К11.
Были выделены и проклонированы человеческие гены, кодирующие подтипы рецепторов соматостатина sst1, sst2, sst3, sst4 и sst5 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 251-255; J.Biol. Chem. 1992, 267, 20422-20428; Mol. Pharmacol. 1992, 42, 2136-2142; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4196-4200; Mol. Pharmacol. 1994, 46. 291-298). Были сконструированы экспрессирующие векторы и были получены клонированные линии клеток путем трансфекции в клетки млекопитающих СНО-К1. Плазмида pRSV-neo была включена в качестве фактора селекции.
Клетки СНО-К1, устойчиво экспрессирующие рецепторы соматостатина человека, культивируют в среде RPMI 1640, содержащей 10% сыворотки плода теленка и 0,4 мг/мл генетицина. Клетки собирают в 0,5 мМ ЭДТА и центрифугируют при 500g в течение 5 мин при 4°С. Осадок повторно суспендируют в 50 мМ трис-буфере, рН 7,4, и два раза центрифугируют при 500g в течение 5 мин при 4°С. Клетки лизируют путем озвучивания и затем центрифугируют при 39000g в течение 10 минут при 4°С. Осадок снова суспендируют в том же буфере и центрифугируют при 50000g в течение 5 мин при 4°С. Полученные клеточные мембраны хранятся сутки перед экспериментом при -80°С.
Эксперименты по конкурентному ингибированию связи
[125I-Tyr11]SRIF-14 проводят попарно на пластинах с 96 лунками. Клеточные мембраны в количествах 10 (sst2 и sst5) или 20 (sst1, sst3 и ss4) мкг белка на 1 лунку инкубируют с [125I-Tyr11]SRIF-14 в концентрации 0,05 нМ (sst2) или 0,1 нМ (ssti, sst3, sst4 или sst5) в течение 500 (sst3), 60 (ssti и sst2), 70 (sst5) или 90 (sst4) минут при 37°С в буфере HEPES 50 мМ, рН 7,4, САБ 0,2%, MgCl2 5 мМ, Trasylol 200 KIU/m1, бацитрицин 0,02 мг/мл, фенилметилсульфонилфторид 0,02 мг/мл.
После периода инкубации свободный или связанный с рецепторами соматостатина [125I-Tyr11]SRIF-14 отделяют на фильтрационной установке (Filtermate 196, Packard) с фильтрационными пластинками Unifilter GF/C (Packard), предварительно обработанными 0,1%-ным полиэтиленимином. После промывки буфером HEPES 50 мМ измеряют содержащуюся на фильтрах радиоактивность с помощью счетчика Top Count (Packard).
Специфическое связывание оценивают, вычитая из общего связывания неспецифическое связывание, определенное в присутствии 0,1 мкМ соматостатина-14. Результаты проанализированы методом нелинейной регрессии и определенные константы ингибирования находятся в пределах от 10 до 10000 нМ.
Claims (8)
1. Применение соединений общей формулы I
в которой W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-;
R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, галоген, трифторметил, грифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, арил, арилокси, циклоалкил и гетероциклоалкил;
Х обозначает радикал формулы -(CH2)n-Z, в котором Z обозначает ковалентную связь, NH, О или S и n = 0, 1, 2;
Y обозначает О или S;
R1 обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов гидрокси, галоген, низший алкил и низший алкокси, причем радикалы алкил и алкокси могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов: трифторметил, низший алкокси, амино, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино;
R2a и R2b обозначают независимо один от другого атом водорода; радикалы низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, радикалы алкил, алкенил и алкинил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующей группы: галоген, радикал -NR22R23, в котором R22 и R23 независимо обозначают атом водорода, низший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил, арилсульфонил, низший алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил или циклоалкилкарбонил; или радикал -Z22R24, в котором Z22 обозначает О, S, С(О), ОС(О) и R24 обозначает атом водорода, радикалы низший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил или арилсульфонил;
радикал R21Z21, в котором Z21 обозначает О, С(О), ОС(О), S и R21 - атом водорода, низший алкил, арил или арилалкил; R3 обозначает атом водорода, радикалы галоген, нитро, циано; C1-С10-алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арил(низший алкил), арилокси(низший алкил), гетероарил или гетероарил(низший алкил); причем радикалы алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующих радикалов: галоген, арил, -NR32R33, в котором R32 и R33 независимо обозначают атом водорода, низший алкил, арилалкил или алкилкарбонил, либо R32 и R33 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил; или радикал -Z32R34, в котором Z32 обозначает О, С(О), ОС(О), S, S(O) или SO2 и R34 обозначает атом водорода, низший алкил, арил или арил(низший алкил); радикал -Z31R31, в котором Z31 обозначает О, С(О), ОС(О), S и R31 - атом водорода, низший алкил, арил или арилалкил или солей этих соединений в качестве активного начала лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного или нескольких рецепторов соматостатина, предполагая, что термин "низший", когда он употребляется по отношению к радикалам алкил, алкокси, алкилтио, алкенил или алкинил, означает, что радикал содержит не более 6 атомов углерода, за исключением соединений, в которых R обозначает радикал фенил, нафтил, индолил или пиридил, причем эти радикалы могут быть при необходимости замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из следующих радикалов: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, хлор, фтор, бром, трифторметил, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, фенил, фенокси или морфолино;
Х обозначает СН2, C2H4, CH2NH, NH, О, S или ковалентную связь;
Y обозначает О или S;
R1 обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбранных из атома водорода, радикалов хлор, метил или метокси;
R2a и R2b независимо обозначают атом водорода, радикал метил;
R3 обозначает атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, метоксиэтил, этоксиэтил, диметиламиноэтил, циклогексилметил, фенил, дифенил, бензил, возможно замещенный радикалом гидрокси или метокси, фенетил, нафтилметил или индолилметил, при условии, что, когда i) W обозначает атом водорода, R1 обозначает хлор в положении орто; R2a обозначает атом водорода и R2b обозначает атом водорода или метил; R3 не обозначает метил; и ii) W обозначает радикал формулы R-X-C(Y)- и Х обозначает NH; Y обозначает О; R1 обозначает атом хлора в положении орто; R2a и R2b обозначают атом водорода; R3 обозначает метил; R не обозначает 4-трет-бутилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-(дифтор)фенил, 4-феноксифенил, пиридил, цианофенил;
Х обозначает NH; Y обозначает S; R1 обозначает атом хлора в положении орто; R2a и R2b обозначают атом водорода; R3-метил, R не обозначает 4-трет-бутилфенил, 2,4-дитрет-бутилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 4-фторфенил, 4-(метилсульфонил)фенил;
Х обозначает CH2NH; Y обозначает О; R1 обозначает атом хлора в орто-положении; R2a и R2b обозначают атом водорода; R3 обозначает метил; R не обозначает фенил;
Х обозначает атом кислорода или ковалентную связь; Y обозначает О; R1 обозначает атом хлора в орто-положении; R2a и R2b обозначают атом водорода; R3 обозначает метил; R не обозначает ни пиридил, ни цианофенил;
Х обозначает CH2; Y обозначает О; R1 обозначает атом хлора в орто-положении; R2a и R2b обозначают атом водорода; R3 обозначает метил; R не обозначает ни фенил, ни 4-фторфенил;
Х обозначает C2H4; Y обозначает О; R1 обозначает атом хлора в орто-положении; R2a и R2b обозначают атом водорода; R3 обозначает метил; R не обозначает фенил.
2. Применение соединений по п.1, отличающееся тем, что W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-; R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, галоген, трифторметил, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, арил, арилокси и гетероциклоалкил; R1 обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов галоген, низший алкил и низший алкокси; R2a и R2b обозначают независимо один от другого атом водорода или низший алкил; R3 обозначает атом водорода, радикалы C1-С10-алкил, циклоалкилалкил, арил, арил(низший алкил) или гетероарил(низший алкил), причем радикалы алкил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующих радикалов: арил, -NR32R33, в котором либо R32 и R33 независимо обозначают атом водорода или низший алкил, либо -Z32R34, в котором Z32 обозначает О, а R34 обозначает атом водорода или низший алкил.
3. Применение соединений по одному из пп.1 и 2, отличающееся тем, что W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-; R обозначает радикалы фенил, нафтил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, хлор, фтор, бром, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро, циано, фенил, фенокси и морфолино; Х обозначает CH2, C2H4, CH2NH, NH, О, S или ковалентную связь; Y обозначает О или S; R1 обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов хлор, метил и метокси; R2a и R2b обозначают независимо один от другого атом водорода или радикал метил; R3 обозначает атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, метоксиэтил, этоксиэтил, диметиламиноэтил, циклогексилметил, фенил, дифенил, бензил, который может быть замещен гидрокси- или метокси-радикалом, фенилэтил, нафтилметил или индолилметил.
4. Применение соединений по одному из пп.1-3, отличающееся тем, что соединение формулы I соответствует одной из следующих формул:
1-бутил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-метил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4 ] триазоло [4, 3-а] [1,4]диазепин;
6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо [4',3', 4,5]-тиено[3,2-f] [1,2, 4] триазоло [4,3-а] [1,4]диазепин;
1-этил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-пропил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-фенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-пентил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-гексил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-(4-гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;
1-(4-метоксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;
1-(1-нафтилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4H-пиpидo[4',3',4,5]тиено[3,2-f][I,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;
1-(3-индолилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;
1-фенетил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-дифенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-этоксиэтил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;
1-циклогексилметил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4H-пиpидo[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;
1-(3-гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;
1-(диметиламиноэтил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3', 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;
1-метил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-бензил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-бензил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-метил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-бензил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-метил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2, 4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-бутил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-бензил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3', 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-бутил-6-(2-метоксифенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-гептил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-гексил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
1-пентил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиенo[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-три-фторметилфенил)-1-оксоэтил]-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-три-фторметилфенил)-1-тиоксоэтил]-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;
амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;
амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторме-тилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло-[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;
амид 6- (2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-М-(2-трифторметилбензил)-4Н-пиридо[4', 3', 4, 5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло-[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;
амид 6- (2-хлорфенил) -7,10-дигидро-1-метил-N-бензил-4Н-пи-ридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;
фениловый эфир 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;
амид 6- (2-хлорфенил) -7, 10-дигидро-1, 4-диметил-N- (2-три-фторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]-триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;
амид 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7, 10-дигидро-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;
или же заместители R, X, Y, R1, R2a, R2b и R3 имеют соответственно следующие значения:
- 2-MeO-Ph; NH; S;2-Cl; Н; Н; Ме;
- 2-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; Me;
- 2-изоРr-Рh; NH; S: 2-Cl; Н;Н; Ме;
- 2-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Et;
- 2-F3C-Ph-, NH; S; 2-Cl; H; H; H;
- 2-трет-Вu-Рh -, NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 1-нафтил; NН; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3СО-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Et-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-EtOC(O)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeS-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,4-(MeO)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Cl-5-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Me-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3C-4-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeO-4-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Cl-5-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-C1; H; H; Pr;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-C1; H; H; Bu;
- 2-F3C-Ph; NH; S; H; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;
- 2-MeSO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-4-Сl-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Bz;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; пентил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гексил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 1-нафтилметил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-индолилметил;
- 2-MeS-5-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H, H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-MeO-Bz;
- 2-NO2-4-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-HO-Bz;
- 2-F3C-4-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; H; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-C2H4;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; ЕtOС2Н4;
- 3-NO2-2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; -; O; 2-Cl; H; H; Me;
- Ph; -; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3C-Ph; CH2; S: 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-Ph; СН2; S;2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-МеО; Н; Н; Вu;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S, 2-МеО; Н; Н; Bz;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Ме; Н; Н; Вu;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Ме; Н; Н; Bz;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; Ph-Ph;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; циклогексилметил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; (Me)2NC2H4;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; 3-HO-Bz;
-Ph; S; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; гептил,
5. Соединения общей формулы II
в которой W' обозначает атом водорода или радикал формулы R'-Х'-С(Y')-;
R' обозначает радикалы фенил, нафтил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метокси-карбонил, этоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, хлор, фтор, бром, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро, циано, фенил, фенокси и морфолино;
X' обозначает СН2, С2Н4, CH2NH, NH, О, S или ковалентную связь;
Y’ обозначает О или S;
R'1 обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, хлора, метил и метокси;
R2a' и R2b' обозначают независимо один от другого атом водорода или радикал метил;
R'3 обозначает атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, метоксиэтил, этоксиэтил, диметиламиноэтил, циклогексилметил, фенил, дифенил, бензил, который может быть замещен гидрокси- или метокси-радикалом, фенилэтил, нафтилметил или индолилметил, за исключением соединений формулы II, в которой W' обозначает атом водорода; R' обозначает атом хлора в о-положении; R2a' обозначает атом водорода и R2b' - атом водорода или радикал метил; и R'3 обозначает метил и W' обозначает радикал формулы R'-X'-C(Y')- и
X' обозначает NH; Y' обозначает О; R'1 обозначает хлор в о-положении; R2a' и R2b' обозначают атом водорода; R'3 - радикал метил; R' - 4-трет-бутилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 4-феноксифенил, пиридил или цианофенил;
X' обозначает NH; Y' обозначает S; R'1 обозначает хлор в о-положении; R2a' и R2b' обозначают атом водорода; R'3 - радикал метил; R' - 4-трет-бутилфенил, 2,4-дитрет-бутилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 4-фторфенил или 4-(метилсульфонил)фенил;
X' обозначает CH2NH; Y' обозначает О; R'1 обозначает хлор в о-положении; R2a' и R2b' обозначают атом водорода; R'3 - радикал метил; и R' - фенил;
X' обозначает атом кислорода или ковалентную связь; Y' обозначает О; R'1 обозначает хлор в о-положении; R2a' и r2b' обозначают атом водорода; R'3 - радикал метил; и R' - пиридил или цианофенил;
X' обозначает СН2; Y' обозначает О; R'1 обозначает хлор в о-положении; R2a' и R2b' обозначают атом водорода; R'3 - радикал метил; и R' - фенил или 4-фторфенил;
X' обозначает С2Н4; Y' обозначает О; R'1 обозначает хлор в о-положении; R2a' и R2b' обозначают атом водорода; R'3 - радикал метил; и R' - фенил.
6. Соединения общей формулы II по п.5, в которой W' обозначает R'-X'-C(Y')-, а заместители R', X', Y, R'1, R2a' и R2b' и R'3 обозначают соответственно:
- 2-F3С-Рh; СН2; О; 2-Cl; Н; Н; Me;
- 2-F3C-Ph; CH2; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; NH; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; CH2NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- Ph; O;O; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; Me; H; Me;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Bz;
- 3-F3С-Ph; NH; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 4-F3С-Рh; NH; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-изоРr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Et;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; H;
- 2-третВu-Рb; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 1-нафтил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Ph-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3СО-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Et-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-EtOC(O)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeS-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-морфолино-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,6-изоРr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,6-Me-Ph; NH; S: 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-(MeO)-Ph; NH; О; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,4-(MeO)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Сl-5-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Me-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Cl-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Me-3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,3-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-4-Вr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeO-4-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2,5-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeO-5-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Cl-4-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Cl-5-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;
- 2-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;
- 3-Ph-6-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3C-Ph; NH; S; H; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;
- 2-NO2-4-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-MeSO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-4-Сl-Рh; NH: S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Bz;
- 2-F3С-Рh; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; пентил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гексил;
- 3,5-F3C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 1-нафтилметил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-индолилметил;
- 2-МеS-5-F3С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H: Me;
- 2-NO2-4-HO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-MeO-Bz;
- 2-NO2-4-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-HO-Bz;
- 2-F3C-4-NO2-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; H; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-C2H4;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; ЕtOС2Н4;
- 3-NO2-2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 4-MeO-Ph; CH2; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-индолил; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 3-индолил; CH2; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 4-HO-Ph; С2H4; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; -; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 4-HO-Ph; CH2; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 5-МеО-2-индолил; O; 2-Cl; H; H; Me;
- Ph; -; O; 2-Cl; H; H; Me;
- Ph; -; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 5-МеО-2-индолил; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-Ph; CH2; O; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-F3С-Рh; CH2; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-Ph; CH2; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bu;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bu;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bz;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-Ph;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; циклогексилметил;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; (Me)2NC2H4;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-HO-Bz;
- 2-пиридил; NН; S; 2-Cl; H; H; Me;
- Ph; S; S; 2-Cl; H; H; Me;
- Ph; O; S; 2-Cl; H; H; Me;
- 2-NO2-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гептил,
а также соединения формулы II, в которой W' обозначает атом водорода, а заместители R'1, R2a' и R2b' и R'3 обозначают соответственно:
- 2-Cl; H; H; бутил;
- 2-Cl; H; H; бензил;
- 2-Cl; H; H; H;
- 2-Cl; H; H; этил;
- 2-Cl; H; H; пропил;
- 2-Cl; H; H; фенил;
- 2-Cl; H; H; пентил;
- 2-Cl; H; H; гексил;
- 2-Cl; H; H; 4-гидроксибензил;
- 2-Cl; H; H; 4-метоксибензил;
- 2-Cl; H; H; 1-нафтилметил;
- 2-Cl; H; H; 3-индолилметил;
- 2-Cl; H; H; фенилэтил;
- 2-Cl; H; H; фенилфенил;
- 2-Cl; H; H; этоксиэтил;
- 2-Cl; H; H; циклогексилметил;
- 2-Cl; H; H; 3-гидроксибензил;
- 2-Cl; H; H; диметиламиноэтил;
- Н; Н; Н; метил;
- 4-Сl; Н; Н; бензил;
- Н; Н; Н; бензил;
- 4-Сl; Н; Н; метил;
- 3-Сl; Н; Н; бензил;
- 3-Сl; Н; Н; метил;
- 2-Me; Н; Н; бутил;
- 2-Me; Н; Н; бензил;
- 2-MeО; Н; Н; бутил;
- 2-Сl; Н; Н; гептил;
- 4-Сl; Н; Н; гексил;
- 4-Сl; Н; Н; пентил.
7. Соединения общей формулы (II) по п.5 или 6 в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного или нескольких рецепторов соматостатина.
8. Терапевтическая композиция для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного или нескольких рецепторов соматостатина, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение по пп.1-7 в сочетании с фармацевтически приемлемой основой.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9807509A FR2779652B1 (fr) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
| FR9807509 | 1998-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001101481A RU2001101481A (ru) | 2002-11-10 |
| RU2229299C2 true RU2229299C2 (ru) | 2004-05-27 |
Family
ID=9527389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001101481/15A RU2229299C2 (ru) | 1998-06-15 | 1999-06-15 | Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7015213B1 (ru) |
| EP (1) | EP1087978A1 (ru) |
| JP (1) | JP2002518400A (ru) |
| KR (1) | KR20010052836A (ru) |
| CN (1) | CN100348600C (ru) |
| AR (1) | AR019669A1 (ru) |
| AU (1) | AU758206B2 (ru) |
| CA (1) | CA2335724A1 (ru) |
| FR (1) | FR2779652B1 (ru) |
| HK (1) | HK1039780A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0102300A3 (ru) |
| IL (1) | IL139954A0 (ru) |
| MY (1) | MY118652A (ru) |
| NO (1) | NO20006352D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ509313A (ru) |
| PL (1) | PL344831A1 (ru) |
| RU (1) | RU2229299C2 (ru) |
| TW (1) | TW513434B (ru) |
| WO (1) | WO1999065917A1 (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10730860B2 (en) | 2014-01-31 | 2020-08-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof |
| US10793571B2 (en) | 2014-01-31 | 2020-10-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
| US10913752B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
| RU2750164C2 (ru) * | 2015-09-11 | 2021-06-22 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения |
| RU2754557C1 (ru) * | 2017-09-07 | 2021-09-03 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Пентациклическое соединение |
| US11358972B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-06-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pentacyclic heterocycles |
| US11420980B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-08-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of pentacyclic compound and crystal thereof |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001255708A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis and use of thienotriazolodiazepines |
| WO2002057241A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-25 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 8-(AMINOALKOXYMINO)-8H-DIBENZO[a,e]TRIAZOLO[4,5-c]CYCLOHEPTENES AS GROWTH HORMONE SECRETAGOGUES |
| JP5478262B2 (ja) * | 2007-12-28 | 2014-04-23 | 田辺三菱製薬株式会社 | 抗癌剤 |
| US9301962B2 (en) | 2010-05-14 | 2016-04-05 | Baylor College Of Medicine | Male contraceptive compositions and methods of use |
| CA2799403C (en) | 2010-05-14 | 2020-01-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating leukemia |
| DK2571503T3 (en) | 2010-05-14 | 2015-04-20 | Dana Farber Cancer Inst Inc | COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEOPLASIA, INFLAMMATORY DISEASE AND OTHER DISORDERS |
| AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| US9249161B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| EP2705039B1 (en) | 2011-05-04 | 2017-07-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| WO2012174487A2 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
| US9624244B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-18 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| CA2918910A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of transcription factors and uses thereof |
| EP3066101B1 (en) | 2013-11-08 | 2020-07-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors |
| MX377534B (es) * | 2014-02-28 | 2025-03-10 | Tensha Therapeutics Inc | Compuestos para usarse en el tratamiento de hiperinsulinemia. |
| LT3157928T (lt) | 2014-06-20 | 2019-05-27 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | 2-((4s)-6-(4-chlorfenil)-1-metil-4h-benzo[c]iizoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamido kristalinės formos |
| MX2017001757A (es) | 2014-08-08 | 2017-05-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Derivados de dihidropteridinona y sus usos. |
| MX2017001756A (es) | 2014-08-08 | 2017-05-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Derivados de diazepano y sus usos. |
| EA033325B1 (ru) | 2014-10-27 | 2019-09-30 | Тэнша Терапеутикс, Инк. | Ингибиторы бромодомена |
| US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| CR20180199A (es) | 2015-09-11 | 2018-05-25 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Acetamida tienotriazolodiazepinas y usos de las mismas |
| CN111533745A (zh) * | 2020-05-20 | 2020-08-14 | 成都药明康德新药开发有限公司 | 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法 |
| EP4244229A1 (en) | 2020-11-16 | 2023-09-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists |
| WO2023117914A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2645022A1 (fr) * | 1989-03-31 | 1990-10-05 | Scras | Compositions therapeutiques a base de derives de la thieno-triazolo-diazepine |
| FR2645023A1 (fr) * | 1989-03-31 | 1990-10-05 | Scras | Compositions therapeutiques a base de derives sulfonyles de la thieno-triazolo-diazepine |
| FR2646774A1 (fr) * | 1989-05-13 | 1990-11-16 | Scras | Compositions therapeutiques a base de nouveaux derives de thieno-triazolo-diazepine |
| FR2660311A1 (fr) * | 1990-04-02 | 1991-10-04 | Scras | Procede de preparation des nouveaux derives de la thieno-triazolo-diazepine. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI95708C (fi) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
| DE4107521A1 (de) * | 1991-03-08 | 1992-09-10 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue acylaminosubstituierte hetrazepine |
| CA2120939A1 (en) * | 1991-10-11 | 1993-04-15 | Tetsuya Tahara | Therapeutic agent for osteoporosis and diazepine compound |
| WO1998018786A1 (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Novo Nordisk A/S | Constrained somatostatin agonists and antagonists |
-
1998
- 1998-06-15 FR FR9807509A patent/FR2779652B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-15 AU AU41495/99A patent/AU758206B2/en not_active Ceased
- 1999-06-15 RU RU2001101481/15A patent/RU2229299C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 KR KR1020007014166A patent/KR20010052836A/ko not_active Ceased
- 1999-06-15 HK HK02101333.2A patent/HK1039780A1/zh unknown
- 1999-06-15 WO PCT/FR1999/001422 patent/WO1999065917A1/fr not_active Ceased
- 1999-06-15 MY MYPI99002451A patent/MY118652A/en unknown
- 1999-06-15 PL PL99344831A patent/PL344831A1/xx unknown
- 1999-06-15 NZ NZ509313A patent/NZ509313A/xx unknown
- 1999-06-15 HU HU0102300A patent/HUP0102300A3/hu unknown
- 1999-06-15 CA CA002335724A patent/CA2335724A1/fr not_active Abandoned
- 1999-06-15 EP EP99925093A patent/EP1087978A1/fr not_active Withdrawn
- 1999-06-15 AR ARP990102861A patent/AR019669A1/es unknown
- 1999-06-15 US US09/701,893 patent/US7015213B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 IL IL13995499A patent/IL139954A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 CN CNB998087092A patent/CN100348600C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-15 JP JP2000554742A patent/JP2002518400A/ja active Pending
- 1999-07-30 TW TW088109993A patent/TW513434B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-13 NO NO20006352A patent/NO20006352D0/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2645022A1 (fr) * | 1989-03-31 | 1990-10-05 | Scras | Compositions therapeutiques a base de derives de la thieno-triazolo-diazepine |
| FR2645153A1 (fr) * | 1989-03-31 | 1990-10-05 | Scras | Derives de la thieno-triazolo-diazepine ainsi que leur procede de preparation |
| FR2645023A1 (fr) * | 1989-03-31 | 1990-10-05 | Scras | Compositions therapeutiques a base de derives sulfonyles de la thieno-triazolo-diazepine |
| FR2646774A1 (fr) * | 1989-05-13 | 1990-11-16 | Scras | Compositions therapeutiques a base de nouveaux derives de thieno-triazolo-diazepine |
| FR2660311A1 (fr) * | 1990-04-02 | 1991-10-04 | Scras | Procede de preparation des nouveaux derives de la thieno-triazolo-diazepine. |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DOLY М. et al. Prevention of chloroquine-induced electroretinographic damage by a new platelet-activating factor antagonist. BN 50730. Ophthalmic reseach, v. 25. - 1993, р. 314-318. RABINOVICI R. et al. Platelet Activating Factor (PAF) and Tumor Necrosid Factor-alpha interaction in endotoxemic shock: studies with BN 50739, a novel PAF antagonist. J. of Pharmacology and experimental therapeutics, v. 255. - 1990, № 1, р. 256-263. БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. - М., 1993, т.1, с. 43-47. * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10730860B2 (en) | 2014-01-31 | 2020-08-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof |
| US10793571B2 (en) | 2014-01-31 | 2020-10-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
| RU2750164C2 (ru) * | 2015-09-11 | 2021-06-22 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения |
| US11306105B2 (en) | 2015-09-11 | 2022-04-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof |
| US10913752B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
| RU2754557C1 (ru) * | 2017-09-07 | 2021-09-03 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Пентациклическое соединение |
| US11358972B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-06-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pentacyclic heterocycles |
| US11420980B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-08-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of pentacyclic compound and crystal thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0102300A3 (en) | 2002-10-28 |
| AU4149599A (en) | 2000-01-05 |
| PL344831A1 (en) | 2001-11-19 |
| NZ509313A (en) | 2002-11-26 |
| NO20006352L (no) | 2000-12-13 |
| AR019669A1 (es) | 2002-03-13 |
| US7015213B1 (en) | 2006-03-21 |
| FR2779652A1 (fr) | 1999-12-17 |
| CN1309657A (zh) | 2001-08-22 |
| NO20006352D0 (no) | 2000-12-13 |
| HUP0102300A2 (hu) | 2001-11-28 |
| TW513434B (en) | 2002-12-11 |
| AU758206B2 (en) | 2003-03-20 |
| MY118652A (en) | 2004-12-31 |
| CN100348600C (zh) | 2007-11-14 |
| IL139954A0 (en) | 2002-02-10 |
| CA2335724A1 (fr) | 1999-12-23 |
| FR2779652B1 (fr) | 2001-06-08 |
| JP2002518400A (ja) | 2002-06-25 |
| WO1999065917A1 (fr) | 1999-12-23 |
| EP1087978A1 (fr) | 2001-04-04 |
| HK1039780A1 (zh) | 2002-05-10 |
| KR20010052836A (ko) | 2001-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2229299C2 (ru) | Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина | |
| JP2623800B2 (ja) | チエノジアゼピン化合物 | |
| EP2362876B1 (en) | Thienotriazolodiazepine derivatives active on apo a | |
| US20090215746A1 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
| IL197614A (en) | History 3– (thiazol-5-il) –2,5-dimethyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, medicinal products containing them, and their use in the treatment of anxiety, depression, or addiction to alcohol or other substances | |
| JP2003523921A (ja) | イミダゾリル誘導体 | |
| EP0686156A1 (en) | Pyrazolitriazines with interleukin-1 and tumour necrosis factor inhibitory activity | |
| JPH06287188A (ja) | 新規複素環誘導体 | |
| JP2002517500A (ja) | β−カルボリン化合物 | |
| JP2006501186A (ja) | Ｍｃｈ１ｒアンタゴニスト | |
| IE42737B1 (en) | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno -/2,3e/ -1,4-diazepines and acid addition salts thereof | |
| US6777408B1 (en) | Pyrido-thieno-diazepines method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing said pyrido-thieno-diazepines | |
| SE505407C2 (sv) | Tieno-triazolo-diazepinderivat, ett förfarande för framställning därav och terapeutiska kompositioner innehållande dem | |
| CN117222628A (zh) | 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法 | |
| Baraldi et al. | Synthesis of a new series of pyrazolo [1, 5‐a] pyrimidines structurally related to zaleplon | |
| US20070232799A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING 6-ARYL-4H-S-TRIAZOLO[3,4-c]-THIENO[2,3-e]-1,4-DIAZEPINES | |
| CZ20004640A3 (cs) | Nové diazepiny, kompozice s jejich obsahem a léčivo pro léčení patologických stavů nebo onemocnění při kterých působí receptory somatostatinu | |
| Moneam et al. | Synthesis of pyridothienopyridines and arylazothienopyridines | |
| IE42738B1 (en) | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-/3,4c/-thieno-/2,3c/-1,-4-diazepines and acid addition salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080616 |